Понятие о химиотерапии и антибиотиках

Основоположником химиотерапии является немецкий химик, лауреат Нобелевской премии П.Эрлих, который установил, что химические вещества, содержащие мышьяк, губительно действуют на спирохеты и трипаносомы, и получил в 1910 г. первый химиотерапевтический препарат - сальварсан (соединение мышьяка, убивающее возбудителя, но безвредное для микроорганизма).

Механизм действия сульфаниламидов (сульфонамидов) на микроорганизмы был открыт Р.Вудсом,

установившим, что сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), участвующей в биосинтезе фолиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности бактерий. Бактерии, используя сульфаниламид вместо ПАБК, погибают.

Первый природный антибиотик был открыт в 1929 г. английским бактериологом А.Флемингом. При изучении плесневого гриба Penicillium notatum, препятствующего росту бактериальной культуры, А. Флеминг обнаружил вещество, задерживающее рост бактерий, и назвал его пенициллином. В 1940 г. Г. Флори и Э. Чейн получили очищенный пенициллин. В 1945 г. А. Флеминг, Г. Флори и Э. Чейн стали Нобелевскими лауреатами.

В настоящее время имеется огромное количество химиотерапевтических препаратов, которые применяются для лечения заболеваний, вызванных различными микроорганизмами.

Открытие стрептомицина (Ваксман) положило начало химиотерапии туберкулеза, крупные успехи которой связаны с открытием парааминосалициловой кислоты (1946) и производных гидразида изоникотиновой кислоты (1952).

Химиотерапевтические вещества могут оказывать как профилактическое, так и лечебное действие, т. е. могут предупреждать или лечить инфекцию. Лечебное действие может быть радикальным или митигирующим. В последнем случае болезнь не излечивается полностью, а лишь значительно смягчается ее течение.

Химиотерапевтические препараты лишь подавляют жизнедеятельность микроорганизма и прекращают его размножение. Окончательное уничтожение возбудителя инфекции зависит от защитных сил макроорганизма (последние не должны подавляться химиотерапевтическими препаратами).

В процессе лечения может возникать устойчивость (резистентность ) возбудителя к химиотерапевтическому препарату. Особенно часто это наблюдается при длительном лечении хронических инфекций (например, туберкулеза). Возникновение устойчивости снижает эффективность лечения. Лекарственная устойчивость имеет групповую специфичность. Это означает, что микробы, устойчивые к какому-либо хпмиотерапевтическому веществу, будут устойчивы также и к другим веществам той же химической группы (т. е. обладающим таким же интимным механизмом действия на микробную клетку), но они сохраняют полную чувствительность к препаратам, принадлежащим к другим химическим рядам. Это обстоятельство необходимо учитывать при длительном лечении хронических инфекций.

При комбинированном применении одновременно нескольких химиотерапевтических веществ резистентность микробов развивается с большим трудом или совершенно не развивается. Поэтому такие хронические инфекции, как туберкулез или проказа (лепра), в настоящее время лечат путем комбинированного применения нескольких химиотерапевтических препаратов.

Длительное воздействие лекарственного вещества на бактерии может привести к появлению так называемых лекарственнозависимых штаммов. Последние растут и развиваются только в присутствии лекарственного препарата, а без него роста не происходит. Лекарственнозависимые штаммы не вызывают у животных заболевания, однако если одновременно вводится и лекарственное вещество, то развивается смертельная инфекция.

Действие химиотерапевтических препаратов характеризуется известной специфичностью. Нельзя один и тот же препарат применять для лечения любой инфекции. Однако эта специфичность в большинстве случаев не является очень строгой. Иногда препараты действуют лишь на несколько видов возбудителей, в других случаях их действие распространяется на очень многие болезни (химиотерапевтические препараты с узким и широким спектром действия).

Основные группы химиопрепаратов.

По направленности действия химиотерапевтические препараты делят на:

1) противопротозойные;

2) противогрибковые;

3) противовирусные;

4) антибактериальные.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1) сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) – производные сульфаниловой кислоты. Они нарушают процесс получения микробами необходимых для их жизни и развития ростовых факторов – фолиевой кислоты и других веществ. К этой группе относят стрептоцид, норсульфазол, сульфаметизол, сульфометаксазол и др.;

2) производные нитрофурана. Механизм действия состоит в блокировании нескольких ферментных систем микробной клетки. К ним относят фурацилин, фурагин, фуразолидон, нитрофуразон и др.;

3) хинолоны. Нарушают различные этапы синтеза ДНК микробной клетки. К ним относят налидиксовую кислоту, циноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин;

4) азолы – производные имидазола. Обладают противогрибковой активностью. Ингибируют биосинтез стероидов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. К ним относят клотримазол, кетоконазол, флуконазол и др.;

5) диаминопиримидины. Нарушают метаболизм микробной клетки. К ним относят триметоприм, пириметамин;

6) антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их синтетических аналогов.

Антибиотики - химио-терапевтические вещества, продуцируемые микроорганизмами, животными клетками, растениями, которые обладают избирательной способностью угнетать и задерживать рост микроорганизмов, а также подавлять развитие злокачественных новообразований.

В зависимости от источника получения различают шесть групп антибиотиков:

Антибиотики, полученные из грибов, например рода Penicillium (пенициллины, гризеофульвин), рода Cephalosporium (цефалоспорины) и т. д.;

Антибиотики, полученные из актиномицетов; группа включает около 80 % всех антибиотиков. Среди актиномицетов основное значение имеют представители рода Streptomyces, являющиеся продуцентами стрептомицина, эритромицина, левомицетина, нистатина и многих других антибиотиков;

Антибиотики, продуцентами которых являются собственно бактерии. Чаще всего с этой целью используют представителей родов Bacillus и Pseudomonas. Примерами антибиотиков данной группы являются полимиксины;

Бацитрацин;

Антибиотики животного происхождения; из рыбьего жира получают эктерицид; лизоцим – из яичного белка

Антибиотики растительного происхождения. К ним можно отнести фитонциды, которые выделяют лук, чеснок, другие растения. В чистом виде они не получены, так как являются чрезвычайно нестойкими соединениями. Антимикробным действием обладают многие растения, например ромашка, шалфей, календула.

Синтетические антибиотики.

Спектр действия антибиотиков. По спектру действия антибиотики делят на пять групп в зависимости от того, на какие микроорганизмы они оказывают воздействие. Кроме того, существуют противоопухолевые антибиотики, продуцентами которых также являются актиномицеты. Каждая из этих групп включает две подгруппы: антибиотики широкого и узкого спектра действия.

1.Антибактериальные антибиотики составляют самуюмногочисленную группу препаратов. Преобладают в ней антибиотики широкого спектра действия, оказывающие влияние на представителей всех трех отделов бактерий. К антибиотикам широкого спектра действия относятся аминогликозиды, тетрациклины и др. Антибиотики узкого спектра действия эффективны в отношении небольшого круга бактерий, например полимиксины действуют на грациликутные, ванкомицин влияет на грамположительные бактерии.

2. В отдельные группы выделяют противотуберкулезные, противолепрозные, противосифилитические препараты.

3. Противогрибковые антибиотики включают значительно меньшее число препаратов. Широким спектром действия обладает, например, амфотерицин В, эффективный при кандидозах, бластомикозах, аспергиллезах; в то же время нистатин, действующий на грибы рода Candida, является антибиотиком узкого спектра действия.

4. Антипротозойные и антивирусные антибиотики насчитывают небольшое число препаратов.

5. Противоопухолевые антибиотики представлены препаратами, обладающими цитотоксическим действием. Большинство из них применяют при многих видах опухолей, например митомицин С.

Антибактериальное действие антибиотиков может быть бактерицидным, т.е. вызывающим гибель бактерий (например, у пенициллинов, цефалоспоринов), и бактериостатическим - задерживающим рост и развитие бактерий (например, у тетрациклинов, левомицетина). При увеличении дозы бактериостатические антибиотики могут также вызывать гибель бактерий.

В зависимости от механизма действия различают пять групп антибиотиков:

- антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки;

Антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и синтез клеточных мембран.

Антибиотики, нарушающие синтез белка;

Антибиотики - ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.

Антибиотики, подавляющие синтез пуринов и аминокислот.

Побочное действие антибиотиков. Различают несколько групп осложнений антибиотикотерапии.

1.Токсические реакции. Токсическое действие антибиотиков зависит от свойств препарата, его дозы, способа введения, состояния больного. Среди осложнений этой группы на первом месте стоит поражение печени. Подобным действием обладают, например, тетрациклины. Второе место занимают антибиотики с нефротоксическим действием, например аминогликозиды: повреждение печени и почек связано с их обезвреживающей и выделительной функциями. Аминогликозиды могут также вызывать необратимое поражение слухового нерва. Левомицетин может поражать органы кроветворения, он же обладает эмбриотоксическим действием. Цефалоспорины III поколения нарушают синтез витамина К, в результате чего возможны кровотечения. Наименее токсичен из применяемых антибиотиков пенициллин, однако при его длительном использовании возможно поражение ЦНС.

Для предупреждения токсического действия антибиотиков необходимо выбирать наиболее безвредные для данного больного препараты (не назначать, например, нефротоксичные антибиотики больному с поражением почек) и постоянно следить за состоянием органов, для которых антибиотик токсичен.

2.Дисбиозы . При использовании антибиотиков широкого спектра действия наряду с возбудителями заболевания, для уничтожения которых их применяют, погибают и некоторые представители нормальной микрофлоры, чувствительные к этим антибиотикам. Освобождается место для антибиотикорезистентных микроорганизмов, которые начинают усиленно размножаться и могут стать причиной вторичных эндогенных инфекций, как бактериальных, так и грибковых.

3.Действие на иммунитет . Применение антибиотиков может вызвать аллергические реакции, возникновение которых зависит от свойств препарата (наиболее сильными аллергенами являются пенициллин и цефалоспорины), способа введения и индивидуальной чувствительности больного. Аллергические реакции наблюдаются в 10 % случаев. Могут появиться сыпь, зуд, крапивница и др. Очень редко возникает такое тяжелое осложнение, как анафилактический шок.

4.Иммунодепрессивное действие. Например, левомицетин подавляет антителообразование, тетрациклин угнетает фагоцитоз.

5.Действие антибиотиков на микроорганизмы . Помимо неблагоприятного побочного влияния на макроорганизм, антибиотики могут вызывать нежелательные для человека изменения самих микроорганизмов.Во-первых, у микроорганизмов могут изменяться морфологические, биохимические и другие свойства. Во-вторых, при лечении антибиотиками у бактерий формируется приобретенная антибиотикоустойчивость (резистентность).

Химиотерапевтические препараты являются лекарствами, которые используют в онкологии, чтобы противостоять развитию опухолей. Как они классифицируются? Каков механизм действий? И каковы побочные эффекты химиотерапии?

Что такое химиотерапевтические препараты

В общем смысле, термин химиотерапия используется как синоним противоопухолевых препаратов . На самом деле, это не совсем правильно, поскольку противоопухолевые или антибластические агенты, это только один из классов, принадлежащих к этой большой семье. Также сюда входят другие агенты, которые действуют против бактерий (антибиотики), грибков (противогрибковые препараты), вирусов (противовирусные) и вредителей различного рода.

Все химиотерапевтические препараты используются в онкологии с целью противодействия роста новообразований , способствованию ремиссии и сохранению эффекта лечения в течение долгого времени.

Другой путь введения – полость рта : различные препараты, в том числе капецитабин, гидроксимочевина и мелфалан, могут быть приняты в виде таблеток, так как хорошо всасываются в кишечнике. Альтернативные пути введения химиотерапии Хотя наиболее широко используется капельница, она не всегда является наиболее подходящим путём для введения лекарства; в случае опухолей локализованных на определенных органах лучше прибегнуть к другим путям, вводя препарата непосредственно в орган-мишень: Наружно . Применение химиотерапевтических кремов или лосьонов имеет смысл в случае кожных опухолей и предраковых поражений. Интралатеральный путь . Препарат вводят непосредственно в опухоль, локализующуяся, как правило, над или под кожей. Внутриартериальный путь . Препарат вводится через катетер, через главную артерию, снабжающую пораженный орган; используется в лечении опухолей печени и нижних конечностей. Внутипузырный путь , используется для опухолей мочевого пузыря на ранней стадии. Лекарство вводится непосредственно в мочевой пузырь через катетер, где остается около двух часов, затем сливают. Плевральный путь . Заключается во введении препарата в плевру, серозные оболочки, которые окутывают легкие, с целью действия на расположенные там опухоли (мезотелиомы) и рак легких или метастазы рака молочной железы. Внутрибрюшинно . Препарат вводится в брюшину, – мембрану, которая покрывает брюшную полость и внутренние органы, и идеально подходит для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта; а также используется для лечения опухолей яичников. Интратекальное введение . Используется для введения лекарственных препаратов, которые, в силу своих структурных особенностей, не могут достичь нервной системы при введении внутривенно; через пункцию или особый резервуар, имплантированный под кожу, препарат попадает непосредственно в головной или спинной мозг . Интратекальный путь введения может быть полезным против лимфомы и лейкемии . Подготовка химиотерапии должна быть выполнена в лаборатории, квалифицированным персоналом и с защитой от контакта с препаратом. Цикл химиотерапии , продолжительность которого может варьироваться от одного до нескольких дней подряд, будет повторяться с промежутком в несколько недель , чтобы дать время здоровым клеткам – также страдающим от лекарств – оправиться. Классификация противоопухолевых лекарств Категория химиотерапевтических противоопухолевых лекарств весьма неоднородна, как по химической структуре, так и по механизму действия, но именно на основании последнего обычно классифицируют препараты. Понимание того, как они действуют, позволяет онкологу определить, какие препараты лучше всего работают против конкретной опухоли, в какой дозировке и время приема, а также прогнозировать негативные последствия. Принимая во внимание этот критерий, мы можем разделить противоопухолевые препараты на : Цитотоксические препараты . Они способны влиять на жизненный цикл клеток, подавляя способность к росту, пролиферации и выживанию. Препараты направленного действия . Вещества, которые избирательно действуют на клетки организма. Традиционные цитотоксические лекарства Они включает весь ряд классических противоопухолевых лекарств, которые влияют на клеточный цикл : ряд этапов развития, через которые проходят здоровые и раковые клетки. Цитотоксические лекарства действуют на клетки в пролиферативной фазе , которые представляют только часть раковых клеток. Так как в очагах поражения присутствуют миллиарды клеток, а цитотоксические препараты убивают меньше 99%, очень важно вводить эти препараты в несколько циклов, чтобы удалить как можно больше клеток . Цитотоксические препараты , именно из-за механизма их действия, не в состоянии различать раковые и здоровые клетки . Поэтому важно чередовать химиотерапию с периодами восстановления, чтобы не повредить чрезмерно здоровые ткани. В отношении клеточного цикла цитотоксические препараты можно классифицировать на: нефазные лекарства , которые могут влиять на любой момент цикла развития клетки (эффект зависит от дозы); фазозависимые препараты , они влияют на определенные этапы. В этом случае ответ не является дозозависимым. Алкилирующие цитотоксические агенты Особенностью этих препаратов является связывание с нуклеиновыми кислотами (ДНК и РНК) и белками, повреждая их ; таким образом, не только предотвращается рост и размножение клеток, но и запускается процесс «самоуничтожения» (апоптоз ). Препараты алкилирующего типа подразделяются на шесть групп , взависимости от структуры и целей применения: Препараты алкилирующего Азотистый иприт : один старейших противоопухолевых препаратов, который начали использовать ещё в 40 годах прошлого века. Используются в лечении лимфомы, лейкемии и некоторых твердых опухолей (молочной железы, яичника, шейки матки, яичек и легких). Мехлорэтамин . Основатель целой группы очень реактивных цитотоксических препаратов, но был вытеснен более удобными в обращении лекарствами. Используется при лечении кожной Т-клеточной лимфомы (местно) и в лечении лимфомы Ходжкина, в сочетании с винкристином, прокарбазином и преднизоном. Циклофосфамид . При пероральном или внутривенном введении циклофосфамид преобразуется в печеночные метаболиты, которые в опухолевых клетках высвобождают фосфорамид (истинный алкилирующий препарат) и акролеин. Циклофосфамид используется в терапии рака молочной железы, лимфом и хронического лимфолейкоза. Ифосфамид . Аналог циклофосфамида используемый в лечении рака зародышевых клеток яичек и сарком. Мелфалан . Имеет фармакологический профиль, подобный мехлорэтамину, по сравнению с которым менее токсичен. Используется при множественной миеломе в комбинации с другими препаратами и при опухолях молочной железы и яичников. Хлорамбуцил . Используется в лечении ХЛЛ и макроглобулинемии . Этиленимины и метилмеламин : используются в терапии некоторых твердых опухолей (яичников, молочной железы и мочевого пузыря). Альтретамин . Используется как паллиатив при затяжной или резистентной к цисплатину опухоли яичников. Тиотепа . В настоящее время используется при выскодозовой терапии, в частности, опухолей яичников, молочной железы и мочевого пузыря, в одиночку или в комбинации с другими препаратами. Производные метилгидразина . Используется только прокарбазин , который преобразуется в особу активную форму, попав в печень. Поскольку обладает сильной мутагенной и канцерогенной способностью, его использование ограничено лимфомой Ходжкина, в сочетании с меклометамином, винкристином и преднизоном. Алкилсульфонаты . Бусульфан используется при хроническом миелоидном лейкозе с целью снизить количество белых кровяных клеток. Нитрозомовая кислота : благодаря своим структурным особенностям, эти препараты проникают через гематоэнцефалический барьер и накапливаются в нервной системе, что делает их важными для лечения опухолей головного мозга . Кармустин . Используется в лечении злокачественных глиом, в одиночку или в комбинации с другими препаратами. Стрептозоцин . Это антибиотик с алкилирующими свойствами, одобрен для лечения рака поджелудочной железы, так как имеет тенденцию накапливаться в бета-клетках поджелудочной железы. Триазены : находят применение в лечении меланом , а также лимфомы Ходжкина и злокачественной глиомы. Дакарбазин . После активации в печени, в состоянии действовать на лимфомы Ходжкина и, в меньшей степени, на меланому и саркому. Темозоломид . Препарат показал существенное влияние на злокачественные глиомы в комбинации с лучевой терапией. Цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин – противоопухолевые препараты широкого спектра действия. Механизм действия подобен алкилирующим препаратам: проникнув в клетки, они гидратируются и приобретают сильно реактивный вид – связываются с одной или с обеими нитями ДНК; в результате блокируются процессы дублирования и транскрипции нуклеиновой кислоты, возникают ошибки в синтезе белка, и включается механизм, который приводит к апоптозу клетки . Платиновые координационные комплексы Цисплатин является родоначальником группы, с успехом используется при опухолях яичек и яичников. В комбинации с другими препаратами приводит к полной ремиссии у значительной части пациентов. Кроме того, повышает чувствительность различных опухолей (легких, пищевода, головы и шеи) к лучевой терапии, увеличивая шансы на успех. Карбоплатин . Используется у пациентов с плохой переносимостью к цисплатину в лечении рака яичников и легких. Карбоплатин вводится внутривенно один раз в две недели, и доза регулируется в зависимости от влияния на функции почек. Оксалиплатин . Препарат с узким спектром действия, рекомендован для терапии рака толстой и прямой кишки, в комбинации с фторурацилом. Антиметаболиты Антиметаболиты блокируют клетки в S-фазе, то есть репликацию ДНК, подменяя базовые субстраты синтеза этой нуклеиновой кислоты. Можем классифицировать их на две основные группы: Аналоги фолиевой кислоты или антифоны . Препараты имеют структуру, очень похожую на фолиевую кислоту (витамин B9), необходимый для синтеза нуклеотида TMP (тимидин-5-монофосфат или тимидилат) и, следовательно, ДНК. Неотличимые от фолиевой кислоты, аналоги преобразуются в токсические метаболиты, которые блокируют синтетаз тимидилата и, следовательно, дублирование генетического материала. Клетки перестают работать и развивается апоптоз. Аналоги азотистых оснований . Азотистые основания являются фундаментальными для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Аналоги приводят к синтезу аберрантных нуклеотидов, которые блокируют репликацию генетического материала, его транскрипцию (передачу генетической информации от ДНК к РНК) и синтез белков, что является основой выживания клетки. Антиметаболиты Аналоги фолиевой кислоты : препараты с широким спектром действия, которые используются как при лечении твердых опухолей, так и жидких (рак крови). Метотрексат . Вводят с лейковорином, который снижает токсичность тетотрексата для нормальных клеток. Пеметрексед . FDA одобряет его использование в качестве второго выбора при мезотелиоме, хотя также используется при мелкоклеточном раке легких . Аналоги азотистых оснований : они дополнительно делятся на аналоги пиримидинов , эффективных против твердых опухолей, и аналоги пуринов , активных против жидких опухолей. Аналоги пиримидинов : Фторурацил . Используется при метастатической карциономе толстой кишки, желудка и молочной железы. Препарат часто ассоциируется с циклофосфамидом и метотрексатом (рак молочной железы), цисплатино (для опухолей головы и шеи) и иринотеканом (рак толстой кишки), которые увеличивают шансы на успех терапии. Флоксуридин . При внутривенном введении флоксуридин находит применение при лечении метастатического рака толстой кишки или после резекции метастазов в печень. Капецитабин . Одобрен для лечения устойчивых опухолей молочной железы и метастатического рака толстой и прямой кишки, когда предпочтительнее использовать аналог пиримидина в качестве монотерапии. Ситарабин . Это препарат выбора для лечения острого миелоидного лейкова. Азацитидин . Препарат одобрен при лечении миелодисплазии, эффективен благодаря антилейкемическому действию и дифференциации стволовых клеток костного мозга. Гемцитабин . Используется для лечения твердых опухолей, таких как метастатический рак поджелудочной железы, легких, яичников, мочевого пузыря, пищевода, головы и шеи. Аналоги пуринов : Меркаптопурин и тиогуанин . Используются при различных формах лейкемии в сочетании с аллопуринолом, который снижает токсичность. Флударабин фосфата . Препарат эффективен при хроническом лимфолейкозе и лимфомах с низкой степенью злокачественности. Кладрибин . Показан при волосатоклеточным лейкозе, при хроническом лимфолейкозе и лимфомах с низкой степенью злокачественности. Пентостатин . Эффективен при различных формах лейкемии. Гидроксимочевина Гидроксимочевина затрудняет получение дезоксинуклеотидов (единиц ДНК) из рибонуклеотидов (единиц РНК), катализируемых ферментами рибонуклеотид дифосфатредуктазы. Препарат используется в комбинации с лучевой терапией или с другими химиотерапевтическими средствами . L-аспарагин L-аспарагин – это фермент, который расщепляет аспарагин (заменимая аминокислота) до аммиака и аспарагиновой кислоты, использование которых основано на том факте, что раковые клетки поглощают аминокислоты из крови, поскольку не в состоянии производить собственные. L-аспарагин, таким образом, лишает эти клетки основного компонента для синтеза белков , блокируя их в фазе G1. Противоопухолевые антибиотики Являются антибиотиками природного происхождения, которые – из-за выраженной токсичности – не могут использоваться в качестве бактерицидных средств . За исключением блеомицина, который активен в зависимости от стадии роста, все остальные имеют действие, независимо от рассматриваемой стадии. Противоопухолевые антибиотики Блеомицин (A2 и B2) . Вырабатываемый стрептококками, блеомицин повреждает ДНК через механизм, который включает образование свободных радикалов (окислительный стресс). Раковые клетки блокируются в фазе G2 с серьезными хромосомными изменениями. Используется в лечении плоскоклеточного рака шейки матки, лимфомы Ходжкина и рака зародышевых клеток яичек. Дактиномицин . Препарат, продуцируемый Streptomyces parvulus, способен интеркалировать двойную спираль и взаимодействовать с парой цитозин-гуанин; это ведёт к деформации конструкции, что предотвращает дублирование и транскрипцию ДНК, а также ферментативную фрагментацию нитей. Препарат способен вылечить опухоль Вильмса у детей и рабдомиосаркому, когда используется в сочетании с лучевой терапией, хирургией или другими препаратами (винкристин, циклофосфамид). Антрациклины : Эти лекарства также получают от рода Streptomyces. Они повреждают генетический материал через окислительный стресс (например, блеомицин), деформацию двойной спирали и её фрагментацию (как дактиномицин). Относятся к числу противоопухолевых препаратов, которые могут быть использованы как для лечения твердых опухолей (доксорубицин), так и жидких опухолей (даунорубицин). Даунорубицин . Используется при остром миелоидном лейкозе, полезен также в лечении саркомы Капоши. Доксорубицин . Очень эффективен в лечении злокачественной лимфомы и различных твердых опухолей (рака молочной железы и легких). Вальрубицин . Новый аналог доксорубицина, одобрен для лечения рака мочевого пузыря у пациентов, для которых удаление мочевого пузыря слишком рискованно. Ингибиторы топоизомераз Производные камптотецина и подофиллотоксина – останавливают клеточное развитие в S-фазе, путём ингибирования топоизомеразы 1 и 2 (основные ферменты репликации, транскрипции и репарации ДНК). Связанная с ДНК топоизомераза разрезает одну из двух нитей так, что вторая может пройти через место разрыва. Как только это произойдет, фермент устраняет разрыв и отрывается от нуклеиновой кислоты, позволяя реплицировать две нити отдельно. Вышеперечисленные препараты связываются с ферментом, не давая восстановить нить, и как следствие – накопление фрагментов ДНК и последующую гибель клеток . Ингибиторы топоизомераз Производные камптотецина – применяются в лечении твердых опухолей: Топотекан . Используется при мелкоклеточном раке легких и раке яичников. Иринотекан . Препарат первого выбора против прогрессирующего рака толстой или прямой кишки. Используется самостоятельно (в случае устойчивости к фторурацилу) или в связке с антиметаболитами пиримидинов (у пациентов, которые ещё не подвергались химиотерапии). Производные подофиллотоксина – используются при лимфомах, лейкемии и некоторых твердых опухоляз: Этопозид . Используется в терапии опухолей яичка в комбинации с блеомицином и цисплатином, и при мелкоклеточном раке легких в сочетании с цисплатином и ифосфамидом; также эффективен при лимфоме Ходжкина и саркоме Капоши. Тенипозид . Вместе с цитарабином используется в случае острого лимфобластного лейкоза у детей и при некоторых опухолях мозга (глиобластома и нейробластома). Лекарства последнего поколения – целевая терапия рака Здесь мы опишем самые современные противораковые препараты, которые влияют на клетки, имеющие особые характеристики : аномальная экспрессия некоторых генов, низкая степень дифференцировки, наличие антигенов или изменений гормональной секреции. Целевая противопухолевая терапия Модуляторы биологической реакции : положительно влияют на реакцию организма против опухоли – прямым путём (дифференцирующие агент) или косвенно (иммунотерапия). Дифференцирующие агенты : способствуют дифференциации незрелых клеток, изобилующих в опухоли; среди них следует отметить третиноин , производный витамина А. Используется в качестве монотерапии и вызывает полное затихание острого промиелоцитарного лейкоза. Иммунотерапия стимулирует иммунную защиту организма хозяина против опухол. Иммунотоксические . Денилейкин дифтитокс получают путём рекомбинации генов IL-2 и дифтерийным токсином. Одобрен в случае лечения кожной лимфомы T-клеток. Вакцины , такие как Provenge®, утвержденная в 2010 году FDA для профилактики рака простаты. Ингибиторы тирозинкиназы : действуют на клетки с измененными тирозинкиназами, вызывая клеточную пролиферацию. Иматиниба . Даёт заметные преимущества при хроническом миелоидном лейкозе, при миеломоноцитарном хроническом лейкозе и в случае стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Гефитиниб . Активен против мелкоклеточного рака легких. Сорафениб . Используется в лечении неоперабельной карциномы печени. Гормональные препараты : модулируют выработку половых гормонов, участвующих в генезисе некоторых злокачественных новообразований. Антиандрогены . Используются при метастатическом раке простаты, могут блокировать рецепторы андрогенов (бикалутамид, флутамид) или сокращать производство этих гормонов (агонисты и антагонисты GnRH). Антиэстрогены . Активны против рака молочной железы, модулируют/блокируют активацию рецепторов эстрогена (тамоксифен/фолвестрант) или подавляют продукцию эстрогенов. Бисфосфонаты : лекарства, обычно используемые при лечении остеопороза , поскольку противодействуют разрушению костной ткани, опосредованного остеокластами. Было показано, что различные бисфосфонаты золедроновой кислоты активны против костных опухолей. Побочные эффекты противоопухолевой терапии Для полноты картины о химиотерапии, мы не можем не поговорить о побочных реакциях, связанных с терапией. Они чрезвычайно разнообразны в зависимости от особенностей пациента и применяемого лекарства: как мы уже упоминали, риск побочных эффектов выше в случае цитотоксических препаратов, которые мало избирательны и имеют продленные сроки приема. Большая часть из этих реакций обусловлена токсичным действием на ткани, такие как костный мозг и эпителий . Стоматит . Антиметаболиты и антибиотики могут вызвать раздражение слизистой оболочки полости рта, вызывая появление жжения, покраснение, иногда небольших язв. Это характерная картина стоматита , появляется через 4-5 дней и может длиться до трёх недель, срок, в течение которого пациент должен особо тщательно следить за гигиеной полости рта (использование мягкой щетины и зубной нити) и потреблять свежие продукты, не вызывающие раздражение. Потеря вкуса и обоняния из-за повреждений вкусовых и обонятельных рецепторов. Эти симптомы могут появиться уже после первого приема и сохраняются на протяжении всей терапии. Тошнота и рвота . Почти все из противоопухолевых препаратов имеют этот побочный эффект, так как раздражают слизистую оболочку желудка или стимулируют центры рвоты, расположенные в продолговатом мозге. Они могут появиться уже через несколько минут после начала терапии (острые симптомы), либо через несколько дней (симптомы задержки), иногда даже до начала химиотерапии у тревожных людей (опережающие симптомы); в любом случае, исчезают в течение двух дней. Противорвотные средства назначают в комбинации с противоопухолевыми препаратами, чтобы предотвратить эти эффекты. Понос или запор . Изменения в кишечном транзите могут появляться в результате использования некоторых антиметаболитов и противоопухолевых антибиотиков, которые раздражают слизистую оболочку кишечника. Помимо правильного питания, следует применять антидиарейные или слабительные средства. Алопеция и ломкость ногтей . Различные препараты, в том числе циклофосфамид, дакарбазин, винбластин, таксаны и эпиподофиллотоксины, могут оказывать токсические эффекты на уровне прорастающего слоя ногтей и волос, делая их ломкими и склонными к выпадению. Алопеция появляется после одной/двух недель химиотерапи и является обратимой. Дерматоз . Сухость и кожные заболевания, может также появиться гиперпигментация и эритема в случае фотосенсибилизирующих препаратов (блеомицин, бусульфан, метотрексат). В этих случаях необходимо использовать кремы с высоким фактором защиты, мягкие моющие средства и увлажняющие и успокаивающие. Миелодепрессия . Токсичность для костного мозга является общей для всех противоопухолевых препаратов, хотя эффекты более выраженным в случае алкилирующих агентов: эти препараты снижают количество белых кровяных телец уже через 6 дней, а время восстановления составляет две/три недели. Разрушение стволовых клеток костного мозга может проявляться лейкопенией (снижение лейкоцитов), анемия (снижение эритроцитов в крови) и тромбоцитопения (снижение тромбоцитов). Лихорадка . Появляется, как следствие лейкопении, которая повышает восприимчивость организма к инфекциям; если температура тела превышает 38°C и сопровождается ознобом и/или поносом, кашлем, болью в области ввода катетера, нарушениями мочеиспускания, необходимо вызвать врача. Усталость . Общий симптом для всех онкологических больных, усталость может быть связана с действием самого препарата, уменьшением числа красных кровяных телец или просто психологическим фактором. Кровотечение . Снижение тромбоцитов, циркулирующих в крови, приводит к разжижению крови, увеличивая предрасположенность к кровотечениям. В случае внезапного кровотечения, длящегося более десяти минут, крови в кале, в моче или рвоты с кровью , наличии петехий на пальцах рук и ног, – необходимо обратиться к врачу. Кардиомиопатии . Сердечная токсичность типична для препаратов антрациклинового ряда, которые повреждают миокарда через механизм образования свободных радикалов и активации апоптоза. Уже в острой стадии заболевания могут наблюдаться обратимые аритмии, в то время как длительное введение приводит к сердечной недостаточности с уровнем смертности в 50%. Нефротоксичность и уротоксичность . Цисплатин и ифосфамид особенно токсичны для почек, так как повреждают его функциональные единицы (нефроны), что приводит к почечной недостаточности у 30-33% пациентов; циклофосфамид имеет выраженную токсичность на уровне мочевого пузыря, вызывая геморрагический цистит (воспаление слизистой оболочки с потерей крови). Эти эффекты могут быть предотвращены хорошей гидратацией (вливание физиологического раствора до, во время и после лечения), при одновременном назначении местных препаратов, которые нейтрализует токсические метаболиты ифосфамида и циклофосфамида. Вторичные лейкозы . Кажется парадоксальным, но некоторые антибластические препараты (особенно, прокарбазин и темозоломид) вызывают опухоли. У 5% пациентов в течение четырех лет может появиться лейкоз, которому предшествую изменения костного мозга. Это связано с тем, что лекарства почти незаметно изменяют ДНК и ошибка сохраняется при репликации. Информация, содержащаяся в данном документе, представлены только для ознакомления и не заменяет отношений между врачом и пациентом.

7311 0

Синтетические химиотерапевтические средства применяют внутрь и местно в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области (остеомиелит, периостит, пародонтит, флегмона, абсцесс и др.), а также для лечения послеоперационных осложнений.

Наиболее широко используются ЛС из групп нитроимидазолов и фторхинолонов, реже используются сульфаниламидные средства. Метронидазол и его сочетания с хлоргексидином (метрогил-дента) используются местно при гингивите и пародонтите.

Кроме того, в качестве местной терапии применяются производное хиноксалина гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин) и его комбинация с местным анестетиком тримекаином и стимулятором регенерации диоксометилтетрагидропиримидином (метилурацилом). Эта мазь для наружного применения обеспечивает оптимальные условия для заживления ран, оказывает гемостатическое, местноанестезирующее, противовоспалительное действие. В присутствии гноя и некротических масс противомикробный эффект данного ЛС не снижается. Водорастворимая основа мази (полиэтиленоксиды) усиливает и удлиняет противомикробный эффект диоксидина.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Указатель описаний ЛС

Ко-тримоксазол
Сульфадиметоксин
Сульфамонометоксин

Сульфаниламиды — первые синтетические противомикробные средства широкого спектра действия. По химической структуре они являются производными амида сульфаниловой кислоты. За последние годы эффективность этих ЛС при многих инфекциях снизилась, они стали вытесняться высокоактивными антибиотиками и производными фторхинолона. Для повышения антимикробной активности, расширения спектра действия и снижения частоты возникновения резистентных штаммов микроорганизмов создаются комбинированные средства сульфаниламидов с диаминопиримидинами, одним их которых является ко-тримоксазол.

В стоматологии применяют в основном длительно действующие (сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) и комбинированные (ко-тримоксазол) сульфаниламидные средства системного действия.

Сульфаниламиды имеют широкий спектр противомикробного действия. Они действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторых простейших (возбудителей малярии и токсоплазмоза), актиномицеты. Включение триметаприма расширяет спектр антимикробного действия, к ЛС становятся чувствительными пневмоцисты, легионеллы, гемофильные палочки.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами ПАБК, которая необходима микроорганизмам для синтеза дигидрофолиевой кислоты, и конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу — фермент, катализирующий этот процесс. В результате снижается образование тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, и нарушается синтез нуклеиновых кислот, обеспечивающих рост и размножение микроорганизмов, развивается бактериостатический эффект. Клетки макроорганизма не синтезируют дигидрофолиевую кислоту, чем объясняется избирательность действия сульфаниламидов на микроорганизмы. В организм человека фолиевая кислота поступает с пищей и восстанавливается в печени в дигидрофолиевую кислоту. В присутствии гноя, крови, продуктов распада тканей, а также некоторых ЛС (например, прокаина), в результате биотрансформации которых образуется ПАБК, активность сульфаниламидов значительно снижается.

Включение в состав сульфаниламидных средств триметоприма, угнетающего редуктазу дигидрофолиевой кислоты и блокирующего ее переход в тетрагидрофолиевую кислоту, повышает их активность.

При длительном применении сульфаниламидов к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Возможно развитие перекрестной устойчивости ко всем сульфаниламидным средствам.

Фармакокинетика

Сульфаниламиды системного действия при приеме внутрь быстро и хорошо всасываются. (биодоступность составляет 70—100%), имеют большой объем распределения, проходят через гистогематические барьеры (ГЭБ, плаценту) и хорошо проникают в ткани и биологические жидкости, создавая в них концентрации, близкие к сывороточным или превышающие их. Cmax создается в крови через 2— 4 ч. Различные ЛС имеют неодинаковую степень связывания с белками плазмы крови (от 12 до 90% и более).

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов — ацетилирование в печени с образованием метаболитов неактивных и плохо растворимых в кислой среде, что может стать причиной образования кристаллов в почках. Сульфаниламиды в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках могут частично подвергаться ацетилированию и кристаллизации в кислой среде, в связи с чем запивать их рекомендуется щелочным питьем. Меньше других ацетилируются сульфакарбамид, сульфаэтидол и сульфацетамид. Другой путь биотрансформации — соединение с глюкуроновой кислотой и образование хорошо растворимых глюкуронидов. В раннем возрасте функциональная незрелость катализатора глюкуронидации глюкуронилтрансферазы может приводить к накоплению сульфаниламида в крови.

Скорость экскреции отдельных ЛС и длительность их циркуляции в крови неодинаковы и определяются величиной реабсорбции в почечных канальцах. По скорости элиминации из организма сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся в ЖКТ, делят на четыре группы:

• сульфаниламиды короткого действия (не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 менее 10 ч; частота их приема — 4—6 раз в сутки);
• сульфаниламиды средней продолжительности действия (подвергаются обратному всасыванию примерно на 50%, Т1/2 менее 12—24 ч; частота их приема — 2 раза в сутки);
• сульфаниламиды длительного действия (реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 24—48 ч; частота их приема — 1 раз (иногда 2 раза) в сутки;
• сульфаниламиды сверхдлительного действия (хорошо реабсорбируются, Т1/2— 65—120 и более часов; частота их приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю).

Сульфаниламиды системного действия и их метаболиты выделяются в основном почками за счет клубочковой фильтрации, частично с желчью и фекалиями, небольшое количество — потовыми, слюнными железами и другими путями. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется в основном печенью и в меньшей степени — почками. Плохо растворимые ЛС выводятся в основном с фекалиями.

Место в терапии

Сульфаниламидные средства применяются при лечении острых гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области и для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений.

Переносимость и побочные эффекты

• Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит.
• Со стороны полости рта: стоматит, глоссит.
• Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд, крапивница, редко — буллезная эритема (синдром Стивенса—Джонсона) и токсический эпидермальный некролизис.
• Фотосенсибилизация.
• Гематологические реакции: нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия.
• Артралгия, миалгия.
• Желтуха, гепатонекроз.
• Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, вялость, депрессия, эйфория, парестезии, гиперестезии, невриты, судороги, атаксия.
• Со стороны почек: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.
• Болезни кроветворной системы.
• Нарушения функции почек и печени.
• Заболевания щитовидной железы.
• Беременность.
• Кормление грудью.
• Ранний детский возраст.
• Порфирия.

Предостережения

Сульфаниламиды проходят через плацентарный барьер, не рекомендуется их применение в период беременности и во время родов.

Сульфаниламиды хорошо проникают в грудное молоко, и при их применении грудное вскармливание следует прекратить.

Сульфаниламиды противопоказаны детям до 3 месяцев и с осторожностью назначаются в раннем детском возрасте, когда ферментные системы печени еще не полностью сформированы.

Нарушение функции печени влияет на метаболизм, а нарушение функции почек замедляет выведение сульфаниламидов и их метаболитов, что повышает риск развития побочных эффектов. Возможны перекрестные аллергические реакции в пределах данной группы лекарств и средств, близких по химической структуре (прокаин, фуросемид, производные сульфанилмочевины и др.). У детей первого года жизни и пациентов с врожденными энзимопатиями (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) возможно возникновение метгемоглобинемии. При декомпенсации сердечной деятельности следует с осторожностью назначать сульфаниламиды, т.к. из-за застойных явлений при этой патологии нарушается их метаболизм и экскреция.

Взаимодействие

Одновременное применение с прокаином, бензокаином, фолиевой кислотой снижает антимикробное действие сульфаниламидов. Сульфаниламиды снижают активность бактерицидных антибиотиков, действующих на микроорганизмы в период деления (пенициллины, цефалоспорины). Лекарства, обладающие высоким сродством с белками плазмы крови (фенилбутазон, салицилаты, индометацин и др.), могут вытеснять сульфаниламиды из связи с белками, повышая их концентрацию в крови.

Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками ряд ЛС: непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), противосудорожные средства (дифенин), пероральные противодиабетические средства и метотрексат, усиливая их эффект и токсичность. Сульфаниламиды снижают активность эстрогеносодержащих контрацептивов и увеличивают частоту маточных кровотечений. Высокие дозы аскорбиновой кислоты и гексаметилентетрамина повышают риск кристаллообразования при использовании сульфаниламидов. При сочетании с хлорамфениколом и мерказолилом увеличивается гематоксичность сульфаниламидов.

Г.М. Барер, Е.В. Зорян

ЛФ, ФИУ, ПФ. Занятие № 9

А. Основные положения

Химиотерапевтические препараты: определение.

Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека.

Основные характеристики терапевтических средств.

Химиотерапевтические средства не оказывают заметного токсического действия на организм человека, обладают определённым антимикробным спектром, по отношению к ним наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм.

Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия.

Антибиотики: определение.

Лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов.

Классификации антибиотиков по источнику получения.

По источнику получения антибиотики классифицируются на антибиотики грибкового происхождения, антибиотики актиномицетного происхождения (самая большая группа антибиотиков), антибиотики бактериального происхождения, антибиотики животного происхождения, антибиотики растительного происхождения, синтетические антибиотики.

Классификации антибиотиков по способу получения.

Природные антибиотики получают путём биологического синтеза, синтетические антибиотики получают путём химического синтеза, полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом.

Классификации антибиотиков по механизму действия.

Антибиотики нарушают синтез бактериальной клеточной стенки (пенициллины и цефалоспорины), нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны (полимиксины и полиены), нарушают структуру и синтез ДНК (хинолоны) и РНК (рифампицин), нарушают синтез белка (все остальные антибиотики, кроме перечисленных).

Классификации антибиотиков по спектру действия.

Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов (наиболее эффективные), антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов, антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов (наименее эффективные).

Классификации антибиотиков по типу действия.

Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием, убивают бактерии (микроорганизмы), антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием, угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.

Осложнения антибиотикотерапии.

К осложнениям антибиотикотерапии относятся: токсические реакции, развитие дисбактериоза, иммунопатологических реакций, негативное действие на плод, появление атипичных форм бактерий, формирование у микробов антибиотикоустойчивости.

Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам.

Первичная (естественная, видовая) резистентность бактерий к антибиотикам обусловлена отсутствием мишени действия последних, вторичная (приобретённая) – может быть следствием мутационной или рекомбинационной (связанной с R-плазмидой, транспозонами) изменчивости.

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам.

Чувствительность бактерий к антибиотикам определяют или полуколичественным методом дисков или количественным (с вычислением МИК и МБК) методом серийных разведений.

Б. Лекционный курс

В. Теоретический материал

20. Химиотерапевтические препараты
21. Антибиотики
22. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам
22.1. Метод дисков
22.2. Метод серийных разведений

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

20.1. Основные характеристики химиотерапевтических средств

Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека. От всех остальных химических веществ, обладающих антимикробным действием, химиотерапевтические препараты отличаются тремя основными характеристиками.

А. Химиотерапевтические средства не оказывают заметное токсическое действие на организм человека.

Б. У любого химиотерапевтического средства есть определенный антимикробный спектр – круг тех микроорганизмов, на которые оказывает угнетающее действие это средство. Нет ни одного химиотерапевтического средства, которое бы действовало на все известные микробы.

В. К сожалению, по отношению ко всем химиотерапевтическим средствам наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов.

20.2. Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия

Все применяемые в современной медицине химиотерапевтические средства можно классифицировать на шесть основных групп.

А. Наиболее многочисленной и наиболее важной в практическом отношении группой химиотерапевтических средств являются антибиотики . Именно поэтому им посвящен отдельный раздел (см. ниже).

Б. Сульфаниламидные препараты являются антиметаболитами фолиевой кислоты и прекращают синтез этого жизненно важного для микробной клетки витамина.

В. Органические и неорганические соединения металлов, серы и т.п. элементов инактивируют ферменты микроорганизмов.

Г. Препараты нитрофуранового ряда нарушают биоэнергетические процессы бактериальной клетки.

Д. Отдельную группу составляют противогрибковые препараты. По механизму действия на микотическую клетку их можно в свою очередь разделить на пять групп.

1. Полиеновые антибиотики – амфотерицин В (Рис. 20.2-1), нистатин, леворин – прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны, вызывая повреждение последней. В результате клетка теряет жизненно важные макромолекулы, что, в свою очередь, вызывает необратимые нарушения ее функций.

2. Азолы – клортримазол, миконазол, кетоназол (низорал), флуконазол (дифлюкан) – блокируют активность ферментов, участвующих в синтезе эргостерола мембраны клетки грибной клетки, что вызывает эффект, аналогичный действию полиенов.

3. 5-фторцитозин (5-ФЦ) является антиметаболитом, ингибирующим синтез нуклеиновых кислот грибной клетки, часто используется в комбинации с амфотерицином В.

4. Гризеофульвин – антибиотик, ингибирующий микротубулярный аппарат клетки гриба, что влечет за собой прекращение её размножения.

5. Кроме того, существует большая группа препаратов для местного применения при поверхностных микозах – толнафтал, микозолон, микоспор, ламизил и многие другие.

АНТИБИОТИКИ

21.1. Классификации антибиотиков

Антибиотики определяют как лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов. Такое определение, собственно, ничего не говорит о том, чем антибиотики отличаются от остальных химиопрепаратов. Когда-то антибиотиками называли антимикробные препараты природного происхождения, но с появлением синтетических антибиотиков эта отличительная черта исчезла. В результате антибиотики превратились в достаточно условную группу химиотерапевтических препаратов, которая выделяется больше по традиции, чем по каким-то конкретным признакам.

А. По источнику получения антибиотики классифицируются на шесть групп.

1. Антибиотики грибкового происхождения – пенициллины (продуцируются грибами рода Penicillium) и цефалоспорины (продуцируются грибами рода Cephalosporium).

2. Антибиотики актиномицетного (продуцируются различными видами рода Streptomyces) происхождения – самая большая группа антибиотиков, включающая более 80% от их общего количества.

3. Антибиотики бактериального происхождения, используемые в медицине, продуцируются некоторыми видами родов Bacillus и Pseudomonas.

4. Антибиотики животного происхождения продуцируются животными клетками, в том числе клетками человека (к таким антибиотикам относится, например, лизоцим).

5. Антибиотики растительного происхождения продуцируются растительными клетками (к таким антибиотикам относятся, например, фитонциды).

6. Синтетические антибиотики (хинолоны и фторхинолоны) получают искусственным путем.

Б. По способу получения

1. Природные антибиотики получают путем биологического синтеза – культивируют продуцент на искусственной питательной среде, а затем выделяют из нее антибиотик, который, как продукт жизнедеятельности, поступил в среду культивирования.

2. Синтетические антибиотики получают путем химического синтеза.

3. Полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом: в молекуле природного антибиотика с помощью ряда химических реакций заменяют один или несколько атомов.

В. По механизму действия (Рис. 21.1-1) антибиотики классифицируются на четыре группы.

1. Беталактамные антибиотики (b-лактамы) нарушают синтез бактериальной клеточной стенки .

2. Полимиксины и полиены нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны .

3. Две группы антибиотиков нарушают структуру и синтез нуклеиновых кислот : хинолоны (ДНК) и рифампицин (РНК).

4. Все остальные антибиотики нарушают синтез белка .

Г. По спектру действия антибиотики классифицируются на три группы.

1. Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов. Такие антибиотики наиболее эффективны.

2. Антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов.

3. Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов. Такие антибиотики наименее эффективны.

Д. По типу действия антибиотики классифицируются на две группы.

1. Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием , убивают бактерии (микроорганизмы).

2. Антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием , угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.

21.2. Основные группы антибиотиков

В медицинской практике все антибиотики подразделяют на 14 основных групп в зависимости от их химической структуры и механизма действия (подробнее эти вопросы разбираются при изучении фармакологии).

А. Пенициллины (Рис. 21.2-1) бывают природные и полусинтетические.

1. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (пенициллин g), феноксиметилпенициллин (пенициллин v), пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин, его комбинации с бензилпенициллином – бициллины).

2. К полусинтетическим пенициллинам относятся аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, гетациллин, циклациллин и др.), изоксалиловые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин и др.), карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.), другие пенициллины (амдиноциллин, темациллин), а также комбинации пенициллинов с ингибиторами беталактамаз (сульбактамом, клавулонатом, тазобактамом) – бетолактамазозащищенные пенициллины.

Б. Цефалоспорины бывают четырех поколений (генераций).

1. Цефалоспорины I поколения бывают парентеральные (цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин и др.) и для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).

2. Цефалоспорины II поколения также бывают парентеральные (цефамандол, цефметазол, цефокситин, цефоницид, цефотетан, цефуроксим) и для приема внутрь (лоракарбеф, цефаклор, цефпрозил, цефуроксимаксетил).

3. И цефалоспорины III поколения бывают парентеральные (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефпирамид, моксалактам), а также для приема внутрь (цефетаметпивоксил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен).

4. Цефалоспорины же IV поколения бывают только парентеральные (цефепим, цефпиром, цефозопран, цефхином, цефклидин и др.).

В. К моноциклическим беталактамам (монобактамам) относятся азтреонам и куромонам.

Г. К карбапенемам (тиенамицинам) относятся тиенам (имепенем в комплексе с цилостатином – добавкой, предотвращающей почечную инактивацию имипенема), меропенем (меронем), панипенем.

Д. Аминогликозиды , подобно цефалоспоринам, бывают различных поколений.

1. К аминогликозидам I поколения относятся стрептомицин, неомицин, канамицин.

2. К аминогликозидам II поколения относятся гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

3. К аминогликозидам III поколения относятся нетилмицин, амикацин.

Е. К макролидам относятся эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицин.

Ж. Полимиксин М и полимиксин В составляют группу полимиксинов .

З. Тетрациклины , подобно пенициллинам, бывают природные и полусинтетические.

1. К природным тетрациклинам относятся тетрациклин и окситетрациклин.

2. К полусинтетическим тетрациклинам относятся метациклин, миноциклин, доксициклин, морфоциклин, ролитетрациклин.

И. Хинолоны и фторхинолоны , как и цефалоспорины, бывают четырех поколений.

1. К I поколению относятся налидиксовая кислота и оксолиновая кислота.

2. Ко II поколению относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин, эноксацин.

3. К III поколению относятся левофлоксацин и ломефлоксацин.

4. К IV поколению относятся клинафлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин.

К. Ристомицин, ванкомицин и тейкопланин составляют группу гликопептидов .

Л. Линкомицин и клиндамицин составляют группу линкозаминов .

М. Из оксазолидинонов в нашей стране разрешен к применению линезолид (зивокс).

Н. 13 группа носит название «антибиотики разных групп » и включает в себя хлорамфеникол (левомицетин), фузидин (фузидиевая кислота), рифампицин, рифабутин, фосфомицин, мупироцин и спектиномицин.

О. Последнюю, 14 группу, составляют полиены (см. раздел 20.2.Д.1).

21.3. Осложнения антибиотикотерапии

Осложнения антибиотикотерапии можно условно разделить на две группы.

А. По отношению к макроорганизму (т.е. организму человека) антибиотикотерапия может привести к четырем основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотикотерапия может вызывать токсические реакции .

а. Некоторые антибиотики могут неблагоприятно действовать на те или иные органы. Такой эффект описывается как прямое токсическое действие (или органотропное ).

б. Кроме этого, антибиотики могут вызывать массовую гибель микроорганизмов, сопровождающуюся высвобождением из погибших бактерий токсических продуктов распада – например, эндотоксина, – что приведет к ухудшению самочувствия пациента (так называемый феномен Герца-Геймера ).

2. Антибиотикотерапия может привести к развитию дисбактериоза .

а. Дисбактериоз, в свою очередь, может быть причиной развития вторичных эндогенных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой.

б. Кроме того, при дисбактериозе повышена восприимчивость макроорганизма к патогенным микробам .

3. Антибиотикотерапия может быть причиной развития иммунопатологических реакций : аллергии, иммунодефицита.

4. Антибиотики могут оказывать тератогенное действие (т.е. оказывать негативное действие на плод).

Б. По отношению к микроорганизму антибиотикотерапия может привести к двум основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотики могут индуцировать появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например, L-форм).

2. К сожалению, микробы обладают способностью вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Уже через 1 – 3 года после начала клинического применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет его применения формируется полная устойчивость к препарату у микроорганизмов данной местности (или страны, где применяется антибиотик).

21.4. Принципы рациональной антибиотикотерапии

Чтобы свести к минимуму негативные последствия применения антибиотиков, следует соблюдать пять основных принципов рациональной антибиотикотерапии, а также так называемое правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков .

А. Микробиологический принцип требует применять антибиотики по результатам антибиотикограммы. Применять антибиотики с профилактической целью, а также проводить антибиотикотерапию, не дожидаясь бактериологического исследования обоснованно только у больных со злокачественными новообразованиями, а также у пациентов, получающих цитостатики или иммунодепрессанты – при наличии у них гранулоцитопении и лихорадки.

Б. Фармакологический принцип требует соблюдения при антибиотикотерапии правильной дозировки, применения адекватных методов его введения, соблюдение необходимой продолжительности антибиотикотерапии, знания фармакокинетики препарата, его сочетаемости с другими лекарственными препаратами, применения комбинированной терапии в случае длительного лечения.

В. Клинический принцип требует применять антибиотики в строгой зависимости от состояния больного.

Г. Эпидемиологический принцип требует принимать во внимание при антибиотикотерапии антибиотикоустойчивость микробов данного отделения, больницы, целого региона.

Д. Фармацевтический принцип требует учитывать срок годности и правила хранения препарата.

Е. Правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков позволяет избегать неоправданно широкого применения антибиотиков (что служит основной причиной широкого распространения антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов).

1. Назначение антибиотиков обязательно при стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, рожистое воспаление).

2. Назначение антибиотиков целесообразно при острой респираторной инфекции с признаками пневмонии, отита, гнойного синусита, а также при острой кишечной инфекции с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.

3. Антибиотики не применяются при всех остальных острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем (в т.ч. у детей, не зависимо от возраста), а также при лихорадке, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана.

21.5. Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Механизм резистентности бактерий к антибиотикам может быть первичным и вторичным.

А. По первичному механизму развивается естественная, или видовая, резистентность к антибиотику. Например, микоплазмы устойчивы к беталактамам, потому что они не обладают клеточной стенкой (отсутствует мишень действия антибиотика).

Б. Вторичный механизм приводит к развитию приобретенной резистентности.

1. Приобретенная резистентность к антибиотику может быть следствием мутации в генах или переноса генов, контролирующих синтез клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосомальных или транспортных белков.

2. Приобретенная резистентность может быть также следствием переноса r-генов R-плазмидами (резистентность к нескольким антибиотикам сразу) или транспозонами (резистентность к одному антибиотику).

21.6. Борьба с развитием антибиотикоустойчивости у микроорганизмов

Чтобы свести к минимуму развитие у микробов антибиотикоустойчивости, следует придерживаться шести принципов.

А. Применять антибиотики строго по показаниям.

Б. Избегать применения антибиотиков с профилактической целью.

В. Через 10 – 15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата.

Г. По возможности использовать антибиотики направленного или узкого спектра действия.

Д. Через определенное время производить смену применяемых антибиотиков не только в отделении, больнице, но и в регионе.

Е. Ограниченно применять антибиотики в ветеринарии.

Похожая информация.

Химиотерапевтические препараты – это лекарственные вещества, используемые для подавления жизнедеятельности и уничтожения микроорганизмов в тканях и средах больного, обладающие избирательным, этиотропным (действующим на причину) действием.

По направленности действия химиотерапевтические препараты делят на:

1) противопротозойные;

2) противогрибковые;

3) противовирусные;

4) антибактериальные.

По химическому строению выделяют несколько групп химиотерапевтических препаратов:

1) сульфаниламидные препараты (сульфаниламиды) – производные сульфаниловой кислоты. Они нарушают процесс получения микробами необходимых для их жизни и развития ростовых факторов – фолиевой кислоты и других веществ. К этой группе относят стрептоцид, норсульфазол, сульфаметизол, сульфометаксазол и др.;

2) производные нитрофурана. Механизм действия состоит в блокировании нескольких ферментных систем микробной клетки. К ним относят фурацилин, фурагин, фуразолидон, нитрофуразон и др.;

3) хинолоны. Нарушают различные этапы синтеза ДНК микробной клетки. К ним относят налидиксовую кислоту, циноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин;

4) азолы – производные имидазола. Обладают противогрибковой активностью. Ингибируют биосинтез стероидов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости. К ним относят клотримазол, кетоконазол, флуконазол и др.;

5) диаминопиримидины. Нарушают метаболизм микробной клетки. К ним относят триметоприм, пириметамин;

6) антибиотики – это группа соединений природного происхождения или их синтетических аналогов.

Принципы классификации антибиотиков.

1. По механизму действия:

1) нарушающие синтез микробной стенки (b-лактамные антибиотики; циклосерин; ванкомицин, тейкоплакин);

2) нарушающие функции цитоплазматической мембраны (циклические полипептиды, полиеновые антибиотики);

3) нарушающие синтез белков и нуклеиновых кислот (группа левомицетина, тетрациклина, макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, фузидин, анзамицины).

2. По типу действия на микроорганизмы:

1) антибиотики с бактерицидным действием (влияющие на клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану);

2) антибиотики с бактериостатическим действием (влияющие на синтез макромолекул).

3. По спектру действия:

1) с преимущественным действием на грамположительные микроорганизмы (линкозамиды, биосинтетические пенициллины, ванкомицин);

2) с преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы (монобактамы, циклические полипептиды);

3) широкого спектра действия (аминогликозиды, левомицетин, тетрациклины, цефалоспорины).

4. По химическому строению:

1) b-лактамные антибиотики. К ним относятся:

а) пенициллины, среди которых выделяют природные (аминипенициллин) и полусинтетические (оксациллин);

б) цефалоспорины (цепорин, цефазолин, цефотаксим);

в) монобактамы (примбактам);

г) карбапенемы (имипинем, меропинем);

2) аминогликозиды (канамицин, неомицин);

3) тетрациклины (тетрациклин, метациклин);

4) макролиды (эритромицин, азитромицин);

5) линкозамины (линкомицин, клиндамицин);

6) полиены (амфотерицин, нистатин);

7) гликопептиды (ванкомицин, тейкоплакин).

2. Основные осложнения химиотерапии

Все осложнения химиотерапии можно разделить на две группы: осложнения со стороны макроорганизма и со стороны микроорганизма.

Осложнения со стороны макроорганизма:

1) аллергические реакции. Степень выраженности может быть различной – от легких форм до анафилактического шока. Наличие аллергии на один из препаратов группы является противопоказанием для использования и других препаратов этой группы, так как возможна перекрестная чувствительность;

2) прямое токсическое действие. Аминогликозиды обладают ототоксичностью и нефротоксичностью, тетрациклины нарушают формирование костной ткани и зубов. Ципрофлоксацин может оказывать нейротоксическое действие, фторхинолоны – вызывать артропатии;

3) побочные токсические эффекты. Эти осложнения связаны не с прямым, а с опосредованным действием на различные системы организма. Антибиотики, действующие на синтез белка и нуклеиновый обмен, всегда угнетают иммунную систему. Хлорамфеникол может подавлять синтез белков в клетках костного мозга, вызывая лимфопению. Фурагин, проникая через плаценту, может вызывать гемолитическую анемию у плода;

4) реакции обострения. При применении химиотерапевтических средств в первые дни заболевания может происходить массовая гибель возбудителей, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других продуктов распада. Это может сопровождаться ухудшением состояния вплоть до токсического шока. Такие реакции чаще бывают у детей. Поэтому антибиотикотерапия должна сочетаться с дезинтоксикационными мероприятиями;

5) развитие дисбиоза. Он чаще возникает на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия.

Осложнения со стороны микроорганизма проявляются развитием лекарственной устойчивости. В ее основе лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид устойчивости. Существуют роды микроорганизмов, обладающие природной устойчивостью.

Биохимическую основу устойчивости обеспечивают следующие механизмы:

1) энзиматическая инактивация антибиотиков. Этот процесс обеспечивается с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков;

2) изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки;

3) изменение структуры компонентов микробной клетки.

Развитие того или иного механизма резистентности зависит от химической структуры антибиотика и свойств бактерий.

Методы борьбы с лекарственной устойчивостью:

1) поиск и создание новых химиотерапевтических препаратов;

2) создание комбинированных препаратов, которые включают в себя химиотерапевтические средства различных групп, усиливающих действие друг друга;

3) периодическая смена антибиотиков;

4) соблюдение основных принципов рациональной химиотерапии:

а) антибиотики надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболеваний;

б) лечение следует начинать как можно раньше;

в) химиотерапевтические препараты необходимо назначать в максимальных дозах, не давая микроорганизмам адаптироваться.