Главная » Острые отравления » Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения. Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения Активное вещество по взаимодействию

Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения. Эверолимус — противоопухолевый препарат нового поколения Активное вещество по взаимодействию

Инструкция по применению:

CEPTИKAH®

Регистрационный номер : ЛС-002281 от 07.02.2012.

Торговое название : Сертикан®.

Международное непатентованное название (МНН): эверолимус.

Лекарственная форма. Таблетки диспергируемые.

Состав.

1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество - эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0.01 мг или 0.025 мг, лактозы моногидрат 0.89 мг или 2.225 мг, гипромеллоза 4.00 мг или 10.00 мг, магния стеарат 0.50 мг или 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 3.0 мг или 7.50 мг, кросповидон 20.00 мг или 50.00 мг, лактоза безводная 71.50 мг или 178.75 мг.

Описание.

Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоскоцилиндрические от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «I», на другой - «NVR».

Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность. На одной стороне нанесена гравировка «JO», на другой - «NVR».

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессивное средство.

АТХ код: L04АА18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP(так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP- это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста. пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения. В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (С mах) достигается через 1-2 часа. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна принятой дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя площадь под кривой (AUC) относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI0,76-1,07). Влияние пищи: С mах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан следует принимать или только с пищей или только без нее.

Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени

связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии.

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые, в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Т max составляет 1-2 часа. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения С max составляют 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 и 131±59 нгч/мл, соответственно. При дозах 0,75 мг и 1,5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл, соответственно (С о - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С о в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8,8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ±7 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных.

Нарушения функции печени.

У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было > 1,3 INR (пролонгация > 4 секунд) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Нарушения функции почек.

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49-1,92 м 2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10,2 ±3,0 л/ч/м 2 , период полувыведения -.30 ±11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток, диспергируемых в дозе 0,8 мг/м 2 (максимально - 1,5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ±27 нг*ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4,4 ±1,7 нг/мл.

Взрослые пациенты.

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса, эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.

Пациенты негроидной расы.

На основании анализа фармакокинетики популяции, общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы в среднем на 20 %.

Влияние экспозиции на эффективность.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почки
С о (нг/мл)
Отсутствие отторжения
Тромбоцитопения (<100х10 9 /л)
Трансплантация сердца
С о (нг/мл)
Отсутствие отторжения
Тромбоцитопения (<75х10 9 /л)

Показания к применению.

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Дети и подростки до 18 лет.

С осторожностью.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Применение препарата Сертикан с полной дозой циклоспорина повышает риск развития дисфункции почек.

Для того, чтобы избежать развития такой дисфункции, необходимо применять препарат со сниженными дозами циклоспорина. Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

В клинических испытаниях препарат Сертикан применялся в сочетании с микроэмульсией циклоспорина, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Отсутствуют адекватные исследования комбинации препарата Сертикан с другими, чем указано выше, препаратами.

Следует соблюдать осторожность при использовании индукционной терапии тимоглобулином (кроличий антитимоцитарный глобулин) и схемы иммуносупрессии, включающей препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды. По данным клинических исследований у реципиентов сердца, одновременное применение индукционной терапии тимоглобулином и схемы препарат Сертикан /циклоспорин/кортикостероиды (при концентрациях, рекомендуемых при трансплантации сердца), приводило к повышению числа случаев серьезных инфекционных заболеваний в течение первых трех месяцев после трансплантации. Данные эпизоды ассоциировались с более высокой смертностью среди пациентов, требующих госпитализации и относящихся к группе риска развития гипериммуносупрессии.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Данные по применению препарата Сертикан у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека.

Не следует применять препарат у беременных женщин, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан и в течение 8 недель после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарарт Сертикан, не следует кормить грудью.

Применение у детей.

Данных по применению препарата Сертикан у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов." Однако, имеются ограниченные исследования применения препарата Сертикан в педиатрии при трансплантации почки.

Способ применения и дозы.

Препарат применяется в виде дисперсии (мелкие твердые частицы в воде).

Суточную дозу препарата Сертикан всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней (на основании базальной концентрации эверолимуса).

Представители негроидной расы.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет).

Клинический опыт применения препарата Сертикан у пациентов в возрасте > 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте > 65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс А или В) дозу препарата Сертикан следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин > 34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин < 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (пролонгация протромбинового времени > 4 секунд). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью класс С) эверолимус не изучался. Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было установлено, что у пациентов с Со > 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с Со < 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.

Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан, основываясь на значениях Со эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (Со< 50 нг/мл).

Препарат Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 часов после приема препарата (Со мониторинг) составляют: в период до 1 месяца - 100-200 нг/мл; 2-3 месяцев -75-150 нг/мл; 4-5 месяцев - 50-100 нг/мл; 6-12 месяцев - 25-50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет < 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл.

Поместите диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Добавьте воды до отметки 5 мл. Подождите 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии введите содержимое шприца прямо в рот. Ополосните шприц, набрав 5 мл воды, и введите содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды. Прием из пластмассовой чашки

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество количество препарата Сертикан, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Оставьте чашку примерно на 2 минуты, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтайте содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Сразу ополосните чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпейте содержимое.

Введение через носо-желудочный зонд.

Поместите диспергируемые таблетки количество препарата Сертикан в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождите 90 сек, слегка вращая стакан. Наберите дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) введите через носо-желудочный зонд. Ополосните стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и введите через зонд. После этого промойте зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан носо-желудочный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения количество препарата Сертикан. Не следует смешивать эти два препарата.

Побочное действие.

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе клинических исследований, из которых 5 - с участием пациентов с de-novo трансплантированной почкой (объединенные данные от 2497 пациентов), 2-е участием пациентов с de-novo трансплантированным сердцем (объединенные данные от 1531 пациентов). В этих рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях препарат Сертикан применяли в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия,

гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия, впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения со стороны сердца: очень часто -перикардиальный выпот 2 .

Нарушения со стороны сосудов: часто - повышение артериального давления, лимфоцеле 3 ,

венозный тромбоз, тромбоз трансплантированного органа, редко - лейкоцитокластический

васкулит 5 .

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - плевральный выпот 2 ; нечасто - интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота, стоматит/изъязвление слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, нарушение функции печени, желтуха, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрасферазы, гамма-глутамилтрансферазы.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто - сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия 3 ; нечасто - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - отек, боль, замедление репаративных процессов.

1 - Был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут;

2 - При трансплантации сердца;

3 - При трансплантации почки;

4 - преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);

5 - данные постмаркетинговых исследований.

В контролируемых клинических исследованиях с участием 2781 пациентов, получающих Сертикан (1,5 мг или 3,0 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами и находящихся под наблюдением не менее одного года, случаи малигнизации отмечались у 2,9%, у 1,0% - злокачественные новообразования кожи, лимфома или лимфопролиферативные заболевания развивались у 0,40% пациентов. Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии. Профиль безопасности препарата в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3-х основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкие среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы. Низкий уровень вирусной инфекции, в первую очередь цитомегаловируса (ЦМВ) у пациентов после трансплантации сердца и почек и ВК вируса (полиомавируса 1 типа) у пациентов после трансплантации почек, отмечался при назначении иммуносупрессивной терапии с использованием препарата Сертикан у пациентов с пересаженной почкой.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая эверолимус, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан и/или назначения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений). Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата Сертикан с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется.

Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сертикан с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун® Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и С mах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса. Клиническая значимость влияния препарата Сертикан на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4).

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC - на

63%. Комбинированное применение препарата Сертикан с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатж (субстрат Р-гликопротеина) Прием однократной дозы препарата с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует отслеживать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства - флуконазол, антибиотики – макролиды, эритромицин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов - верапамил, никардипин, дилтиазем; противовирусные средства, в том числе для лечения ВИЧ-инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир, невирапин, эфавиренц). Индукторы изофермента CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный), противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан.

Вакцинация.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания.

Лечение препаратом Сертикан должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. Применение препарата Сертикан у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение препарата с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и после их отмены.

У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Пациентам следует рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Применение Сертикана ассоциировалось с развитием ангионевротического отека. В подавляющем большинстве таких случаев пациенты одновременно получали ингибиторы АПФ в качестве сопутствующей терапии.

При применении препарата Сертикан совместно с циклоспорином у пациентов с de-novo трансплантированной почкой возможно развитие протеинурии. Риск развития протеинурии пропорционален концентрации эверолимуса в сыворотке крови. У реципиентов почки, уже имеющих умеренную протеинурию и получающих поддерживающую иммуносупрессию на основе ингибиторов кальциневрина (ИКН), отмечалось увеличение протеинурии при полной замене ИКН на Сертикан. Это ухудшение носило обратимый характер при условии прекращения терапии Сертиканом и возвращения к терапии, основанной на ИКН. Безопасность и эффективность перехода с ИКН на Сертикан у данного контингента больных не установлена. У пациентов, получающих Сертикан, должен проводиться мониторинг уровня протеинурии.

Совместное применение препарата Сертикан и препаратов ИКН может повышать риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома, тромбоцитопенической пурпуры, тромботической микроангиопатии.

На фоне применения препарата в течение первых 30 дней после трансплантации отмечено увеличение риска развития тромбоза почечной артерии или вены, приводящего к отторжению трансплантата.

Сертикан, как и другие ингибиторы m-TOR, может ухудшать процесс заживления ран, приводить к возникновению посттрансплантационных осложнений, требующих хирургического вмешательства: расхождение краев раны, скопление экссудата, инфицирование раны. К развитию лимфоцеле склонны реципиенты почки с избыточной массой тела. У пациентов после трансплантации сердца возможно развитие перикардиального и плеврального выпота.

На фоне применения препарата Сертикан повышается риск возникновения впервые диагностированного сахарного диабета, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови.

Имеются сообщения о возникновении обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, получающих лечение m-TOR ингибиторами. Преклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может снижать сперматогенез. Риск развития мужского бесплодия может являться потенциальным нежелательным явлением длительной терапии препаратом Сертикан.

Пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, в том числе препарат Сертикан, являются группой риска развития инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами (бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса при применении препарата. Из оппортунистических инфекций, встречающихся у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, возможно развитие ВК вирус-ассоциированной нефропатии, приводящей к отторжению трансплантата почки, и потенциально фатальной JC-вирус-ассоциированной прогрессирующий множественной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Эти инфекции обусловлены общим комплексом иммуносупрессии и должны рассматриваться при дифференциальной диагностике в случае снижения функции пересаженной почки и при развитии неврологической симптоматики.

В клинических исследованиях препарата проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 месяцев после трансплантации.

У "больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких. Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции.

Совместное применение препарата Сертикан с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих препарат Сертикан, следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии; при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая препарат Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии препаратом Сертикан у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем, работа с движущимися механизмами и т.п.) Исследования влияния, препарата Сертикан на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

Форма выпуска.

Таблетки диспергируемые 0,1 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке. Таблетки диспергируемые 0,25 мг: 10 таблеток в блистер ПА/Алюм./ПВХ. По 5, 6, 10 и 25 блистеров вместе с инструкцией в картонной пачке.

Условия хранения.

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности.

3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек.

Отпускают по рецепту.

Производитель. « Новартис Фарма АГ», Швейцария.

Эверолимус относится к химическим средствам борьбы с развитием злокачественных опухолей.

Формы выпуска, состав и упаковка

Эверолимус выпускается в таблеточной форме с разным количественным составом действующего вещества: 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.

Препарат известен под торговой маркой «Афинитор» с действующим веществом эверолимусом.

Таблетки упакованы в коробки из картона в количестве 3, 6 или 9 блистеров, в которых находятся по 10 таблеток белого или желтоватого (кремового) оттенков.

Таблетки Афинитора продолговатой формы, плоские. На одной из сторон таблетки находится гравировка «NBR».

Вторая сторона является опознавательным знаком для количественного содержания эверолимуса:

таблетки с 2,5 мг имеют гравировку «LCL»;
таблетки с 5 мг имеют гравировку «5»;
таблетки с 10 мг имеют гравировку «UHE».

Помимо эверолимуса, таблетки с разным содержанием активного вещества включают вспомогательные вещества:

высушенная лактоза – от 71,875 мг (1 часть) до 287,5 мг (4 части);
кросповидон — от 25 мг до 100 мг (пропорции 1:4 сохраняются);
стеариновый магний – от 0,625 мг до 2,5 мг (пропорции те же);
гипромеллоза (пропорционально) – 22,5 мг – 90 мг;
производное толуола с замещением в бензольном кольце двух атомов водорода на радикал бутил и гидроксогруппу – 0,055 мг – 0,22 мг;
лактоза в кристаллической моногидратной форме – 2,45 мг – 9,8 мг.

Производитель

Производителем всех препаратов, содержащих эверолимус (Афинитор и Сертикан), является швейцарская фармацевтическая компания «Новартис Фарма АГ».

Показания к применению

В случае низкой эффективности терапевтических средств при лечении множества форм злокачественных новообразований в с метастазами в другие органы или их отсутствием назначают препараты с эверолимусом.

Практика показывает действенность препарата при лечении злокачественных новообразований нейроэндокринного характера в , и органах пищеварительной системы.

При после воздействия гормональных средств эффективно воздействовать на злокачественные клетки эверолимусом в комбинировании с ингибитором ароматазы. Препарат лучше использовать при гормонозависимой форме у пациенток постклимактерического возраста.

Если нет срочных показаний к хирургической резекции ангиомиолипомы почки, то в схему лечения включают эверолимус при условии ассоциирования ангиомиолипомы почки с туберозным склерозом. Туберозный склероз является также показанием для применения эверолимуса при диагностировании гигантоклеточных астроцитом субэпендимального характера.

Обязательные условия применения эверолимуса в последнем случае – возраст не моложе 3 лет и отсутствие возможности хирургической резекции опухоли.

Противопоказания

Препараты с эверолимусом не применяют при гигантоклеточной астроцитоме субэпендимального характера с печеночным отягощением по классификации Чайлд-Пью 5-15 баллов (Child A, B и С) у пациентов 3-18 лет.

Для пациентов старше 18 лет препараты эверолимуса неприменимы с печеночным нарушением от 10 до 15 баллов по классификации Чайлд-Пью. Возрастными ограничениями для применения эверолимуса являются младший дошкольный период (ясельный) при субэпендимальном характере гигантоклеточных астроцитом.

В отсутствии субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом препараты с эверолимусом не назначаются пациентам моложе 18 лет.

В период вынашивания плода и лактационном периоде эверолимус назначать недопустимо. При обнаружении индивидуальной непереносимости не только к эверолимусу, но и любому производному рапамицина. Универсальным противопоказанием является повышенная чувствительность пациента к вспомогательным веществам препарата для лучшей усвояемости эверолимуса.

Механизм действия Эверолимуса

Эверолимус является ингибитором протеинтирозинкиназы, оказывает иммуносупрессивное действие по отношению к процессу пролиферации злокачественных клеток.

Опосредованное ингибирование пролиферации связано с начальным воздействием на антиген, связываемый с Т-лимфоцитами. Далее специфические Т-лимфоциты (интерлейкин-2 и интерлейкин-15) обнаруживают ингибирование пролиферации, что останавливает клональную экспансию.

Ингибирование реакций связано и с внутриклеточным способом сигнальной передачи механизма пролиферации, блокируя соответствующие рецепторы. Пролиферация останавливается на стадии интерфазы, во время пресинтетического периода G 1 .

Молекулярный уровень механизма воздействия эверолимуса связан с образованием комплекса «эверолимус-белок FKBP-12». Упомянутый белок локализуется в цитоплазме клеток. Воздействие эверолимуса связано с ингибированием реакции образования АТФ ферментом р70 S6 киназы.

В свою очередь р70 S6 киназа образуется за счет ферментативной реакции при участии белка m-TOR. Начальное ингибирование реакций пролиферации по этой причине связывают с блокировкой активности действия белка m-TOR.

Хотя механизм действия эверолимуса отличен от фармакодинамики циклоспорина при схожей результативности, совместное использование двух препаратов надежнее действует на пролиферацию пораженных клеток, что было показано на моделях с аллотрансплантацией.

Кроме Т-лимфоцитарного пути пролиферации, выявлено воздействие эверолимуса на клетки, не связанные с гемопоэзом (клетки гладких мышц внутренних органов). Патогенез хронического отторжения бывших эндотелиальных клеток, оказавшихся в зоне поражения неоинтимы, объясняется также пролиферативными изменениями.

Фибробласты, эндотелиоциты, миоциты кровеносных сосудов, клетки опухолей оказываются чувствительными к воздействию эверолимуса на фактор роста при пролиферации.

У пациентов с почечными формами рака, подвергшихся ингибированию m-TOR белка эверолимусом смертельный исход заболевания предотвращался в 67 случаях из 100, что подтверждается степенью достоверности при использовании таблицы Стьюдента.

Прогресс заболеваний при указанных формах рака после использования эверолимуса отсутствовал на протяжении 5 месяцев. Более третьей части пациентов после приема эверолимуса прогресс раковой опухоли останавливался на 6 месяцев.

Инструкция по применению

Эверолимус принимают по 1 таблетке в сутки, предпочитая утренние часы (натощак или после приема безлипидной пищи).

Прием таблетки следует завершать употреблением стана холодной очищенной воды. Не допускается прием таблетки с разжевыванием, дроблением и другим нарушением ее целостности.

В случае физической невозможности пациентом приема таблетки, ее помещают в стакан холодной воды, растворяют тщательно ее и выпивают. После приема раствора эверолимуса в стакан наливают воды и выпивают ее, увлекая за собой остатки действующего вещества и обеспечивая нужную концентрацию раствора, пригодную для всасывания в желудке.

Схема лечения эверолимусом индивидуальна: прием препарата прекращают после исчезновения клинических симптомов или появления признака плохой переносимости токсичности.

В большинстве случаях рака обычная суточная доза составляет 10 мг при одноразовом приеме. При развитии тяжелых токсических реакций дозировка эверолимуса снижается в 2 раза или дальнейшее употребление препарата отменяется.

У пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой дозировка рассчитывается, начиная с 4,5 мг/м 2 . Расчет поверхности тела проводят по формуле Дюбуа.

В отсутствии токсических реакций концентрация эверолимуса в крови определяется спустя 2 недели после первого приема. Концентрация не должна превышать 15 нг/мл, но не должна быть менее 3 нг/мл. При концентрации эверолимуса ниже 3нг/мл дозировка препарата увеличивается.

Побочные действия

Препарат имеет побочные действия со стороны практически всех функциональных систем организма. Степень проявления побочного действия должен оценивать лечащий врач и своевременно корректировать при этом лечебную схему.

Передозировка

Хотя случаев передозировки не отмечалось, лечение после избыточной дозы эверолимуса должно быть направлено на устранение симптомов передозировки. Доза эверолимуса, не превышающая 70 мг в сутки, переносится организмом удовлетворительно.

Особые указания

Контроль за функционированием почек во время периода лечения осуществляется постоянно. При обнаружении высокой концентрации суточного креатинина в моче пациента проводят коррекцию схемы лечения, уменьшая дозировку циклоспорина.

При суточном контроле за анализом мочи следят за стабильностью приема производной рапамицина.

Совместимость

Следует принять к сведению, что вакцинация при приеме эверолимуса нежелательна вследствие снижения эффективности процедуры.

Препараты для лечения СПИДа (невирапин, эфавиренз) несовместимы при одновременном употреблении эверолимуса. Некоторые фитотерапевтические средства (зверобой продырявленный) способны уменьшать концентрацию действующего вещества.

Обратный эффект наблюдается при употреблении блокаторов кальциевых каналов (никардипин), антигрибковых средств (флуконазол), макролидных антибиотиков (азитромицин), ингибиторов протеаз (ампренавир).

В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.

Форма выпуска

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1 , который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.

Фармакокинетика

При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.

Показания к применению

нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии );
гормонозависимый у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы );
субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
и туберозный склероз .

Противопоказания

повышенная чувствительность;
лактация;
возраст до 18 лет;
одновременное применение с индукторами CYP3A4 .

С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью . Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.

Побочные действия

Часто встречаемые побочные реакции:

лимфоцитопения , тромбоцитопения , анемия ;
конъюнктивит , отек век;
, кашель, кровохарканье, носовое кровотечение;
отсутствие аппетита, рвота, боль в животе, сухость во рту;
сыпь, зуд, ;
обострение ;
повышение в крови, триглицеридов , креатинина ;
обезвоживание, потеря веса;
анафилактические реакции , затруднение дыхания;
астения , повышенная утомляемость;
отеки , обострение вторичных инфекций.

Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.

При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.

Передозировка

Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.

Взаимодействие

На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином . Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина . В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: , позаконазола , кларитромицина , ритонавира , нефазодона , саквинавира , атазанавира , индинавира .

Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с . С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента : ,

Сертикан (Certican).

Состав и форма выпуска

Эверолимус. Таблетки диспергируемые круглые, плоские (100 мкг, 250 мкг); таблетки круглые, плоские (250 мкг, 500 мкг, 750 мкг, 1 мг).

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15.

Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус- РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.

Эверолимус имеет, таким образом, отличный от механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них. Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток).

Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиапьных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

Фармакокинетика

После приема внутрь Сmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 мг до 15 мг. Биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

При приеме препарата с очень жирной пищей Сmax AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, эверолимус следует принимать или одновременно с пищей, или без нее. Связывание с белками плазмы - 74%. Vd - 342±107 л. Т1/2 составляет 28±7 ч.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Метаболиты не имеют существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы.

После приема препарата Cmax составляет 1-2 ч. Выводится с калом (80%) и мочой (5%) в виде метаболитов. Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации.

Показания

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Применение

Суточную дозу препарата всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее, в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными.

Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин более 34 мкмоль/л (более 2 мг/дл), альбумин менее 35 г/л (менее 3,5 г/дл), протромбиновое время более 1,3 MHO (пролонгация более 4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.

Побочное действие

Со стороны СК: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромбо- тическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.
Со стороны ЭС: гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: ГХс, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия.
На ССС: перикардиальный выпот, повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны ДС: плевральный выпот, пневмония; иногда - пневмонит.
На ПС: боли в животе, диарея, тошнота, рвота, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.
Со стороны ОДС: миалгия.
Со стороны МС: инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. При приеме препарата следует прекратить кормление грудью.

Взаимодействие с другими лекарствами

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка - переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином.

Сочетанное применение препарата с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эрероли- муса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CVP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с субстратами СYРЗА4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.

Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор СYРЗА4/Р-гликопротеина). При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать его концентрацию в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; препараты для лечения ВИЧ /эфавиренз, невирапин/).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.