В 2005 г. II съездом нефрологов Украины утверждены термины «хроническая болезнь почек» (ХБП) для взрослых пациентов и «хроническое заболевание почек» для детей. Эти термины носят собирательный характер и сходны с понятиями ишемической болезни сердца (ИБС) и хронического неспецифического заболевания легких.

Д.Д. Иванов, кафедра нефрологии Национальной академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Целесообразность их введения в нефрологии обусловлена необходимостью указания на прогрессирующее течение заболеваний почек, длящихся более 3 мес или изначально сопровождающихся снижением функции почек .

Стадии ХБП в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ), рассчитываемой на основании определения уровня креатинина крови, представлены в таблице 1 . Следует отметить, что формулы расчета СКФ (C-G, MDRD) исключают возможность выявления гиперфильтрации, которая наблюдается на ранних этапах нарушения функции почек и рассматривается как функциональная компенсация. Например, гиперфильтрация характерна для первой стадии диабетической нефропатии и диагностируется при реносцинтиграфии почек либо в традиционной пробе Роберга–Тареева .

Ежегодный прирост количества больных с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) – ХБП 5-й ст. составляет около 100 человек на 1 млн населения (60-150). В то же время пациентов со всеми степенями ХБП примерно в 100 раз больше . Например, имеются данные о распространенности ХБП в Великобритании, полученные в исследовании NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerised Assessment) (табл. 2).

При подозрении на наличие ХБП руководство NKF KDOQI рекомендует :

1. определить уровень креатинина крови для последующего расчета СКФ;
2. провести анализ мочи на наличие альбуминурии.

Данные рекомендации исходят из того, что наиболее часто ХБП сопровождается снижением СКФ и наличием микроальбуминурии. Согласно результатам исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey), у 20% лиц с диабетом и 43% пациентов с гипертензией при отсутствии протеинурии отмечается СКФ менее 30 мл/мин. У 20% больных диабетом и 14,2% лиц с гипертензией без диабета имеет место СКФ менее 60 мл/мин, а количество таких пациентов увеличивается с возрастом. Результаты исследования свидетельствуют, что истинная распространенность ХБП значительно выше. При этом показанием для направления больного к нефрологу является уровень креатинина 133-177 ммоль/л (или СКФ менее 60 мл/мин).

Для определения стадии ХБП рекомендуется использовать производное величины уровня креатинина крови, а именно расчетную СКФ. Использование величины СКФ, а не сывороточного креатинина, имеет под собой ряд оснований. Взаимосвязь между концентрацией креатинина и СКФ нелинейная, поэтому на ранних стадиях ХБП при очень близких значениях уровней сывороточного креатинина величины СКФ могут различаться почти в два раза (рисунок). В связи с этим СКФ следует рассматривать как гораздо более чувствительный показатель функционального состояния почек.

В нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:

1. Достижение целевого уровня АД<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Сроки уменьшения протеинурии в два раза не должны превышать 6 мес (J. Redon, 2006) .
3. Достижение целевого уровня АД и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств с соблюдением определенной последовательности .
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в такой последовательности: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сартаны, диуретики/моксонидин, селективные блокаторы кальциевых каналов, селективные β-адреноблокаторы. Среди кальциевых блокаторов предпочтение отдают дилтазему (верапамилу), фелодипину, леркандипину, среди β-адреноблокаторов – невибололу, карведилолу, бисопрололу и метопролола сукцинату .

Возможны три варианта исходов лечения ХБП:

1. обратное развитие ХБП (если рСКФ>60 мл/мин) ;
2. стабилизация ХБП со значительным удлинением додиализного периода;
3. продолжающееся прогрессирование ХБП до диализной ХПН.

Пациенты с ХБП 1-4-й ст. имеют в 6-12 раз больший риск умереть, чем дожить до терминальной стадии . В пятилетнем наблюдении 27 998 больных с ХБП 3-й ст. смерть наступила у 24,3% пациентов. При этом риск смерти от кардиоваскулярных событий выше возможности прогрессирования до терминальной ХПН . Риск развития кардиоваскулярных событий возрастает при снижении СКФ менее 90 мл/мин .

Каковы основные причины смерти пациентов? Ответ на этот вопрос получен в исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (табл. 3, 4).

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) 2006 г. для подтверждения диагноза ИБС изначально предлагается использовать такие неинвазивные методы: ЭКГ с физической нагрузкой, стресс-ЭХО или перфузионную миокардиальную сцинтиграфию. Очевидно, эти методы могут быть имплементированы для пациентов с ХБП для оценки риска кардиоваскулярных событий.

Необходимость профилактики развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы следует учитывать при подборе препаратов для антигипертензивной терапии и ликвидации протеинурии (т.е. замедления прогрессирования ХБП). В этой связи ИАПФ как основная группа выбора, вероятно, ранжируются с учетом не только их классового ренопротекторного эффекта, но и внутриклассовых различий на основе доказательной базы относительно предотвращения кардиоваскулярных событий. Следовательно, при назначении ИАПФ при сохранной функции почек, очевидно, предпочтение необходимо отдавать препаратам, имеющим доказательную базу относительно предотвращения кардиоваскулярных событий, а по мере снижения функции почек – ИАПФ с нефропротекторными свойствами.

В рекомендациях NKF (2004) и ESC (2004) ингибиторы АПФ определены как препараты выбора для лечения гипертензии при диабете, диабетической нефропатии, дисфункции левого желудочка и всех хронических болезнях почек. При этом фактически признается классовый эффект ИАПФ в снижении АД (ESC, 2004; NKF, 2004) и протеинурии (NKF, 2004).

Доказательная база ИАПФ при ХБП представлена для рамиприла (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), лизиноприла (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), трандолаприла (COOPERATE), беназеприла (AIPRI), эналаприла (DETAIL). Для этих ИАПФ (кроме беназеприла) в рекомендациях Европейского общества кардиологов указаны начальные и целевые дозы по лечению сердечной недостаточности.

У пациентов с начальной нефропатией при сахарном диабете 1 типа доказательную базу (уровень доказательности 1А) имеют каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл и рамиприл. При поздней нефропатии сахарного диабета 1 типа доказательную базу имеет только каптоприл. При ранней диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета 2 типа рамиприл и эналаприл снижают частоту комбинированной конечной точки – инфаркта миокарда, инсульта или кардиоваскулярной смерти .

Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004), а также при стабильной стенокардии, асимптомной или подозреваемой ИБС (ACP, 2004; ESC, 2004) рекомендованы рамиприл и периндоприл. Последний проявляет хорошую эффективность и у лиц пожилого возраста (PREAMI). Однако при этом следует помнить о субклиническом нарушении функции почек, выявляемом по расчетной СКФ, у этой категории пациентов. В этой связи назначение периндоприла требует консультации нефролога. Вместе с тем комбинация ИАПФ с препаратами, не относящимися к нефропротекторной группе (амлодипин – ASCOT, атенолол/нитрендипин; G.M. London, 2001), приводит к снижению рисков развития нефатального инфаркта миокарда, фатальных коронарных событий, поражения почек и смертности.

Таким образом, назначение ИАПФ при ХБП обусловлено влиянием препарата на кардиоваскулярные риски, определяющие выживаемость пациента. Практическими критериями эффективности ИАПФ являются нормализация АД и ликвидация протеинурии/альбуминурии как одного из проявлений эндотелиальной дисфункции. Среди препаратов, имеющих доказательную базу, в Украине доступны эналаприл, рамиприл и периндоприл. Все они имеют преимущественно почечный путь элиминации, что, очевидно, определяет их высокую ингибирующую активность на тканевый ангиотензин II (аналогия с неселективными β-адреноблокаторами) и одновременно является их слабой стороной при прогрессирующем снижении СКФ, вынуждая уменьшать дозу при креатинине крови более 221 ммоль/л (ESC, 2004) или переходить на ИАПФ с внепочечным путем выведения (моноприл, квадроприл, моэксиприл). Продолжение терапии ИАПФ в терапевтической дозе при выраженном нарушении функции почек также снижает кардиоваскулярные риски и протеинурию, однако сопровождается повышением уровня креатинина крови . В этой связи при подозрении на нарушение функции почек целесообразно рассчитывать скорость клубочковой фильтрации. ИАПФ следует применять в ранние сроки развития ХБП, что позволяет сделать ее обратимой и снизить кардиоваскулярную смертность.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что выбор ИАПФ при хронической болезни почек определяется рисками кардиоваскулярных или ренальных событий. При сохранной функции почек и наличии гипертензии, сердечной недостаточности и ИБС, а также у постинфарктных больных доказательная база позволяет применять рамиприл и периндоприл для повышения выживаемости пациентов. При ХБП, сопровождающейся ренальными рисками (снижение СКФ, диабет), предпочтение следует отдавать ИАПФ с двойным путем элиминации почки/печень. Несмотря на снижение эффекта, препараты с непочечным путем выведения (моэксиприл) наиболее безопасны. Усиление антигипертензивного и антипротеинурического действий достигается комбинацией ИАПФ и сартана.

Литература

1. Иванов Д.Д. Ренальный континуум: возможно ли обратное развитие ХБП? // Нефрология. – 2006. – Т. 10. – № 1. – С. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Long-term tolerance of perindopril in hypertensive patients with impaired renal function. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Impact of aortic stiffness attenuation on survival of patients in end-stage renal failure. Circulation 2001; 103: 987-992.
4. Guidelines on the management of stable angina pectoris. The task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of European Society of Cardiology // ESC, 2006. – 63 p.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – A management program for Chronic Kidney Disease // Dialysis @ Transplantation, May, 2006. – P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int 2004; 65: 2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Blood pressure lowering or selection of antihypertensive agent: which is more important? Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (4): 843-846.
8. Shlipak M. Diabetic nephropathy. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72 (11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detection and Evaluation of Chronic Kidney Disease. Am Fam Physician 2005; 72 (9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. The glomerular filtration rate in an apparently healthy population and its relation with cardiovascular mortality during 10 years. Eur Heart J 2007; 28 (4):478-483.
11. www.aakp.org (American Association of Kidney Patients).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (National Kidney Foundation).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Перший Український нефрологічний сайт).
15. www.niddk.nih.gov (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases).

Для цитирования: Кутырина И.М. ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК // РМЖ. 1997. №23. С. 7

Настоящая статья посвящена современным проблемам нефрогенной артериальной гипертонии (АГ) - распространению АГ при хронических заболеваниях почек, механизмам ее развития и прогрессирования, а также тактике ее лечения. При обсуждении проблем терапии АГ основное внимание уделено препаратам первого выбора - ингибиторам ангиотензин-конвертирующего фермента и блокаторам кальциевых каналов. Приведен основной спектр этих групп лекарственных препаратов, описаны механизмы их действия и механизм нефропротективного эффекта.

The present paper deals with the present-day problems of nephrogenic arterial hypertension (AH), with the prevalence of AH in chronic renal diseases, with the mechanisms of its development and progression, as well as with its treatment policy. While discussing therapeutical problems in AH, great attention is given to the first-line drugs angiotensin-converting enzyme inhibitors and calcium channel blocking agents. The basic spectrum of these groups of drugs is presented, the mechanisms of their nephroprotective action are described.

И.М. Кутырина - доктор мед. наук, профессор кафедры нефрологии (зав.-чл.-корр. РАМН проф. И.Е. Тареева) факультета последипломного образования ММА им. И.М. Сеченова
Professor I.M.Kutyrina, MD, Department of Nephrology (Head is I.Ye.Tareyeva, Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences), Faculty of Postgraduate Training, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

К лассификацию артериальных гипертоний (АГ) на современном этапе проводят по трем ведущим признакам: уровню артериального давления (АД), степени поражения органов- мишеней, этиологии.
В последние годы наметилась тенденция к ужесточению критериев диагностики АГ, и в настоящее время под АГ понимают состояние, при котором уровень АД превышает 140/90 мм рт.ст. или превышал таковой по крайней мере 3 раза при измерении АД в течение 3 - 6 мес.
В табл. 1 приведена современная классификация АГ, представленная экспертами Национального объединенного комитета по выявлению, оценке и лечению повышенного АД (США, 1993 г.). В качестве оптимального рассматривается уровень АД до 120/80 мм рт.ст. АД считается нормальным, если диастолическое давление при двукратном измерении не превышает 90 мм рт.ст., а систолическое - 140 мм рт.ст. В АГ выделяют 4 стадии, каждая из которых отличается от последующей по систолическому АД на 20 мм рт.ст., а по диастолическому - на 10 мм рт.ст.
Более чем у 95% больных с АГ не удается выявить ее причину. Такую АГ характеризуют как первичную, или эссенциальную. Среди АГ с известной этиологией - вторичных гипертоний - заболевания почек занимают ведущее место.
Частота выявления АГ при заболеваниях почек зависит от нозологической формы почечной патологии и состояния почечных функций. Практически в 100% случаев синдром АГ сопровождает опухоли почек - рениному (ренинсекретирующую опухоль почек), гипернефрому и поражение почечных магистральных сосудов - реноваскулярную гипертонию. При диффузных заболеваниях почек синдром АГ с наибольшей частотой выявляется при заболеваниях почечных клубочков - первичных и вторичных гломерулопатиях: первичных гломерулонефритах, нефритах при системных заболеваниях (узелковом периартериите, системной склеродермии, системной красной волчанке), диабетической нефропатии. Встречаемость АГ при этих заболеваниях при сохранной функции почек колеблется в пределах 30 - 85%. При хронических нефритах частота АГ в значительной степени определяется морфологическим вариантом нефрита. Так, с наибольшей частотой (85%) АГ выявляется при мембранопролиферативном нефрите, при фокально-сегментарном гломерулосклерозе частота АГ составляет 65%, значимо реже АГ встречается при мембранозном (51%), мезангиопролиферативном (49%), IgA-нефрите (43%) и нефрите с минимальными изменениями (34%) . Высока частота АГ при диабетической нефропатии. По данным международной статистики, при сахарном диабете АГ чаще развивается у женщин (50 - 64% случаев) и несколько реже - у мужчин (30 - 55%). Значительно реже АГ выявляется при заболеваниях почечных канальцев и интерстиция (при амилоидозе почек, интерстициальном, лекарственном нефрите, тубулопатиях), при которых встречаемость АГ редко превышает 20%.
По мере снижения функции почек частота АГ резко возрастает, достигая уровня 85-70% в стадии почечной недостаточности, вне зависимости от нозологии почечного процесса.
Связь между состоянием почек и АГ сложна и образует порочный круг: почки являются одновременно и причиной АГ, и органом-мишенью. Так, с одной стороны, поражение почек и особенно почечных сосудов через механизмы задержки натрия и активацию прессорных систем приводит к развитию гипертонии. С другой стороны, сама АГ может быть причиной поражения почек и развития нефроангиосклероза (первично сморщенной почки), а АГ, развившаяся на фоне уже имеющейся почечной патологии, усугубляет поражение почек и ускоряет развитие почечной недостаточности. Это происходит за счет нарушений внутрипочечной гемодинамики - повышения давления внутри почечных капилляров (внутриклубочковой гипертензии) и развития гиперфильтрации. Последние два фактора (внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация ) в настоящее время рассматриваются как ведущие факторы неиммунного гемодинамического прогрессирования почечной недостаточности .
Таблица 1. Классификация АГ у людей в возрасте 18 лет и старше

Представленные данные о взаимосвязи состояния почек и АГ диктуют необходимость тщательного контроля АД у всех больных с хроническими заболеваниями почек.
В настоящее время много внимания уделяется тактике гипотензивной терапии - вопросам темпа снижения АД и установлению уровня АД, до которого следует снижать исходно повышенное АД.
Cчитается доказанным, что:
- снижение АД должно быть постепенным; одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня;
- у больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена на полную нормализацию АД, даже несмотря на временное снижение депурационной функции почек.
Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ в целях нормализации внутрипочечной гемодинамики и замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности.
В лечении АД при заболеваниях почек сохраняют свое значение общие положения, на которых строится лечение АГ вообще. Это - режим труда и отдыха; снижение массы тела; повышение физической активности; соблюдение диеты с ограничением соли и продуктов, содержащих холестерин; уменьшение употребления алкоголя; отмена лекарственных средств, обусловливающих АГ.
Особенное значение для нефрологических больных имеет строгое ограничение потребления натрия. Почечной задержке натрия и увеличению его содержания в организме придают одно из основных значений в патогенезе АГ. При заболеваниях почек в связи с нарушением транспорта натрия в нефроне и со снижением его экскреции этот механизм становится определяющим. Учитывая это, общее суточное потребление соли (включая соль, содержащуюся в продуктах питания) при нефрогенной АГ должно быть ограничено 5 - 6 г. С учетом содержания поваренной соли в продуктах питания (хлеб, колбаса, сыр и т.д.) употребление чистой поваренной соли следует ограничить до 2-3 г в сутки. Менее жестким ограничение соли должно быть у больных с поликистозом почек, "сольтеряющим" пиелонефритом, при некоторых вариантах течения хронической почечной недостаточности, когда вследствие поражения почечных канальцев реабсорбция натрия в них нарушена и задержки натрия в организме не наблюдается. В этих ситуациях критериями для определения солевого режима больного являются суточная экскреция электролита и величина объема циркулирующей крови. При наличии гиповолемии и/или при повышенной экскреции натрия с мочой ограничивать потребление соли не следует.
Особенностью лечения АГ при хронических заболеваниях почек является необходимость сочетания гипотензивной терапии и патогенетической терапии основного заболевания. Средства патогенетической терапии заболеваний почек (глюкокортикостероиды, гепарин, курантил, нестероидные противовоспалительные препараты - НСПВП, сандиммун) сами по себе могут оказывать различное действие на АД, а их сочетания с гипотензивными препаратами могут сводить к нулю либо усиливать гипотензивный эффект последних.
На основании многолетнего собственного опыта лечения нефрогенной АГ мы пришли к заключению, что у больных с заболеваниями почек глюкокортикостероиды могут усилить нефрогенную АГ, если при их назначении не развивается выраженный диуретический и натрийуретический эффект. Как правило, такая реакция на стероиды наблюдается у больных с исходной выраженной задержкой натрия и гиперволемией. Поэтому тяжелую АГ, особенно диастолическую, следует рассматривать как относительное противопоказание для назначения высоких доз глюкокортикостероидов.
НСПВП - индометацин, ибупрофен и др. - являются ингибиторами синтеза простагландинов. В наших исследованиях показано, что НСПВП могут уменьшать диурез, натрийурез и повышать АД, что ограничивает их использование при лечении больных с нефрогенной АГ. Назначение НСПВП одновременно с гипотензивными средствами может либо нивелировать действие последних, либо значимо снижать их эффективность.
В противоположность этим препаратам гепарин оказывает диуретическое, натрийуретическое и гипотензивное действие. Препарат усиливает гипотензивный эффект других лекарственных препаратов. Наш опыт свидетельствует о том, что одновременное назначение гепарина и гипотензивных препаратов требует острожности, так как может привести к резкому снижению АД. В этих случаях терапию гепарином целесообразно начинать с небольшой дозы (15 000 - 17 500 ЕД/сут) и увеличивать ее постепенно под контролем АД. При наличии выраженной почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 35 мл/мин) гепарин в сочетании с гипотензивными препаратами следует применять с большой осторожностью .
К антигипертензивным препаратам, используемым для лечения нефрогенной гипертонии, предъявляются следующие требования:
- способность воздействовать на патогенетические механизмы развития АГ;
- отсутствие ухудшения кровоснабжения почек и угнетения почечных функций;
- способность корригировать внутриклубочковую гипертензию;
- отсутствие нарушений метаболизма и минимальный побочный эффект.

Таблица 2. Суточные дозы ИАКФ

Антигипертензивные (гипотензивные) средства

В настоящее время для лечения больных с нефрогенной АГ используют 5 классов гипотензивных лекарственных средств:
- ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ИАКФ);
- антагонисты кальция;
- бета-блокаторы;
- диуретические средства;
- альфа-блокаторы.
Препараты центрального механизма действия (препараты раувольфии, клонидин) имеют вспомогательное значение и в настоящее время применяются лишь по узким показаниям.
К препаратам первого выбора относят ИАКФ и блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Эти две группы препаратов отвечают всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, предназначенным для лечения нефрогенной АГ, и, что особенно важно, обладают одновременно нефропротективными свойствами. В этой связи в настоящей статье основное внимание будет уделено этим двум группам лекарственных препаратов.

ИАКФ

Основой фармакологического действия всех ИАКФ является ингибиция АКФ (он же кининаза II).
Физиологическое действие АКФ двояко. С одной стороны, он превращает ангиотензин I в ангиотензин II, являющийся одним из самых мощных вазоконстрикторов. С другой стороны, будучи кининазой II, разрушает кинины - тканевые сосудорасширяющие гормоны. Соответственно фармакологическая ингибиция этого фермента блокирует системный и органный синтез ангиотензина II и приводит к накоплению в циркуляции и тканях кининов. Клинически это проявляется выраженным гипотензивным эффектом, в основе которого лежит снижение общего и локально почечного периферического сопротивления, и коррекцией внутриклубочковой гемодинамики, в основе которой лежит расширение выносящей почечной артериолы - основного места приложения локально почечного ангиотензина II . В последние годы активно обсуждается и ренопротективная роль ИАКФ, которую связывают с устранением эффекта ангиотензина, определяющего быстрое склерозирование почек, т .е. с блокадой пролиферации мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального фактора роста почечных канальцев.
В зависимости от времени выведения из организма выделяют ИАКФ первого поколения (каптоприл с периодом полувыведения менее 2 ч и продолжительностью гемодинамического эффекта 4 - 5 ч) и ИАКФ второго поколения с периодом полувыведения препарата 11 - 14 ч и длительностью гемодинамического эффекта более 24 ч. Для поддержания оптимальной концентрации лекарств в крови в течение суток необходим 3 - 4-кратный прием каптоприла и однократный или двукратный прием других ИАКФ.
В табл. 2 приведены наиболее распространенные ИАКФ с указанием их дозировок.
Элиминация каптоприла и эналаприла осуществляется только почками, рамиприла - на 60% почками и на 40% внепочечным путем. В этой связи при развитии хронической почечной недостаточности доза препаратов должна быть уменьшена, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин - снижена вдвое.
Гипотензивный эффект ИАКФ развивается быстро (в течение суток), однако для развития полного терапевтического эффекта требуется несколько недель постоянного приема препаратов.

Действие ИАКФ на почку

У нефрологических больных с АГ при исходно сохранной почечной функции ИАКФ при длительном их применении (месяцы, годы) увеличивают почечный кровоток, не изменяют либо несколько снижают уровень креатинина крови, увеличивая СКФ. В первую неделю лечения возможно небольшое повышение уровня креатинина и K в крови, который возвращается к норме самостоятельно в течение ближайших дней без отмены лекарства. Фактором риска стабильного снижения почечных функций и роста концентрации К в крови является пожилой и старческий возраст пациентов. Доза ИАКФ в этой возрастной категории должна быть снижена.
Особого внимания к себе требует терапия ИАКФ у больных с почечной недостаточностью. У подавляющего большинства больных скорригированная на степень почечной недостаточности длительная терапия ИАКФ оказывала благоприятное влияние на почечные функции: креатининемия снижалась, СКФ возрастала, уровень К в сыворотке сохранялся стабильным, развитие терминальной почечной недостаточности замедлялось. Однако сохраняющееся на протяжении 10-14 дней от начала терапии ИАКФ нарастание уровня креатинина и К в крови является показанием для отмены препарата.
ИАКФ обладают свойством корригировать внутрипочечную гемодинамику, снижая внутрипочечную гипертензию и гиперфильтрацию. В наших наблюдениях коррекция внутрипочечной гемодинамики под влиянием ИАКФ (капотена, ренитека, тритаце) была доcтигнута у 77% больных.
Подавляющее большинство ИАКФ обладают выраженными антипротеинурическими свойствами. Максимальное антипротеинурическое действие развивается на фоне низкосолевой диеты. Повышенное употребление поваренной соли тормозит протеинурическое действие ИАКФ.

Осложнения и побочные действия, наблюдаемые при приеме ИАКФ

ИАКФ являются относительно безопасной группой лекарственных препаратов, дающих небольшое количество побочных реакций.
Наиболее частыми осложнениями являются кашель и гипотония. Кашель может возникать на различных сроках лечения препаратами - как на самых ранних, так и спустя 20-24 мес от начала терапии. Механизм возникновения кашля связывают с активацией кининов и простагландинов. Основанием для отмены лекарственных препаратов при появлении кашля является значимое ухудшение качества жизни больного. После отмены препаратов кашель проходит в течение нескольких дней.
Более тяжелым осложнением терапии ИАКФ является развитие гипотонии. Риск возникновения гипотонии высок у больных с застойной сердечной недостаточностью, особенно в пожилом возрасте, при злокачественной высокорениновой АГ, при реноваскулярной АГ. Важной для клинициста является возможность прогнозирования развития гипотонии в процессе применения ИАКФ. С этой целью оценивают гипотензивный эффект первой малой дозы препарата (12,5 - 25 мг капотена, 2,5 мг ренитека, 1,25 мг тритаце). Выраженная гипотензивная реакция на эту дозу может быть предвестником развития гипотонии при длительном лечении препаратами. В случае отсутствия выраженной гипотензивной реакции риск развития гипотонии при дальнейшем лечении значимо снижается.
Достаточно частыми осложнениями лечения ИАКФ являются головная боль, головокружение. Эти осложнения, как правило, не требуют отмены лекарственных средств.
Аллергические реакции - ангионевротический отек, крапивница - отмечаются не столь часто. Нейтропения, агранулоцитоз могут развиться при применении высоких доз каптоприла у больных с системными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия и др.) и требуют отмены препарата. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение месяца после отмены препарата.
В нефрологический практике применение ИАКФ противопоказано при:
- наличии стеноза почечной артерии обеих почек;
- наличии стеноза почечной артерии единственной почки (в том числе трансплантированной);
- сочетании почечной патологии с выраженной сердечной недостаточностью;
- хронической почечной недостаточности (ХПН), длительно леченной диуретиками.
Назначение в этих случаях ИАКФ может осложниться повышением уровня креатинина в крови, снижением клубочковой фильтрации, вплоть до развития острой почечной недостаточности.
ИАКФ не показаны при беременности, так как их применение во II и III триместрах может приводить к гипотензии плода и его гипотрофии.
У больных пожилого и старческого возраста применять ИАКФ следует осторожно в связи с риском развития гипотонии и снижения почечных функций. Нарушенная функция печени создает осложнения при лечении препаратами в связи с ухудшением метаболизма ингибиторов в печени.

Антагонисты кальция

Механизм гипотензивного действия антагонистов кальция (АК) связан с расширением артериол и снижением повышенного общего периферического сосудистого (СОПСС) сопротивления (ОПС) вследствие торможения входа ионов Са 2+ в клетку. Доказана также способность препаратов блокировать вазоконстрикторный гормон - эндотелин.
Согласно современной классификации АК, выделяют три группы препаратов: производные папаверина - верапамил, тиапамил; производные дигидропиридина - нифедипин, нитрендипин, нисолдипин, нимодипин; производные бензотиазепина -дилтиазем. Их называют препаратами-прототипами, или АК I поколения. По гипотензивной активности все три группы препаратов- прототипов равноценны, т.е. эффект нифедипина в дозе 30-60 мг/сут сопоставим с таковым верапамила в дозе 240-480 мг/сут и дилтиазема в дозе 240-360 мг/сут.
В 80-е годы появились АК II поколения. Их основными преимуществами явились большая продолжительность действия (12 ч и более), хорошая переносимость и тканевая специфичность. Среди АК II поколения наибольшее распространение получили медленно высвобождающиеся верапамил и нифедипин, известные как верапамил SR (изоптин SR) и нифедипин GITS); производные нифедипина - исрадипин (ломир), амлодипин (норваск), нитрендипин (байотензин); производные дилтиазема - клентиазем.
В клинической практике и в нефрологии в частности препараты короткого действия являются менее предпочтительными, так как обладают неблагоприятными фармакодинамическими свойствами. Нифедипин (коринфар) имеет короткий период действия (4 - 6 ч), период полувыведения колеблется от 1,5 до 5 ч. В течение короткого времени концентрация нифедипина в крови варьирует в широком диапазоне - от 65 - 100 до 5 - 10 нг/мл . Плохой фармакокинетический профиль с пиковым повышением концентрации препарата в крови, влекущим за собой кратковременное снижение АД и целый ряд нейрогуморальных реакций, таких, как выброс катехоламинов, активация РАС и других стресс-гормонов, определяет наличие основных побочных реакций при приеме препаратов - тахикардии, аритмии, синдрома "обкрадывания" с обострением стенокардии, покраснения лица и других симптомов гиперкатехоламинемии, которые являются неблагоприятными для функции как сердца, так и почек.
Нифедипины длительного действия и непрерывного высвобождения (форма GITS) обеспечивают в течение длительного времени постоянную концентрацию препарата в крови, благодаря чему они лишены вышеперечисленных нежелательных свойств и могут быть рекомендованы для лечения нефрогенной гипертонии.
Препараты группы верапамила и дилтиазема лишены недостатков дигидропиридинов короткого действия.
По гипотензивной активности АК представляют собой группу высокоэффективных препаратов. Преимуществами перед другими гипотензивными средствами являются их выраженные антилипидемические (препараты не влияют на липопротеидный спектр крови) и антиагрегационные свойства. Эти качества делают их препаратами выбора для лечения пожилых людей.

Действие АК на почки

АК благоприятно воздействуют на почечную функцию: они увеличивают почечный кровоток и вызывают натрийурез. Менее однозначно влияние препаратов на СКФ и внутрипочечную гипертензию. Имеются данные, что верапамил и дилтиазем снижают внутриклубочковую гипертензию, в то время как нифедипин либо не влияет на нее, либо способствует увеличению внутриклубочкового давления. В этой связи для лечения нефрогенной гипертонии из препаратов группы АК предпочтение отдают верапамилу и дилтиазему и их производным .
Все АК обладают нефропротективными свойствами, которые определяются способностью препаратов уменьшать гипертрофию почек, угнетать метаболизм и пролиферацию мезангия и этим путем замедлять темп прогрессирования почечной недостаточности.

Осложнения и побочные реакции, наблюдаемые при приеме АК

Побочные явления связаны, как правило, с приемом АК группы дигидропиридина короткого действия и включают в себя тахикардию, головную боль, покраснение лица, отек голеностопного сустава и стоп. Отеки голеней и стоп уменьшаются при снижении дозы препаратов, при ограничении физической активности пациента и назначении диуретиков.
Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил может вызвать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях (при применении больших доз) - атриовентрикулярную диссоциацию. При приеме верапамила часто возникают запоры.
Хотя АК не вызывают негативных метаболических явлений, безопасность их применения в раннем периоде беременности еще не установлена.
Прием АК противопоказан при исходной гипотонии, синдроме слабости синусового узла. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусового узла, выраженной сердечной недостаточности.

Лечение АГ в стадии ХПН

Развитие выраженной ХПН (СКФ 30 мл/мин и ниже) требует внесения коррективов в лечение АГ. При ХПН необходима, как правило, комплексная терапия АГ, включающая ограничение соли в диете без ограничения жидкости, выведение избытка натрия с помощью салуретиков и применение эффективных гипотензивных препаратов и их сочетаний.
Из диуретиков наиболее эффективны петлевые диуретики - фуросемид и этакриновая кислота, доза которых может увеличиваться соответственно до 300 и 150 мг в сутки. Оба препарата несколько повышают СКФ и значительно увеличивают экскрецию К. Их обычно назначают в таблетках, а при ургентных состояниях (отеке легких) вводят внутривенно. При применении больших доз следует помнить о возможности ототоксического действия. В связи с тем что одновременно с задержкой натрия при ХПН нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики применяются редко и с большой осторожностью. Тиазидовые диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и др.) при ХПН противопоказаны. АК - одна из основных групп гипотензивных препаратов, применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не вызывают задержки натрия, не активируют РАС, не влияют на липидный обмен. Часто используют сочетание препаратов с бета-блокаторами, симпатолитиками центрального действия (например: коринфар + анаприлин+ допегит и др.).
При тяжелой, рефрактерной к лечению и при злокачественной АГ у больных ХПН назначают ИАКФ (капотен, ренитек, тритаце и др.) в сочетании с салуретиками и бета-блокаторами, но доза препарата должна быть уменьшена с учетом снижения его выделения по мере прогрессирования ХПН. Необходим постоянный контроль СКФ, уровня азотемии и К в сыворотке крови, так как при преобладании реноваскулярного механизма АГ могут резко снижаться фильтрационное давление в клубочках и СКФ.
При неэффективности медикаментозной терапии показано экстракорпоральное выведение избытка натрия: изолированная ультрафильтрация, гемодиализ (ГД), гемофильтрация.
В терминальной стадии ХПН после перевода на программный ГД лечение объем-натрийзависимой АГ заключается в соблюдении адекватного режима ГД и ультрафильтрации и соответствующего водно-солевого режима в междиализный период для поддержания так называемой "сухой массы". При необходимости дополнительного антигипертензивного лечения применяют АК или симпатолитики. При выраженном гиперкинетическом синдроме, помимо лечения анемии и хирургической коррекции артериовенозной фистулы, полезно применение бета-блокаторов в небольших дозах. В то же время, поскольку фармакокинетика бета-блокаторов при ХПН не нарушается, а большие дозы их подавляют секрецию ренина, эти же препараты используют и при лечении ренинзависимой АГ в сочетании с вазодилататорами и симпатолитиками .
Более эффективными при АГ, не контролируемой посредством ГД, нередко оказываются сочетания нескольких гипотензивных препаратов, например: бета- блокатор + альфа-блокатор + АК и особенно ИАКФ, причем необходимо учитывать, что каптоприл активно выводится во время процедуры ГД (до 40% за 4-часовой ГД). При отсутствии эффекта антигипертензивной терапии при подготовке больного к пересадке почки прибегают к двусторонней нефрэктомии для перевода ренинзависимой неконтролируемой АГ в ренопривную объем-натрийзависимую контролируемую форму.
В лечении АГ, вновь развивающейся у больных на ГД и после трансплантации почки (ТП), важно выявление и устранение причин: коррекция дозы медикаментов, способствующих АГ (эритропоэтина, кортикостероидов, сандиммуна), хирургическое лечение стеноза артерии трансплантата, резекция паращитовидных желез, опухолей и т.д. В фармакотерапии АГ после ТП в первую очередь применяют АК и ИАКФ, а диуретики назначают с осторожностью, поскольку они усиливают нарушения липидного обмена и могут способствовать формированию атеросклероза, ответственного за ряд осложнений после ТП .
В заключение можно констатировать, что на современном этапе имеются большие возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности, при лечении программным ГД и после ТП. Выбор антигипертензивных препаратов должен основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего механизма в каждом конкретном случае.

Литература:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Pathogenesis of hyper tension in glomerular disease. Amer J Nephrol 1989;9 (suppl.A):85-90.
2. Brenner BM. Hemodynamically mediated glomerular injury and progressive nature of kidney disease. Kidney Int 1983;23:647-55.
3. Тареева И.Е., Кутырина И.М. Лечение нефрогенной гипертонии Клин.медицина, 1985;N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Glomerular actions of angiotensin II. Amer J Med 1984;76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Long-term renal effects of diltiazem in essential hypertension. Amer Heart J 198 7 ;114:383-8.
6. Ермоленко В.М. Хронический гемодиализ. М: Медицина, 1982. с. 53-88.
7. Curtis J.J. Management of hypertension after transplantation. Kidney Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов и управление риском развития нефропатии при сахарном диабете 2-го типа

В.В. Фомин
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ, 119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Fixed Dose Combinations Of Antihypertensive Drugs And Management Of Risk Of Development Nephropathy In Type 2 Diabetes Mellitus

V.V. Fomin
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moscow, Russia

Значение снижения артериального давления (АД) как одного из основных инструментов управления риском развития органных поражений при сахарном диабете (СД) 2-го типа в настоящее время не подлежит сомнению, и в целом с этой точки зрения в качестве одного из решающих доказательств по-прежнему могут рассматриваться результаты исследования UKPDS . Несмотря на то что результаты некоторых контролируемых клинических исследований, опубликованные в течение последних 5 лет , стали основанием для очередной дискуссии на тему о том, насколько необходимо максимально возможное снижение АД при СД 2-го типа и в целом нужны ли для пациентов этой категории особые нормативы целевого АД, нет оснований полагать, что избежать появления признаков органного поражения у них можно без помощи антигипертензивных препаратов. Очевидно, что в тактике ведения больного СД 2-го типа в ближайшее время не будет «революционных» изменений, и основные позиции общепринятых рекомендаций экспертов останутся прежними.

Проблема диабетической нефропатии стала самостоятельным объектом крупных клинических исследований в силу ряда обстоятельств: во-первых, стали очевидными ее эпидемическая распространенность и лидирующая роль в структуре причин терминальной стадии почечной недостаточности; во-вторых, ее признаки, в частности, микроальбуминурия (МАУ) - сравнительно ранний и потенциально устранимый фактор - могут рассматриваться как один из наиболее надежных маркеров неблагоприятного долгосрочного прогноза; с практических позиций можно говорить о том, что среди всех больных СД 2-го типа риск смерти максимален, а ожидаемая продолжительность жизни минимальна у тех, у кого удается обнаружить признаки поражения почек. Следует подчеркнуть, что это утверждение может быть с полным основанием экстраполировано и на общую популяцию: крупные эпидемиологические исследования и выполненные на их основании мета-анализы четко показали, что риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) максимален при наличии признаков хронической болезни почек (ХБП) - альбуминурии и/или снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации. Подобных пациентов очень много: названные признаки ХБП удается выявить у 5-15% представителей общей популяции в зависимости от этнического и возрастного состава обследованных . В свою очередь артериальная гипертензия (АГ) и СД 2-го типа, особенно в сочетании, сохраняют позиции лидеров среди детерминант ХБП в общей популяции , в связи с чем значение контролируемых клинических исследований, направленных на совершенствование тактики ее предупреждения у данной больных категории, весьма велико.

Какие результаты контролируемых клинических исследований, в которых оценивалась «почечная» составляющая эффективности антигипертензивных препаратов при СД 2-го типа, можно считать не подлежащими пересмотру? Прежде всего, результаты тех исследований, которые продемонстрировали способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (например, одно из наиболее ранних - EUCLID ) и, несколько позже, блокаторов рецепторов ангиотензина II (хорошо известные RENAAL , IDNT и др.) существенно уменьшать экскрецию альбумина с мочой. Динамика этого показателя была достоверно сопряжена с увеличением почечной выживаемости (НЕЯСНО!) и снижением риска дальнейшего ухудшения функции почек вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности. С этой точки зрения особенно поучительными оказались результаты исследования HOPE и его части MICRO-HOPE , продемонстрировавшие, что применение ингибитора АПФ у больных СД 2-го типа позволяет уменьшить альбуминурию и существенно улучшает почечный прогноз (НЕЯСНО!), в том числе в случае, если у них имеются и другие факторы риска развития ССО, одновременно являющиеся детерминантами ХБП, в частности, в отсутствие документированной АГ. Тем не менее при сочетании СД 2-го типа и АГ сочетанное применение блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и по возможности достижение его максимальной дозы рассматриваются как стартовые и абсолютно необходимые элементы тактики защиты почек.

Очевидно, что антигипертензивная терапия, применяемая у больных СД 2-го типа и включающая ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II, должна предполагать возможность их комбинации. С патогенетических позиций на роль одной из наиболее оправданных может претендовать комбинация ингибитора АПФ с недигидропиридиновым антагонистом кальция. В исследовании BENEDICT показана способность данной комбинации антигипертензивных препаратов тормозить прогрессирование ранних стадий диабетической нефропатии . Безусловно, комбинация ингибитора АПФ (следует подчеркнуть, что блокаторы рецепторов ангиотензина II в подобном сочетании не изучались) с недигидропиридиновым антагонистом кальция заслуживает широкого применения у больных СД 2-го типа, однако она не может претендовать на роль единственно возможной хотя бы потому, что сам недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил или дилтиазем) может быть использован не всегда. Так, существенным ограничением может стать наличие хронической сердечной недостаточности и/или нарушений внутрисердечной проводимости.

Вопрос о приоритетной комбинации антигипертензивных препаратов с точки зрения улучшения почечного прогноза при СД 2-го типа длительно оставался одним из самых острых, и ответ на него во многом был получен благодаря исследованию ADVANCE . В этом исследовании благодаря применению комбинированного препарата периндоприла с индапамидом риск всех вариантов диабетического поражения почек снизился на 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Особенно поучительными оказались результаты специально проведенного анализа данных исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой в результате лечения динамики АД на признаки диабетической нефропатии. В момент начала исследования АД у включенных больных составляло в среднем 145/81 мм рт.ст., у 20% из них исходно не превышало 130/80 мм рт.ст. В ходе лечения в группе, получавшей комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, было достигнуто АД 134,7/74,8 мм рт.ст., в группе плацебо - 140,3/77,0 мм рт.ст. (p<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Антиальбуминурический эффект комбинации периндоприла с индапамидом сохранялся независимо от исходного уровня систолического АД (САД), в том числе в группе пациентов, у которых оно исходно составляло менее 120 мм рт.ст. Этот эффект сохранялся во всех группах больных, разделенных в зависимости от исходного уровня САД (например, менее и более 130/80 мм рт.ст., менее и более 140/90 мм рт.ст.). Тем не менее риск развития исходов, относящихся к комбинированному показателю функции почечк, достоверно уменьшался в группах с минимальным достигнутым САД, оказавшись самым низким у больных, у которых среднее САД к концу лечения составило 106 мм рт.ст. Аналогичная закономерность была получена и при анализе зависимости взаимосвязи между почечным риском и диастолическим АД (ДАД).

Анализы результатов исследования ADVANCE с точки зрения влияния достигнутой динамики АД на риск прогрессирования диабетической нефропатии весьма поучительны и позволяют сделать ряд важных в практическом отношении выводов. Прежде всего, очевидно, что комбинация периндоприла с индапамидом оказывает положительное влияние на почечный прогноз независимо от исходного уровня АД, а это позволяет обсуждать расширение группы больных СД 2-го типа, у которых ее применение можно считать показанным, в сторону лиц с нормальным АД. Тем не менее сопоставление динамики АД с риском нарастания альбуминурии и ухудшения фильтрационной функции почек свидетельствует о том, что при СД 2-го типа все же необходимо стремиться к максимально возможному снижению АД, что, в свою очередь, указывает на целесообразность использования комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в максимальных дозах. В пользу целесообразности достижения максимального дозового уровня в данной комбинации свидетельствует, в частности, опыт объединенного анализа данных исследований PIXCEL и PREMIER . Наряду с наибольшим снижением САД и ДАД, достигнутым при применении максимальной дозы периндоприла и индапамида, благодаря использованию этой комбинации удалось достичь наиболее отчетливого снижения индекса массы миокарда левого желудочка. В исследовании PREMIER комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной дозе обусловливала наибольшее снижение уровня альбумин/креатинин (необходимо отметить, что этого не удалось добиться в группе больных, получавших 40 мг эналаприла). Следовательно, можно утверждать, что комбинация периндоприла с индапамидом с точки зрения нефропротекции при СД 2-го типа имеет существенные преимущества перед монотерапией ингибитором АПФ в максимальной дозе, тем более что она зачастую не вполне хорошо переносится пациентами.

Тактика увеличения доз до максимальных при использовании комбинированного препарата ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком признана рациональной. Примером служат британские рекомендации по ведению АГ , отличающиеся, как известно, одним из наиболее жестких подходов к анализу доказательной базы, обосновывающей применение той или иной тактики антигипертензивной терапии. Комбинация периндоприла с индапамидом в максимальной (10 мг/2,5 мг) дозе, в настоящее время доступная в фиксированной (Нолипрел А Би-Форте) форме, была объектом изучения в ряде контролируемых исследований. В исследование FALCO-FORTE были включены 2237 пациентов с АД >140/90 мм рт.ст. или с АД >130/85 мм рт.ст. и 3 факторами риска и более, которым был назначен комбинированный препарат периндоприла с индапамидом в дозе 2,5 мг/0,625 мг в сутки (нолипрел А) или 5 мг/2,5 УТОЧНИТЬ!! мг в сутки (нолипрел А форте); в течение 3 мес лечения допускалось увеличение дозы до 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте). Из включенных в исследование FALCO-FORTE 69% пациентов ранее получали другие антигипертензивные препараты, оказавшиеся неэффективными, 4,6% не переносили предыдущие терапевтические схемы, а у 26,8% АГ была выявлена впервые. У 52,6% включенных больных выявили АГ, относившуюся к категории высокого или очень высокого риска развития ССО (так, у 24,3% имелось 2, а у 21,9% - 3 сопутствующих фактора риска развития ССО). Спустя 3 мес лечения среднее АД составило 132,3±10,6/81,3±6,3 мм рт.ст., по сравнению с исходным уровнем его различие оказалось высоко достоверным. У 81,7% пациентов было достигнуто целевое АД. Динамика АД была отчетливой и выраженность ее не зависела от наличия СД (19,2% больных), метаболического синдрома (32,7% больных), а также гипертрофии левого желудочка (31,6% больных). Степень снижения АД нарастала по мере увеличения дозы препаратов: так, у получавших периндоприл/индапамид в дозе 2,5 мг/ 0,625 мг в сутки (Нолипрел А) САД снизилось в среднем на 21,5±11,5 мм рт.ст., а у получавших периндоприл/индапамид в дозе 10 мг/2,5 мг в сут (Нолипрел А Би-форте) - на 29,7±14,5 мм рт.ст. Антигипертензивная терапия с помощью комбинированного препарата периндоприла с индапамидом позволила достичь также отчетливого улучшения качества жизни больных. Таким образом, результаты исследования FALCO-FORTE позволяют сделать вывод о том, что комбинация периндоприла с индапамидом высокоэффективна в снижении АД у больных АГ высокого риска, в частности, ассоциированной с СД, но наибольшей эффективности удается достичь в случае, когда эти препараты используются в максимальных дозах. Следовательно, именно от комбинации периндоприла с индапамидом в максимальных дозах можно ожидать наиболее выраженного органопротективного, в том числе нефропротективного, действия.

В настоящее время уже можно констатировать, что комбинированный препарат периндоприла и индапамида с их фиксированными максимальными дозами оказывает нефропротективное действие при СД 2-го типа. В пользу этого, в частности, свидетельствуют результаты выполненного в Украине исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ , включавшего 2747 пациентов с плохо контролируемой АГ и СД 2-го типа. Всем пациентам назначался комбинированный препарат с фиксированной дозой периндоприла и индапамида 10 мг/2,5 мг в сутки (Нолипрел А Би-форте), продолжительность лечения составила 60 сут. Средний возраст включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ пациентов составлял около 60 лет, более чем у 50% из них длительность СД превышала 5 лет, все получали сахароснижающую терапию (более 80% - пероральные препараты, менее 15% - инсулины, в том числе в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами). Исходно уровни АД были весьма высокими (174,4±0,3/62,0±0,3 мм рт.ст.) с тенденцией к преобладанию изолированной систолической АГ, которая отличается очень высоким риском развития осложнений, в том числе поражения почек, даже в отсутствие СД 2-го типа. При первичном обследовании было отмечено наличие ярко выраженной зависимости между ростом АД и увеличением массы тела, а также длительности СД, при увеличении возраста констатировано четкое увеличение САД при снижении ДАД. Большинство больных исходно получали монотерапию ингибитором АПФ, около 10% - антагонистом кальция, почти 8% - p-адреноблокаторами, около 3% - диуретиками. Монотерапия, как и комбинированная терапия, у пациентов, включенных в исследование ВЕКТОР ЖИЗНИ, не обеспечивала необходимого контроля АД.

Отчетливая динамика АД была достигнута благодаря терапии комбинированным препаратом периндоприла с индапамидом в максимальной дозе (10 мг/2,5 мг в сутки) уже на 14-й день лечения: САД снизилось в среднем на 26,4 мм рт.ст., ДАД - на 11,9 мм рт.ст. Через 60 сут приема препарата САД снизилось на 39,5 мм рт.ст., ДАД - на 18,2 мм рт.ст. Таким образом, к завершению исследования в целом по группе была констатирована нормализация АД (134,9±0,8/82,4±0,1 мм рт.ст.). У 6% к концу исследования АД сохранялось в пределах <130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Стратегия нефропротекции при СД 2-го типа, очевидно, будет совершенствоваться и далее. Вместе с тем не вызывает сомнения, что стратегия антигипертензивной терапии, основанная на применении комбинации ингибитора АПФ с тиазидоподобным диуретиком, сохранит в этом отношении приоритетные позиции. В настоящее время вполне возможно достижение максимального эффекта от применения этого комбинированного препарата благодаря комбинации периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах. Применение этой комбинации обосновано во всех ситуациях, когда имеются признаки диабетического поражения почек и/или риск их появления значителен, в том числе когда другие фиксированные полнодозовые комбинации антигипертензивных препаратов оказались недостаточно эффективными.

Сведения об авторах:
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва
Фомин В.В. - д.м.н., проф. кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, декан лечебного факультета.

ЛИТЕРАТУРА

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Комитет экспертов РМОАГ/ВНОК. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные гипертензии 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Chronic kidney disease prevalence of premature cardiovascular disease and relationship to shortterm mortality. Am Heart J 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: A collaborative meta-analysis. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US Adults. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. et al. Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or prediabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682.
9. EUCLID Study Group. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with normotensive diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. HOPE Study Group. Effect of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: Results of the HOPE Study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (The ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perkovic V. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perkovic V., Ninomiya T. et al. on behalf of the ADVANCE Collaborative Group. Lowering blood pressure reduces renal events in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2009;20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Evaluation of high dose of perindopril/indapamide fixed combination in reducing blood pressure and improving end-organ protection in hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2005;29 2271- 2280.
18. National Clinical Guidelines Centre. Hypertension. The clinical management of primary hypertension in adults. National Institute for Health and Clinical Excellence. 2011.
19. Pella D. Efficacy and safety of treatment of hypertensive patients with fixed combination perindopril/indapamide up to 10/2.5 mg. Results of the FALCO FORTE programme. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Свищенко Е.П., Ярынкина Е.А. Эффективность антигипертензивной терапии фиксированной комбинацией периндоприла 10 мг и индапамида 2,5 мг в открытом многоцентровом исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ у больных с плохо контролируемой артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета 2-го типа. proCardio 2011;8:1-8.

Настоящей эпидемией XXI века становится во всех, особенно развитых странах становится почечная недостаточность. Везде растет как число лиц с прогрессирующим падением функции почек, так и лиц, нуждающихся в методах заместительной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки). Рост численности пациентов связывают отнюдь не с распространением хронических заболеваний почек, роста которых не наблюдают, а с изменившимся образом жизни и, как не странно, с факторами риска, традиционно считающимися важными для развития сердечно-сосудистой патологии (см. табл. №2), среди них: гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, ожирение, курение. Так, по данным популяционных исследований (NHANES, 2006) почечная недостаточность наблюдается более чем у 16,8% населения старше 20 лет! В то же время, во многих странах увеличилась и продолжает увеличиваться продолжительность жизни, что приводит к старению населения и, таким образом, и к увеличению доли пациентов старшего и пожилого возраста, имеющих высокий риск развития не только-сердечно-сосудистой патологии, но и почечной недостаточности. Данные эпидемиологических исследований, факторов риска, новых данных о патогенезе почечной недостаточности и появление новых методов лечения привели к формированию новых терминов и новых подходов — «ренопротекция» и «хроническая болезнь почек» (ХБП).

Под ХБП понимают наличие снижение функции почек или повреждения почек в течение трех месяцев и более, независимо от диагноза. ХБП, таким образом не заменяет диагноз, но заменяет термин ХПН (в России на данный момент используются оба термина) и прежде всего определяет:

— своевременное выявление больного с признаками снижения почечной функции

— обнаружение факторов риска и их коррекцию

— определение признаков прогрессирования патологического процесса и их устранение (ренопротекция)

— определение прогноза заболевания

— своевременную подготовку к заместительной терапии

Таблица №1.

Классификация ХБП

Своевременное выявление ХБП не требует большого объема исследований:

— биохимический анализ крови — креатинина, липидов

— измерение веса, роста, индекса массы тела

— расчет клубочковой фильтрации

— общий анализ мочи

— исследование суточной протеинурии, микроальбуминурии (в случае отсутствия белка в разовой порции). В случае подтверждения ХБП — дополнительные исследования, в основном биохимические анализы для выявления факторов риска.

Под ренопротекцией понимают комплекс мероприятий, направленный на сохранение почечной функции, замедление прогрессирования почечной недостаточности, продления «додиализной» жизни пациентов, сохранения качества жизни за счет сохранения функций всех органов мишеней. Осуществляется за счет воздействия на факторы риска, среди которых различают так называемые модифицируемые и немодифицируемые, причем последних явное меньшинство.

Таблица №2.

Факторы риска

Хочется обратить внимание на курение как независимый фактор риска развития почечной недостаточности, особенно у мужчин старше 40 лет. Табакокурение оказывает сосудосуживающий, тромбофилический и прямой токсический эффект на эндотелий. Доказана роль курения в прогрессировании диабетической нефропатии, поликистоза, IgA нефропатии.

Статегия ренопротекции подразумевает как раз сочетанное воздействие на устранимые (модифицируемые факторы риска) и основывается на результатах исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины. Напомним, что уровню доказательности А (высшему) соответствуют проспективные, слепые, рандомизированные, контролируемые испытания.

Уровень доказательности «А» в ренопротекции:

Таким образом, наиважнейшим компонентом ренопротекции является гипотензивная терапия, что связано с концепцией почечной ауторегуляции. Благодаря механизму ауторегуляции поддерживается постоянство гломерулокапиллярного давления (5 мм рт. ст.) несмотря на различные изменения перфузионного давления. Повышение системного давления индуцирует миогенный рефлекс, что приводит к сокращению гладкомышечных клеток афферентных артериол и, следовательно к снижению внутриклубочкового давления. Адекватный контроль гломерулокапиллярного давления — один из основных факторов, уменьшающий риск прогрессирования при почечсном повреждении, однако этот контроль может осуществляться даже при нормальном почечном кровотоке. У больных с нарушенной ауторегуляцией афферентной артериолы повреждение развивается и при нормальном уровне артериального давления (120-140 мм.рт.ст.). Единственно возможным фармакологическим вмешательством на данном этапе является вазодилятация эфферентной артериолы, что осуществляется за счет блокады рецепторов ренина и ангиотензина II, вторым наиважнейшим моментом является нормализация системного давления.

Перед назначением гипотензивных препаратов перед практическим врачом встают следующие вопросы:

— Темпы снижения АД

— До какого уровня снижать АД?

— Критерии эффективности проводимой терапии

— Какая группа препаратов является предпочтительной?

— Выбор препарата внутри группы

— Выбор лекарственной формы

— Выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат — дженерик)

— Мониторирование возможных побочных эффектов

Необходимо учесть тот факт, что при хронических заболеваниях почек часто используется базисная терапия, которая сама может повлиять на уровень АД и взаимодействовать как синергически, так и антагонистически с антигипертензивными препаратами (стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, курантил, циклоспорин).

Препараты, которые используются для лечения нефрогенной АГ должны обладать влиянием на патогенетические механизмы развития АГ, не ухудшать кровоснабжения почек, не угнетать почечные функции, корригировать внутриклубочковую гипертензию, не вызывать метаболических нарушений и обладать минимальными побочными эффектами.

Снижение АД должно быть постепенным, одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня. У больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена на полную нормализацию АД, даже несмотря на временное снижение депурационной функции почек.

Максимальным нефропротективным эффектом обладают препараты группы ИАПФ. Наиболее спорным остается вопрос о допустимости применения ИАПФ на стадии ХПН, поскольку эти препараты способны повышать уровень сывороточного креатинина и усиливать гиперкалиемию. При ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек (особенно при двустороннем стенозе почечных артерий), в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью и АГ, длительно существующей на фоне выраженного нефросклероза, назначение ИАПФ противопоказано в связи с риском значительного ухудшения фильтрационной функции почек. Ранними маркерами неблагоприятного действия ИАПФ являются быстрое необратимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и рост креатинина крови (более чем на 20 % от исходных значений) в ответ на назначение этих препаратов. Подобная ситуация может иметь место в течение первых 2 месяцев от начала приема ИАПФ и должна максимально рано диагностироваться в связи с риском необратимого снижения почечных функций. Поэтому повышение уровня креатинина крови более чем на 20 % от исходного в течение первой недели после назначения ИАПФ с соответствующим, выраженным снижением СКФ считается абсолютным показанием для отмены этих препаратов.

Правила назначения ИАПФ при поражении почек:

— Терапию следует начинать с небольшой дозы препарата, постепенно наращивая ее до максимально эффективной

— При лечении ИАПФ необходимо обязательно соблюдать низкосолевую диету (не более 5 г поваренной соли в сутки)

— Терапия ИАПФ должна проводиться под контролем уровней АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН)

— Необходимо соблюдать осторожность при применении ИАПФ у пожилых больных с распространенным атеросклерозом (учитывая опасность двустороннего стеноза почечных артерий)

Необходимо помнить, что для большинства ингибиторов АПФ существует строгая линейная корреляция между клиренсом креатинина и скоростью элиминации. В первую очередь это относится к препаратам с преимущественно почечным путем элиминации. Так, у пациентов с хронической почечной недостаточностью замедляется экскреция и повышается сывороточная концентрация каптоприла, лизиноприла, эналаприла и квинаприла, что требует применения указанных препаратов в половинных дозах, если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин. Хотя фармакокинетика периндоприла при ХПН и не нарушена, отмечается увеличение интенсивности и длительности ингибирования сывороточной АПФ, в связи с чем рекомендуется уменьшить дозу препарата у больных с выраженным нарушением функции почек. Считается, что при ХПН более безопасны препараты со значительной печеночной элиминацией. В частности, установлено, что при нарушении функции почек не замедляется выведение фозиноприла. Вместе с тем у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшение дозы трандолаприла и моэксиприла. Таким образом, при ХПН любые ингибиторы АПФ необходимо применять в дозах на 25-50% меньших, чем у лиц с сохраненной функцией почек.

Гемодиализ и ИАПФ (см. табл.3). Каптоприл, периндоприл и эналаприл элиминируются из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе. Соответственно, может потребоваться дополнительный прием этих препаратов после экстракорпоральной детоксикации. Другие ингибиторы АПФ (в частности, квинаприл и цилазаприл) при гемодиализе из организма не элиминируются.

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие ангиотензина II — препараты АРА.

У больных с ХПН при приеме АРА , имеющих преимущественно печеночный путь элиминации, отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией препаратов в плазме крови, поэтому практически не требуется уменьшения дозы, кроме того, редко возникают побочные явления (кашель, ангионевротический отек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

Валсартан и тельмисартан могут применяться при почечной недостаточности. При среднетяжелой и тяжелой ХПН повышается концентрация эпросартана в плазме крови, однако с учетом преимущественно печеночного пути выведения применение этого препарата при ХПН также считается безопасным. Большую осторожность следует соблюдать при использовании АРА, имеющих двойной путь экскреции. Так, при незначительном и умеренном снижении функции почек фармакокинетика кандесартана не изменяется, однако при тяжелой почечной недостаточности наблюдается существенное повышение концентрации препарата в плазме крови и удлинение периода его полувыведения, что может потребовать уменьшения его дозы. Что же касается лозартана и ирбесартана, то применение этих препаратов в стандартных дозировках является безопасным лишь при незначительной и умеренной почечной недостаточности, в то время как у пациентов с тяжелой ХПН указанные препараты следует применять лишь в низких суточных дозах.

Гемодиализ и АРА (см. табл.1). Лозартан и его активный метаболит Е-3174, а также ирбесартан, и кандесартан не элиминируются из плазмы крови при гемодиализе. В отличие от указанных препаратов эпросартан обнаруживается в диализате, однако доля элиминируемого таким образом препарата незначительна и нет необходимости в его дополнительном приеме.

Таблица 1

Влияние гемодиализа на выведение лекарственных препаратов

Антагонисты кальция (АК) — одна из важных групп антигипертензивных препаратов, применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не вызывают задержки натрия, не активируют РААС, не влияют на липидный обмен. Общим свойством АК является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный путь элиминации из организма — метаболизм в печени, что обеспечивает их безопасность при ХПН. Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа. При диабетической нефропатии антипротеинурическое действие оказывают верапамил и дилтиазем, но не нифедипин. Эффективность АК возрастает при одновременном приеме с ИАПФ и β-блокаторами.

У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости. Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением диуретиков , наиболее эффективными из которых являются петлевые диуретики — фуросемид и этакриновая кислота.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия. Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида, буфенокса, торасемида и других препаратов этого класса. При ХПН доза фуросемида увеличивается до 300 мг/сут, этакриновой кислоты — до 150 мг/сут. Препараты несколько увеличивают СКФ и значительно повышают экскрецию калия.

В связи с тем, что одновременно с задержкой натрия при ХПН нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты) применяются редко и с большой осторожностью.

Тиазидные диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и др.) при ХПН противопоказаны. Местом действия тиазидов являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин эти препараты становятся мало или полностью не эффективными.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина. Блокаторы ß-адренорецепторов способны снижать секрецию ренина. Почти все β-блокаторы довольно быстро снижают почечный кровоток, но функция почек даже при длительном приеме страдает редко. Тем не менее возможно стойкое небольшое снижение почеченого кровотока и CКФ, особенно при лечении неселективными β-блокаторами. Гидрофильные β-блокаторы (атенолол , соталол и др.) как правило, экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. При дозировании этих препаратов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой СКФ (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить.

Лекарственные взаимодействия

• При одновременном назначении глюкокортикоидов и диуретиков интенсифицируется потеря электролитов, особенно калия, повышается риск развития гипокалиемии
• Добавление к схеме лечения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает эффективность проводимой антигипертензивной терапии
• При сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с ИАПФ снижается гипотензивный эффект последних, а также повышается риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии
• При сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с диуретиками снижаются диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффект диуретиков

В заключение можно констатировать, что для пациентов с болезнями почек очень важен надежный контроль АД и на современном этапе имеются большие возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности. Выбор антигипертензивных препаратов должен основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего механизма в каждом конкретном случае.

Максудова А.Н. — доцент кафедры госпитальной терапии, к.м.н.

Якупова С.П. — доцент кафедры госпитальной терапии, к.м.н.

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Catad_tema Патология почек - статьи

Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента спираприла при хронической почечной недостаточности, гипертонии и диабетической нефропатии

Г. Л. Эллиот (И. L. Elliot)
Факультет медицины и терапии университета Глазго, Шотландия

Резюме

Данные современных клинических исследований по артериальной гипертонии (AT) и рекомендаций национальных и международных обществ по ее лечению свидетельствуют о важности строгого регулирования артериального давления (АД). Это, в частности, хорошо иллюстрируется тем, что при лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) при строгом регулировании АД заметно улучшаются клинические исходы со снижением частоты летальных и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений.

Клинические испытания по лечению АГ показали, что ряд антигипертензивных препаратов успешно снижает АД, однако имеется значительный объем информации о том, что оптимальное лечение диабетической нефропатии и (микро)алъбуминурии должно базироваться на применении ингибиторов АПФ. Несмотря на продолжающиеся дебаты по поводу того, связана ли польза от лечения больных СД и АГ со снижением АД как такового, широко распространено мнение, что ингибирование внутрипочечной ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает больший успех, чем достижение только гемодинамических изменений. Таким образом, справляться с АГ и нефропатией при СД и при других формах заболеваний почек возможно с помощью ингибиторов АПФ.

Для выбора определенного ингибитора АПФ при диабетической нефропатии нет прямых сравнений между ними. Имеются данные, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как и эталонный ингибитор АПФ эналаприл, но с тенденцией к более значительному снижению диастолического АД.

Очевидно, что пациенты с диабетической нефропатией и/или хронической почечной недостаточностью, подвержены потенциальному риску кумуляции препарата, если выведение его обеспечивается исключительно с помощью клубочковой фильтрации. В этом отношении спираприл имеет преимущества. Опубликованы данные, показывающие, что спираприл(ат) не дает выраженных изменений в конечных концентрациях (24 ч после приема дозы) препарата даже при далеко зашедшей почечной недостаточности (СКФ < 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ключевые слова : спираприл, хроническая почечная недостаточность, диабетическая нефропатия, артериальная гипертония, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

THE АСЕ INHIBITOR SPIRAPRIL IN CHRONIC RENAL FAILURE, HYPERTENSION AND DIABETIC NEPHROPATHY

Н. L. Elliott

The evidence from recent clinical outcome trials in arterial hypertension (AH) and the treatment guidelines from national and international authorities have placed a clear emphasis on "tight" blood pressure (BP) control. This has been particularly well illustrated in the treatment of patients with diabetes mellitus and AH where "tight" BP control clearly improves the outcome with reduced numbers of fatal and non-fatal cardiovascular events. Whilst the clinical trials in AH have identified benefits through BP reduction with a range of antihypertensive drugs there is a considerable volume of evidence to suggest that the optimal treatment for diabetic nephropathy and microalbuminuria should be based upon ACE inhibition. It is widely held that inhibition of intra-renal renin angiotensin systems leads to greater benefit than can be achieved by hemodynamic changes alone. Thus, management of AH and nephropathy in both DM and other forms of renal disease revolves around BP reduction through an ACE inhibitor-based treatment regimen.

Where there is renal failure it may be prudent to administer a drug such as spirapril which has non-renal elimination mechanisms and which has been shown to have no accumulation problems or increased adverse effects.

Key words : spirapril, chronic renal failure, diabetic nephropathy, hypertension, ACE inhibitors

Артериальная гипертония (АГ) обнаруживается примерно в 50% случаев при паренхиматозных заболеваниях почек независимо от основного диагноза. Однако в количественном отношении сахарный диабет (СД) является наиболее частой причиной нарушений функции почек, и распространенность случаев как диабетической нефропатии, так и повышенного АД увеличивается в зависимости от возраста пациента и длительности заболевания. При любом уровне АД пациент с СД значительно больше подвержен риску сердечно-сосудистых заболеваний, а это является очевидным показанием к проведению эффективной антигипертензивной терапии.

Польза от снижения АД при АГ у больных СД подтверждается результатами ряда недавних клинических исследований, и имеется значительное количество доказательств в пользу применения антигипертензивных режимов лечения, базирующихся на применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

В основополагающем исследовании Е. J. Lewis и соавт. подтверждена польза лечения больных СД типа 1 на основе применения каптоприла в отношении не только снижения темпов дальнейшего ухудшения функции почек, но и достоверного снижения смертности и замедления появления потребности в заместительной почечной терапии с помощью диализа или трансплантации (табл. 1). Каптоприл также был применен в проспективном исследовании СД в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study - UK-PDS), в котором изучали пользу от строгого и менее строгого регулирования АД при лечении пациентов с СД типа 2 . На основе полученных данных по каптоприлу и сходных результатов исследований по изучению других ингибиторов АПФ большинство национальных и международных рекомендаций по лечению АГ определили ингибиторы АПФ в качестве препаратов выбора для пациентов с высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смерти из-за сочетания АГ и СД.

Таблица 1
Результаты лечения ингибиторами АПФ больных инсулинозависимым СД (типа 1) с диабетической нефропатией

Заболевания почек, регулирование АД и выбор антигипертензивной лекарственной терапии

Давно известно, что снижение скорости клубочковой фильтрации у пациентов с диабетической нефропатией может быть замедлено с помощью эффективной антигипертензивной терапии и снижения АД. Результатом клинических исследований по применению ингибиторов АПФ является широкое признание в настоящее время того, что ингибиторы АПФ - это главное для лечения пациентов с комбинацией АГ, СД и диабетической нефропатии или заболевания почек. Однако в рутинной клинической практике возникает ряд дополнительных задач и аспектов: а) соблюдение пациентами предписанного лечения; б) строгое регулирование АД; в) механизмы непочечной элиминации; г) безопасность и переносимость.

Соблюдение пациентами предписанного лечения. Независимо от того, являются пациенты диабетиками или имеют другие болезни, они одинаково плохо соблюдают предписанную лекарственную терапию. По этой причине имеет явное преимущество такой ингибитор АПФ, который можно принимать 1 раз в день. С учетом этого и несмотря на хорошие результаты клинических исследований, каптоприл с необходимостью его назначения 2 или 3 раза в день, вероятно, не является препаратом выбора.

Строгое регулирование АД. Очевидно, что независимо от частоты приема препарата, необходимо добиться надежного круглосуточного регулирования АД. Хотя это может часто потребовать комбинации различных препаратов, режим лечения должен быть основан на ингибиторе АПФ, который способен обеспечивать постоянный и длительный антигипертензивный эффект. Что касается качества регулирования АД, результаты недавнего исследования показывают, что спираприл по крайней мере так же эффективен, как эналаприл, как по величине, так и по постоянству своего антигипертензивного эффекта .

Механизмы непочечной элиминации. У пациентов с нарушением функции почек пониженное почечное очищение может приводить к чрезмерной кумуляции препарата (или активного метаболита), что в свою очередь может увеличить риск неблагоприятных эффектов и возможной лекарственной интоксикации. Следовательно, наиболее предпочтительным является препарат, который полностью или частично элиминируется непочечным путем (т. е. через печень).

Безопасность и переносимость. Очевидно, что требуется препарат, который сам по себе не вызывает ухудшения функции почек. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек не должна увеличиваться частота возникновения побочных эффектов или снижения переносимости препарата.

Применение спираприла у пациентов с почечной недостаточностью

Спираприл является ингибитором АПФ с двумя путями элиминации, причем приблизительно 50% составляет печеночный метаболизм и 50% - почечное выделение . Влияние поражения почек различной тяжести на фармакокинетику спираприла детально изучали у пациентов с клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин . В этом исследовании 34 пациента были разделены на 4 группы в соответствии с клиренсом креатинина: в группе I средний клиренс креатинина составлял 102 мл/мин, во II, III и IV - 63, 32 и 17 мл/мин соответственно. Хотя при этом было доказано статистически достоверное увеличение максимума концентрации (С max) и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме (C min) как после одноразового приема дозы спираприла (6 мг), так и при постоянных концентрациях его в плазме после 4 нед лечения спираприлом при приеме 1 раз в день по 6 мг. Таким образом, нет доказательств существенной кумуляции препарата даже у пациентов с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Дополнительной особенностью этого клинического фармакологического исследования являются данные о том, что степень ингибирования АПФ и снижения АД поддерживалась во всех диапазонах функции почек как при разовой дозе спираприла, так и при лечении им при постоянной его концентрации в крови. Например, в условиях постоянной концентрации был отмечен достоверно более высокий уровень ингибирования АПФ во время как максимума, так и минимума концентрации препарата у пациентов с более тяжелым поражением почек (табл. 2). Однако изменений функции почек не выявлено; не отмечено увеличения частоты побочных эффектов, а также достоверных различий в достигнутых уровнях АД (табл. 3).

Антигипертензивная эффективность спираприла документирована во многих клинических исследованиях. Особый интерес представляет сравнительное исследование с ингибитором АПФ эналаприлом, в котором проводили оценку реакции на 6-недельное лечение . В целом степень снижения АД была почти одинаковой, а именно на 13/7 мм рт. ст. (по сравнению с плацебо) для эналаприла и на 12/ 10 мм рт. ст. для спираприла. Большее снижение диастолического АД при лечении спираприлом было статистически достоверным (р < 0,01).

Таблица 2
Ингибирование активности АПФ при максимальной и минимальной концентрации препарата после однократной дозы спираприла и в условиях постоянной концентрации

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Таблица 3
АД в положении больных сидя после 4 нед лечения спираприлом

* р < 0,01 по сравнению с исходными.

Особенностью этого исследования явилось определение отношения Т/Р (конечного и пикового гипотензивных эффектов) как показателя длительности действия препаратов (табл. 4). Для спираприла в дозе 6 мг соотношение Т/Р составило 83%, для эналаприла в дозе до 10 мг - только 71%. Когда дозу эналаприла повысили до 20 мг, отношение Т/Р возросло до 82%, а соответствующее сравнительное значение для 6 мг спираприла составило 84%. Спираприл в стандартной дозировке 6 мг дает удовлетворительное отношение Т/Р, постоянно превышающее уровень, достигаемый при лечении эналаприлом. В этом исследовании обнаружено еще одно важное практическое преимущество - не требуется ни титрования, ни динамического регулирования дозы для достижения оптимального антигипертензивного эффекта спираприла.

Таблица 4
Сравнение действия спираприла и эналаприла - конечный эффект/пиковый эффект для диастолического АД

Исследований по изучению спираприла с участием большого количества пациентов с диабетической нефропатией не проводилось, но имеющаяся информация полностью соответствует результатам исследований других ингибиторов АПФ. Например, сравнительное исследование спираприла и исрадипина на небольшом числе пациентов показало, что спираприл достоверно снижает протеинурию и не влияет на скорость клубочковой фильтрации (табл. 5). Напротив, применение исрадипина ассоциировалось с достоверным повышением протеинурии и с тенденцией к ухудшению клубочковой фильтрации .

Таблица 5
Лечение диабетической нсфропатии: сравнительные результаты применения спираприла и исрадипина после 6 мес лечения

Комбинированное лечение со спираприлом.

Хорошо известно, что комбинированное лекарственное лечение необходимо более чем 50% пациентов с эссенциальной гипертонией (гипертонической болезнью). Преимущества комбинированного лечения были доказаны в исследовании UKPD, в котором у тех пациентов, которым проводили строгое регулирование АД, наблюдалось достоверное снижение на 24% связанной с диабетом суммы конечных точек по сравнению с таковыми у пациентов, которым проводили менее строгое регулирование АД (р < 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

В последнее время все большее распространение получают комбинации ингибиторов АПФ и блокаторов кальциевых каналов благодаря совмещению их антигипертензивного действия и отсутствию длительных нежелательных метаболических эффектов.

Изучали влияние лечения спираприлом в сочетании с блокатором кальциевых каналов исрадипином на АД, левожелудочковую гипертрофию и функцию почек . По данным амбулаторных измерений АД в одном из этих исследований эта комбинация приводила к наиболее низким уровням АД, особенно систолического АД, которое было значительно ниже, чем при монотерапии каждым из этих препаратов. Средние (приблизительные) достигнутые уровни АД при комбинировании спираприла с исрадипином составили при дневных измерениях 132/88 мм рт. ст. и при ночных измерениях 130/80 мм рт. ст. Монотерапия каждым из этих препаратов не позволила добиться уровня систолического АД ниже 140 мм рт. ст.

Заключение.

Пациенты с сочетанием АГ и СД подвержены высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний. Есть доказательства, что антигипертензивная терапия не только тормозит дальнейшее развитие повреждения почек, но и улучшает исходы благодаря снижению сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это не столь очевидно для других заболеваний почек, но имеющиеся данные согласуются с концепцией, что надежное регулирование АД является центральной частью лечения пациентов с АГ и поражением почек.

Преимуществом спираприла является возможность приема 1 раз в сутки, а также то, что он не кумулируется в сколько-нибудь заметной степени при наличии нарушений функции почек. По этой причине препарат с двойным механизмом элиминации предпочтителен как средство выбора, и для спираприла доказано отсутствие существенной кумуляции препарата даже у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Таким образом, спираприл является препаратом первого ряда для пациентов с АГ и поражением почек, включая больных с диабетической нефропатией.

ЛИТЕРАТУРА
1. Lewis Е. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. for the Collaborative Group. The effect of angiotensin-converting-en-zyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med.1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317: 703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11: 449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interactions. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Pharmacoki-netics of spirapril in renal impairment. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen Т., Christensen P., Feldt-Rasmusen В. А comparison of spirapril and isradipine in patients with diabetic nephropathy and hypertension. Ibid. 1993; 2: 301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. The effects of isradipine and spirapril as monotherapy and combined therapy on blood pressure, renal haemodynam-ics, natriuresis and urinary kallikrein in hypertensive nephropathy. Am. J. Hypertens. 1997; 10: 541-545.
8. Manolis A. J., Beldekos D., Handanis S. et al. Comparison of spirapril, isradipine, or combination in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. Effects on LVH regression and arrhythmogenic propensity. Ibid. 1998; 11: 640-648.