Ритуксимаб при тромбоцитопении. Иммунная тромбоцитопения: лечение, симптомы, прогноз. Основные факты о тромбоцитопении

Kuzmich A.

9 st Minsk City Clinical Hospital, Belarus

Modern methods of treatment of immune thrombocytopenia

Резюме. Дана краткая критическая оценка доказательной базы по эффективности и безопасности первой и второй линии терапии иммунной тромбоцитопении (ИТП). Сделан вывод о необходимости внедрения новых лечебных стратегий с лучшим профилем эффективность/безопасность, основанных на объективной информации, полученной в качественных клинических исследованиях. Представлены современные данные о результатах клинического изучения при ИТП инновационного перорально активного лекарственного средства с уникальным механизмом действия (агонист рецептора тромбопоэтина) - элтромбопага. Обосновано заключение о том, что элтромбопаг, обладающий высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, открывает новые возможности кратко- и долгосрочного ведения пациентов с ИТП, что требует первоочередного рассмотрения вопроса о включении элтромбопага в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП.

Ключевые слова: хроническая иммунная тромбоцитопения, клиническая эффективность, безопасность, элтромбопаг, ритуксимаб, спленэктомия, доказательная медицина.

Summary. The review is devoted to the main problems and the ways of improvement of treatment program in chronic immune thrombocytopenia (CIT) in adult patients. There is a short assessment of evidence base on the effectiveness and safety of treatment methods used for primary and secondary therapy of CIT. There was made a conclusion on the importance of introduction of the new treatment strategies with a better profile of effectiveness/safety. These strategies should be based on objective information received in clinical research. There are given modern data on the results of clinical study of an innovative orally active drug with a unique action mechanism (antagonist of thrombopoietin receptor) - eltrombopag. There was proved that eltrombopag is very effective and safe drug. It opens new possibilities in management of patients with CIT, which means possible inclusion of eltrombopag in the national standards of CIT management.

Keywords: chronic immune thrombocytopenia, clinical effectiveness, safety, eltrombopag, rituximab, splenectomy, evidence-based medicine.

Meditsinskie novosti. - 2014. - N3. - P. 11-14.

Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопения (ИТП) - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим снижением количества тромбоцитов менее 100´10 9 /л . Ежегодно в Европе регистрируется около 50 новых случаев ИТП на миллион человек .

Выделяют впервые диагностированную ИТП, персистирующую (от 3 до 12 месяцев) и хроническую, определенную как ее наличие более 12 месяцев от момента установления диагноза . У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны антителами - иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов на поверхности мембраны тромбоцитов . Связанные с антителами тромбоциты опознаются рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Реагирующие с тромбоцитарными аутоантигенами Т- и В-лимфоциты могут быть обнаружены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП, также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками селезенки, крови и костного мозга . Изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показывает нормальную или редуцированную продукцию тромбоцитов . Это свидетельствует как об угнетении продукции, так и о повышении деструкции тромбоцитов. Недавние исследования in vitro показали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы пациента ИТП, что, вероятно, свидетельствует в пользу индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов .

Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения. При сборе анамнеза необходимо исключить инфицирование вирусом иммунодефицита человека и/или вирусом гепатита С, наследственную тромбоцитопению, посттрансфузионную пурпуру, а также прием препаратов, которые могли бы вызвать вторичную тромбоцитопению . ИТП может развиться у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В-клеточными опухолями, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В отношении необходимости определения антитромбоцитарных антител существуют различные мнения. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49-66%, специфичность 78-92% и диагностическую ценность 80-83% при сравнении пациентов с ИТП и здоровых лиц . Положительный антиген-специфичный анализ однозначно подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако отрицательный тест не может быть его опровержением .

Актуальные проблемы совершенствования программы лечения ИТП

Главная терапевтическая цель при ИТП состоит в проведении минимально необходимых терапевтических мероприятий для поддержания достаточного для устранения геморрагического синдрома уровня тромбоцитов (более 30´10 9 /л) с наименьшим количеством побочных эффектов . В руководстве Американского общества гематологов количество тромбоцитов 30-50´10 9 /л без других факторов риска считается достаточным для предотвращения серьезных осложнений ИТП (внутримозговое или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение), а уровень тромбоцитов выше 50´10 9 /л определен как «безопасный» для осуществления инвазивных вмешательств .

В качестве терапии первой линии различные исследовательские группы и клинические руководства рекомендуют глюкокортикостероиды (ГКС) . Преднизолон 0,5-2 мг/кг/сут является общепринятой стартовой дозой для пациентов с ИТП. После того как количество тромбоцитов достигает 50´10 9 /л, рекомендовано снижение дозы до минимальной эффективной, достаточной для поддержания уровня тромбоцитов на уровне 30-50´10 9 /л. От одного до четырех циклов дексаметазона 40 мг/сут в течение 4 дней являются преимущественным режимом назначения ГКС с уровнем ответа 50-80% у взрослых пациентов с вновь диагностированной ИТП . Согласно международному косенсусу, посвященному исследованию и лечению ИТП, преднизолон, дексаметазон или метилпреднизолон одинаково приемлемы в качестве терапии первой линии . При резистентности к ГКС длительность терапии не должна превышать 4 недели.

Внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин (анти-D) эффективны для увеличения количества тромбоцитов, но эффект обычно преходящий. Данные препараты рекомендованы в качестве терапии первой линии в чрезвычайных ситуациях .

Для пациентов с хронической ИТП, не ответивших на кортикостероиды или имеющих серьезные побочные эффекты, спленэктомия признана терапией второй линии. Однако приблизительно 15-20% пациентов не отвечает на спленэктомию, и еще у 15-20% респондентов развиваются рецидивы спустя недели, месяцы или годы . Кроме того, многие пациенты с хронической ИТП отказываются от спленэктомии из-за возможных осложнений, таких как кровотечение, инфекция, тромбоз, и риска летального исхода (0,2-1,0%), а также вероисповедания (свидетели Иеговы) .

Существует мировой опыт применения винкристина, циклофосфамида, азатиоприна, дапсона, циклоспорина A, микофенолата мофетила и ритуксимаба у пациентов, рефрактерных к спленэктомии, рецидивирующих после спленэктомии или имевших противопоказания к хирургическому вмешательству. Уровень ответа при применении вышеперечисленных видов терапии составил от 20 до 80% . Однако большинство исследований по оценке эффективности иммуносупрессивных препаратов не было рандомизировано, что свидетельствует о том, что строгая доказательная база эффективности и безопасности таких назначений недостаточна. Кроме того, длительное их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами, в частности развитием вторичных опухолей и инфекционными осложнениями.

Так, в проспективном клиническом исследовании II фазы пациентам с ИТП применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 еженедельно в течение 4 недель позволило достичь у одной трети пациентов количества тромбоцитов 50´10 9 /л и выше . В исследовании N. Cooper и соавт. выявлено достижение стабильной полной или частичной ремиссии у одной трети пациентов, однако длительного безрецидивного периода зарегистрировано не было . Ритуксимаб в настоящее время не имеет зарегистрированного показания для лечения хронической ИТП. Согласно данным Fianchi и соавт., ритуксимаб может вызвать фульминантный гепатит у носителей гепатита B, поэтому его применение противопоказано пациентам с активной формой гепатита B . Кроме того, сообщается о более чем 50 случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с применением ритуксимаба у пациентов с лимфомой и системной красной волчанкой . Прежде чем ритуксимаб рекомендовать в качестве стандартной терапии ИТП, необходимо получить результаты дополнительных исследований по оценке его эффективности и безопасности при данной патологии.

Отмеченные выше проблемы и ограничения в менеджменте пациентов с ИТП обусловили необходимость поиска новых лекарственных средств с лучшим профилем доказанной эффективности и безопасности, в том числе на основе новых патофизиологических и фармакологических подходов.

Согласно результатам многочисленных исследований, нарушение продукции тромбоцитов наблюдается у многих пациентов с ИТП . Поэтому стимуляция мегакариоцитопоэза тромбопоэтином или тромбопоэтинподобными агентами может быть патогенетически обоснована при лечении ИТП. Применение рекомбинантного тромбопоэтина продемострировало возможность увеличения количества тромбоцитов у пациентов с ИТП , но было ассоциировано с продукцией аутоантител, нейтрализующих эндогенный тромбопоэтин, приводя тем самым к тяжелой тромбоцитопении .

В начале 2000-х годов два агониста рецептора тромбопоэтина (TPO-R), ромиплостим (Nplate; Amgen) и элтромбопаг (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), были лицензированы для лечения хронической ИТП . Согласно рекомендациям вышеупомянутого международного консенсуса, агонисты рецептора тромбопоэтина показаны для рецидивировавших спленэктомированных пациентов с хронической ИТП, резистентных к другим видам терапии, или взрослых неспленэктомированных пациентов, которым спленэктомия противопоказана .

Элтромбопаг - первый пероральный низкомолекулярный синтетический непептидный агонист рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в Беларуси . Препарат имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме с пиковой концентрацией в плазме крови через 2-6 часов и периодом полувыведения 21-32 часа . Механизм действия элтромбопага заключается в усилении продукции тромбоцитов путем индукции пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников мегакариоцитарной линии. Он имеет высокое сродство к человеческим плазменным белкам (>99%). В отличие от нативного тромбопоэтина, который связывается с внеклеточным доменом рецептора тромбопоэтина, элтромбопаг выборочно связывается с трансмембранной областью рецептора и не конкурирует с эндогенным тромбопоэтином. Препарат показан для спленэктомированных пациентов с ИТП, невосприимчивых к другому лечению (например, ГКС, иммуноглобулины). Рекомендуемая стартовая доза элтромбопага составляет 50 мг однократно ежедневно. Если отсутствует повышение уровня тромбоцитов спустя 2-3 недели приема, доза может быть увеличена. После достижения устойчивого уровня тромбоцитов доза должна быть далее скорректирована до самой низкой c целью поддержания уровня тромбоцитов около 50´10 9 /л с минимальными геморрагическими проявлениями.

Краткий обзор основных клинических исследований по применению элтромбопага при ИТП

Клиническая эффективность элтромбопага при хронической ИТП была оценена в 6-недельном исследовании , 6-недельном и 6-месячном исследованиях III фазы , дополнительном продолжающемся исследовании , а также исследовании по возможностям интермиттирующей терапии ИТП .

Целью первого 6-недельного исследования было определение оптимальной эффективной дозы элтромбопага. В общей сложности 118 пациентов с хронической ИТП были рандомизированы в четыре группы: получавшие 30 мг, 50 мг, 75 мг элтромбопага или плацебо ежедневно в течение 6 недель. Критериями включения в исследование были наличие у пациентов ИТП в течение по крайней мере 6 месяцев и базовый уровень тромбоцитов менее 30´10 9 /л. Анамнестически эти пациенты не ответили на предшествующую терапию, в том числе спленэктомию, или заболевание рецидивировало в течение 3 месяцев после предыдущей терапии. Основной целью назначения элтромбопага было достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. В среднем на 43-й день количество тромбоцитов у пациентов с дозой элтромбопага 50 и 75 мг/сут составило 128´10 9 /л и 183´10 9 /л соответственно, в группе плацебо - 16´10 9 /л. Это увеличение количества тромбоцитов в группах элтромбопага сопровождалось значительным сокращением симптомов кровотечения. Уровни тромбопоэтина были в пределах нормального диапазона во всех четырех группах (54-57 нг/л) и остались неизменными на фоне терапии элтромбопагом .

Полученнные данные легли в основу планирования 6-недельного исследования III фазы, в котором 114 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут или плацебо с использованием сходных критериев включения . Значительно больше пациентов из группы элтромбопага (n=73) продемонстрировало ответ с уровнем тромбоцитов более 50´10 9 /л в день по сравнению с группой плацебо (n=37) (59% против 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

В обоих 6-недельных исследованиях подобный ответ на терапию элтромбопагом наблюдался независимо от спленэктомии в анамнезе, сопутствующей терапии ИТП и исходного уровня тромбоцитов менее 15´10 9 /л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после 1-й недели приема и достигало максимума после 2-й недели.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании III фазы RAISE была оценена безопасность и эффективность длительного применения элтромбопага у пациентов с ИТП . В общей сложности 197 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут (n=135) или плацебо (n=62). Приблизительно 80% пациентов в группах плацебо и элтромбопага получили по крайней мере два предшествующих метода лечения, и более чем у 50% в каждой группе было три или больше предшествующих метода лечения. В результате исследования пациенты, получавшие элтромбопаг, имели в 8 раз большую вероятность достижения уровня тромбоцитов между 50 и 400´10 9 /л по сравнению с пациентами из группы плацебо (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Целью мультицентрового продолжающегося открытого исследования EXTEND была оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага по данным клинических лабораторных тестов и частоте побочных эффектов. Доступен анализ данных 299 пациентов, получающих терапию элтромбопагом продолжительностью до 3 лет . Частота достижения уровня тромбоцитов 50´10 9 /л и более среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило у части пациентов (69 из 100 получавших дополнительную терапию) сделать попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств, оказавшуюся удачной в 65% случаев. Частота симптомов кровотечений, составлявшая 56% при включении в исследование, снизилась до 20% через 2 года лечения и до 11% - через 3 года лечения .

В несравнительное исследование REPEAT по оценке прерывистого приема элтромбопага были включены пациенты с предлеченной хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20-50´10 9 /л (n=66). Пациенты получили 3 цикла элтромбопага в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 6 недель с перерывами в терапии до 4 недель. Ответ на терапию был определен как достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. Пациенты, не ответившие на терапию в 1-м цикле, были исключены из исследования. Конечной точкой исследования было определение существования закономерности - сохранения соотношения пациентов, ответивших в 1-м цикле и ответивших также во 2-м или 3-м циклах. В общей сложности 80% пациентов ответили в цикле 1 и были допущены к продолжению участия в исследовании, 87% респондентов 1-го цикла также ответили в цикле 2 или 3. Среднее количество тромбоцитов оставалось выше 70´10 9 /л после 8-го дня приема элтромбопага во всех трех циклах .

В исследовании, проведенном G. Cheng с соавт., 13 из 301 пациента (4,5%) имели длительную ремиссию (в среднем 50 недель) без дополнительной терапии ИТП после прекращения приема элтромбопага .

Обзор возможных клинически значимых побочных эффектов элтромбопага

Приблизительно у 10% пациентов, получавших элтромбопаг в проанализированых выше исследованиях , было отмечено трехкратное по сравнению с верхней границей нормы увеличение АлАТ, по сравнению с 3% в группе плацебо (p>0,05). У этих пациентов повышенный уровень АлАТ нормализовался во время приема элтромбопага или вскоре после его отмены. В исследовании EXTEND эпизоды повышения билирубина отмечались за счет непрямой фракции, что не является показателем тяжелого повреждения печени.

Таким образом, в настоящее время нет клинических доказательств того, что элтромбопаг в рекомендуемой дозе может привести к серьезному необратимому повреждению печени. Однако функциональные печеночные тесты должны проводиться регулярно и, при наличии прогрессивного увеличения сывороточных аминотрансфераз, препарат должен быть отменен.

В исследовании RAISE у трех пациентов (2%), получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические события, связанные с терапией. У всех трех пациентов были факторы риска развития венозного тромбоза и количество тромбоцитов в период тромботических явлений было меньше чем 50´10 9 /л . В исследовании EXTEND у 16 пациентов (5%) развились 20 подтвержденных тромбоэмболических событий; тромбоз глубоких вен (n=9) и цереброваскулярный тромбоз (n=5) были наиболее распространенными . У всех 16 пациентов имел место по крайней мере один из факторов риска тромбоза, такой как артериальная гипертензия, курение или ожирение. Частота тромбоэмболических явлений у пациентов, получавших элтромбопаг в исследовании EXTEND, была сопоставима с таковой в популяции пациентов с ИТП .

Таким образом, данные мировых исследований не позволяют сделать вывод о значимом повышении риска тромбоэмболических осложнений при применении элтромбопага. Однако у пациентов с известными факторами риска тромбоза элтромбопаг должен использоваться с осторожностью, при тщательном контроле числа тромбоцитов и условии достижения минимального уровня тромбоцитов, достаточного для купирования геморрагического синдрома.

Имеются теоретические соображения о возможности повышения риска отложения волокон ретикулина в костном мозге при приеме агонистов рецепторов тромбопоэтина . В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых от более чем 100 пациентов, находящихся на длительной терапии элтромбопагом . Убедительных данных за развитие или прогрессирование фиброза выявлено не было.

Заключение

По данным мировых исследований, посвященных оценке различных методов лечения пациентов с хронической ИТП, только два метода обладают высокой доказанной эффективностью: спленэктомия и консервативное лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина. Однако риск оперативного вмешательства, послеоперационных осложнений и пожизненный риск развития инфекций ограничивают применение спленэктомии. Таким образом, элтромбопаг - первый представитель агонистов рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в РБ и рекомендованный для терапии хронической ИТП у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию, - открывает новые возможности лечения этого сложного контингента больных, основанные на строгих данных доказательной медицины.

Главные преимущества консервативного лечения элтромбопагом - выраженная клиническая эффективность (до 80%) и высокая безопасность, включающая отсутствие иммуносупрессивного или малигнизирующего действия, подтвержденные в контролируемых рандомизированных исследованиях высокого качества. Кроме того, важными положительными свойствами этой новой стратегии лечения ИТП являются возможность перорального приема однократно в сутки, ступенчатого увеличения или снижения дозы при клинической необходимости, отсутствие данных о снижении эффективности при длительном приеме. Однако, учитывая высокую стоимость данного нового фармакотерапевтического подхода, ведущие мировые эксперты по фармакоэкономическим соображениям рекомендуют индивидуальный подход к тактике ведения пациентов c ИТП, на основе тщательной оценки клинической ситуации и потребностей пациента, с учетом новейших научных данных и рассмотрением всех современных возможностей лечения, включая агонисты рецепторов тромбопоэтина.

В связи с этим хотелось бы обратить внимание специалистов, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию элтромбопагом, количество тромбоцитов начинает увеличиваться после первой недели терапии и достигает пика на второй неделе, т.е. данная стратегия не является средством оказания неотложной помощи и экстренной терапии. В то же время элтромбопаг может быть использован для индукции ремиссии при подготовке пациентов с хронической ИТП за 2 недели до планируемого хирургического вмешательства.

Представленная современная научная информация позволяет принять обоснованные решения по включению инновационного лекарственного средства элтромбопага (Револейд) в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП, с последующим их обновлением по мере появления новых данных.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Cheng G. // Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K . // Blood. -1999. - Vol.94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Blood. - 2008. - Vol.113. - P.2386-2393.

4. McMillan R. // Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H . et al. // Blood. - 1985. - Vol.65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - P.966-974.

11. Drachman J.G. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Blood. - 1996. - Vol.88. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P . // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Blood. - 2010. - Vol.115 (2). - P.168-186.

16. George J.N. // Clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol.71 (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Blood. - 2007. - Vol.109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol.- 2003. - Vol.74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M. // Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - P.122-125.

22. Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - P.94-98.

23. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N . // Blood. - 2004. - Vol.104. - P.2623-2634.

24. Hern á ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol.90. - P.473-475.

25. Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J. // Blood. - 1995. - Vol.85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B . // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C . et al. // Eur. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. // Blood. - 2007. - Vol.110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R. // Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A. // Blood. - 2009. - Vol.113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Blood. - 2002. - Vol.100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M . et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - P.608-610.

37. Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O’Flaherty E., Green M. // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S. // Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tablets): US prescribing information. Available at http://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C. // The Lancet. - 2011. - Vol.377. - P.393-402.

45. Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Blood. - 2013. - Vol.121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M . et al. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - P.331.

48. Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Vol.95. - P.1167-1175.

49. Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C . // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. - P.844-850.

Медицинские новости. - 2014. - №3. - С. 11-14.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав

174722-31-7

Характеристика вещества Ритуксимаб

Представляет собой синтетические (генно-инженерные) химерные моноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20 антигену, обнаруживаемому на поверхности нормальных и малигнизированных В-лимфоцитов. По структуре ритуксимаб относится к иммуноглобулинам класса G 1 (IgG 1 каппа), его молекула содержит мышиные вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей и человеческий постоянный сегмент. Ритуксимаб состоит из 2 тяжелых цепей из 451 аминокислот и 2 легких цепей из 213 аминокислот и имеет молекулярную массу примерно 145 кД. Аффинность ритуксимаба к CD20 антигену примерно 8 нМ. Химерные анти-CD20 антитела продуцируются находящимися в питательной среде клетками млекопитающих (культура клеток китайского хомячка), в которые был внедрен полученный путем генной инженерии химерный ген.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое .

Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 (гидрофобный белок с молекулярной массой 35 кД). Этот антиген локализуется на поверхности пре-В-лимфоцитов и зрелых B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, нормальных плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. Этот антиген экспрессируется более чем в 90% В-клеточных неходжкинских лимфом. CD20 антиген регулирует все стадии созревания В-лимфоцитов, начиная с ранних стадий, а также функционирует как регулятор транспорта ионов кальция через клеточную мембрану. После связывания с антителом молекула CD20 не сбрасывается с клеточной поверхности во внеклеточное пространство и не интернализуется, CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена.

Механизм антинеопластического действия: Fab-фрагмент ритуксимаба связывается с CD20-антигеном на лимфоцитах и при участии Fc-домена инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток (показано in vitro ). Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦТ) и антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность (АЗЦТ). Показано также, что ритуксимаб индуцирует апоптоз в клетках линии DHL-4 человеческой В-клеточной лимфомы.

Ритуксимаб связывается с лимфоидными клетками тимуса, белой пульпы селезенки и большинством В-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов.

Медиана числа B-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается до уровня ниже нормы, а через 6-9 мес начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме к 12 мес после завершения терапии.

Человеческие антихимерные антитела были обнаружены у 4 из 356 пациентов (примерно 1% больных), у 3 пациентов наблюдался объективный клинический ответ.

Фармакокинетика

У пациентов, получавших путем в/в инфузии однократные дозы ритуксимаба 10, 50, 100, 250 или 500 мг/м 2 , сывороточные уровни и T 1/2 ритуксимаба возрастали пропорционально дозе. У 14 пациентов при в/в инфузии в дозе 375 мг/м 2 , получавших терапию в течение 4 нед , после первой инфузии средний T 1/2 из сыворотки составил 76,3 ч (в диапазоне 31,5-152,6 ч), после четвертой инфузии — 205,8 ч (в диапазоне 83,9-407,0 ч). Широкий диапазон времени полужизни может отражать вариабельность опухолевой массы у разных пациентов и изменения в популяции CD20-позитивных (нормальные и малигнизированные) В-клеток после повторных введений. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 в виде в/в инфузии с недельным интервалом 203 пациентам среднее значение С max после четвертого введения составляло 486 мкг/мл (в диапазоне 77,5-996,6 мкг/мл). Сывороточные уровни ритуксимаба отрицательно коррелировали с величиной опухолевой нагрузки. Медиана сывороточного уровня в равновесном состоянии была выше у респондеров по сравнению с нонреспондерами, однако не было найдено различий в скорости элиминации (измерение сывороточного T 1/2 ). Ритуксимаб способен к кумуляции, обнаруживается в организме в течение 3-6 мес после окончания лечения.

Клинические исследования

В исследования были включены больные (N=296) c рецидивирующей или резистентной к терапии B-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной. Режимы дозирования были различными: больные получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 в виде в/в инфузий, проводимых с интервалом в одну неделю, — 4 инфузии (N=166), либо 8 (N=37). Клинически эти исследования также различались, как первоначальное лечение, первоначальное лечение при большой опухолевой массе, повторное лечение.

Начальная терапия, 4 еженедельных введения. В мультицентровом открытом исследовании при проведении 4 инфузий ритуксимаба (N=166), критериями исключения из которого были большие опухоли (более 10 см) или число лимфоцитов периферической крови более 5000 клеток/мкл. Суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии — 6%, частичной ремиссии — 42%. Медиана времени до начала ответа на терапию была 50 дней и медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию, равнялась 11,2 мес (диапазон от 1,9 до 42,1+, «+» означает текущий ответ). Связанные с заболеванием признаки и симптомы (включая В-симптомы) присутствовали у 23% (39/166) пациентов в начале исследования и исчезали у 64% (25/39) из этих пациентов.

Многовариантный анализ показал, что суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли B, C и D (по классификации IWF — International Working Formulation) была выше, чем с подтипом A (58 и 12% соответственно); у больных с наибольшим опухолевым очагом диаметром менее 5 см — выше, чем с очагом диаметром более 7 см (53 и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом — выше, чем с химиоустойчивым (определяемым как продолжительность ремиссии менее 3 мес) (53 и 36% соответственно). Суммарная частота ремиссии у пациентов, ранее перенесших аутологическую пересадку костного мозга, достигала 78% (18/23). Такие факторы, как возраст ≥60 лет, экстранодальная локализация поражений, предшествующая терапия антрациклинами и поражение костного мозга, не коррелировали с более низкой частотой ремиссии.

Начальная терапия, 8 еженедельных введений. В мультицентровом исследовании, аналогичном предыдущему, при проведении 8 инфузий ритуксимаба (N=37), суммарная частота ремиссии составила 57%, полной ремиссии — 14%, частичной ремиссии — 43%, медиана времени до прогрессирования заболевания у больных, отвечающих на терапию — 13,4 мес (диапазон от 2,5 до 36,5+).

Эффективность терапии у пациентов с большой (более 10 см в диаметре) опухолевой массой (N=39) несколько ниже (суммарная частота ремиссии — 36%), при повторном лечении (N=60) она также несколько ниже (38%).

Применение у пациентов пожилого возраста. При проведении клинических испытаний 24% больных были в возрасте от 65 до 75 лет, 5% — от 75 лет и старше. Значимых различий в продолжительности времени ответа на терапию и частоте и выраженности побочных эффектов у пожилых людей по сравнению с этими же параметрами в возрастной группе пациентов до 65 лет не обнаружено.

Применение вещества Ритуксимаб

B-клеточные неходжкинские лимфомы (рецидивирующие или химиоустойчивые, низкой степени злокачественности или фолликулярные) у взрослых.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ритуксимабу или к белкам мыши.

Ограничения к применению

Высокая опухолевая нагрузка (размеры очагов более 10 см), опухолевая инфильтрация легких, легочная недостаточность в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, аритмия), нейтропения (менее 1500 клеток/мкл), тромбоцитопения (менее 75000 клеток/мкл), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

Применение при беременности и кормлении грудью

Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода. Не проводилось длительных исследований на животных для установления потенциальной канцерогенности, мутагенности, влияния на фертильность, не изучалось токсическое действие ритуксимаба на репродуктивную систему животных. Может ли ритуксимаб оказывать повреждающее действие на плод при назначении беременным женщинам и влияет ли на способность к деторождению, неизвестно. Известно, что иммуноглобулины класса IgG проходят через плацентарный барьер, поэтому ритуксимаб может вызвать истощение пула B-клеток у плода. Во время и в течение 12 месяцев после окончания лечения ритуксимабом женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком у женщин. Однако с учетом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, в грудное молоко попадают, ритуксимаб не следует назначать кормящим матерям.

Побочные действия вещества Ритуксимаб

Фатальные инфузионные реакции. Имеются сообщения о летальных исходах в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба. Эти летальные случаи были следствием развития комплекса инфузионных реакций, включая гипоксию, инфильтрацию легких, острый респираторный дистресс-синдром, инфаркт миокарда, фибрилляцию желудочков или кардиогенный шок. Примерно 80% фатальных инфузионных реакций наблюдались в течение первой инфузии (см. «Инфузионные реакции » и «Меры предосторожности»).

Синдром лизиса опухоли. Сообщалось об острой почечной недостаточности, развившейся при лечении ритуксимабом и требующей проведения диализа, имеются летальные случаи (см. «Осложнения со стороны почек » и «Меры предосторожности»).

Ритуксимаб вызывает быстрый лизис доброкачественных и злокачественных CD20-положительных клеток. Описано появление симптомов, характерных для синдрома лизиса опухоли (острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, гиперфосфатемия), в течение 12-24 ч после первой инфузии ритуксимаба.

Осложнения со стороны почек. Введение ритуксимаба иногда сопровождалось тяжелой почечной токсичностью, включая острую почечную недостаточность с необходимостью проведения диализа и в нескольких случаях повлекшую за собой летальный исход. Частота развития почечной токсичности была выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов и при высокой опухолевой нагрузке (см. Синдром лизиса опухоли ), а также у пациентов, которым при проведении клинических испытаний одновременно назначали цисплатин. Комбинация цисплатина с ритуксимабом не является рекомендованной. В случае использования такой комбинации необходима чрезвычайная осторожность и тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления повышения уровня сывороточного креатинина или олигурии.

Тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи. Описаны выраженные реакции, иногда сопровождавшиеся смертью, в связи с лечением ритуксимабом (см. «Меры предосторожности»). Эти реакции включают паранеопластическую пузырчатку (редко встречающееся заболевание, которое проявляется у пациентов со злокачественными новообразованиями), синдром Стивенса-Джонсона, лихеноидный дерматит, везикулезно-буллезный дерматит, токсический эпидермальный некролиз. Начало проявления этих реакций в отмеченных случаях варьировало от 1 до 13 нед после введения ритуксимаба. Пациенты с тяжелыми кожными реакциями не должны получать когда-либо в дальнейшем инфузии ритуксимаба (безопасность повторного введения ритуксимаба у этой группы пациентов не оценивали).

Большинство серьезных побочных реакций, вызванных ритуксимабом, включает: инфузионные реакции, синдром лизиса опухоли, реакции со стороны слизистых оболочек и кожи, реакции гиперчувствительности, сердечные аритмии, стенокардию, почечную недостаточность. Наиболее часто встречаются инфузионные реакции и лимфопения.

Монотерапия ритуксимабом

В таблице 1 представлены данные о побочных эффектах, которые наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии (N=356), при проведении нерандомизированных несравнительных исследований. Большинство пациентов получали ритуксимаб в дозе 375 мг/м 2 1 раз в неделю в течение 4 недель. В числе этих пациентов у 39 были большие опухоли (величина ≥10 см) и 60 пациентов, которые получили более 1 курса терапии ритуксимабом. Побочные эффекты наибольшей выраженности объединены в графе как «3 и 4 степень тяжести» в соответствии с National Cancer Institute Common Toxicity Criteria.

Данные о побочных эффектах, полученные при проведении клинических испытаний, не могут быть использованы напрямую для сравнения с результатами других клинических исследований (т.к. разные исследования проводятся с различным набором условий), а также для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, поскольку состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Однако информация о побочных эффектах, наблюдавшихся при проведении клинических испытаний, может дать представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов в развитие неблагоприятных эффектов при применении ЛС в популяции.

В таблице указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные при проведении клинических испытаний не менее чем у 5% пациентов за период 12 мес после терапии ритуксимабом.

Таблица 1

Побочные явления, наблюдавшиеся в клинических испытаниях при терапии ритуксимабом

Системы организма/Побочные эффекты	Частота нежелательных явлений
	Любая степень тяжести (%)	3 и 4 степень тяжести (%)
Любой побочный эффект	99	57
Организм в целом	86	10
Лихорадка	53	1
Озноб	33	3
Инфекция	31	4
Астения	26	1
Головная боль	19	1
Абдоминальная боль	14	1
Боль	12	1
Боль в спине	10	1
Раздражение глотки	9	0
Приливы крови к лицу	5	0
Сердечно-сосудистая система	25	3
Гипотензия	10	1
Гипертензия	6	1
Пищеварительная система	37	2
Тошнота	23	1
Диарея	10	1
Запор	3	1
Рвота	10	1
Кроветворение	67	48
Лимфопения	48	40
Лейкопения	14	4
Нейтропения	14	6
Тромбоцитопения	12	2
Анемия	8	3
Прочие	38	3
Ангиоэдема	11	1
Гипергликемия	9	1
Периферический отек	8	0
Повышение активности ЛДГ	7	0
Гриппоподобные симптомы	5	4
Скелетно-мышечная система	26	3
Миалгия	10	1
Артралгия	10	1
Нервная система	32	1
Головокружение	10	1
Тревога	5	1
Респираторная система	38	4
Усиление кашля	13	1
Ринит	12	1
Бронхоспазм	8	1
Диспноэ	7	1
Синусит	6	0
Кожа и ее придатки	44	2
Ночной пот	15	1
Сыпь	15	1
Зуд	14	1
Крапивница	8	1

Факторы риска, имеющие связь с повышением частоты побочных явлений. Введение 8 доз ритуксимаба 1 раз в неделю приводило к увеличению частоты побочных реакций 3 и 4 степени тяжести до 70% (в сравнении с 57% при введении 4 доз). Частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, повторно получающих ритуксимаб, по сравнению с начальным лечением (58 и 57% соответственно).

У больных c высокой опухолевой нагрузкой (размеры одиночных очагов ≥10 см в диаметре) (N=39) по сравнению с пациентами с размерами очагов <10 см (N=195) была повышена частота следующих клинически выраженных побочных реакций — абдоминальная боль, анемия, диспноэ, гипотензия, нейтропения.

Инфузионные реакции (см. также Фатальные инфузионные реакции и «Меры предосторожности»). У большинства больных в ходе первой инфузии отмечается инфузионный симптомокомплекс от легкой до умеренной степени выраженности, заключающийся в появлении лихорадки и озноба/дрожи. Другими часто наблюдающимися инфузионными симптомами являются тошнота, зуд, ангионевротический отек, астения, гипотензия, головная боль, бронхоспазм, раздражение в горле, ринит, крапивница, сыпь, рвота, миалгия, головокружение, гипертензия. Как правило, эти реакции возникают в пределах 30-120 мин после начала первой инфузии и исчезают после замедления или прерывания введения препарата и проведения поддерживающих мероприятий (в т.ч. в/в введений физиологического раствора, дифенгидрамина и парацетамола). При анализе данных введения ритуксимаба 356 пациентам, получавшим еженедельно 1 инфузию в течение 4 (N=319) или 8 (N=37) недель, частота подобных реакций была наибольшей при первой инфузии и составляла 77%, а при каждой последующей инфузии она снижалась: до 30% (4-я инфузия) и 14% (8-я инфузия).

Инфекционные осложнения. Ритуксимаб приводит к истощению пула B-клеток у 70-80% больных и уменьшению уровней иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов; лимфопения с медианой продолжительности 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней). Частота инфекций составила 31%: 19% — бактериальные инфекции, 10% — вирусные, 1% — грибковые, 6% — неизвестной этиологии (эти процентные величины не следует складывать, т.к. у отдельно взятого пациента может быть зафиксировано более одного типа инфекции). Серьезные случаи (3-й и 4-й степени тяжести), включая сепсис, отмечались у 2% пациентов.

Гематологические нежелательные явления. В ходе клинических испытаний у пациентов, леченных ритуксимабом, в 48% случаев развивалась цитопения, в т.ч. лимфопения (40%), нейтропения (6%), лейкопения (4%), анемия (3%), тромбоцитопения (2%). Медиана продолжительности лимфопении составила 14 дней (диапазон от 1 до 588 дней), нейтропении — 13 дней (диапазон от 2 до 116 дней). После лечения ритуксимабом описан 1 случай транзиторной апластической анемии (аплазия только эритроцитарного ростка) и 2 случая гемолитической анемии.

Кроме того, имеется ограниченное число постмаркетинговых сообщений о пролонгированной панцитопении, гипоплазии костного мозга и поздней нейтропении (определяемой как встречающаяся спустя 40 дней после последней инъекции ритуксимаба) у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями.

Сердечно-сосудистые нежелательные явления. Сердечно-сосудистые реакции 3-й и 4-й степени тяжести включают гипотензию. Описаны редкие, фатальные случаи сердечной недостаточности с развитием симптоматики спустя недели после начала лечения ритуксимабом.

Инфузия должна быть прекращена в случае развития серьезной, угрожающей жизни аритмии. Пациентам, у которых развилась клинически выраженная аритмия, следует провести сердечный мониторинг во время и после следующих инфузий ритуксимаба. У пациентов с предшествующими сердечными нарушениями, включая аритмию и стенокардию, возможно проявление этой симптоматики во время терапии ритуксимабом, поэтому следует проводить у них мониторинг на протяжении всего периода инфузии и немедленно после нее.

Легочная симптоматика. В клинических испытаниях легочные нежелательные явления наблюдались у 135 пациентов (38%). Наиболее общие побочные эффекты со стороны респираторной системы включали: усиление кашля, ринит, бронхоспазм, диспноэ, синусит. Как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых наблюдениях имелось ограниченное число сообщений об облитерирующем бронхиолите, наличествующем вплоть до 6 мес после инфузии ритуксимаба, и ограниченное число сообщений о пневмоните (включая интерстициальный пневмонит), присутствующем вплоть до 3 мес после инфузии ритуксимаба (некоторые из перечисленных легочных осложнений имели летальный исход). Безопасность возобновления или продолжения введения ритуксимаба у пациентов с пневмонитом или облитерирующим бронхиолитом неизвестна.

Реактивация гепатита В. Сообщалось о реактивации вируса гепатита В с развитием фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти у нескольких пациентов с гематологической злокачественностью, получавших терапию ритуксимабом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. Медиана времени до диагностирования гепатита была примерно 4 мес после начала инъекций ритуксимаба и примерно 1 мес после последней дозы.

Пациентов с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В следует обследовать до начала лечения ритуксимабом для выявления вируса. Носители вируса гепатита В должны быть тщательно обследованы на предмет выявления признаков активной инфекции и симптомов гепатита во время терапии ритуксимабом и через несколько месяцев после нее. В случае развития у пациента вирусного гепатита ритуксимаб и любая сопутствующая химиотерапия должны быть отменены и назначено соответствующее лечение, в т.ч начальная противовирусная терапия. Недостаточно данных, показывающих безопасность возобновления лечения ритуксимабом пациентов, у которых развился гепатит вследствие реактивации вируса гепатита В.

Иммунные/аутоиммунные нежелательные реакции. Сообщалось о таких реакциях, как увеит, зрительный неврит у пациентов с системным васкулитом, плеврит у пациентов с волчаночноподобным синдромом, сывороточная болезнь с полиартикулярным артритом и васкулит с сыпью.

Менее общие наблюдавшиеся побочные эффекты. В клинических испытаниях менее 5% и более 1% наблюдаемых пациентов имели следующие побочные эффекты (причинная связь с назначением ритуксимаба не установлена) — ажитация, анорексия, артрит, конъюнктивит, депрессия, диспепсия, эдема, гиперкинезия, гипертензия, гипестезия, гипогликемия, боль в месте инъекции, инсомния, нарушение слезоотделения, недомогание, раздражительность, неврит, нейропатия, парестезия, сонливость, вертиго, понижение массы тела.

Актуализация информации

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

[Обновлено 06.08.2013 ]

Взаимодействие

При введении других моноклональных антител с диагностической целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, у них могут развиться аллергические реакции или реакции гиперчувствительности.

При назначении с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном — повышения частоты возникновения токсических эффектов не отмечалось. ЛС , угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

Передозировка

Случаев передозировки в клинических исследованиях у человека не наблюдалось. Однако разовые дозы свыше 500 мг/м 2 не изучались.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Ритуксимаб

Инфузии возможны только в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения, при этом наготове должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий в полном объеме. В связи с опасностью развития гипотензии рекомендуется отмена антигипертензивных препаратов за 12 ч до начала и на протяжении всего времени инфузии. Следует строго соблюдать режимы инфузии, недопустимо в/в струйное введение или введение в виде болюса.

Для предотвращения развития «синдрома высвобождения цитокинов» за 30-60 мин до каждой процедуры необходима премедикация: обезболивающее/жаропонижающее (например парацетамол) и антигистаминное (дифенгидрамин и др.) средство, а при повышенном риске аллергических реакций — кортикостероиды. Легкие или умеренно выраженные реакции могут быть устранены уменьшением скорости введения, которую можно вновь увеличить после исчезновения симптоматики. В большинстве случаев у больных с побочными реакциями, не угрожавшими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.

Синдром лизиса опухоли. Отдельные случаи фатальных исходов наблюдались в связи с развитием этого синдрома у больных, получавших ритуксимаб. Риск развития синдрома выше у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов (≥25000 клеток/мм 2 ) или при высокой опухолевой нагрузке. Больным группы риска по синдрому лизиса опухоли необходимо проводить профилактические мероприятия (тщательное наблюдение, проведение соответствующего лабораторного мониторинга, в т.ч. мониторинга функции почек и электролитного баланса, при развитии симптомов быстрого лизиса опухоли — проведение соответствующей медикаментозной терапии, коррекция электролитных нарушений, диализ). В ограниченном числе случаев после полного купирования симптомов терапию ритуксимабом продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.

Следует соблюдать осторожность (при первом введении — меньшая скорость инфузии, тщательное наблюдение) у больных с размерами одиночных опухолевых очагов более 10 см в диаметре или с числом циркулирующих злокачественных клеток ≥25000 клеток/мм 3 в связи с повышенной частотой тяжелых побочных реакций. Из-за высокого риска «синдрома высвобождения цитокинов» больным с анамнестическими указаниями на легочную недостаточность и с опухолевой инфильтрацией легких назначение возможно в условиях тщательного наблюдения и только при неэффективности других методов лечения. При развитии «синдрома высвобождения цитокинов» инфузию следует немедленно прекратить и начать интенсивную симптоматическую терапию.

С осторожностью назначают больным с нейтропенией (менее 1500 клеток в 1 мкл) и тромбоцитопенией (менее 75000 клеток в 1 мкл); на протяжении курса необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови.

Иммунизация. Безопасность проведения иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения ритуксимабом не оценивалась. Способность давать первичную или анамнестическую гуморальную реакцию на любую вакцину также не изучалась.

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Название	Значение Индекса Вышковского ®
	0.0181
	0.0128
	0.0036
	0.0033

Мабтера значительно понижает риск возникновения серьезного кровотечения у людей с опасным для жизни аутоиммунным нарушением.
Новые данные, представленные на 50-ом ежегодном конгрессе Американского гематологического общества, показали, что те пациенты, страдающие не вылеченной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, кого лечили препаратом мабтера в комбинации со стандартной терапией были избавлены от кровотечений на гораздо более долгий срок, чем те, в лист назначений которых препарат мабтера не входил. Препарат помог поддержать количество тромбоцитов в их крови на том уровне, который позволил избежать потенциально опасных для жизни кровотечений в таких жизненно важных органах, как мозг.
Люди с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и очень низким количеством тромбоцитов живут с постоянной угрозой кровотечения. Цель лечения состоит в том, чтобы остановить падение уровня тромбоцитов в крови и, тем самым, предотвратить возможность кровотечения. «Полученные новые данные доказывают, что мабтера дает больным, страдающим от этого неизлечимого заболевания, реальную надежду на увеличение продолжительности жизни», — сказал Франческо Зая, руководитель университета Удине в Италии, глава группы ученых, исследующих препарат.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — аутоиммунная болезнь, при которой организм уничтожает свою собственную кровь, а кроветворные тельца не производят достаточно клеток крови, чтобы защитить себя.
Это означает, что кровь не сгущается должным образом. В результате возникают кровотечения из носа, десен, внутренностей или даже мозга. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура поражает, как правило, взрослых людей и наиболее распространена у женщин.
Франческо Зая считает, что «новости о появлении подобного препарата — это чрезвычайно хорошие новости для носителей этого потенциально опасного для жизни заболевания, так как существующие до сегодняшнего дня формы лечения приводили только к облегчению симптомов, но не к абсолютному излечению».
Целью исследований Франческо Зая была оценка влияния моноклональных антител препарата мабтера в комбинации с дексаметазоном кортикостероида на взрослых пациентов с невылеченной тромбоцитопенической пурпурой. В исследование, которое проводилось с июля 2005 по июнь 2007 года, был вовлечен 101 пациент с количеством тромбоцитов меньше чем 20 x 10E 9/л. Из них 49 пациентов лечили мабтерой в комбинации с дексаметазоном и 52-х пациентов лечили одним только дексаметазоном. Уже после первых шести месяцев лечения количество тромбоцитов у пациентов первой группы превысило 50 x 10Е9/л. Подобные результаты, несомненно, позволяют сделать вывод о положительных показаниях к лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры мабтерой.

24.02.2008, 12:55

Добрый день! Уважаемые коллеги, поскажите, пожалуйста, является ли обоснованным применением МАБТЕРЫ при идиопатической тромбоцитопении (у больных без отягощенного анамнеза и у больных с отягощенным по сердечно-сосудистым заболеваниям анамнезом)? Причиной данного вопроса является наблюдение пациента, которому по поводу идиопатической тромбоцитопении (уровень тромбоцитов 32 тыс.), была назначена МАБТЕРА и у которого на следующие сутки после инфузии препарата развился острый инфаркт миокарда (2 инфузии с перерывам в неделю - инфаркта миокарда после первой инфузии, рецидив после 2-ой инфузии).

25.02.2008, 19:52

Ритуксимаб (мабтера) используется оф-лэйбл для лечения ИТП у взрослых при рефрактерности данного заболевания к др. видам терапии. Насколько мне известно, случаев ОИМ после введения пр-та не описано, но согласно систем. обзору (Ann Intern Med. 2007 Jan 2;146(1):25-33) такого применения могут наблюдаться летальные исходы до 3% случаев.

25.02.2008, 21:07

Мне известно одно описание кардиогенного шока после введения ритуксимаба по поводу ИТП у 20-ти летней женщины: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные и активированные пользователи] Этот случай был расценен как лекарственная непереносимость ритуксимаба (инфаркта как такового, насколько я помню, не было).
ИМХО, тот кто ввел повторно ритуксимаб после первого случая "инфаркта" через 2 недели - не очень умный человек... А "инфаркт" подтвержден тропонинами и ЭхоКГ?

26.02.2008, 11:41

ОИМ и его рецидив был подтвержден и положительными Т-тестами, ЭХО-КГ. Повторное введение мабтеры было выолнено на 8-ые сутки ОИМ. Вот такие вот дела...От третьего введения пациент категорически отказался как и возвращаться в гематологическое отделение. И все-таки, можно было ли использовать данный препарат у пациента с отягощенным по сердечно-сосудистым заболеваниям анамнезом?? Как показала, выполненная после уже свершившегося ИМ, КАГ - стеноз ствола ЛКА 60%, устье ПНА 70%, устье ОА 80% и т.д.

26.02.2008, 11:44

В аннотации к препарату (Roche) нет такого показания как ИТП. Каков механизм действия ритуксимаба при данной патологии???

26.02.2008, 14:37

Вот выдержка из инструкции к ритуксимабу:
Important Safety Information
WARNINGS
Fatal Infusion Reactions: Deaths within 24 hours of infusion have been reported. These fatal reactions followed an infusion reaction complex, which included hypoxia, pulmonary infiltrates, acute respiratory distress syndrome, myocardial infarction, ventricular fibrillation, or cardiogenic shock. Approximately 80% of fatal infusion reactions occurred in association with the first infusion.
Patients who develop severe infusion reactions should have rituximab infusion discontinued and receive medical treatment.

Наличие кардиоваскулярной патологии не является противопоказанием к лечению ритуксимабом, но рекомендуется во время и после инфузии у пациентов с ИБС проводить мониторирование ЭКГ.

ИТП не внесена в список показаний для ритуксимаба, но есть довольно убедительные описания клинической эффективности, о чем Вам и сказал Dr.Vad (термин "оф-лэйбл" как раз обозначает применение по показаниям, не внесенным в инструкцию к препартату). Механизм действия при ИТП не меняется - это деплеция CD20-позитивных клеток (в основном, плазматических и В-лимфоцитов), которые, как считается, ответственны за выработку антител, приводящих к ИТП.

Ритуксимаб – синтетические, химерные моноклональные , выведенные с помощью генной инженерии мыши/человека. Вещество по своему структурному строению относится к иммуноглобулину IgG1 каппа . Основа молекулы – постоянный человеческий сегмент, на который нарастили вариабельные фрагменты тяжелых и легких цепей мышиных антител .

Средство состоит из 2 тяжелых (451 аминокислота ) и 2 легких (213 аминокислот ) цепей, его молекулярная масса = 145 кД.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество специфически связывается с антигеном CD20 , который расположен на поверхности зрелых и пре-В-лимфоцитов . Такого рода отсутствует на про-В-клетках , здоровых клетках различных тканей, стволовых гемопоэтических и нормальных плазматических клетках. DC20 активно участвует во всех стадиях созревания В-лимфоцитов , является регулятором тока ионов кальция через полунепроницаемую клеточную мембрану. После того, как молекула антигена связалась с действующим веществом, образовавшееся соединение не сбрасывается во внеклеточное пространство, не существует в крови в свободном виде и не интернелизуется.

Антинеопластическое действие соединения основано на его способности связываться с антигеном CD-20 на поверхности и индуцировать иммунологические реакции , которые приводят к лизису В-клеток . Клеточный лизис происходит по двум механизмам: АЗЦТ и КЗЦТ . Дополнительно Ритуксимаб приводит к апоптозу клеток человеческой В-клеточной лимфомы на линии DHL-4 .

Вещество оказывает влияние на л имфоидные клетки тимуса , периферической крови, селезенки (белая пульпа ), лимфатические узлы .

Медиана числа В-клеток восстанавливается до первоначального уровня через год, после отмены лекарственного средства. Антихимерные антитела человека обнаружили у 1% пациентов, проходивших лечение Ритуксимабом. У 3 из 356 человек можно было пронаблюдать объективный клинический ответ на терапию.

После внутривенной инфузии лекарственного средства наблюдается пропорциональный рост максимальной концентрации и периода полувыведения от дозировки. Отмечается отрицательная корреляция сывороточных уровней соединения с величиной опухоли. Ритуксимаб накапливается в организме, его можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после того, как была введена последняя доза.

Были проведены клинические исследования, в которых участвовали пациенты с различной степенью тяжести неходжкинской лимфомы и использовались разные схемы лечения.

При проведении начальной терапии, по 4 инъекции в неделю у 42 % пациентов наступила частичная ремиссия, у 6% — полная. Организм начинал отвечать на лечение в среднем на 50 день, после начала использования препарата. Заболевание начинало прогрессировать через 11,2 месяца. У 23% больных в начале эксперимента присутствовали признаки и симптомы заболевания, и у 64% их них они исчезали.

При начальной терапии и использовании схемы лечения на 8 уколов каждую неделю, наблюдались следующие показатели: частичная ремиссия – 43%, полная ремиссия – 14%, прогрессирование болезни – через 13,4 месяца. Однако, если опухолевая масса была размером более 10 см или проводилось повторное лечение, то данные показатели были несколько ниже.

У пациентов, находящихся в преклонном возрасте не наблюдалось каких либо изменений в частоте и тяжести проявления побочных эффектов, частоте возникновения ремиссии и рецидива.

Показания к применению

Применение Ритуксимаба:

• для лечения фолликулярных или низкой степени злокачественности В-клеточных неходжиновских лимфом ;
• при рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной лимфоме ;
• для лечения прочих видов лимфомы в составе комплексной терапии;
• в активной форме , если другие методы лечения оказались недостаточно эффективными.

Противопоказания

Побочные действия

В промежутке времени от 12 часов до суток после первой инфузии препарата могут развиться симптомы, характерные для синдрома лизиса опухоли : гиперкалиемия, гиперурикемия , сбои в работе почек, гипокальциемия, гиперфосфатемия .

Также во время лечения веществом наблюдались тяжелые реакции со стороны слизистых оболочек и кожи: перанеопластическая пузырчатка , синдром Стивенса-Джонсона , токсический эпидермальный некролиз .

Есть сообщения о развитии фатальных инфузионных реакций во время введения первой инъекции. Летальный исход был инициирован , инфильтрацией легких, острым респираторным дистресс-синдромом, кардиогенным шоком и . Большинство фатальных реакций происходили после первой инфузии.

Также сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности , которая требовала проведения , нередко побочные реакции такого рода приводили к смерти пациента.

Могут проявиться следующие побочные реакции (наблюдались во время проведения монотерапии препаратом):

• , развитие вторичных инфекций, головная боль, боли в спине, озноб , астения ;
• приливы крови , повышение или понижение АД ;
• рвота, запор , тошнота;
• анемия , лейкопения, тромбоцитопения ;
• нейтропения, лимфопения, гипергликемия;
• отеки по периферии, артралгия, миалгия ;
• тревожность, головокружение, и кашель;
• диспноэ , потливость, зуд на коже;
• ангиодэма, бронхоспазм , повышение активности ферментов печени.

Доказано, что введение 8 доз лекарства в неделю повышает вероятность возникновения побочных реакций.

Во время первой инъекции чаще всего возникают:

• лихорадка, озноб, дрожь по телу ;
• зуд, тошнота, астения, головная боль, снижение АД ;
• першение в горле, насморк , рвота, гипертензия, крапивница .

Перечисленные выше симптомы наблюдаются уже через 30 минут – 2 часа после внутривенного введения и проходят после прерывания инфузии. В тяжелых случаях показано проведение симптоматической терапии, внутривенное введение физ. раствора , и .

Во время проведения монотерапии могут также возникнуть гематологические нежелательные явления: гипоплазия костного мозга , поздняя нейтропения , пролонгированная панцитопения .

Лекарственное средство приводит к снижению , истощению В-клеток , уменьшению уровня , лимфопении . У 31% пациентов лечение препаратом вызвало развитие бактериальных инфекций, грибковых и вирусных заболеваний.

У лиц, склонных к возникновению или со во время введения препарата следует внимательно следить за работой сердечной мышцы.

Зарегистрированы случаи реактивации , после окончания лечения средством. Заболевание обнаруживалось в течение 4 месяцев после первой инфузии или 1 месяца после введения последней дозы Ритуксимаба.

Сообщалось в развитии увеита , зрительного нефрита , системного васкулита , плеврита , сывороточной болезни , .

Во время постмаркетингового исследования был зарегистрирован случай возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии .

Ритуксимаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Схему лечения назначает лечащий врач в зависимости от стадии заболевания и вида опухоли.

Лечение Ритуксимабом

Препарат вводят внутривенно, капельно .

Перед использованием вещества его необходимо развести в инфузионном пакете или флаконе р-ом 9% или водным 5% р-ом глюкозы до концентрации от 1 до 4 мг на один мл.

Вводят лекарственное средство капельно из расчета 375 мг на квадратный метр поверхности тела. Раствор можно вводить от 1 до 8 раз в неделю. При проведении одной инфузии в 7 дней курс лечения составляет один месяц.

Скорость инфузии – 50 мг в час при первом введении. Затем скорость можно постепенно увеличивать на 50 мг в час, каждые 30 минут. Максимальная скорость – 400 мг в час. При после дующих инфузиях начальная скорость введения = 100 мг в час.

Передозировка

В клинических условиях передозировка средством не наблюдалась. Максимальное количество вещества, которое вводили пациенту за один раз, не превышало 500 мг на квадратный метр поверхности тела.

Взаимодействие

Препарат Ритуксимаб нельзя сочетать с другими моноклональными антителами , это может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Лекарства, угнетающие функцию кроветворения костного мозга, увеличивают риск развития миелосупрессии .

Условия продажи

Нужен рецепт.

Условия хранения

Вещество хранят в защищенном от доступа прямых солнечных лучей месте, с температурным режимом от 2 до 8 градусов Цельсия. Нельзя допускать замораживания препарата.

Срок годности

30 месяцев.

Особые указания

Эффективность и последствия проведения иммунизации во время проведения терапии Ритуксимабом не изучались.

Инфузии следует производить в условиях стационара под наблюдением гематологов или онкологов , которые ранее имели опыт обращения с данным средством. Во время проведения терапии, особенно при первом введении, необходимо держать оборудования для реанимации. За 12 часов до начала проведения терапии следует прекратить прием антигипертензивных препаратов .

За пол часа перед инъекцией показана премедикация: обезболивающие, жаропонижающие, антигистаминные средства, кортикостероиды по показаниям.

Лекарство нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Если во время введения вещества наблюдаются легкие или умеренные побочные реакции, то скорость введения необходимо снизить.

Если размер опухоли превышает 10 см или число циркулирующих злокачественных клеток более 25000 на мм3, то во время лечения следует соблюдать особую осторожность, может возникнуть синдром лизиса опухоли . Синдром может привести к летальному исходу. В качестве мер осторожности рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием больного, проводить лабораторный мониторинг, контроль функции почек и уровня электролитов в крови.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Лекарства, активным действующим веществом которых является Ритуксимаб: , Ацеллбия, Ритуксимаб .