Миастения и миастенические синдромы. Острые нарушения нервно-мышечной передачи. Первичные миопатии Нарушение нервно мышечной передачи
Зная физиологический механизм проведения возбуждения в нервно-мышечном синапсе легко представить возможные механизмы нарушений этого процесса.
− Блокада проведения возбуждения по нервному волокн. При нарушении морфологической (повреждение) или функциональной целости нервного волокна возбуждение не достигает пресинаптической мембраны и возбуждение синапсом не передается. Примером нарушения функциональной целости нервного волокна является действие местных анестетиков (новокаин и др.), при применении которых снижается или исчезает чувствительность и двигательная функция в зоне анестезии.
− Нарушение синтеза ацетилхолина. В нервно-мышечном синапсе токсин возбудителя ботулизма подавляет синтез ацетилхолина в пресинаптическом окончании, угнетая обратное поглощение холина из синаптической щели.
− Нарушения высвобождения медиатора. Уже давно было известно, что химическая синоптическая передача нарушается при значительном снижении внеклеточной концентрации Са 2+ . Этот эффект примерно пропорционален четвертой степени, следовательно, для высвобождения одного кванта медиатора требуется реакция четырех ионов Са с активатором на внутренней стороне пресинаптической мембраны. Однако действие активатора зависит, по-видимому, еще и от потенциала, т. е. даже при достаточно высокой внутриклеточной концентрации Са 2+ , синхронное высвобождение медиатора требует деполяризации мембраны. Можно предполагать, что она влияет на активатор примерно таким же образом, как и на молекулу ионного канала. Следовательно, пресинаптические активные зоны с их участками связывания пузырьков и мембранными белками («частицами») (рис. 8) должны представлять собой аппарат для быстрого регулирования экзоцитоза посредством деполяризации мембраны и повышения концентрации Са 2+ . Рост концентрации Са 2+ , возможно, влияет на сократительные элементы цитоскелета или инициирует фосфорилирование функциональных белков.
− При высоких частотах передачи импульсов через синапс (например, для нервно-мышечного синапса более 100 Гц) снижается эффективность синаптической передачи, что получило название «синаптическая депрессия» (пессимум Н.Е.Введенского) - блок проведения возбуждения в результате стойкой деполяризации постсинаптической мембраны мышечного волокна, поскольку механизмы инактивации ацетилхолина не успевают срабатывать (пессимальное торможение) . Синаптическая депрессия может развиться и при редкой, но длительной активации синапса. Ее механизм на пресинаптическом уровне связывают с истощением запаса медиатора в пресинаптическом окончании, которого по расчетам хватает на 10 000 синаптических передач и который может иссякнуть в течение нескольких минут. Другие механизмы депрессии связаны с накоплением высокой концентрации медиатора в синаптической щели вследствие того, что выброс медиатора в щель превышает возможности систем его разрушения и удаления. Высокий же уровень медиатора оказывает тормозящее влияние на секрецию его из пресинаптического окончания. Происходит также уменьшение чувствительности (десенситизация) рецепторов постсинаптической мембраны к медиатору. Механизм десенситизации может быть связан с фосфорилированием рецепторов постсинаптической мембраны, что в несколько раз снижает их сродство к медиатору. Другим механизмом десенситизации является эндоцитоз комплекса медиатор + рецептор внутрь клетки. Поглощенные рецепторы могут опять встраиваться в мембрану (при ослаблении стимула) или разрушаться в лизосомах. Эти процессы затрудняют развитие ПД в постсинаптической клетке и, следовательно, могут привести к блокаде синаптической передачи.
− Блокада синаптической передачи антагонистами ацетилхолина . Синаптические антагонисты − это некоторые молекулы, которые, связываясь с синаптическими рецепторами, не вызывают изменений проводимости, поскольку, занимая рецептор, они препятствуют действию медиаторов или их агонистов. (Агонисты − это вещества, способные связываться с рецептором и полностью заменять медиатор. К агонистам ацетилхолина в концевой пластинке относятся, например, карбамилхолин или суберилдихолин). Связывание антагонистов может быть обратимым: спустя определенный период времени антагонист отделится от рецептора. Такие вещества называют конкурентными антагонистами, так как они конкурируют с медиаторами и их агонистами за участки связывания. К этим веществам относятся кураре и курареподобные вещества (диплацин, тубокурарин и др.). Эти вещества являются конкурентными антагонистами ацетилхолина: обратимо связываются с Н-холинорецепторами постсинаптической мембраны и блокируют действие на нее ацетилхолина. Яд кураре (d-тубокурарин) давно известен в Южной Америке. Индейцы использовали его для отравления своих стрел. По мере повышения его концентрации он блокирует все больше рецепторов, и эффект ацетилхолина ослабляется из-за уменьшения доступных мест связывания. Под действием кураре потенциал концевой пластинки снижается и при достаточной дозе яда уже не может достичь порогового уровня, т.е. мышца парализуется. Кураре и аналогичные вещества часто используются в качестве мышечных релаксантов при наркозе. Разумеется, во время полного мышечного расслабления требуется искусственное дыхание.
Другую форму такого расслабления обеспечивает антагонист ацетилхолина с пролонгированным действием, вызывающий устойчивую деполяризацию концевой пластинки. Этот деполяризующий мышечный релаксант инактивирует Nа + -каналы в мембране мышечного волокна и в результате предотвращает его естественное возбуждение (сукцинилхолин, декаметоний).
− Действие антагонистов холинорецепторов, необратимо связывающихся с холинорецепторами. Необратимо связывает холинорецепторы и полностью блокирует передачу возбуждения через синапс полипептид из яда змей α-бунгаротоксин.
Таким образом, действуя на холинорецептор вещества могут блокировать рецептор путем необратимого связывания с ним (α-бунгаротоксин) или длительно вытеснять ацетилхолин (кураре и курареподобные вещества); инактивировать (стойко деполяризовать) рецептор (сукцинилхолин, декаметоний).
−Нарушение нервно-мышечной передачи под действием ингибиторов холинэстеразы. Значение фермента холинэстеразы для синаптической передачи в концевой пластинке хорошо заметно при его блокаде ингибиторами, Ряд веществ подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин в синаптической щели. Ингибиторы холинэстеразы используются в медицинской практике для устранения мышечного расслабления при наркозе (лечебные дозыпрозерина и эзерина), а также при заболеваниях типа миастении (см. ниже). При небольшой ее инактивации происходят умеренное накопление ацетилхолина и облегчение синаптической передачи. С другой стороны, известны отравления людей инсектицидами на основе этих ингибиторов. В основе действия фосфорорганических отравляющих веществ также лежит угнетение фермента холинэстеразы. При этих отравлениях возникают судороги - результат пролонгированной активации ацетилхолинергических синапсов, особенно в вегетативной нервной системе. При большой инактивации ацетилхолинэстеразы и значительном накоплении ацетилхолина синаптическая передача блокируется - развивается синаптическая депрессия и возможна смерть.
− Химическое (фармакологическое) угнетение механизмов обратного захвата медиаторов или продуктов их распада . Во всех подробно изученных синапсах медиатор либо быстро разрушается, либо поглощается из синаптической щели через мембраны клеток. Мембранные транспортные механизмы особенно важны в случае адреналина, норадреналина, ГАМК и глутамата. В ацетилхолинергических синапсах транспортируется не сам ацетилхолин, а продукт его расщепления холин. Удаляемое вещество поступает в пресинаптическое окончание, что снижает потребность в ресинтезе медиатора. Подобно холинэстеразе, такие транспортные механизмы служат мишенями для действия многих важных лекарственных веществ, влияющих на синаптическую передачу.
− Уменьшение количества синаптических рецепторов . Примером подобного нарушения может служить тяжелая миастения (myasthenia gravis) − относительно хорошо изученное глобальное нарушение функции нервно-мышечных синапсов. При этом заболевании тонус и сокращения скелетных мышц ослабевают; например, больные не в состоянии держать открытыми глаза или же с трудом передвигаются. Причина заключается в снижении плотности субсинаптических рецепторов ацетилхолина. Сам медиатор высвобождается в нормальных количествах, однако, связывается лишь с малым их числом; в результате потенциал концевой пластинки может не достигать порогового уровня, необходимого для возбуждения мышцы. Уменьшение количества функциональных ацетилхолиновых рецепторов обусловлено аутоиммунной реакцией: организм больного вырабатывает антитела, разрушающие или сокращающие время жизни собственных ацетилхолиновых рецепторов. При таком состоянии очень хорошо помогают ингибиторы холинэстеразы (амбеноний, неостигмин, пиридостигмин), позволяющие высвобождаемому в синапсах ацетилхолину действовать дольше, чем в норме, вызывая, таким образом, достаточную деполяризацию мембраны во время потенциала концевой пластинки.
Синапсы составляют основу межклеточной коммуникации в нервной системе. В последние годы установлено, что именно синаптическая передача является «слабым звеном» при развитии патологии нервной системы, и ее нарушения лежат в основе патогенеза целого ряда неврологических и психиатрических заболеваний.
В частности, синаптическая патология выявляется практически при всех НДЗ (Garden, La Spada, 2012), причем еще до начала заметной гибели нейронов (Kamenetz et al., 2003; Dupuis, Loeffler, 2009). Дисфункция синапсов играет ключевую роль в развитии болезни Альцгеймера, что послужило причиной считать ее «синаптической болезнью» (Selkoe, 2002). В ряде работ последних лет установлено, что при НДЗ дисфункция развивается не только в центральных, но и в нервно-мышечных синапсах.
Нами была выявлена выраженная синаптическая дисфункция на уровне нервномышечного соединения, а также другие нарушения нервно-мышечного аппарата в моделях болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.
Боковой амиотрофический склероз - это НДЗ, которое сопровождается гибелью центральных и периферических мотонейронов, отличается неуклонным прогрессированием и приводит к летальному исходу. Распространенность БАС в мире в среднем составляет 2-5 случаев на 100 тыс. человек в год. При этом в последнее время, отмечены тенденции к росту заболеваемости им во всех возрастных группах. В настоящее время является общепризнанным то, что ключевым фактором патогенеза гибели нейронов при боковом амиотрофическом склерозе является активация апоптоза.
В электрофизиологических экспериментах на диафрагме трансгенных мышей линии B6SJL-Tg(SOD1-G93A)dl1Gur/J с моделью бокового амиотрофического склероза (БАС) на досимптомной стадии заболевания были обнаружены снижение квантового состава и рост времени нарастания потенциала концевой пластинки, снижение интенсивности загрузки FM 1-43 в НО и ускорение его последующей выгрузки, а также увеличение времени рециклирования синаптических везикул в НО в сравнении с мышами дикого типа. Полученные результаты свидетельствуют о значительном нарушении процессов нейросекреции и рециклирования синаптических везикул в синапсе. Кроме того, у трансгенных мышей с моделью БАС были обнаружены выраженные нарушения электрогенеза скелетной мышцы. При помощи спектрофотометрического метода было установлено, что у G93A-мышей как с симптомной, так и досимптомной стадией БАС концентрация H 2 O 2 , одной из ключевых активных форм кислорода, в головном, спинном мозге и исследованной скелетной мышце достоверно не отличается от таковой у мышей дикого типа. Полученные данные расширяют понимание патогенетических механизмов БАС и других нейродегенеративных заболеваний.
В экспериментальных исследованиях было выявлено, что в двух моделях БА на животных ф-амилоидная модель и трансгенные мыши линии B6C3- Tg(APP695)85Dbo Tg(PSENI)85Dbo) происходит нарушение функций периферических возбудимых структур нервно-мышечной системы. Было установлено, что в Р-амилоидной и генетической моделях БА происходит выраженное нарушение функции нервно-мышечного синапса, одним из ключевых механизмов при этом является нарушение параметров рециклирования синаптических везикул в двигательном нервном окончании. В двух моделях БА также происходит нарушение электрогенеза скелетных мышечных волокон, проявляющееся в виде снижения величины мембранного потенциала покоя. Однако механизм нарушений электрогенеза различен - в Р-амилоидной модели (острая модель) происходит выраженное угнетение работы натрий-калиевого насоса и увеличение проницаемости мембраны мышечного волокна для катионов за счет формирования катион-селективных «амилоидных» каналов в плазматической мембране мышечных волокон, а в генетической модели БА (хроническая модель) наблюдается снижение активности и переход на иной (более низкий) стационарный уровень работы № + /К + -АТФазы и, возможно, других ионных насосов мембраны мышечных волокон (Мухамедьяров и др., 2011; Mukhamedyarov et al., 2014). Одним из возможных механизмов нарушения функций скелетных мышечных волокон может быть увеличение продукции активных форм кислорода, в частности перекиси водорода, в данных клетках, что было показано в ходе выполнения исследований.
Есть данные о дисфункции нервно-мышечного синапса в модели болезни Хантингтона - НДЗ, характеризующегося постепенным началом в возрасте 35-50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. В модели болезни Хантингтона на R6/1-трансгенных мышах выявлено увеличение амплитуды и квантового состава потенциалов концевой пластинки при неизменных параметрах спонтанной нейросекреции и отстутствии нарушений в размере и динамике рециклирующего пула синаптических везикул. Кроме того, было обнаружено увеличение экспрессии нескольких синаптических белков, в частности VAMP/синаптобревина и SNAP-25 (Rozas et al., 2011).
Синдром Итона-Ламберта развивается при нарушении высвобождения ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний.
Ботулизм - последствие нарушения высвобождения ацетилхолина пресинаптической терминалью из-за необратимого связывания с нею токсина Clostridium botulinum. Среди симптомов выраженная слабость вплоть до нарушений дыхания и признаки увеличения симпатического тонуса из-за блокирования парасимпатической активности: мидриаз, сухость во рту , запор, задержка мочи, тахикардия, чего не бывает при миастении. На ЭМГ умеренное снижение ответа на низкочастотное (2-3 в 1 секунду) раздражение нерва и рост ответа при увеличении частоты раздражения (50 имп/с) или после кратковременной (10 с) мышечной работы.
Лекарства или токсические вещества могут нарушать функцию нервно-мышечного синапса. Холинергические препараты, фосфорорганические инсектициды и большинство нервнопаралитических газов блокируют нервно-мышечную передачу, деполяризуя постсинаптическую мембрану из-за избыточного действия ацетилхолина на ее рецепторы. Результат: миоз, бронхорея, миастеноподобная слабость. Аминогликозиды и полипептидные антибиотики уменьшают пресинаптическое высвобождение ацетилхолина и чувствительность к нему постсинаптической мембраны. На фоне латентной миастении высокие концентрации этих антибиотиков в сыворотке усугубляют нервно-мышечный блок.
Продолжительное лечение пеницилламином может сопровождаться обратимым синдромом, который клинически и по ЭМГ напоминает миастению. Избыток магния (уровень в крови 8-9 мг/дл) чреват развитием выраженной слабости, что также напоминает миастенический синдром . Лечение включает устранение токсического воздействия, интенсивное наблюдение и при необходимости ИВЛ. Для уменьшения избыточной бронхиальной секреции назначают атропин 0,4-0,6 мг внутрь 3 раза/ день. При отравлении фосфорорганическими инсектицидами или нервно-паралитическим газом могут потребоваться более высокие дозы (2-4 мг в/в за 5 мин).
Синдром ригидного человека - это внезапное появление прогрессирующей ригидности мышц туловища и живота, в меньшей степени - конечностей. Других отклонений, в том числе и на ЭМГ, нет. Этот аутоиммунный синдром развивается как паранеопластический (чаще при раке груди, легких, прямой кишки и при болезни Ходжкина). Аутоантитела против нескольких белков, связанных с ГАМК глициновыми синапсами, воздействуют преимущественно на ингибиторные нейроны передних рогов спинного мозга. Лечение симптоматическое. Диазепам существенно уменьшает мышечную ригидность. Результаты плазмафереза противоречивы.
Синдром Исаакса (синонимы: нейромиотония, синдром броненосца) проявляется, главным образом, жалобами на работу конечностей. Появляются миокимии - мышечные фасцикуляции, выглядящие как конгломерат шевелящихся под кожей червей. Другие жалобы: карпопедальные спазмы, интермиттирующие крампи, повышенное потоотделение и псевдомиотония (нарушение расслабления после сильного мышечного сокращения, но без типичного для истинной миотонии нарастания - убывания на ЭМГ). Первоначально поражает периферический нерв, поскольку кураре снимает жалобы, а под общим наркозом симптомы сохраняются. Причина неизвестна. Карбамазепин или фенитоин уменьшают жалобы.
ПД распространяется посредством активации Na + -каналов до нервных окончаний, где он деполяризует клеточную мембрану, что приводит к открытию потенциалзависимых Ca 2+ -каналов. Ионы Ca 2+ , входящие в нервные окончания, запускают выход из пресинаптической мембраны везикул, содержащих АХ, вследствие чего последний высвобождается в синаптическую щель. Затем АХ связывается с рецепторами на субсинаптической мембране и открывает неспецифические катионные каналы. Деполяризация субсинаптической мембраны распространяется на постсинаптическую мембрану, где после открытия потенциалзависимых Na + -каналов возникает ПД, который быстро распространяется по всей мембране мышцы. АХ разрушается с помощью ацетилхолинэстеразы, образовавшийся холин вновь захватывается нервным окончанием и повторно используется для синтеза АХ.
Патологические изменения могут затрагивать любой элемент этого процесса. Местные анестетики, например, ингибируют потенциалзависимые Na + -каналы нейронов, нарушая таким образом нервную передачу к концевой пластинке нервно-мышечного синапса. Ca 2+ -каналы могут быть блокированы антителами. Ботулотоксин инактивирует белок синаптобревин, который отвечает за связывание везикул, содержащих АХ, с плазматической мембраной, т. е. за высвобождение АХ Ацетилхолиновые рецепторы, так же как и Ca 2+ -каналы, могут блокироваться антителами, которые, кроме того, ускоряют интернализацию и разрушение этих рецепторов. Рецепторы могут быть блокированы и кураре, которое, не обладая своим собственным эффектом, конкурентно ингибирует связывание АХ с рецепторами.
Сукцинилхолин (суксаметония хлорид) приводит к продолжительной стимуляции рецепторов, длительной деполяризации постсинаптической мембраны, вызывая тем самым инактивацию постсинаптических Na + -каналов. Благодаря подобному действию он способен, как и кураре, блокировать нервно-мышечную передачу импульсов. В низких концентрациях вещества, ингибирующие ацетилхолинэстеразу (например, физостигмин), облегчают неровно-мышечную передачу путем увеличения доступности АХ в синаптической щели. Однако в высоких дозах они замедляют нервно-мышечную передачу, т. к. высокие концентрации АХ и сукцинилхолина вызывают продолжительную деполяризацию субсинаптической мембраны, инактивируя тем самым постсинаптические Na + -каналы. Повторный захват холина нервными окончаниями может подавлять ионы Mg 2+ и гемихолин.
Важнейшим заболеванием, при котором поражаются концевые пластинки нервно-мышечных синапсов, является myasthenia gravis, характеризующаяся параличом мышц из-за блокады нервно-мышечной передачи импульсов. Это заболевание обусловлено образованием антител к рецепторам АХ на субсинаптической мембране, ускоряющих разрушение этих рецепторов. Это аутоиммунное заболевание могут провоцировать вирусные инфекции, при которых происходит стимуляция экспрессии молекул МНС, что облегчает распознавание антигена иммунной системой. Миастения может встречаться также у пациентов с доброкачественной опухолью тимуса. Образование таких аутоантител чаще имеет место у лиц - носителей специфических подтипов (DR3 и DQw 2) МНС класса II или HLA. В редких случаях миастения вызвана генетическими дефектами каналов, рецепторов АХ или ацетилхолинэстеразы. У пациентов, страдающих myasthenia gravis, повторная стимуляция двигательных нервов сначала будет вызывать образование в мышцах нормальных суммированных ПД, амплитуда которых, однако, будет уменьшаться вследствие прогрессирующего нарастания «усталости» нервно-мышечной передачи.
Другим иммунным аутоагрессивным заболеванием, при котором нарушается нервно-мышечная передача, является синдром псевдомиастении Ламберта-Итона. Это состояние часто развивается у больных мелкоклеточным раком легких. Ca 2+ -каналы в плазматической мембране опухолевых клеток сенсибилизируют иммунную систему и стимулируют образование антител, которые взаимодействуют также с Са2,-каналами концевых пластинок нервно-мышечных синапсов. Благодаря ингибированию Ca 2+ -каналов суммированный ПД мышц сначала маленький, но затем он постепенно нормализуется, т. к. повторная стимуляция увеличивает количество Ca 2+ накапливающегося в нервных окончаниях.