Koncept monogenih i hromozomskih bolesti. Monogene bolesti. Učestalost nekih recesivnih bolesti i učestalost heterozigotnog prijenosa

Organiziranje vremena

Učenje novog gradiva

Plan lekcije:

  1. Nasljedne bolesti:
  2. Klasifikacija nasljednih bolesti
  3. Monogene bolesti
  4. Hromozomske bolesti
  5. Poligene bolesti
  6. Faktori rizika za nasljedne bolesti
  7. Prevencija i liječenje nasljednih bolesti

nasljedne bolesti

Nasljedne bolesti su povezane s poremećajima u genetskom materijalu (hromozomske i genske mutacije koje se javljaju kod roditelja ili samog organizma), ili određenim kombinacijama gena u potomstvu. Posljedice nasljednih mutacija, njihova fenotipska manifestacija dovode do određenih simptoma bolesti. Kod poremećaja s jednim genom, alel može biti dominantan nad normalnim alelom ili recesivan. Takve bolesti se još uvijek ne mogu liječiti, ali izraz “nasljedno znači neizlječivo” danas više ne zvuči kao fatalna propast. Uspjesi moderne medicine, naravno, danas ne mogu u potpunosti riješiti sva pitanja liječenja ove patologije u problemu nasljednih bolesti. Međutim, postoji mogućnost pomoći pacijentu. U onim slučajevima kada nasljedna bolest ne dovodi do grubog defekta u razvoju, pravodobno liječenje može donekle smanjiti patnju pacijenta, ublažiti njegovu sudbinu. Omogućiti njegovu socijalnu i radnu adaptaciju.

Nasljedne bolesti su bolesti čovjeka uzrokovane hromozomskim i genskim mutacijama.(Slajd 3)

Od nasljednih bolesti treba razlikovati urođene bolesti koje su uzrokovane intrauterinim oštećenjem uzrokovanim, na primjer, infekcijom (sifilis ili toksoplazmoza) ili izlaganjem drugim štetnim faktorima na fetus tokom trudnoće. Mnoge genetski uvjetovane bolesti ne nastaju odmah nakon rođenja, već nakon nekog, ponekad vrlo dugog vremena.

Klasifikacija nasljednih bolesti

Među nasljednim bolestima koje se razvijaju kao rezultat mutacija tradicionalno se razlikuju tri podgrupe: monogene nasljedne bolesti, poligene nasljedne bolesti i hromozomske bolesti (Slajd 4).

Monogene bolesti

Naslijeđeno u skladu sa zakonima klasične mendelske genetike. Shodno tome, za njih genealoška istraživanja otkrivaju jednu od tri vrste nasljeđivanja: autosomno dominantno, autosomno recesivno i naslijeđe vezano za spol. Ovo je najšira grupa nasljednih bolesti. Trenutno je opisano više od 4000 varijanti monogenih nasljednih bolesti. Od kojih je velika većina prilično rijetka (na primjer, incidencija anemije srpastih stanica je 1/6000).
(Slajd 5)


  • Oni su uzrokovani mutacijama ili odsustvom pojedinačnih gena i nasljeđuju se u potpunom skladu sa Mendelovim zakonima (autosomno ili X-vezano nasljeđivanje, dominantno ili recesivno).
  • Mutacije mogu uhvatiti jedan ili oba alela.
  • Kliničke manifestacije nastaju kao rezultat odsustva određenih genetskih informacija ili implementacije defektne.
  • Iako je prevalencija monogenih bolesti niska, one ne nestaju u potpunosti.
  • Za monogene bolesti karakteristični su "tihi" geni čije se djelovanje manifestuje pod uticajem okoline.

3.1. Autosomno dominantne bolesti (Slajd 6)

  • Temelji se na kršenju sinteze strukturnih proteina ili proteina koji obavljaju specifične funkcije (na primjer, hemoglobin)
  • Djelovanje mutantnog gena se gotovo uvijek manifestira
  • Bolesni dječaci i djevojčice rađaju se sa istom učestalošću.
  • Vjerovatnoća razvoja bolesti kod potomstva je 50%.

Primjeri bolesti: (Slajd 7) Marfanov sindrom, Olbrajtova bolest, disostoze, otoskleroza, paroksizmalna mioplegija, talasemija itd.

  • II. Reumatizam, poliartritis, difuzne bolesti vezivnog tkiva, srčane mane, subakutni septički endokarditis (bakterijski endokarditis)

    • Završeno: master 1 god

    redovno obrazovanje

    Sulejmanova Elza

    Provjerio: Garipova M.I.

    nasljedne bolesti- bolesti čiji je nastanak i razvoj povezan sa defektima softverskog aparata ćelija, naslijeđenim putem gameta. Termin se koristi u odnosu na polietiološke bolesti, za razliku od uže grupe - genskih bolesti.

    Nasljedne bolesti - bolesti uzrokovane kršenjem procesa skladištenja, prijenosa i implementacije genetskih informacija.

    U srcu nasljednih bolesti su povrede (mutacije) nasljednih informacija - hromozomske, genske i mitohondrijske. Otuda i klasifikacija nasljednih bolesti. Nasljedne bolesti su brojne (poznato ih je više od 6000) i različite manifestacije. Za značajan dio nasljednih bolesti utvrđen je tip nasljeđivanja - patološki znaci, kao i normalni, mogu biti nasljedni autosomno dominantni, autosomno recesivni i spolno vezani (X-vezani dominantni, X-vezani recesivni i Y- povezane vrste nasljeđivanja). Glavne metode kojima se uspostavlja ova ili ona vrsta nasljeđivanja su kliničko-genealoške, zasnovane na analizi pedigrea, te preciznije segregacijske analize, čiji su predmet, po pravilu, tzv. nuklearne porodice (tj. roditelji). i djeca).

    Među nasljednim bolestima koje se razvijaju kao rezultat mutacija, tradicionalno se razlikuju tri podgrupe : monogene nasljedne bolesti, poligene nasljedne bolesti i hromozomske aberacije.

    treba razlikovati od nasljednih bolesti kongenitalne bolesti, koje su uzrokovane intrauterinim oštećenjem uzrokovanim, na primjer, infekcijom (sifilis ili toksoplazmoza) ili izlaganjem drugim štetnim faktorima na fetus tokom trudnoće.

    Mnoge genetski uvjetovane bolesti ne nastaju odmah nakon rođenja, već nakon nekog, ponekad vrlo dugog vremena. Dakle, kod Huntingtonove horeje defektni gen se obično manifestuje tek u trećoj ili četvrtoj deceniji života, manifestacija znakova spinalne mišićne atrofije (SMA) se uočava u dobi od 6 meseci do 4-50 godina (u zavisnosti od oblik bolesti).

    Monogene nasljedne bolesti su najšira grupa nasljednih bolesti. Trenutno je opisano više od 4000 varijanti monogenih nasljednih bolesti, od kojih je velika većina prilično rijetka.

    Monogene bolesti uzrokovane mutacijama ili odsustvom određenog gena. Mutacije mogu uhvatiti jedan ili oba alela. Kliničke manifestacije nastaju kao rezultat nedostatka genetskih informacija ili implementacije defektne.

    Širok spektar monogenih bolesti formiraju nasljedne metaboličke poremećaje, čija je pojava povezana s mutacijom gena koji kontroliraju sintezu enzima i uzrokuju njihov nedostatak ili strukturni defekt. - fermentopatija.

    Monogene bolesti po vrsti nasljeđivanja može biti:

    autosomno dominantna,

    autosomno recesivno,

    podno vezano;

    Po fenotipskom izrazu može biti:

    Fermentopatije (bolesti metabolizma, uključujući bolesti uzrokovane oštećenom popravkom DNK),

    Bolesti uzrokovane molekularnom patologijom strukturnih proteina,

    Imunopatologija, uklj. bolesti uzrokovane poremećajima u sistemu komplementa; kršenje sinteze transportnih proteina (uključujući krvne proteine) i peptidnih hormona; patologija sistema zgrušavanja krvi,

    Defekti u mehanizmu prenosa supstanci kroz ćelijske membrane.

    Monogene bolesti se nasljeđuju u potpunom skladu sa Mendelovim zakonima. Većina poznatih nasljednih bolesti uzrokovana je mutacijama u strukturnim genima, a mogućnost etiološke uloge mutacija regulatornih gena u nekim bolestima do sada je dokazana samo posredno.

    Nasljeđivanje monogenih bolesti - autozomnih ili X-vezanih - može se utvrditi proučavanjem pedigrea. Prema prirodi ispoljavanja osobine u heterozigotnom organizmu, nasleđe se deli na dominantno i recesivno. Kod dominantnog nasljeđivanja, bolest se manifestira ako barem jedan od homolognih hromozoma nosi patološki alel, sa recesivnim nasljeđivanjem, samo ako oba homologna hromozoma nose patološki alel.

    Autosomno dominantno nasljeđe. Bolesti sa autosomno dominantnim nasljeđem uključuju Huntingtonova bolest, ahondroplazija I neurofibromatoza tip I (Recklinghausenova bolest).

    Danas je poznato oko 5.000 monogenih bolesti. Više od polovine njih se nasljeđuje autosomno dominantno.

    Autosomno dominantne bolesti se prenose s generacije na generaciju. Bolesno dijete mora imati bolesnog roditelja.

    Ako je jedan od roditelja bolestan, udio oboljele djece je otprilike 50%. Zdravi članovi porodice rađaju zdravu djecu.

    Autosomno dominantne bolesti su uvijek nasljedne, bez obzira na pol djeteta i spol oboljelog roditelja. Izuzeci se javljaju u slučajevima novih mutacija i nepotpune penetracije gena.

    Autosomno recesivno nasljeđivanje. Autosomno recesivne bolesti uključuju Tay-Sachsova bolest, cistična fibroza i većina nasljednih metaboličkih poremećaja. Autosomno recesivne bolesti su obično teže od autosomno dominantnih.

    Ako su oba roditelja zdrava, ali su nosioci patološkog gena, rizik od bolesnog djeteta je 25%.

    U ovom slučaju, zdravo dijete u 2/3 slučajeva pokazuje se kao heterozigotni nosilac patološkog gena.

    Kod djeteta sa autosomno recesivnim poremećajem, što je posebno rijetko, roditelji su često krvni srodnici.

    Muškarci i žene su podjednako pogođeni.

    X-vezano nasljeđivanje. Bolesti s ovom vrstom nasljeđivanja uključuju hemofilija A i B, i Duchenneova miopatija. X-vezano dominantno nasljeđivanje je rijetko. Bolesti naslijeđene ovim tipom uključuju X-vezane hipofosfatemijski rahitis(rahitis otporan na vitamin D) i nedostatak ornitinkarbamoiltransferaze.

    Muškarci su pretežno bolesni.

    Uz recesivnu vrstu nasljeđivanja, svi sinovi pacijenta su zdravi. Kćerke ne pokazuju bolest (heterozigotno nošenje), ali njihovi sinovi imaju 50% rizik od bolesti.

    Sa dominantnim tipom nasljeđivanja, svi sinovi pacijenta su zdravi, sve kćeri su bolesne. Rizik od bolesti kod djece rođene od kćeri pacijenta je 50%, bez obzira na spol.

    ekspresija gena. Kvantitativne karakteristike fenotipske manifestacije gena su sljedeće:

    Penetracija je učestalost ispoljavanja gena u fenotipu njegovih nosilaca. Ako se kod nekih osoba koje nose ovaj gen, on ne manifestira fenotipski, govore o nepotpunoj penetraciji.

    Ekspresivnost - stepen fenotipske manifestacije istog gena kod različitih individua. Razlike iste osobine kod krvnih srodnika objašnjavaju se različitom ekspresivnošću gena koji kontroliše ovu osobinu. Kod većine monogenih bolesti postoji različita ekspresivnost.

    Početak kliničkih manifestacija. Ne pojavljuju se sve nasljedne bolesti odmah nakon rođenja. Na primjer, Huntingtonova bolest se obično manifestira nakon 30-40 godina. Fenilketonurija se ne manifestira u maternici, prvi znakovi bolesti pojavljuju se tek nakon što dijete počne da se hrani.

    Pleiotropija. Mutacija jednog gena dovodi do strukturnih i funkcionalnih poremećaja samo jednog proteina. Međutim, ako je ovaj protein uključen u nekoliko fizioloških procesa, tada će se njegovo oštećenje manifestirati istovremeno u nekoliko oblika. Primjer je Marfanov sindrom, autosomno dominantni poremećaj. Mutacija gena koji kodira sintezu proteina fibrilina praćena je brojnim kliničkim manifestacijama: subluksacija sočiva, aneurizma ascendentne aorte, prolaps mitralne valvule itd.

    Fermentopatije povezane s monogenim nasljednim bolestima u smislu fenotipske manifestacije, čine najobimniju i najbolje proučavanu grupu nasljednih bolesti. Primarni defekt enzima je dešifrovan za više od 200 fermentopatija. Mogući su sljedeći uzroci fermentopatije:

    a) enzim se uopšte ne sintetiše;

    b) poremećena je sekvenca aminokiselina u molekulu enzima, tj. promijenila svoju primarnu strukturu;

    c) koenzim odgovarajućeg enzima je odsutan ili je pogrešno sintetizovan;

    d) aktivnost enzima je promijenjena zbog anomalija u drugim enzimskim sistemima;

    e) blokada enzima je posljedica genetski uvjetovane sinteze tvari koje uzrokuju inaktivaciju ovog enzima.

    Mutacija gena može dovesti do kršenja sinteze proteina koji obavljaju plastične (strukturne) funkcije. Povreda sinteze strukturnih proteina je vjerojatan uzrok bolesti kao npr osteodisplazija i osteogenesis imperfecta. Postoje dokazi o određenoj ulozi ovih poremećaja u patogenezi nasljednih bolesti sličnih nefritisu – Alportov sindrom i porodična hematurija. Displazija tkiva kao rezultat anomalija u strukturi proteina može se primijetiti ne samo u bubrezima, već iu svim drugim organima. Patologija strukturnih proteina karakteristična je za većinu nasljednih bolesti koje se nasljeđuju autosomno dominantno.

    Mutacija gena može dovesti do razvoja bolesti uzrokovanih stanjima imunodeficijencije. Najteži agamaglobulinemija, posebno u kombinaciji sa aplazijom timusa. Razlog za pojavu hemoglobina abnormalne strukture kod anemije srpastih stanica je zamjena ostatka glutaminske kiseline u njegovoj molekuli ostatkom valina. Takva zamjena je rezultat mutacije gena. Ovo otkriće je bilo početak intenzivnog proučavanja velike grupe nasljednih bolesti tzv hemoglobinopatije.

    Postoji niz mutantnih gena koji kontroliraju sintezu faktora zgrušavanja krvi. Genetski uvjetovani poremećaji u sintezi antihemofilnog globulina (faktor VIII) dovode do razvoja hemofilije A. Ako je poremećena sinteza tromboplastične komponente (faktor IX), nastaje hemofilija B. Nedostatak prekursora tromboplastina je u osnovi patogeneze hemofilije. C.

    Genske mutacije mogu uzrokovati poremećaj mehanizma transporta različitih spojeva kroz ćelijske membrane. Najviše proučavana nasledna patologija transporta aminokiselina u crijevima i bubrezima, uočeni su sindrom malapsorpcije glukoze i galaktoze, genetski uvjetovani poremećaji u normalnom funkcioniranju tzv. K+. Ćelije Na + -ionnoro pumpe (ATPaze). Poznato je da su bolesti uzrokovane defektom mehanizama odgovornih za održavanje normalnog gradijenta koncentracije K+ i Mg 2+ jona na obje strane ćelijske membrane, što se klinički manifestira periodičnim napadima tetanije. Primjer bolesti uzrokovane genetski determiniranim defektom u mehanizmu transporta aminokiselina kroz ćelijske membrane je cistinurija, čiji je klinički izraz nefrolitijaza i simptomi pijelonefritisa. Klasična cistinurija je uzrokovana kršenjem prijenosa niza diaminokarboksilnih kiselina (arginin, lizin) i cistina kroz stanične membrane, kako u crijevima tako iu bubrezima. Patologija reapsorpcije glukoze u bubrežnim tubulima - bubrežna glukozurija- povezana sa poremećenom funkcijom proteina nosača membrane ili sa defektima u sistemu obezbeđivanja energije za procese aktivnog transporta glukoze; nasljeđuju na autosomno dominantan način. Kršenje reapsorpcije bikarbonata u proksimalnim bubrežnim tubulima ili poremećena sekrecija vodikovih iona stanicama bubrežnog epitela distalnih bubrežnih tubula je u osnovi razvoja dva tipa bubrežne tubularne acidoze.

    Najčešće monogene bolesti su:

    - neurofibromatoza (Recklinghausenova bolest), kod kojih je nervni sistem najteže pogođen;

    - miotonična distrofija sa miotonijom, slabost mišića, katarakte, srčane aritmije, poremećena tolerancija glukoze, mentalna retardacija;

    - Marfanov sindrom- nasledna bolest vezivnog tkiva. Najspecifičnije karakteristike su skeletni poremećaji, luksacija sočiva, kardiovaskularne promjene, duralna ektazija;

    - Ehlers-Danlosov sindrom- kongenitalna hiperextenzivnost vezivnog tkiva zbog poremećene sinteze kolagena uzrokovane mutacijama u različitim genima za kolagen;

    - fenilketonurija povezana sa nedostatkom jetrenog enzima fenilalanin hidroksilaze, čiji se lokus nalazi u dugom kraku hromozoma 12. Deca sa fenilketonurijom se rađaju zdrava, ali u prvim nedeljama nakon rođenja, zbog unosa fenilalanina u organizam sa majčinim mlijeka, razvijaju se kliničke manifestacije bolesti: povećana ekscitabilnost, hiperrefleksija, povećan tonus mišića, konvulzivni epileptiformni napadi; dijete emituje miris "miša". Kasnije se razvija mentalna retardacija, mikrocefalija;

    - cistična fibroza(cistična fibroza), koja se temelji na kršenju transporta iona klorida i natrijuma kroz ćelijske membrane (gen za cističnu fibrozu je lokaliziran na kromosomu 7), što dovodi do prekomjernog izlučivanja klorida. Dolazi do hipersekrecije guste sluzi u ćelijama endokrinog dela pankreasa, epitelu bronha, sluzokoži gastrointestinalnog trakta;

    - adrenogenitalni sindrom(kongenitalna hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde) spada u grupu nasljednih poremećaja sinteze steroidnih hormona. Najčešći oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije je nedostatak 21-hidroksilaze, gen se nalazi na kratkom kraku hromozoma 6;

    - Duchenneova miopatija uzrokovano mutacijom gena odgovornog za sintezu proteina distrofina (gen se nalazi na X21 lokusu). Bolest se manifestuje progresivnom slabošću mišića, distrofijom i nekrozom pojedinih mišićnih vlakana;

    - hemofilija A- X-vezana bolest, gen se nalazi na X28 lokusu, mutacija gena uzrokuje nedostatak faktora VIII. Kliničke manifestacije se sastoje u kršenju hemostaze, povećanju vremena zgrušavanja.

    Simptomatsko liječenje

    Nasljedne bolesti karakteriziraju različite simptomatske manifestacije, a njihovo liječenje je uglavnom simptomatsko. Određeni metabolički poremećaji se koriguju postavljanjem posebnih dijeta usmjerenih na smanjenje toksičnih tvari u tijelu, čije je nakupljanje posljedica mutacija određenih gena. Na primjer, kod fenilketonurije propisana je dijeta bez alanina.

    Za ublažavanje simptoma nasljednih bolesti povezanih s defektom određenog proteina, njegov funkcionalni oblik se primjenjuje intravenozno, koji ne izaziva imunološki odgovor. Takva nadomjesna terapija se koristi u liječenju hemofilije, teške kombinovane imunodeficijencije itd. Ponekad se koštana srž i drugi organi presađuju kako bi se nadoknadile određene izgubljene funkcije. Postojeća terapija, nažalost, u velikoj većini slučajeva nije previše efikasna.

    Genska terapija

    U osnovi nova metoda, efikasna i usmjerena na uništavanje genetskog uzroka nasljedne bolesti, je genska terapija. Suština metode genske terapije je uvođenje normalnih gena u defektne ćelije.

    Koncept genske terapije je da najradikalniji način borbe protiv raznih vrsta bolesti uzrokovanih promjenama u genetskom sadržaju stanica treba biti tretman usmjeren direktno na ispravljanje ili uništavanje samog genetskog uzroka bolesti, a ne njegovih posljedica.

    Novi pristupi genskoj terapiji somatskih ćelija mogu se podijeliti u dvije široke kategorije: ex vivo genska terapija i in vivo. Razvijaju se specifični lijekovi na bazi nukleinskih kiselina: RNA enzimi, genetski modifikovani oligonukleotidi koji ispravljaju mutacije gena in vivo itd.

    Koriste se dva glavna pristupa, koji se razlikuju po prirodi ciljnih ćelija:

    · fetalna genska terapija kod kojih se strana DNK unosi u zigot ili embrion u ranoj fazi razvoja; istovremeno se očekuje da će uneseni materijal ući u sve ćelije primaoca (pa čak i u zametne ćelije, čime će se osigurati prijenos na sljedeću generaciju);

    · somatska genska terapija, u kojoj se genetski materijal unosi samo u somatske ćelije, a ne prenosi se u zametne ćelije.

    Metode genske terapije su još uvijek u fazi razvoja i ne koriste se široko za liječenje.

    Monogene bolesti su uzrokovane mutacijama ili odsustvom jednog gena. Mutacije mogu uhvatiti jedan ili oba alela. Kliničke manifestacije nastaju kao rezultat nedostatka genetskih informacija ili implementacije defektne. Monogene bolesti se istražuju u potpunosti u skladu sa Mendelovim zakonima (autozomne ili X-vezane). Poznato je oko 5.000 monogenih bolesti, od kojih se više od polovine nasljeđuje autosomno dominantno.

    Ova grupa bolesti uključuje:

    • - neurofibromatoza (Recklinghausenova bolest), kod koje je najteže zahvaćen nervni sistem;
    • - miotonična distrofija sa miotonijom, slabost mišića, katarakta, srčana aritmija, poremećena tolerancija glukoze, mentalna retardacija;
    • - Marfanov sindrom - nasledna bolest vezivnog tkiva. Najspecifičnije karakteristike su skeletni poremećaji, luksacija sočiva, kardiovaskularne promjene, duralna ektazija;
    • - Ehlers-Danlosov sindrom - kongenitalna hiperextenzivnost vezivnog tkiva zbog poremećene sinteze kolagena uzrokovane mutacijama u različitim genima za kolagen;
    • - fenilketonurija povezana sa nedostatkom jetrenog enzima fenilalanin hidroksilaze, čiji se lokus nalazi u dugom kraku hromozoma 12. Deca sa fenilketonurijom se rađaju zdrava, ali u prvim nedeljama nakon rođenja, zbog unosa fenilalanina u organizam s majčinim mlijekom razvijaju se kliničke manifestacije bolesti: povećana ekscitabilnost, hiperrefleksija, povećan tonus mišića, konvulzivni epileptiformni napadi; dijete emituje miris "miša". Kasnije se razvija mentalna retardacija, mikrocefalija;
    • - cistična fibroza (cistična fibroza), koja se temelji na kršenju transporta iona klorida i natrijuma kroz ćelijske membrane (gen za cističnu fibrozu je lokaliziran na hromozomu 7), što dovodi do prekomjernog izlučivanja klorida. Dolazi do hipersekrecije guste sluzi u ćelijama endokrinog dela pankreasa, epitelu bronha, sluzokoži gastrointestinalnog trakta;
    • -- adrenogenitalni sindrom (kongenitalna hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde) spada u grupu nasljednih poremećaja sinteze steroidnih hormona. Najčešći oblik kongenitalne adrenalne hiperplazije je nedostatak 21-hidroksilaze, gen se nalazi na kratkom kraku hromozoma 6;
    • - Duchenneova miopatija uzrokovana mutacijom gena odgovornog za sintezu proteina distrofina (gen se nalazi na X^21 lokusu). Bolest se manifestuje progresivnom slabošću mišića, distrofijom i nekrozom pojedinih mišićnih vlakana;
    • -- hemofilija A je X-vezana bolest, gen se nalazi na X28 lokusu, mutacija gena uzrokuje nedostatak faktora VIII. Kliničke manifestacije se sastoje u kršenju hemostaze, povećanju vremena zgrušavanja.

    Poligene bolesti su uzrokovane interakcijom određenih kombinacija alela različitih lokusa i egzogenih faktora. Bolesti su pod kontrolom nekoliko gena odjednom, ne poštuju Mendelove zakone i ne odgovaraju klasičnim tipovima autosomno dominantnog, autosomno recesivnog i X-vezanog nasljeđivanja. Manifestacija osobine u velikoj mjeri ovisi o egzogenim faktorima. Genetski rizik od poligenskih bolesti u velikoj mjeri zavisi od porodične predispozicije i od težine bolesti kod roditelja. Genetski rizik od poligenskih bolesti izračunava se korištenjem empirijskih tabela rizika. Često je teško odrediti prognozu.

    Marfanov sindrom.

    Kao primjer klinike i genetike genskih bolesti, razmotrimo neke nozološke oblike detaljnije.

    Marfanov sindrom je nasledna dominantna bolest vezivnog tkiva. Kliničku identifikaciju sindroma izvršio je V. Marfan 1886. godine. Uzrok Marfanovog sindroma su mutacije u genu fibrilina, što dovodi do kršenja njegove sinteze. Otkrivanje ovih genskih poremećaja omogućava provođenje molekularne genetičke dijagnostike, uključujući i prenatalnu dijagnostiku. Simptomatologija Marfanovog sindroma je raznolika s multisistemskim lezijama. Klinički polimorfizam prema težini toka značajno je izražen: od blagih oblika, teško razlučivih od norme, do onesposobljajućeg toka. Najspecifičniji za Marfanov sindrom su skeletni poremećaji, dislokacija sočiva, promjene na kardiovaskularnom sistemu, ektazija dura mater.

    Tipične lezije:

    Za poraz mišićno-koštane karakteristike - arahnodaktilija; visoki, dugi udovi; deformitet kičme (skolioza, torakalna lordoza, hiperkifoza); deformacija zida grudnog koša (depresivna ili "pileća" grudi), abnormalna pokretljivost zglobova (hipermobilnost ili kontraktura); ravno stopalo; visoko lučno nepce; nerazvijenost gornjeg acetabuluma ili mišića.Lezije oka, pored iščašenja sočiva, javljaju se i u vidu miopije, velike i spljoštene rožnjače. Kardiovaskularni pregled otkriva aortnu i mitralnu regurgitaciju, prolaps mitralne valvule, aneurizmu ascendentne aorte i disekciju aorte. U proučavanju nervnog sistema - već pomenuto, ektazija dura mater, uključujući lumbosakralnu meningocelu, i druge razvojne anomalije. Uz nesumnjivo prisustvo bolesti kod prvostepenih srodnika, dijagnoza se može postaviti ako pacijent ima manifestacije bolesti u dva ili više sistema, uključujući i specifične (dislokacija sočiva, proširenje i disekcija aorte, ektazija dura mater). U nesumnjivom odsustvu bolesnih srodnika prvog stepena srodstva, dijagnoza se postavlja ako se otkriju skeletni poremećaji i u patološki proces su uključena još najmanje dva sistema, uključujući i jedan sa najspecifičnijim manifestacijama. Učestalost Marfanovog sindroma u populaciji je 1:10,000-1:15,000. Nije bilo populacijskih i etničkih razlika u učestalosti i kliničkoj slici bolesti. Marfanov sindrom je tipična autosomno dominantna bolest, dobro proučavana u kliničkom i genetskom smislu. Klinički polimorfizam je vrlo izražen, ali su njegovi uzroci nejasni. Sa povećanjem starosti oca (posebno nakon 35 godina), povećava se vjerovatnoća da ćete imati dijete s Marfanovim sindromom.

    Fenilketonurija

    Fenilketonurija je autosomno recesivna bolest metabolizma aminokiselina. Klinički, fenilketonuriju je izolovao u nezavisnom obliku 1934. godine A. Feling. Patološke manifestacije povezane su s insuficijencijom jetrenog enzima fenilalanin hidroksilaze.

    Etiologija. Patogeneza.

    Nedostatak enzima dovodi do poremećaja procesa hidroksilacije fenilalanina u tirozin. Posljedice toga su nakupljanje fenilalanina u krvi u visokim koncentracijama (fenilalaninemija), stvaranje prekomjerne količine fenilpirogrožđane, feniloctene i fenilmliječne kiseline, te narušavanje formiranja mijelinske ovojnice oko aksona u središnjem živčanom sustavu. sistem. Osim toga, visoka koncentracija fenilalanina ima inhibitorni učinak na brojne enzimske sisteme uključene u metabolizam drugih aminokiselina. Djeca sa fenilketonurijom se rađaju zdrava, ali u prvim mjesecima života, zbog unosa fenilalanina u organizam s majčinim mlijekom, razvijaju se kliničke manifestacije: povećana ekscitabilnost, hiperrefleksija, povećan mišićni tonus, tremor, konvulzivni epileptiformni napadi, karakteristika " miris miša. Kasnije se razvija mentalna retardacija, mikrocefalija. Budući da kršenje metabolizma fenilalanina dovodi do smanjenja razine tirozina, jedna od manifestacija bolesti je smanjenje razine ili prestanak stvaranja melanina, pa pacijenti imaju smanjenu pigmentaciju kože, kose. , i iris. Tok bolesti je progresivan. Ako se ne liječi, mentalna retardacija može biti teška. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike i biohemijskog pregleda urina (otkrivanje fenilpirogrožđane kiseline) i krvi (hiperfenilalaninemija).

    Rana dijagnoza fenilketonurije i preventivno liječenje (dijeta) sprječavaju razvoj kliničke slike bolesti. Genetika fenilketonurije je dobro shvaćena. Godinu dana nakon kliničkog opisa bolesti, L. Penrose je dokazao autosomno recesivnu prirodu nasljeđivanja. Gen za fenilketonuriju (fenilalanin hidroksilaza) nalazi se na dugom kraku dvanaestog hromozoma. Za većinu porodica moguća je molekularna genetska prenatalna dijagnoza i identifikacija heterozigota. Populaciona genetika fenilketonurije, kao i većine autosomno recesivnih bolesti, je složena. Učestalost bolesti u evropskim zemljama je u prosjeku 1:10.000 novorođenčadi, a učestalost heterozigota je 1:100.

    Downov sindrom.

    Razmotrite neke hromozomske bolesti. Downov sindrom, trisomija 21 je najčešća i najbolje proučavana kromosomska bolest. Stopa nataliteta djece sa Downovim sindromom je otprilike 1:750 i nema nikakve vremenske, etničke ili geografske razlike i roditelje istog uzrasta. S godinama (u većoj mjeri majke, a manje oca) vjerovatnoća da se dijete s ovom patologijom značajno povećava, a u dobi od 45 godina iznosi oko 3%. Citogenetske varijante Downovog sindroma su različite. Najveći udio čine slučajevi potpune trisomije 21 kao rezultat neraspadanja hromozoma u mejozi. Uz to, poznati su slučajevi regularne trisomije povezane s translokacijom 21. hromozoma na drugi - 21., 22., 13., 14. ili 15. hromozom. Gotovo 50% oblika translokacije je naslijeđeno od roditelja nosioca, a 50% su novonastale mutacije. Odnos dječaka i djevojčica među novorođenčadi sa Downovim sindromom je 1:1. Klinička slika Downovog sindroma je raznolika: kongenitalne malformacije, poremećaji postnatalnog razvoja nervnog sistema, imunodeficijencije i druge abnormalnosti. Mnogi simptomi su uočljivi već pri rođenju djeteta i dalje se manifestiraju još jasnije. Od kraniofacijalnih dismorfija primjećuju se mongoloidni rez na očima, okruglo spljošteno lice, ravan stražnji dio nosa, veliki jezik, brahikefalija i deformirane ušne školjke. Karakteristični su i mišićna hipotonija i labavost zglobova.

    Često se dijagnosticira urođena srčana bolest, klinodaktilija. Postoje promjene u dermatoglifima u vidu nabora sa četiri prsta ili "majmuna" na dlanu, dva kožna nabora umjesto tri na malom prstu. Odlikuje se niskim rastom (20 cm ispod prosjeka). Dijagnoza Downovog sindroma klinički se temelji na kombinaciji niza simptoma. Najvažniji od njih su: spljoštenost profila lica (90%), odsustvo refleksa sisanja (85%), višak kože na vratu (80%), mongoloidni očni prorez (80%), mišićna hipotenzija (80%) ), labavi zglobovi (80%), displastična karlica (70%), deformisane ušne školjke (40%), klinodaktilija malog prsta (60%), fleksija četiri prsta (poprečna linija) na dlanu (40%). Od velikog značaja za dijagnozu je zaostajanje u psihičkom i fizičkom razvoju djeteta. Mentalna retardacija može dostići stepen imbecilnosti, a IQ uveliko varira od djeteta do djeteta (IQ 25 do 75). Pacijenti s Downovim sindromom često pate od upale pluća, teških dječjih infekcija. Nemaju težinu. Urođene malformacije unutrašnjih organa i insuficijencija imunog sistema često dovode do smrti u prvih 5 godina života. Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim oblicima kromosomskih abnormalnosti i kongenitalne hipotireoze. Citogenetska studija je indicirana i za sumnju na Downov sindrom i za klinički utvrđenu dijagnozu. U potonjem slučaju potrebno je predvidjeti zdravlje buduće djece roditelja djeteta i njihovih rođaka. Medicinska skrb za djecu sa Downovim sindromom je višestruka i nespecifična. Urođene srčane mane se brzo eliminišu. Konstantno se provodi opća terapija jačanja, zaštita od djelovanja štetnih faktora okoline. Mnogi pacijenti sa trisomijom 21 mogu voditi samostalan život, savladati jednostavne profesije, stvoriti porodicu.

    Patau sindrom

    Patauov sindrom - trisomija na 13. hromozomu, izolovan je kao samostalna nozološka forma 1960. godine kao rezultat genetske studije kod dece sa kongenitalnim malformacijama. Pronađeni su jednostavni i translokacijski oblici trisomije 13, ali se klinički i patološki ne razlikuju. Učestalost Patau sindroma kod novorođenčadi je 1:6000. Omjer spolova u ovoj patologiji je blizu 1:1. Česta komplikacija u nošenju fetusa s Patauovim sindromom je polihidramnion (50%). Bolest se karakteriše višestrukim, teškim malformacijama mozga, mozga i delova lica lobanje, unutrašnjih organa. Obim lubanje je obično smanjen, čelo je nagnuto, nisko; palpebralne pukotine su uske, nosni most je utonuo, ušne školjke su niske i deformisane (80%). Tipičan znak je rascjep usne i nepca (70%). Malformacije unutrašnjih organa uvijek se nalaze u različitim kombinacijama: srčane mane (80%), nepotpuna rotacija crijeva (40%), ciste bubrega (42%), anomalije unutrašnjih genitalnih organa (73%), defekti pankreasa (43%) ). Često postoji polidaktilija šaka (50%) i njihov fleksorni položaj (44%). Djeca sa Patau sindromom gotovo uvijek imaju dubok idiotizam. Klinička dijagnoza temelji se na kombinaciji karakterističnih malformacija. Međutim, odlučujući faktor u dijagnozi je proučavanje hromozoma. Citogenetska studija je indicirana u svim slučajevima, uključujući i umrle pacijente, kako bi se napravila prognoza za buduću djecu u porodici. Terapijske mjere su nespecifične: restaurativno liječenje, pažljiva njega, prevencija prehlade i zaraznih bolesti. Zbog teških kongenitalnih malformacija većina djece s Patau sindromom umire u prvim sedmicama ili mjesecima života, ali neki pacijenti žive i do nekoliko godina.

    Klinefelterov sindrom.

    Klinefelterov sindrom spada u grupu polisomija polnih hromozoma. Bolest uključuje slučajeve polisomije, u kojoj postoje najmanje dva X hromozoma i najmanje jedan Y hromozom. Najčešći (približno 1:600) je Klinefelterov sindrom sa skupom 47,XXY Ovaj sindrom je i klinički najtipičniji. Rijetke su varijante polisomije sa velikim brojem X i Y hromozoma (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY). Prisustvo Y hromozoma određuje formiranje muškog pola. Prije puberteta, dječaci se gotovo normalno razvijaju. Genetski disbalans uzrokovan dodatnim X hromozomom manifestuje se klinički tokom puberteta u vidu nerazvijenosti testisa i sekundarnih muških polnih karakteristika. Muškarci s Klinefelterovim sindromom obično su visoki, asteničke ili evnuhoidne građe, sa malo dlaka na licu, pazuhu i stidnim dijelovima. Otkriva se mentalna retardacija blažeg i srednjeg stepena, au četvrtini slučajeva ginekomastija. Pacijenti su neplodni (azoospermija, oligospermija).

    Shereshevsky-Turnerov sindrom.

    Shereshevsky-Turnerov sindrom je jedini oblik monosomije kod živorođene djece. Citogenetika sindroma je raznolika. Više od polovine svih pacijenata sa ovim sindromom ima jednostavnu potpunu monosomiju na X hromozomu (45,X). U ostalim slučajevima uočavaju se mozaični oblici i rjeđi oblici sa strukturnim anomalijama X hromozoma (delecija, translokacija i druge anomalije). Klinički, Shereshevsky-Turnerov sindrom se manifestira sljedećim simptomima. Sa strane reproduktivnog sistema postoji ili potpuni nedostatak gonada (ageneza), ili hipoplazija materice i jajovoda, primarna amenoreja, nedostatak estrogena, seksualni infantilizam. Postoje različite malformacije kardiovaskularnog sistema i bubrega. Nema smanjenja inteligencije, međutim, pacijenti pokazuju emocionalnu nestabilnost i infantilnost mentalnih procesa. Izgled pacijenata je neobičan. Primjećuju se karakteristični simptomi: kratak vrat s viškom kože i pterigoidnim naborima; u adolescenciji se otkriva zaostajanje u rastu i razvoju sekundarnih spolnih karakteristika; odrasle karakteriziraju skeletni poremećaji, kraniofacijalne dismorfije, valgus devijacija koljena i lakatnih zglobova, niska lokacija ušnih školjki, disproporcije tijela (skraćenje nogu, relativno širok rameni pojas, uska karlica). Rast odraslih pacijenata je 20-30 cm ispod prosjeka. Liječenje pacijenata sa Shereshevsky-Turnerovim sindromom je kompleksno i uključuje rekonstruktivnu i plastičnu hirurgiju, hormonsku terapiju (estrogen, hormon rasta), psihoterapiju.

    Sindrom mačjeg plača.

    Sindrom mačjeg krika - parcijalna monosomija na kratkom kraku 5. hromozoma (5p-). Sindrom je uzrokovan delecijom kratkog kraka 5. hromozoma. Djeca s ovom hromozomskom abnormalnošću imaju neobičan plač koji podsjeća na zahtjevno mačje mijaukanje ili plač. Učestalost sindroma je prilično visoka za sindrome delecije - 1:45000. Citogenetski se u većini slučajeva detektuje delecija sa gubitkom jedne trećine do polovine kratkog kraka 5. hromozoma, rjeđe dolazi do potpunog gubitka kratkog kraka. Za razvoj kliničke slike sindroma nije bitna veličina izgubljenog mjesta, već specifičan beznačajan fragment hromozoma. Klinička slika sindroma dosta varira kod pojedinih pacijenata u zavisnosti od kombinacije urođenih malformacija organa. Najkarakterističniji znak - "mačji plač" - nastaje zbog promjene u larinksu. Većina pacijenata ima određene promjene na moždanoj lobanji i licu: lice u obliku mjeseca, mikrocefalija, mikrogenija, antimongoloidna incizija očiju, visoko nepce, ravan stražnji dio nosa, deformitet ušnih školjki. Osim toga, postoje urođene malformacije srca, mišićno-koštanog sistema i unutrašnjih organa. Ozbiljnost kliničkih simptoma mijenja se s godinama. "Mačji plač", mišićna hipotenzija, lice u obliku mjeseca nestaju s godinama, a mikrocefalija se jasnije otkriva, psihomotorička nerazvijenost, strabizam napreduje. Očekivano trajanje života pacijenata zavisi od težine kliničke slike u cjelini, težine urođenih malformacija unutrašnjih organa (prvenstveno srca), nivoa pružene medicinske njege i svakodnevnog života. Većina pacijenata umire u prvoj deceniji života. U svim slučajevima pacijentima i njihovim roditeljima se pokazuje citogenetski pregled.

    Monogene bolesti karakterišu slične karakteristike - određene su jednim genom i nasljeđuju se prema Mendelovim zakonima. Geni se dijele na dominantne i recesivne i mogu biti lokalizirani na autosomima ili na polnim hromozomima (skoro uvijek X hromozom). Prema vrsti gena (dominantni ili recesivni) i njegovoj lokalizaciji (autosom ili X-hromozom), razlikuju se različite vrste nasljeđivanja:

    Autosomno dominantni tip nasljeđivanja, koji se odlikuje "vertikalnim" prijenosom patološkog gena od jednog od roditelja. Vjerovatnoća prijenosa je 50%. Sporadični slučajevi (jedini zahvaćeni u porodici) autosomno dominantnih bolesti u porodici tretiraju se kao novonastale "nove mutacije" sa izuzetno malim rizikom od recidiva;

    Autosomno recesivni tip nasljeđivanja karakterizira prisustvo u genomu oba roditelja istih recesivnih gena (heterozigotno stanje). Verovatnoća prenosa je 25%. Prisutnost u genomu djeteta takvih roditelja dva identična gena (homozigotno stanje) određuje razvoj bolesti. Susret dva supružnika sa istim autosomno recesivnim genima je slučajan događaj. Međutim, ako su budući roditelji rođaci, tada se vjerojatnost da imaju iste recesivne gene dramatično povećava, tako da odnos supružnika ako imaju dijete s rijetkom bolešću s velikom vjerojatnošću ukazuje na autosomno recesivnu prirodu ove patologije.

    Recesivni, X-vezani tip nasljeđivanja. Kod ovog tipa nasljeđivanja recesivni gen se nalazi na X hromozomu i to se ni na koji način ne manifestira u fenotipu ženki sa setom od 46, XX (dva polna X hromozoma). Međutim, u prisustvu kariotipa 47,XY, tj. kod muškaraca, ovaj gen će se uvijek pojaviti kao osobina ili specifična bolest, kao što je hemofilija. Dakle, zdrave žene su provodnici (nosioci) patološkog gena i taj gen mogu prenijeti na svoje kćeri sa 50% vjerovatnoće i na svoje sinove sa istih 50% vjerovatnoće. Međutim, u ovom slučaju ćerke će biti zdrave (provodnici), a sinovi će biti bolesni.

    Dominantni, X-vezani tip nasljeđivanja.

    Dominantni gen se nalazi na X hromozomu i stoga se može pojaviti i kod dječaka i kod djevojčica. Međutim, prisustvo dva polna hromozoma kod žena uzrokuje manje izraženu manifestaciju osobine ili bolesti kod djevojčica i značajnu manifestaciju iste kod dječaka. Često je manifestacija X-vezanog dominantnog gena fatalna za muškarce (smrtonosni efekat patološkog gena). Majke sa dominantnim X-vezanim genom imaju 50% šanse da ovaj gen prenesu na svoje kćerke i sinove. Pogođeni otac može prenijeti samo X-vezani dominantni gen na sve svoje kćeri; sinovi takvog oca nikada ne mogu naslijediti ovu osobinu. Neki primjeri monogenih bolesti sa učestalošću njihove pojave kod novorođenčadi dati su u tabeli (Tabela 36-3).

    Tabela 36-3. Monogene bolesti novorođenčadi

    Više na temu monogenih bolesti:

    1. Demilenizirajuća oboljenja nervnog sistema. Etiologija, patogeneza, klinički oblici bolesti
    2. Uslovi normalizacije zdravlja nakon bolesti. Osobine individualnog pristupa studentima s kroničnim bolestima

    Klasifikacija se može zasnivati ​​na 3 pristupa - genetski, klinički, patogenetski. genetski klasifikacija uzima u obzir vrstu nasljeđivanja.

    Genetska klasifikacija monogenih bolesti prema vrsti nasljeđivanja

    Autosomno Autosomno povezani mitohondrijalni

    dominantna recesivna sa seksom

    povezano povezano

    sa X hromozomom - sa Y hromozomom

    dominantna recesivna

    Klinički klasifikacija uzima u obzir koji organski sistem ili organ je zahvaćen. Tako razlikuju monogene bolesti nervnog sistema, neuromišićne, kože, oka, mišićno-koštanog sistema, endokrinog, krvnog, kardiovaskularnog, mentalnog, genitourinarnog sistema, gastrointestinalnog trakta, pluća.

    patogenetski klasifikacija zavisi od toga na šta je „usmerena“ glavna patogenetska veza.

    Patogenetska klasifikacija

    Hereditary Congenital Combined

    metaboličke bolesti malformacije

    tvari (fermentocija

    Trenutno su razvijene složenije patogenetske i kliničke klasifikacije. Prema ovoj klasifikaciji razlikuju se sljedeće grupe monogenih bolesti.

    1. Kongenitalne malformacije (mikrocefalija, ektrodaktilija).

    2. Fermentopatije - poremećaji u proizvodnji enzima, koji se manifestuju metaboličkim poremećajima ili endokrinopatijama (fenilketonurija).

    3. Akumulacijske bolesti - vrsta fermentopatije (mukopolisaharidoza).

    4. Bolesti povezane sa poremećenim membranskim transportom različitih supstanci u ćeliju (vrsta fermentopatije). Na primjer, cistična fibroza.

    4. Patologija sinteze strukturnih proteina (često sa autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja) - bolesti vezivnog tkiva (Marfanov sindrom, osteogenesis imperfecta itd.)

    5. Poremećaji strukture i funkcija proteina krvi - hemoglobin, faktori zgrušavanja krvi, transportni proteini (anemija srpastih ćelija, hemofilija).

    6. Nasljedne bolesti imunog sistema (nedostatak adenozin deaminaze A).

    7. Bolesti povezane sa poremećenom popravkom DNK i bolestima hromozomske nestabilnosti (xeroderma pigmentosa, Bloomov sindrom).

    8. Mitohondrijalne i peroksizomalne bolesti (Leberova atrofija očnog živca).

    9. Bolesti uzrokovane uniparentalnom disomijom (nasljeđivanje dva hromozoma od jednog roditelja) - Russell-Silver, Beckwith-Wiedemann sindromi.

    10. Bolesti nepoznate etiologije (Cornelia-de-Langeov sindrom, itd.)

    Za medicinsko genetičko savjetovanje veoma je važno znati vrstu nasljeđivanja.

    Podijeli: