Nedostatak 6 fosfat dehidrogenaze. Klinička farmakologija i farmakoterapija. Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K.
ETIOLOGIJA. Bolest koja se razvija kao rezultat nedostatka G-6-PD u crvenim krvnim zrncima. Pretpostavlja se da oksidanti, uključujući i medicinske, u takvom eritrocitu smanjuju reducirani glutation, što zauzvrat stvara uslove za oksidativnu denaturaciju enzima, hemoglobina, sastavnih komponenti i membrane eritrocita i dovodi do intravaskularne hemolize ili fagocitoze. Trenutno je identificirano 59 potencijalnih hemolitika u ovoj vrsti enzimopatije. U grupu lekova koji nužno izazivaju hemolizu kod nedostatka G-6-PD spadaju: antimalarici, sulfonamidi, derivati nitrofurana (furadonin, furatsilin, furazolidon), derivati anilina, naftalen i njegovi derivati, metilensko plavo, fenilhidrazin. Hemoliza kod pacijenata sa nedostatkom G-6-PD može biti uzrokovana vakcinama. Tok bolesti se obično pogoršava pod uticajem interkurentnih infekcija, posebno virusnih. Hemoliza eritrocita sa nedostatkom G-6-PD može biti uzrokovana i endogenim intoksikacijama i nizom biljnih proizvoda.
Strukturni gen i gen-regulator, koji određuju sintezu G-6-PD, nalaze se na X hromozomu, pa je nasljeđivanje nedostatka aktivnosti ovog enzima u eritrocitima vezano za X kromosom. Lokacija lokusa odgovornog za sintezu G-6-PD na X hromozomu je prilično precizno poznata. Nedostatak G-6PD nasljeđuje se kao nepotpuno dominantna, spolno vezana osobina.
PATOGENEZA. Poznato je da u eritrocitu G-6-PD katalizuje reakciju: glukoza-6-fosfat + NADP = 6-fosfoglukonat + NADPHBN. Stoga se u eritrocitima sa smanjenom aktivnošću G-6-PD enzima smanjuje stvaranje reduciranog nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) i vezivanje kisika, kao i brzina redukcije methemoglobina i otpornost na različite potencijalne oksidacijske agense - askorbinske kiselina, metilensko plavo itd.
U mehanizmu razaranja eritrocita veliki značaj pridaje se smanjenom sadržaju u ovim ćelijama nivoa redukovanog glutationa i NADP - supstanci koje su neophodne za vitalnu aktivnost eritrocita. Prema brojnim autorima, hemolizatori dovode do stvaranja vodikovih peroksida. Do pojave potonjeg dolazi ili kao rezultat direktne oksidacijske reakcije zbog kisika oksihemoglobina (HbO3), ili kao rezultat stvaranja katabolita, tj. međuprodukti raspada koji direktno oksidiraju hemoglobin u methemoglobin i reduciraju glutation u oksidirani oblik. Prema poslednjem mehanizmu utiču kataboliti acetilsalicilne kiseline, anilina, fenacetina i sulfonamida. Po oba mehanizma, hemolizu provode acetilfenilhidrazin, primakin, hidrokin.
U normalnim stanicama ljekovite tvari aktiviraju reakcije pentozofosfatnog ciklusa, što doprinosi povećanju sadržaja reduciranih oblika glutationa i NADP-a u tim stanicama, koji su uključeni u neutralizaciju oksidansa. U eritrocitima sa nedovoljnom aktivnošću G-6-PD, ovaj mehanizam je odsutan, stoga, kada su izloženi oksidantima i određenim lijekovima, aktivnost tiolnih enzima je potisnuta, dolazi do destruktivnih promjena u hemoglobinu, što dovodi do hemolitičkog procesa.
Direktan mehanizam hemolize je, očigledno, povećanje permeabilnosti membrane eritrocita u odnosu na jone natrijuma i kalija. Povećanje permeabilnosti membrane eritrocita u odnosu na ove ione može biti posljedica smanjenja aktivnosti, kao i direktna posljedica kršenja ciklusa eritrocita glutationa. Prije svega, propadaju najstariji eritrociti u kojima je nizak sadržaj G-6-PD.
KLINIČKE MANIFESTACIJE. Bolest se može naći kod djeteta bilo koje dobi. Nedostatak G-6-PD primjećuje se uglavnom kod muškaraca, koji, kao što je poznato, imaju jedan X-hromozom. Kod žena se kliničke manifestacije uočavaju uglavnom u slučajevima homozigotnosti, tj. u prisustvu dva hromozoma sa nedostatkom G-6-PD.
Postoji pet kliničkih oblika nedostatka G-6-PD u eritrocitima: 1) akutna intravaskularna hemoliza - klasični oblik nedostatka G-6-PD. Javlja se posvuda, ali češće među predstavnicima kavkaskih i mongoloidnih rasa. Razvija se kao rezultat uzimanja lijekova, vakcinacije, dijabetičke acidoze, zbog virusne infekcije. Manifestacije hemolize obično počinju 3-6. dana nakon uzimanja terapijske doze određenog lijeka; 2) favizam povezan sa jedenjem ili udisanjem polena određenih mahunarki (Vicia fava); 3) hemolitička bolest novorođenčeta, koja nije povezana sa hemoglobinopatijom, sa grupnom ili Rh inkompatibilnošću, ponekad komplikovana kernikterusom; 4) nasledna hronična hemolitička anemija (nesferocitna), uzrokovana nedostatkom G-6-PD u eritrocitima; 5) asimptomatski oblik.
Hiperbilirubinemija sa znacima hemolitičke anemije često se opaža kod novorođenčadi s nedostatkom G-6-PD eritrocita, ali u tim slučajevima obično nema dokaza o serološkom konfliktu između majke i djeteta (negativan Coombsov test, nema izoimunih antitijela). Bolest može teći benigno kada hiperbilirubinemija ne dostigne kritični nivo i smanjuje se uz slabljenje intenziteta hemolitičkog procesa. U težim slučajevima može se razviti bilirubinska encefalopatija.
Kod starije djece, nedostatak G-6-PD može se manifestirati kao kronična (nesferocitna) hemolitička anemija, koja se obično pogoršava s interkurentnim infekcijama i nakon uzimanja lijekova. Češći oblik manifestacije ove nasljedne mane su hemolitičke krize nakon uzimanja lijekova kod naizgled zdrave djece. Akutna hemoliza koja se javlja nakon uzimanja lijekova dovodi do teške anemije, a hemoglobinurija je rjeđa. Unatoč relativno povoljnom toku u većini slučajeva, kod nekih pacijenata se javljaju teške komplikacije u vidu anurije i hipovolemijskog šoka. U tipičnim slučajevima, opšte stanje deteta je teško, koža je žute boje. Javlja se visoka temperatura, jaka glavobolja, opšta slabost. Može doći do ponovnog povraćanja s primjesom žuči, tekućine, intenzivno obojene stolice. Može doći do povećanja jetre, rjeđe - slezine. U perifernoj krvi izražena je anemija s retikulocitozom, leukocitoza s pomakom na mijelocite. Primjećuje se anizo-, poikilocitoza, vidljivi su fragmenti eritrocita (šizocita), polihromazija, bazofilna punkcija eritrocita.
Karakterističan znak intravaskularne hemolize je hiperhemoglobinemija, krvni serum postaje smeđi kada stoji zbog stvaranja methemoglobina. Istovremeno se primjećuje hiperbilirubinemija. Povećava se sadržaj žučnih pigmenata u duodenalnom sadržaju, u fecesu, urin može biti boje crnog piva ili jakog rastvora kalijum permanganata, što je posledica oslobođenog hemoglobina, methemoglobina, kao i hemosiderina i urobilina. U vrlo teškim slučajevima anurija nastaje kao posljedica začepljenja bubrežnih tubula krvlju i proteinskim ugrušcima ("hemolitički bubreg"), ponekad dolazi do mikro-opstrukcije nefrona sa uremijom, razvojem DIC-a i smrti. Nepovoljan ishod može doći i od kome, kada se zbog brzog razgradnje crvenih krvnih zrnaca razvija povraćanje žuči i kolaptoidno stanje. Hemolitička kriza odmah nakon rođenja može biti praćena kernikterusom sa teškim neurološkim simptomima.
Od karakterističnih laboratorijskih znakova svojstvenih enzimopenijskoj hemolitičkoj anemiji, treba istaknuti smanjenje hematokrita, hemoglobina i eritrocita, povećanje koncentracije bilirubina u krvi zbog nekonjugirane, hiperhemoglobinemije, hipohaptoglobinemije.
U koštanoj srži, kao i kod drugih hemolitičkih anemija, nalazi se reaktivna hiperplazija klice eritrocita, čije ćelije u teškim slučajevima čine 50-70% ukupnog broja mijelokariocita.
Poseban oblik ispoljavanja enzimskog deficita eritrocita je favizam, kod kojeg se hemolitičke krize javljaju kod pacijenata pri jedenju graha Vicia fava ili čak pri udisanju polena ovih biljaka. Utvrđeno je da su neki slučajevi favizma takođe posledica naslednog nedostatka G-6-PD. Kao rezultat kliničkih i eksperimentalnih zapažanja, utvrđeno je da se vremenski interval između kontakta sa pasuljem i pojave simptoma bolesti kreće od nekoliko sati do nekoliko dana. Nasuprot tome, interval između primjene lijeka i hemolize na ulicama s nedostatkom G-6PD je 2-3 dana.
Favizam se može javiti pri prvom kontaktu sa pasuljem ili se javlja kod osoba koje su ranije konzumirale ovaj pasulj, ali nisu imale manifestacije bolesti. Relapsi favizma nisu neuobičajeni, a prijavljeni su i porodični slučajevi ove vrste hemolitičke anemije.
Priroda supstanci sadržanih u grahu koje izazivaju hemolitičku krizu kod osoba s nedostatkom G-6-PD još uvijek nije u potpunosti razjašnjena. Pretpostavlja se da hemolizu izazivaju biljni pirimidini - vicin, konvicin, devicin, koji kada se progutaju, doprinose katastrofalnom padu koncentracije redukovanih glutationa i sulfhidrilnih grupa u crvenim krvnim zrncima. Favizam pretežno pogađa djecu od 1 do 14 godina, a proces je posebno težak kod male djece, koja čine oko polovinu svih pacijenata. Odnos dečaka i devojčica sa favizmom je 7:1, što se objašnjava posebnostima naslednog prenosa G-6-PD deficita eritrocita sa polnim (X) hromozomom.
Klinika favizma je vrlo varijabilna - od simptoma blage hemolize do super-akutne teške hemoglobinurične krize. Nastanku krize mogu prethoditi prodromalni fenomeni u vidu slabosti, zimice, groznice, glavobolje, pospanosti, bolova u donjem delu leđa, stomaka, mučnine i povraćanja.
Akutnu hemolitičku krizu karakteriziraju bljedilo, žutica i hemoglobinurija. Objektivni pregled otkriva povećanje jetre, slezene, pomicanje granica srca i pojavu anemičnih zvukova.
Kod hospitaliziranih pacijenata dolazi do naglog smanjenja broja eritrocita u perifernoj krvi, u većini slučajeva ta brojka iznosi 1-2 10/l. Kod pacijenata sa favizmom često se nalaze patološke promjene u urinu. Hemoglobinurija se otkriva u roku od 1-3 dana, obično više nema hemoglobinurije. Ponekad se pronađu velike količine oksihemoglobina i methemoglobina, zbog čega urin poprima tamno smeđu, crvenu ili čak crnu boju. Teški bolesnici mogu iskusiti oliguriju ili čak anuriju s istovremenom azotemijom. Zatajenje bubrega može biti fatalno.
Dijagnoza nedostatka G-6-PD u eritrocitima treba da se zasniva na direktnom određivanju aktivnosti enzima/a, koje je trenutno dostupno mnogim laboratorijama. Kao preliminarna studija, posebno u masovnim analizama, semi-kvantitativno proučavanje enzima različitim metodama zasnovano na promjeni boje podloge kao rezultat enzimske reakcije (test Motulskyja i Campbella, Bernsteina, Fairbanksa i Beutler, itd.) je prihvatljivo. U posebnim slučajevima preporučljivo je koristiti i druge metode - testove za redukciju methemoglobina, za stabilnost redukovanog glutationa u eritrocitima, za formiranje Heinzovih tijela, enzimsku elektroforezu itd. Za potvrdu nasljedne prirode bolesti potrebno je proučavanje aktivnosti G-6-PD takođe treba sprovesti kod rođaka pacijenta.
Diferencijalna dijagnoza enzimopenične hemolitičke anemije provodi se prvenstveno s virusnim hepatitisom, zatim s nasljednom mikrosferocitozom i imunološkim oblicima hemolitičke anemije. U drugoj fazi određuje se vrsta enzima koji nedostaje ili je smanjena u svojoj aktivnosti.
LIJEČENJE. Terapija hemolitičke anemije kod djece počinje odmah, čim se otkrije povećana hemoliza. Liječenje akutne hemolitičke krize s nedostatkom G-6-PD sastoji se u ukidanju lijeka koji je izazvao hemolizu.
Uz blagu hemolitičku krizu sa blagim padom hemoglobina, blagi ikterus i hiperbilirubinemiju, propisuju se antioksidansi (revit, preparati vitamina E). Primijeniti sredstva koja povećavaju reduciran glutation u eritrocitima, čija se količina smanjuje tokom hemolitičke krize, ksilitol 0,25-0,5 g 3 puta dnevno sa riboflavinom - 0,6-1,5 mg dnevno uz 3-kratni unos. Istovremeno, fenobarbital (ili ziksorin) se daje u dnevnoj dozi, ovisno o dobi, djeci od 0,005-0,01 g tokom 10 dana. Fenobarbital, koji ima efekat konjugiranja bilirubina, inducira sistem glukuronil transferaze u jetri.
U teškim hemolitičkim krizama sa teškim znacima intravaskularne hemolize neophodna je prevencija akutnog zatajenja bubrega. U zavisnosti od starosti, intravenozno se ubrizgava 1-4% rastvor natrijum bikarbonata, zavisno od starosti, u količini od 5 ml na 1 kg telesne težine dnevno, što sprečava razvoj metaboličke acidoze i deluje kao slab diuretik koji podstiče izlučivanje produkata hemolize. Kao slab diuretik i trombocitni antiagregacijski agens koji poboljšava rad bubrega, 2,4% otopina eufilina se koristi intravenozno u količini od 4-6 mg na 1 kg dnevno u 250-500 ml izotonične otopine natrijevog klorida. Forsirana diureza je podržana 10% otopinom manitola (1 g na 1 kg tjelesne težine). U slučaju opasnosti od DIC-a, heparinizirana krioplazma se propisuje od 5 do 10 ml na 1 kg tjelesne težine dnevno. Heparinizacija se provodi unošenjem heparina u posudu sa odmrznutom plazmom u količini od 1 jedinice za svaki mililitar ubrizgane plazme.
Transfuzija crvenih krvnih zrnaca koristi se samo kod teške anemije. U slučajevima produžene anurije indikovana je ekstrakorporalna dijaliza. U neonatalnom periodu, kod hiperbilirubinemije, potrebno je izvršiti zamjensku transfuziju kako bi se spriječio kernikterus.
Klinički pregled pacijenata sa hemolitičkom anemijom kao rezultatom nedostatka G-6-PD treba obaviti u hematološkim centrima. Prevencija manifestacija nasljednog defekta G-6-PD uključuje njegovo pravovremeno prepoznavanje, što omogućava prevenciju propisivanja potencijalno opasnih lijekova. Zabranjeno je jesti fava pasulj. Potrebno je zaštititi dijete od interkurentnih infekcija.
E.A. Skornyakova, A.Yu. Shcherbina, A.P. Prodeus, A.G. Rumjancev
Federalna državna ustanova Federalni istraživački centar za dječju hematologiju, onkologiju i imunologiju Roszdrava,
RSMU, Moskva
Neka stanja primarne imunodeficijencije nalaze se na raskrižju nekoliko specijalnosti, a često pacijente s jednim ili drugim defektom ne promatra samo imunolog, već i hematolog. Na primjer, grupa defekata u fagocitozi uključuje urođeni nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD). Ovaj najčešći enzimski nedostatak uzrok je niza sindroma, uključujući neonatalnu hiperbilirubinemiju, hemolitičku anemiju i rekurentne infekcije karakteristične za patologiju fagocita. Kod nekih pacijenata ovi sindromi mogu biti izraženi u različitom stepenu.
Epidemiologija
Nedostatak G6PD najčešće se javlja u Africi, Aziji, Mediteranu i Bliskom istoku. Prevalencija nedostatka G6PD korelira s geografskom distribucijom malarije, što dovodi do teorije da nošenje G6PD nedostatka pruža djelomičnu zaštitu od infekcije malarije.
Patofiziologija
G6PD katalizira konverziju nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP) u njegov reducirani oblik (NADPH) u pentozofosfatnom putu oksidacije glukoze (vidi sliku). NADPH štiti stanice od oštećenja slobodnim kisikom. Pošto eritrociti ne sintetiziraju NADPH na drugi način, oni su najosjetljiviji na agresivno djelovanje kisika.
S obzirom na to da se zbog nedostatka G6PD najveće promjene dešavaju u eritrocitima, ove promjene su najbolje proučene. Međutim, abnormalni odgovor na određene infekcije (kao što je rikecioza) kod ovih pacijenata postavlja pitanja o abnormalnostima u ćelijama imunološkog sistema.
Genetika
Gen koji kodira glukozo-6-fosfat dehidrogenazu nalazi se na distalnom dugačkom kraku X hromozoma. Identificirano je preko 400 mutacija, od kojih se većina javlja sporadično.
Dijagnostika
Dijagnoza nedostatka G6PD postavlja se kvantitativnom spektrofotometrijskom analizom ili, češće, brzim fluorescentnim spot testom koji detektuje redukovanu formu (NADPH) u poređenju sa NADP.
Kod pacijenata sa akutnom hemolizom, testovi na nedostatak G6PD mogu biti lažno negativni jer su starija crvena krvna zrnca s nižim razinama enzima podvrgnuta hemolizi. Mladi eritrociti i retikulociti imaju normalan ili subnormalan nivo enzimske aktivnosti.
Nedostatak G6PD spada u grupu kongenitalnih hemolitičkih anemija i njegovu dijagnozu treba uzeti u obzir kod djece s porodičnom anamnezom žutice, anemije, splenomegalije ili holelitijaze, posebno one mediteranskog ili afričkog porijekla. Testiranje treba razmotriti kod djece i odraslih (posebno muškaraca mediteranskog, afričkog ili azijskog porijekla) s akutnom hemolitičkom reakcijom zbog infekcije, upotrebe oksidativnih lijekova, gutanja mahunarki ili izlaganja naftalenu.
U zemljama u kojima je čest nedostatak G6PD provodi se skrining novorođenčadi. SZO preporučuje skrining novorođenčadi u svim populacijama sa incidencom od 3-5% ili više u muškoj populaciji.
Hiperbilirubinemija novorođenčeta
Hiperbilirubinemija novorođenčadi se javlja dvostruko više od prosjeka u populaciji, kod dječaka sa nedostatkom G6PD i kod homozigotnih djevojčica. Vrlo rijetko se hiperbilirubinemija uočava kod heterozigotnih djevojčica. Mehanizam neonatalne hiperbilirubinemije kod ovih pacijenata nije dobro shvaćen.
U nekim populacijama, nedostatak G6PD je drugi najčešći uzrok kernikterusa i neonatalne smrti, dok u drugim populacijama bolest gotovo da i ne postoji, što odražava različitu težinu mutacija specifičnih za različite etničke grupe.
Akutna hemoliza
Akutna hemoliza kod pacijenata sa nedostatkom G6PD uzrokovana je infekcijom, konzumacijom mahunarki i unosom oksidativnih lijekova. Klinički, akutna hemoliza se manifestuje jakom slabošću, bolovima u trbušnoj šupljini ili leđima, porastom tjelesne temperature do febrilnih brojeva, žuticom koja nastaje zbog povećanja nivoa indirektnog bilirubina i zatamnjenjem urina. Kod odraslih pacijenata opisani su slučajevi akutnog zatajenja bubrega.
Lijekovi koji izazivaju akutnu hemolitičku reakciju kod pacijenata s nedostatkom G6PD kompromituju antioksidativnu odbranu crvenih krvnih zrnaca, što dovodi do njihovog raspada (vidi tabelu).
Hemoliza obično traje 24-72 sata i završava se za 4-7 dana. Posebnu pažnju treba obratiti na propisivanje oksidativnih lijekova dojiljama, jer se izlučujući mlijekom mogu izazvati hemolizu kod djeteta s nedostatkom G6PD.
Iako se na nedostatak G6PD može posumnjati kod pacijenata s istorijom epizode hemolize nakon uzimanja mahunarki, neće svi kasnije razviti takvu reakciju.
Infekcija je najčešći uzrok akutne hemolize kod pacijenata sa nedostatkom G6PD, iako je tačan mehanizam nejasan. Pretpostavlja se da leukociti mogu oslobađati slobodne radikale kisika iz fagolizosoma, što je uzrok oksidativnog stresa za eritrocite. Nastanak hemolize najčešće izazivaju salmonela, rikecijalna infekcija, beta-hemolitički streptokok, Escherichia coli, virusni hepatitis, virus influence tipa A.
Hronična hemoliza
Kod kronične hemolitičke anemije, koja je obično posljedica sporadičnih mutacija, hemoliza se javlja tijekom metabolizma crvenih krvnih zrnaca. Međutim, u uvjetima oksidativnog stresa može se razviti akutna hemoliza.
Imunodeficijencija
Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza je enzim koji se nalazi u svim aerobnim ćelijama. Enzimski nedostatak je najizraženiji u eritrocitima, međutim, kod pacijenata sa nedostatkom G6PD ne pate samo funkcije eritrocita. Neutrofili koriste reaktivne vrste kiseonika za intra- i ekstracelularno ubijanje infektivnih agenasa. Stoga je za normalno funkcioniranje neutrofila potrebna dovoljna količina NADPH-a kako bi se aktivirala stanica osigurala antioksidantnom zaštitom. S nedostatkom NADPH, uočava se rana apoptoza neutrofila, što zauzvrat dovodi do neadekvatnog odgovora na određene infekcije. Na primjer, rikecioza se kod takvih pacijenata javlja u fulminantnom obliku, s razvojem DIC-a i velikom stopom smrti. Prema literaturi, indukcija apoptoze u ćelijama sa nedostatkom G6PD u in vitro studijama je značajno veća nego u kontroli. Postoji korelacija između povećanja apoptoze i broja "sloma" tokom "udvostručavanja" DNK. Međutim, slabo su proučavani poremećaji koji nastaju u slučaju nedovoljne antioksidativne zaštite u granulocitima i limfocitima.
Terapija
Liječenje pacijenata sa nedostatkom G6PD treba se zasnivati na principu izbjegavanja mogućih okidačkih faktora kako bi se spriječio razvoj akutne hemolize.
Hiperbilirubinemija novorođenčadi, u pravilu, ne zahtijeva poseban pristup u terapiji. U pravilu, imenovanje fototerapije daje brz pozitivan učinak. Međutim, kod pacijenata sa nedostatkom G6PD potrebno je kontrolisati nivo bilirubina u krvnom serumu. S povećanjem na 300 mmol / l, indicirana je izmjenjiva transfuzija kako bi se spriječio razvoj kernikterusa i nastanak ireverzibilnih poremećaja središnjeg nervnog sistema.
Terapija akutne hemolize kod pacijenata sa nedostatkom G6PD ne razlikuje se od terapije hemolize druge geneze. Uz masivni razgradnju eritrocita, hemotransfuzija može biti indicirana za normalizaciju izmjene plinova u tkivima
Vrlo je važno izbjegavati propisivanje oksidativnih lijekova koji mogu izazvati akutnu hemolizu i pogoršati stanje. Prilikom dijagnosticiranja mutacije kod heterozigotne žene, preporučljivo je provesti prenatalnu dijagnostiku kod muškog fetusa.
Preporučeno čitanje
1. Ruwende C., Hill A. Deficit glukoze-6-fosfat dehidrogenaze i malarija // J Mol Med 1998;76:581-8.
2. Nedostatak glukoza 6 fosfat dehidrogenaze. Pristupljeno 20. jula 2005. na: http://www.malariasite.com/malaria/g6pd.htm.
3. Beutler E. G6PD nedostatak // Blood 1994;84:3613-36.
4. Iwai K., Matsuoka H., Kawamoto F., Arai M., Yoshida S., Hirai M., et al. Brza metoda skrininga u jednom koraku za nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u terenskim primjenama // Japanese Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2003;31:93-7.
5. Reclos G.J., Hatzidakis C.J., Schulpis K.H. Neonatalni skrining deficita glukoze-6-fosfat dehidrogenaze: preliminarni dokazi da je veliki postotak djelimično deficitarnih novorođenčadi propušten tokom rutinskog skrininga // J Med Screen 2000;7:46-51.
6. Kaplan M., Hammerman C., Vreman H.J., Stevenson D.K., Beutler E. Akutna hemoliza i teška neonatalna hiperbilirubinemija u heterozigota s manjkom glukoze-6-fosfat dehidrogenaze // J Pediatr 2001;139:137-40
7. Corchia C., Balata A., Meloni G.F., Meloni T. Favizam u ženskog novorođenčeta čija je majka progutala fava grah prije porođaja // J Pediatr 1995;127:807-8.
8. Kaplan M., Abramov A. Neonatalna hiperbilirubinemija povezana s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze u novorođenčadi sefardsko-židovskih: učestalost, ozbiljnost i učinak fototerapije // Pediatrics 1992;90:401-5.
9. Spolarics Z., Siddiqi M., Siegel J.H., Garcia Z.C., Stein D.S., Ong H., et al. Povećana incidencija sepse i promijenjenih funkcija monocita kod teško ozlijeđenih afroameričkih pacijenata sa traumom tipa A-glukoza-6-fosfat dehidrogenaze s nedostatkom // Crit Care Med 2001;29:728-36.
10. Vulliamy T.J., Beutler E., Luzzatto L. Varijante glukoza 6-fosfat dehidrogenaze nastaju zbog missens mutacija koje se šire kroz kodirajuću regiju gena // Hum Mutat 1993; 2,159-67.
URL
nikotin amid
Klinička farmakologija i farmakoterapija
Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K.
URL
Knjiga "Klinička farmakologija i farmakoterapija" - Poglavlje 7 FARMAKOGENETIKA - 7.2 NASLJEDNI DEFEKTI ENZIMSKIH SISTEMA - 7.2.2 Insuficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenazeNedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze
Među česte nasljedne defekte je insuficijencija glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH). Nosioci takvog defekta su najmanje 200 miliona ljudi.
G-6-PDH igra važnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata, uključujući u eritrocitima, gdje katalizuje oksidaciju glukoza-6-fosfata u 6-fosfoglukonat. Ova reakcija dovodi do smanjenja nikotin amid adenin dinukleotid fosfat (NADP.H2), koji se dalje koristi za redukciju glutationa (uz učešće glutation reduktaze), kao i djelimično methemoglobina u hemoglobin. Redukovani glutation štiti enzime hemoglobina i tiola, koji održavaju normalnu permeabilnost membrana eritrocita, od oksidativnog djelovanja različitih supstanci, uključujući lijekove.
Kod nedostatka G-6-PDG, uzimanje određenih lijekova dovodi do masovnog razaranja eritrocita (hemolitičke krize) zbog pada sadržaja reduciranog glutationa u njima i destabilizacije membrana (aktivnost glutation reduktaze ostaje normalna).
Akutna hemoliza eritrocita prvi put je uočena kod američkih crnaca dok su uzimali antimalarijski lijek Primaquine a. Hemolitička kriza se razvila kod 10% pacijenata. Naknadne biohemijske i genetske studije su pokazale da kod takvih pacijenata aktivnost G-6-PDH ne prelazi 15%, a kontrolu nad sintezom G-6-PDH na ribosomima ćelije vrši genski aparat X. hromozoma. Poznato je nekoliko normalnih varijanti ovog enzima i oko 150 atipičnih varijanti.
Hemolitičke krize kod takvih ljudi nisu uzrokovane samo lijekovima, već i pasuljem. Od njihovog latinskog naziva Vicia fava, bolest je nazvana "favizam". Otrovne tvari graha su produkti hidrolize B-glikozida (vicin i konvicin), koji imaju snažno oksidacijsko djelovanje, 10-20 puta veće od askorbinske kiseline. U pravilu, bolest počinje iznenada: pojavljuje se zimica i jaka slabost, smanjuje se broj crvenih krvnih stanica, a zatim se razvija kolaps. Rjeđe, prvi simptomi su glavobolja, pospanost, povraćanje, žutica, koji su povezani s hemolizom. Ponekad čak i dojenčad čije su majke jele fava pasulj pate od favizma. Žutica s nedostatkom G-6-PDG objašnjava se kršenjem glukonizirajuće aktivnosti jetre.
Neki lijekovi imaju hemolitički učinak kod osoba s nedostatkom G6PD samo pod određenim uvjetima. Predisponirajući faktori su infekcije, zatajenje jetre i bubrega, dijabetička acidoza itd.
Broj ljudi kod kojih odgovarajući lijekovi izazivaju hemolizu varira u populaciji od 0 do 15%, au nekim područjima dostiže i 30%.
Nedostatak G-6-PD i favizam su uobičajeni u Azerbejdžanu. Šezdesetih godina u republici je zabranjen uzgoj fava pasulja, što je dovelo do značajnog smanjenja incidencije bolesti.
Osobe sa nedostatkom G-6-FDG treba upozoriti na opasnosti upotrebe odgovarajućih lijekova, kao i na potrebu da se iz ishrane isključe divlji pasulj, ogrozd i crvena ribizla. Pacijenti s nedostatkom G-6-PD trebaju biti svjesni da i njihova djeca mogu patiti od slične bolesti.
Šta je hemolitička anemija povezana s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Hemolitička anemija povezana s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)- nasljedna hemolitička anemija povezana s nedostatkom aktivnosti enzima.Za razliku od mikrosferocitoze, karakteriše je normalan oblik eritrocita sa tendencijom makroplanocitoze, normalna ili povećana osmotska rezistencija eritrocita, recesivni tip nasljeđivanja i bez efekta splenektomije.
Šta uzrokuje hemolitičku anemiju povezanu s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Prema WHO-u, u svijetu postoji oko 100 miliona ljudi s nedostatkom G-6-PD aktivnosti. Najčešće se ova anomalija javlja u zemljama mediteranske obale (Italija, Grčka), u nekim zemljama Latinske Amerike i Afrike. U ZND-u, nedostatak G-6-FDG najčešći je među stanovnicima Azerbejdžana. Osim toga, nošenje patološkog gena opisano je kod Tadžika, Gruzijaca i Rusa. Djeca s nedostatkom G-6-PDG mogu razviti favizam. Nedostatak G-6-PDH nasljeđuje se po spolno vezanom recesivnom tipu, te se stoga kliničke manifestacije ove patologije uočavaju uglavnom kod muškaraca. Uz nisku aktivnost G-6-FDG u eritrocitima, procesi redukcije nikotinamid dinukleotid fosfata (NADP) i konverzije oksidiranog glutationa u redukovani, štite eritrocit od destruktivnog djelovanja potencijalnih hemolitičkih agenasa (fenilhidrazina, neki lijekovi, mahunarke itd.) su poremećeni. Hemoliza se javlja pretežno intravaskularno. Koža i unutrašnji organi su ikterični. Javlja se povećanje i obilje jetre i slezene, umjereno povećanje i oticanje bubrega. Mikroskopski se u bubrežnim tubulima nalaze gipsi koji sadrže hemoglobin. U jetri i slezeni uočena je reakcija makrofaga uz prisustvo hemosiderina u makrofagima.
Patogeneza (šta se dešava?) tokom hemolitičke anemije povezane sa nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
U srži patogeneza nesferocitna hemolitička anemija je nedostatak aktivnosti određenih enzima eritrocita, zbog čega eritrociti postaju osjetljivi na djelovanje različitih tvari biljnog porijekla, lijekova.
Simptomi hemolitičke anemije povezane s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
U pravilu se nedostatak G-6-PD klinički ne manifestira bez izlaganja različitim hemolitičkim agensima. Isprovocirati hemolitičku krizu mogu antimalarijski lijekovi, sulfonamidi, analgetici, neki lijekovi za kemoterapiju (furadonin, PASK), vitamin K, biljni proizvodi (mahunarke, mahunarke). Ozbiljnost hemolitičkog procesa zavisi od stepena nedostatka G-6-PD i od doze uzetog leka. Hemoliza se ne javlja odmah, već nakon 2-3 dana nakon uzimanja lijekova. U teškim slučajevima kod pacijenata se javlja visoka temperatura, jaka slabost, bol u trbuhu i leđima i obilno povraćanje. Primjećuje se jaka kratkoća daha, palpitacije, a često i razvoj kolaptoidnog stanja. Karakterističan simptom je izlučivanje tamne mokraće, ponekad crne boje, što je povezano s intravaskularnim razgradnjom eritrocita i izlučivanjem hemosiderina u urinu. U nekim slučajevima, zbog začepljenja bubrežnih tubula produktima razgradnje hemoglobina i naglog smanjenja glomerularne filtracije, može se razviti akutno zatajenje bubrega. Objektivni pregled pokazuje ikteričnu obojenost kože i sluzokože, povećanje slezene, rjeđe jetre. Nakon nedelju dana hemoliza prestaje, bez obzira da li se lek nastavlja ili ne.
Dijagnoza hemolitičke anemije povezane s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Tokom prva dva dana hemolitičke krize kod pacijenata se razvija teška normohromna anemija sa padom hemoglobina na 30 g/l i niže. Postoji visoka retikulocitoza, prisustvo normocita u krvi. Karakteristika eritrocita je prisustvo Heinzovih tijela u njima, koja su denaturirani hemoglobin i otkrivaju se supravitalnim bojenjem. Osmotska rezistencija eritrocita je normalna ili povećana. Na dijelu bijele krvi tokom krize, primjećuje se leukocitoza sa pomakom ulijevo na mijelocite i mlađe oblike. U koštanoj srži se opaža hiperplazija eritroidne klice i fenomen eritrofagocitoze. Dijagnoza akutne hemolitičke anemije povezane s nedostatkom G-6-FDG postavlja se na osnovu tipične kliničke i hematološke slike akutne intravaskularne hemolize, povezanosti bolesti s lijekovima i laboratorijskih podataka koji otkrivaju smanjenje G-6. -FDG aktivnost u eritrocitima pacijenata, a ponekad i njihovih rođaka. Prilikom postavljanja dijagnoze potrebno je uzeti u obzir geografsku prevalenciju nedostatka G-6-PD.
Liječenje hemolitičke anemije povezane s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Glavni tretman za akutnu hemolitičku anemiju s izraženim padom sadržaja hemoglobina, ponovljene transfuzije svježe citrirane jednogrupne krvi od 250-500 ml 1-2 puta tjedno su intravenske infuzije velikih količina fiziološkog rastvora ili 5% rastvora glukoze. Morfin, prednizolon, promedol se koriste kao antišok lijekovi. Od vaskularnih agenasa koriste se kordiamin i kamfor. S razvojem akutnog zatajenja bubrega provodi se uobičajeni kompleks terapijskih mjera, u nedostatku učinka indicirana je hemodijaliza. U blagim hemolitičkim krizama erevit se propisuje intramuskularno, 2 ml 2 puta dnevno, kao antioksidans.
Prevencija hemolitičke anemije povezane s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Prevencija hemolitičkih kriza je pažljivo prikupljanje anamneze prije propisivanja lijekova koji mogu izazvati hemolitičku krizu s nedostatkom G-6-FDG. Ako je potrebno, primjena ovih lijekova kod osoba s nedostatkom G-6-PD, preporučuje se primjena lijekova za obnavljanje glutationa. U tu svrhu koristi se ksilitol u dnevnoj dozi od 30 g u kombinaciji sa riboflavinom u dozi od 0,03 g tokom 1 do 2 meseca. Prognoza je nepovoljna kod razvoja anurije i zatajenja bubrega. Kod fulminantnih oblika bolesti smrt nastupa od šoka ili akutne anoksije.
Kojim se ljekarima treba obratiti ako imate hemolitičku anemiju povezanu s nedostatkom glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (G-6-PDH)
Hematolog
Promocije i posebne ponude
medicinske vijesti
27.01.2020
U Ulan-Udeu je muškarac sa sumnjom na korona virus primljen u infektivnu bolnicu. Krvni materijali uzeti za istraživanje poslati su u Novosibirsk, jer se takvi testovi ne rade u Ulan-Udeu. Rezultati istraživanja biće gotovi 27. januara uveče.
14.01.2020
Na radnom sastanku u Vladi Sankt Peterburga odlučeno je da se aktivno razvija program za prevenciju HIV infekcije. Jedna od tačaka je: testiranje na HIV infekciju do 24% stanovništva 2020. godine.
14.11.2019
Stručnjaci se slažu da je potrebno skrenuti pažnju javnosti na probleme kardiovaskularnih bolesti. Neki od njih su rijetki, progresivni i teško ih je dijagnosticirati. To uključuje, na primjer, transtiretin amiloidnu kardiomiopatiju.
14.10.2019
Rusija je 12., 13. i 14. oktobra domaćin velike društvene kampanje besplatnog testa koagulacije krvi - „Dan INR-a“. Akcija je tempirana na Svjetski dan tromboze.
07.05.2019
Incidencija meningokokne infekcije u Ruskoj Federaciji u 2018. godini (u odnosu na 2017.) porasla je za 10% (1). Jedan od najčešćih načina prevencije zaraznih bolesti je vakcinacija. Moderne konjugirane vakcine imaju za cilj prevenciju pojave meningokokne bolesti i meningokoknog meningitisa kod djece (čak i vrlo male djece), adolescenata i odraslih.
Virusi ne samo da lebde u zraku, već mogu doći i na rukohvate, sjedala i druge površine, zadržavajući svoju aktivnost. Stoga je na putovanju ili na javnim mjestima preporučljivo ne samo isključiti komunikaciju s drugim ljudima, već i izbjegavati...
Vratiti dobar vid i zauvijek se oprostiti od naočala i kontaktnih sočiva san je mnogih ljudi. Sada se to može brzo i sigurno pretvoriti u stvarnost. Nove mogućnosti za lasersku korekciju vida otvara potpuno beskontaktna Femto-LASIK tehnika.
Nedostatak G-6-PD je recesivno naslijeđena spolno vezana bolest koju karakterizira razvoj hemolize nakon uzimanja lijeka ili konzumacije pasulja. Uglavnom su muškarci bolesni.
Etiologija. Pacijenti imaju manjak G-6-FDG u eritrocitima, što dovodi do poremećaja u procesima oporavka glutationa kada su izloženi supstancama s visokom oksidacijskom sposobnošću.
Patogeneza. Nedostatak G-6-FDG nasljeđuje se na recesivan način. Uz nisku aktivnost enzima u eritrocitima, poremećeni su procesi redukcije nikotinamid dinukleotid fosfata (NADP) i konverzije oksidiranog glutationa u reducirani. Potonji štiti eritrocit od djelovanja hemolitičkih oksidacijskih sredstava. Hemoliza se pod njihovim utjecajem razvija unutar krvnih žila prema vrsti krize.
kliničku sliku. Supstance koje izazivaju hemolitičku krizu mogu biti lijekovi protiv malarije, sulfonamidi, analgetici, nitrofurani, biljni proizvodi (pasulj, mahunarke). Hemoliza se javlja 2-3 dana nakon uzimanja lijeka. Temperatura pacijenta raste, javlja se oštra slabost, bol u trbuhu, ponovljeno povraćanje. Često se razvija kolaps. Tamni ili čak crni urin se izlučuje kao manifestacija intravaskularne hemolize i određivanja hemosiderina u urinu. Ponekad se akutno zatajenje bubrega razvija zbog začepljenja bubrežnih tubula produktima hemolize. Pojavljuje se žutica, utvrđuje se hepatosplenomegalija.
Dijagnostika na osnovu utvrđivanja aktivnosti G-6-FDG. Neposredno nakon hemolitičke krize rezultat može biti precijenjen, jer se prvo uništavaju eritrociti s najmanjim sadržajem enzima.
U ispitivanju krvi - normohromna teška anemija, retikulocitoza, bris sadrži mnogo normocita i Heinzovih tijela (denaturirani hemoglobin). Povećava se sadržaj slobodnog bilirubina u krvi. Osmotska stabilnost eritrocita je normalna ili povećana. Odlučujuća dijagnostička metoda je otkrivanje smanjenja G-6-PDG u eritrocitima.
Liječenje se sastoji u eliminaciji faktora koji izazivaju hemolizu. S razvojem hemolitičke krize - transfuzija svježe citrirane krvi, intravenska primjena tekućine. U nekim slučajevima potrebno je pribjeći splenektomiji.
Imunološke hemolitičke anemije
IHA - bolesti povezane sa skraćivanjem života eritrocita zbog izloženosti antitijelima, uz zadržavanje sposobnosti koštane srži da odgovori na anemične podražaje. Glavni simptom ovih bolesti je brzo smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca i hemoglobina u krvi.
IGA grupe:
Aloimuna (ili izoimuna) - anemija povezana s izlaganjem egzogenim antitijelima na antigene pacijentovih eritrocita;
Transimuna - IHA povezana sa izlaganjem antitijelima koja prolaze kroz placentu i usmjerena su protiv antigena eritrocita djeteta;
Heteroimuni (haptenski) - IHA, koji se razvija kao rezultat fiksacije na površini eritrocita novog egzogenog antigena - haptena;
Autoimuna - IHA koja je rezultat promjena u funkciji imunološkog sistema tijela.
Incidencija IHA je oko 100 slučajeva na milion stanovnika. Najznačajnija je autoimuna hemolitička anemija.