Развитие реакции трансплантат против хозяина обеспечивают клетки. Современное представление о механизмах ртпх (трансплантат против хозяина). Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

С открытием феномена иммунологической толерантности перед иммунологами и трансплантологами открылся весьма перспективный путь преодоления тканевой несовместимости. Однако уже с первых шагов работы над этой проблемой исследователи столкнулись с осложнением, получившим название реакция -трансплантат против хозяина (РТПХ).

Это явление было обнаружено, когда в эксперименте состояние толерантности стали создавать по отношению к иммунокомпетентным клеткам, в частности, к клеткам костного мозга. Трансплантация кроветворной ткани была обусловлена чисто практическим требованием, связанным с лечением лучевой болезни, при которой кроветворная ткань угнетается чрезвычайно глубоко. Попытки трансплантации костномозговой ткани эффекта не дали, причем нередко после этой операции больной быстро погибал при явлениях резчайшего подавления иммунной защиты организма.

Попытка введения клеток костного мозга в эмбриональном периоде с целью выработки к ним состояния иммунологической толерантности привела к тому, что большинство новорожденных животных в период 2-4 недель после рождения погибало при явлениях резкого отставания в физическом развитии, поносов, дерматитов и кровоизлияний во внутренние органы. У таких животных отмечались также спленомегалия, то есть увеличение селезенки, поражение печени и лимфоидной ткани, иммунодепрессия.

Поскольку наиболее ярким внешним симптомом этой болезни был карликовый рост животных, она получила название рантинг или болезнь рант. У взрослых особей при пересадке костного мозга отмечались все те же симптомы, кроме, разумеется, карликового роста, и заболевание также неизбежно заканчивалось гибелью организма.

Создавалось впечатление, что трансплантат становился иммуноагрессивным и «отторгал» организм хозяина, откуда и произошло название РТПХ.

Было установлено, что для возникновения РТПХ необходимо соблюдение ряда условий:

1. Трансплантат должен обладать иммунологической активностью, так как РТПХ - это иммунная агрессия. Поскольку клетки иммунной системы весьма обильно разбросаны по организму, а некоторые органы представляют собой их массивное скопление, оказалось невозможным индуцировать состояние толерантности в отношении следующих тканей (а следовательно, и их трансплантировать): костный мозг, лимфоидная ткань, селезенка, печень, тимус. Столь строгие ограничения в пересадке органов и тканей резко сужают возможности трансплантологии.

2. Реципиент должен быть чужеродным в антигенном отношении для иммунологически активного трансплантата, поскольку в любом иммунном процессе необходима антигенная несовместимость. К сожалению, это условие, естественно, соблюдается практически при любой аллогенной трансплантации, поскольку лишь в случае пересадки органов и тканей между монозиготными близнецами оно будет нарушено, а это встречается крайне редко.

3. Реципиент должен обладать определенной иммунологической инертностью, то есть его иммунная защита в силу тех или иных причин должна быть подавлена, он должен быть неспособен отторгать трансплантированные клетки агрессора, иначе эти клетки будут разрушены раньше, чем успеют агрессию осуществить. Другими словами, развитие реакции трансплантат против хозяина должно опередить развитие реакции хозяин против трансплантата.

Существует несколько форм этой иммунологической инертности хозяина:

1. Реципиент иммунологически инертен вследствие незрелости иммунной системы (у эмбрионов или новорожденных развитие болезни рант). Таким образом, создание иммунологической толерантности к иммунокомпетентным клеткам в процессе эмбриогенеза невозможно.

2. Иммунологическая инертность реципиента вызвана летальным облучением. У такого пациента трансплантированная кроветворная ткань приживается, некоторое время оказывает на пораженного радиацией благоприятное действие, спасая его от последствий лучевой болезни, а затем убивает его посредством РТПХ. Таким образом, пересадка костного мозга людям, пораженным смертельными дозами ионизирующей радиации, а также страдающих лейкозами, при которых резко подавлен иммунитет и извращена деятельность собственного костного мозга, во-первых, требуют соблюдения ряда условий (лейкозы), а, во-вторых, ее успех весьма проблематичен.

3. Если при введении клеток костного мозга животному в процессе эмбриогенеза болезнь рант не развилась, а возникло состояние иммунологической толерантности, введение аналогичных клеток такому взрослому животному немедленно вызовет развитие РТПХ, так как именно к этим клеткам организм толерантен и потому не способен с ними бороться. Создается порочный круг: толерантность, делая организм иммунологически инертным к данному антигену, обуславливает развитие РТПХ со стороны клеток, содержащих этот антиген.

Действенных средств борьбы с РТПХ пока не найдено. Чтобы прекратить эту реакцию, необходимо усилить процесс отторжения агрессивного трансплантата, то есть вызвать РХПТ, сведя таким образом на нет саму цель трансплантации.

Таким образом, и на этом направлении перед трансплантологией стоят весьма серьезные препятствия.

Реакция «трансплантат против хозяина » (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.

Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.

Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина

Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.

Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами - сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток.

II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе - отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина . При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты).

Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности илиприобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

1) реципиент должен быть толерантным к введенным чужеродным клеткам;

2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;

3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.

В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенки илилимфатических узлов , либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.

Один из вариантов РТПХ - увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5 .

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клеток и предшественникиCD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Естественные киллеры ,натуральные киллеры (англ. Natural killer cells (NK cells) ) - большие гранулярныелимфоциты , обладающие цитотоксичностью противопухолевых клеток и клеток, зараженныхвирусами . В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класслимфоцитов . NK выполняют цитотоксические ицитокин -продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточноговрождённого иммунитета . NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеютТ-клеточных рецепторов , CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа.

Основная функция NK - уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC 1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета -Т-киллеров . Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов , распознающих молекулы собственных клеток организма. Кроме того, NK имеют множество рецепторов кстресс -индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокиновые рецепторы

Цитокины играют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

Fc рецепторы

NK, как и макрофаги ,нейтрофилы итучные клетки , несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом илизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующий сигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы можно разделить на 2 больших семейства:

killer lectin-like receptors (KLRs ) - гомологи рецепторов-лектинов С типа.

killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs ) - рецепторы, содержащиеиммуноглобулин -подобныедомены .

Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I , индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .

Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.

Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими T-лимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения.

А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях.

1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ -инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина».

2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA , больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. По-видимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA , а их дети — гомозиготны.

3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко.

4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA . Это подтверждает диагноз.

В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни.

1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны.

2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности.

а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций.

б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа.

3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

Болезнь «трансплантат против хозяина» - сложное мультисистемное поражение, в механизме которого играют роль как специфические, так и неспецифические нарушения.

Классификация

Выделяют две формы заболевания:

• острую, которая обычно наблюдается между 1-й и 3-й неделями после трансплантации, но может развиваться и в более поздние сроки вплоть до конца 3-его месяца. Эта форма наблюдается у 25-50 % больных;
• хроническую, которая развивается после 3 месяцев и наблюдается у 40-50 % больных.

Основные клинические проявления

Поражение слизистой оболочки рта возможно как при острой, так и при хронической форме заболевания и наблюдается в 50-80 % случаев. При хронической форме оно наблюдается чаще. У некоторых больных оно может быть единственным проявлением заболевания.

Поражение слизистой оболочки рта

Острая форма

• Диффузная эритема и болезненные изъявления.
• Кровоточивость, ксеростомия.
• Лихеноидные поражения.
• Вирусная, бактериальная и грибковая инфекция.

Хроническая форма

• Диффузные лихеноидные поражения.
• Множественные болезненные язвы.
• Возможно развитие поверхностных слизистых кист, пиогенной гранулемы и бородавчатых ксантом
• Фиброз и ограничение открывания рта.
• Часто развивается вирусная, бактериальная и грибковая игфекция.

Поражение другой локализации

Острая форма

• Лихорадка с повышением температуры тела до высоких цифр.
• Печеночная недостаточность, желудочно-кишечные расстройства.
• Генерализованная эритематозная пятнисто-папулезная сыпь.
• Иногда возможно образование пузырей и отслойка эпидермиса.
• Инфекция.

Хроническая форма

• Поражение печени, легких, ЖКТ, конъюнктивы.
• Поражение опорно-двигательного аппарата.
• Поражение кожи, напоминающие плоский лишай.
• Поражение кожи, напоминающее системную склеродермию.
• Гиперпигментация кожи.
• Тяжелые инфекции.

Диагноз

Диагноз главным образом основывается на анамнезе и клинической картине. При необходимости выполняют биопсию и гистологическое исследование губных слюнных желез и слизистой оболочки.

Дифференциальный диагноз

• Лекарственный стоматит.
• Плоский лишай.
• Системная склеродермия.
• Полиморфная экссудативная эритема.
• Синдром Шегрена.
• Пузырчатка.
• Пемфигоид.
• Нейтропенический мукозит.
• Лучевой музокзит.

Лечение

Основные принципы

• Перед тем как выполнить трансплантацию костного мозга, больных следует проконсультировать у стоматолога, чтобы проверить состояние зубов и качество зубного протеза.
• Следует сканировать полость рта, удалить подвижные и сломанные зубы, пришлифовать острые выступающие края зубной пломбы.
• Устанавливают оптимальный для больного режим ухода за полостью рта.
• От полосканий полости рта растворами, содержащими алкоголь и ароматизаторы, следует воздержаться из-за опасности усиления симптомов поражения.
• Желательно осторожно удалять налет со спинки языка мягкой щеткой.
• При лечении поражений слизистой оболочки рта после трансплантации костного мозга необходимо тесное сотрудничество стоматологом и трансплантологом.
• Основная роль в лечении реакции «трансплантат против хозяина» принадлежит трансплантологу.

Стандартное лечение

• Для полоскания полости рта можно рекомендовать 0,9 % раствор натрия хлорида, а также растворы натрия бикарбоната и перекиси водорода.
• Некоторое улучшение отмечается при применении местных анестетиков, например 2% раствора лидокаина или бензокаина.
• При образовании язв эффективно местное применение кортикостеродов (мази, элексиры, гели).
• Больным с ксеростомией рекомендуют искусственную слюну и назначают системно средства, стимулирующие слюноотделение.
• При тяжелом язвенном поражении и хронической форме заболевания показана системная кортикостероидная терапия, которую проводят совместно со специалистом. Если больной уже получает кортикостероиды, то дозу их увеличивают.
• Необходимы меры, направленные на профилактику и лечение инфекции полости рта (вирусной, бактериальной, грибковой).
• К препаратам, назначаемым с профилактической целью для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина», относятся циклоспорин, такролимус, метотрексат, азатиоприн, мофетила микофенолат и кортикостероиды.

Т-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток) и действием лим-фокинов (например, ФНО), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие иммуно-компетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента.

Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК)) и хроническую (более позднюю) реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) . При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли», снижающий риск рецидива при лейкозе. В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю «толерантности», которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе, модуляцией рецепторов Т-клеток, анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами.

Острая (РТПХ) возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов (ИФН, ИЛ, ФНО) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные CD4 и CD8 донорские Т-лимфоциты выделяют дополнительное количество цитокинов («цитокиновая буря»); в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, вызывающие гибель клеток и тканей реципиента.

Клинически острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) характеризуется эритродермией, внутрипеченочным холестазом и энтеритом.
В типичных случаях сразу же после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище и конечности, становясь сливной, бул-лезной и эксфолиативной. Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи, а также вирусных и иных инфекционных экзантем. Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ (схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией.

Могут иметь место эозинофилия, лимфоцитоз, энтеропатия с потерей белка, аплазия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Развитию острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) способствуют различия донора и реципиента по HLA, неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза, а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства. РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию, ВИЧ-инфицированных, страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей. Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр); бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.