Что такое эндотелий – или почему мы стареем? Эндотелий и его функции Определение функции эндотелия сосудов как делается
Эндотелий (внутренний слой, покрывающий стенки сосудов) чрезвычайно важен для регулирования гладкой мускулатуры, которая в свою очередь регулирует тонус сосудов - из чего и складывается механизм саморегулирования давления. В отрыве от функций эндотелия гладкая мускулатура не в состоянии регулировать тонус сосудов, поскольку на режим напряженности или релаксации влияет оксид азота (NO), выделяемый эндотелием. Этот внутрисосудистый слой имеет в своем составе эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). Данный протеин синтезирует оксид азота. Сама по себе гладкая мускулатура не располагает протеином eNOS, следовательно, не может производить NO, столь необходимый для расширения сосудов и понижения давления при его опасных скачках.
Отсюда можно сделать два вывода:
- При недостатке оксида азота саморегулирование давления нарушено;
- При нарушениях функций эндотелия (так называемая эндотелиальная дисфункция) снижается выработка оксида азота, что ведет к нарушениям саморегулирования давления.
Эндотелиальная дисфункция - «ключевое» заболевание, являющееся причиной самых разных сердечно-сосудистых расстройств: гипертонии, коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и т.д.
Диагностика эндотелиальной дисфункции сосудов
Своевременное выявление данного недуга позволяет предотвратить и «последующие» болезни, вплоть до инфаркта. Очень важно вычислить сосудистый участок, на котором эндотелий дисфункционален. Состояние эндотелия на данном участке (например, в коронарных сосудах или в артерии) может быть проверено ангиограммой или ультразвуковыми исследованиями. В обоих случаях пациенту назначают прием сосудорасширяющих препаратов (как правило, ацетилхолин).
Еще один метод диагностики: измерение «времени передачи пульса» (Pulswellenlaufzeit, также pulsetransittime, или PTT) - важного кардиоваскулярного показателя, отражающего, в частности, степень эластичности сосудов. Если выявляется недостаточная эластичность, это может указывать среди прочего и на эндотелиальную дисфункцию. Обычно время передачи пульса устанавливается на участке от сердца до указательного пальца. Начало пульса (сокращение сердечной мышцы) регистрируется на электрокардиограмме. При этом учитываются ЭКГ-максимумы, так называемые R-зубцы. А момент «добегания волны пульса» до указательного пальца фиксируется пульсоксиметром, который, вообще говоря, применяется для определения насыщения крови кислородом («прищепка», прицепленная к указательному пальцу пациента, являющаяся спектрофотометрическим датчиком).
Враги эндотелия
Говоря о вредных влияниях на состояние эндотелия, следует подчеркнуть: любые факторы риска, рассматриваемые в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в той же мере негативны и по отношению к внутренней оболочке сосудов.
Итак, основные враги эндотелия:
- курение;
- лишний вес;
- гиперлипидемия (аномально высокий уровень липидов и липопротеинов в крови);
- солидный возраст.
Общим для всех этих факторов риска является то обстоятельство, что они вызывают оксидативный стресс. Химические продукты оксидативного стресса - пероксиды и свободные радикалы кислорода. Они отравляют клетки и нарушают строение эндотелия. Это становится причиной недостаточного синтеза оксида азота. К тому же свободные радикалы кислорода легко реагируют с NO, который тоже является свободным радикалом, из-за чего пропадают биологические свойства оксида азота. Связанный кислородом NO уже не в состоянии оказывать расслабляющее действие на гладкую мускулатуру и на сосуды. При повышении давления сосуды утрачивают способность «саморасширяться» - это ведет к опасным сердечно-сосудистым заболеваниям.
Семь квадратных метров эндотелия
Плоские клетки эндотелия, выстроенные в один слой, образуют внутренний покров всех кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца.
Но это не просто покров-защита. Клетки эндотелия состоят в теснейшем взаимодействии с клетками крови и ее компонентами, выполняя самые разные функции. Общая площадь эндотелия взрослого человека составляет примерно семь квадратных метров. Это самый большой внутренний орган.
По старым представлениям, эндотелий служил естественным барьером между организмом и токсинами, инфекцией и прочими вредоносными образованиями, проникающими в кровь.
Эта теория справедлива и поныне, однако функции эндотелия значительно шире. Он участвует в метаболизме, способствуя усвоению тканями питательных веществ, гормонов, кислорода.
Выделяя оксид азота (NO), эндотелий участвует в регулировании давления внутри сосудов.
Под воздействием чужеродных микробиологических объектов он возводит на своей поверхности «баррикады» из особого вида лейкоцитов (нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов, макрофагов, Т-лейкоцитов), которые концентрируют на «опасном направлении» средства иммунной защиты - причем подавляют антигены не только внутри кровеносных сосудов, но и за их пределами, выделяясь через эндотелий и наружные сосудистые стенки к местам инфекционного поражения тканей (этот процесс называется трансмиграция лейкоцитов, или диапедес).
Пролиферация (распространение) клеток эндотелия ведет к образованию новых кровеносных сосудов.
Наконец, эндотелий регулирует свертываемость крови: в зависимости от колебаний баланса в составе крови подавляет или, наоборот, активирует процессы, заставляющие кровь загустеть или сделаться жиже.
Основные анти- и прокоагуляционные функции эндотелия осуществляются через синтез и выделение различных гормонов и прочих медиаторов.
Антикоагуляционные свойства эндотелия сосудов
Антикоагулянты - это вещества, понижающие свертываемость крови. Выделяемые эндотелием, они, так сказать, действуют в трех направлениях:
Первое: подавление тромбоцитов. Тромбоциты - особые клеточные фрагменты, лишенные ядер. Они постоянно присутствуют в крови и реагируют на повреждение сосудов, из-за которых возникают кровотечения. В этом случае они формируют клеточный агрегат (первичную пробку), который закрывает место повреждения сосуда. Однако поверхность тромбоцитов может быть использована для ускорения неконтролируемой реакции плазменного свертывания, без повреждения сосудов. Таким образом, тромбоциты, способствуя остановке кровотечений, могут способствовать и развитию тромбоза.
Выделяемые эндотелием вещества, которые подавляют активность тромбоцитов:
- простациклин (простагландин I2);
- оксид азота;
- эктонуклеатидаза.
Второе: понижение свертываемости. Этому способствуют следующие продукты эндотелия:
- протеин С;
- гепарансульфат, запускающий процесс синтеза антитромбина в крови;
- ингибитор фактора свертываемости крови (замедляет действие белково-фосфолипидного комплекса, который называется фактор свертывания крови III).
Третье: поддержка фибринолиза. Процесс разложения тромбов в крови называется фибринолизом. Этот процесс предотвращает закупорку сосудов фибрином, неглобулярным белком, принимающим в плазме форму волокон, которые образуют «скелет» формирующегося тромба. Таким образом фибринолиз - это лишение тромбов их «скелета», в результате чего прекращается и сам процесс образования тромбов. Вещества, способствующие фибринолизу:
- тканевые активаторы плазминогена (t-PA, u-PA);
- аннексины.
Прокоагуляционные свойства эндотелия сосудов
Прокоагулянты - это вещества, вырабатываемые эндотелием, наоборот, повышающие свертываемость крови. Одни из них активируют тромбоциты. Это:
- «фактор фон Виллебранда»;
- тромбокиназа;
- фактор свертывания крови VIIa.
Другие продукты эндотелия сосудов (например, плазминоген-активатор-ингибитор PAI-1) замедляют фибринолиз.
ЭНДОТЕЛИЙ - клеточная выстилка внутренней поверхности кровеносных, лимфатических сосудов и эндокарда.
Эндотелий идентичен плоскому эпителию, но развивается из мезенхимы (см.) и генетически не имеет отношения к эпителиальной ткани (см.). Термин «эндотелий» ввел в 1865 году Гис (W. His Senior).
Структура эндотелия в значительной степени обусловливает особенности гемодинамики (см.). Клетки эндотелия имеют диаметр 20-40 мкм в зависимости от особенностей строения кровеносных сосудов (см.), толщину 0,1-1,0 мкм; в зоне ядра толщина клеток увеличивается в 4-5 раз. Ядро расположено центрально, оно более или менее крупное, круглой или овальной формы. Края клеток сравнительно плотно смыкаются или соединяются с помощью зубчатых связей вплоть до пальцевых сцеплений (интердигитация) либо наползают друг на друга наподобие чешуи. В соответствии с этим клетки эндотелия, соединяясь, могут образовывать сплошную линию или окончатые межэндотелиальные щели. Ширина межэндотелиальных щелей варьирует от 100 до 200 нм. В цитоплазме клеток эндотелия имеются набор органелл, микрофиламенты и микротрубочки, составляющие строму эндотелия, а также множество пузырьков, или везикул, диаметром 600-700 нм, из которых одни открываются на наружную (базальную) поверхность, другие - на внутреннюю (люминальную), обращенную в просвет сосуда, а третьи свободно лежат в цитоплазме, не связываясь с плазматическими мембранами. При слиянии везикул образуются трансцеллюлярные канальцы. При значительном истончении слоя цитоплазмы в клетках появляются сквозные отверстия, или истинные поры (например, в эндотелии капилляров почечных клубочков). Поры, закрытые тонкой плазматической мембраной (до 40 нм), или диафрагмой, называют фенестрами. Они встречаются в кровеносных капиллярах почки, эндокринных желез, костного мозга, кишечных ворсинок (см. Капилляры). Фенестры можно обнаружить и в устьях плазмалеммных везикул на базальной поверхности клеток эндотелия (диафрагмированные везикулы).
На внутренней поверхности эндотелия имеются клеточные выросты (микроворсинки), мозаично распределены дифференцированные микрозоны, отличающиеся строением, концентрацией анионов, плотностью. Наружная поверхность эндотелия граничит с базальной мембраной. Компоненты базальной мембраны в виде гликопротеидов проникают в межэндотелиальные щели. В сосудах среднего и крупного калибра под эндотелием лежит субэндотелиальный слой, являющийся составной частью внутренней оболочки стенки сосуда.
Специфические особенности эндотелия сосудов различного типа и разных органов обусловливают разнообразие его функций. Эндотелий обеспечивает обменные процессы между кровью и тканями путем переноса веществ посредством везикул, а также через поры, фенестры и межэндотелиальные щели (см. Капиллярное кровообращение, Микроциркуляция), причем низкомолекулярные соединения и ионы переносятся по межклеточным промежуткам, а макромолекулы - с помощью везикул. В эндотелии образуются коллаген, ДНК, актин, простациклин, фибри-нолизин, плазминоген и другие вещества. Эндотелий обладает антигенной активностью и способностью к фагоцитозу (см.); влияет на реологические свойства крови (см. Кровь, Реология); характеризуется хорошо выраженной способностью к пролиферации. Изменения формы, расположения эндотелиальных клеток или локальные изменения поверхностного электрического заряда (особенно в фенестрированных капиллярах, например, почечных клубочков) под влиянием внешних или внутренних патологических факторов приводят к нарушению их проницаемости (см.). Эндотелий может стать источником развития ангиоэндотелиомы (см.).
Библиогр.: Заварзин А. А. Избранные труды, т. 1-4, М.- JI., 1950-1953; Караганов Я. Л., К е р д и-варенко Н. В. и Левин В. Н, Микроангиология, Кишинев, 1982; Куприянов В. В. Пути микроциркуляции, Кишинев, 1969; X л о п и н Н. Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии, Л., 1946; Ш а х л а-мов В. А. Капилляры, М., 1971; Щелкунов С. И. Основные принципы клеточной дифференцировки, М., 1977; А 1 t-s с h u 1 R. Endothelium, its development, morphology, function, and pathology, N. Y., 1954; Freudenberg N., Riese К. - H. a. Freudenberg M. A. The vascular endothelial system, Stuttgart - N. Y., 1983; Vascular endothelium and basement membranes, ed. by В. M. Altura, Basel - N. Y., 1980.
Татьяна Хмара, врач-кардиолог ГКБ им И.В. Давыдовского о неинвазивном методе диагностики атеросклероза на ранней стадии и подборе индивидуальной программы аэробной физической нагрузки для восстановительного периода больных инфарктом миокарда.
На сегодняшний день FMD тест (оценка функции эндотелия) является «золотым стандартом» для неинвазивной оценки состояния эндотелия.
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ
Эндотелий – это однослойный пласт клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов. Клетки эндотелия выполняют множество функций сосудистой системы, в том числе сужение и расширение сосудов, для контроля артериального давления.
Все факторы сердечно-сосудистого риска (гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, нарушения толерантности к глюкозе, курение, возраст, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, хронически протекающее воспаление и другие) приводят к нарушению функции эндотелиальных клеток.
Эндотелиальная дисфункция является важным предвестником и ранним маркером атеросклероза, позволяет достаточно информативно оценивать подбор лечения при артериальной гипертензии (если подбор лечения адекватный, то сосуды на терапию реагируют правильно), а так же нередко позволяет вовремя выявить и скорректировать импотенцию на ранних стадиях.
Оценка состояния эндотелиальной системы и легла в основу FMD теста, который позволяет выявлять факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
КАК ПРОВОДИТСЯ FMD ТЕСТ:
Неинвазивный метод FMD предполагает нагрузочный тест сосуда (аналог стресс-теста). Последовательность выполнения теста состоит из следующих шагов: измерение исходного диаметра артерии, пережатие плечевой артерии на 5-7 минут и повторное измерение диаметра артерии после снятия зажима.
Во время сжатия объём крови в сосуде увеличивается и в эндотелии начинается выработка оксида азота (NO). Во время снятия зажима ток крови восстанавливается и сосуд расширяется за счет накопленного оксида азота и резкого увеличения скорости кровотока (на 300–800% от исходной). Через несколько минут расширение сосуда достигает своего пика.Таким образом, основным параметром, за которым следят по этой методике, является прирост диаметра плечевой артерии (%FMD обычно составляет 5–15%).
Клинические статистические данные показывают, что у людей с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний степень расширения сосуда (%FMD) ниже, чем у здоровых за счёт того, что нарушена функции эндотелия и выработка оксида азота (NO).
КОГДА НУЖНО ПРОВОДИТЬ СТРЕСС-ТЕСТ СОСУДОВ
Оценка функции эндотелия – это отправная точка, чтобы понимать, что происходит с сосудистой системой организма даже при первичной диагностике (например, поступление пациента с невнятными болями в груди). Сейчас принято смотреть исходное состояние эндотелиального русла (есть спазм или нет) – это позволяет понять, что происходит с организмом, есть ли артериальная гипертензия, есть ли сужение сосудов, есть ли какие-то боли, связанные с ишемической болезнью сердца.
Дисфункция эндотелия носит обратимый характер. При коррекции факторов риска, приведших к нарушениям, функция эндотелия нормализуется, что позволяет проводить контроль эффективности применяемой терапии и, при регулярном измерении функции эндотелия, подобрать индивидуальную программу аэробной физической нагрузки.
ПОДБОР ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ АЭРОБНОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ
Не всякая нагрузка хорошо влияет на сосуды. Слишком интенсивная нагрузка может приводить к дисфункции эндотелия. Особенно важно понимать пределы нагрузки для больных в восстановительном периоде после перенесенных операций на сердце.
Для таких пациентов в ГКБ им. И.В.Давыдовского под руководством Руководителя Университетской клиники кардиологии, профессора А.В.Шпектра, разработана специальная методика подбора индивидуальной программы физической нагрузки. Для того чтобы подобрать оптимальную физическую нагрузку для пациента, мы проводим измерение показаний %FMD в состоянии покоя, при минимальных физических нагрузках и на пределе нагрузки. Таким образом, определяются и нижняя и верхняя границы нагрузки, и для пациента подбирается индивидуальная программа нагрузок наиболее физиологичная для каждого человека.
Эндотелий - внутренняя выстилка сосудов - условно называется самой большой эндокринной железой: состоит приблизительно из 1,6х10 3 клеток, общим весом около 1 кг и общей площадью около 900 м 2 .
Эндотелиоциты имеют выраженную метаболическую активность и выполняют различные функции, связанные с поддержанием гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов (Бувальцев В.И. 2001; Задионченко В. С, 2002; Петрищев Н.Н., 2003; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; EsperR.J., 2006; VermaS., AndersonT.J., 2002;):
Тонуса сосудов (вазодилатация / вазоконстрикция);
Процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и
Антикоагулянтов, факторов фибринолиза);
Местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции
Сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);
Анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез / ингибирование факторов
Пролиферации).
Рис.7. Поперечный срез сосуда (вверху слева) и микроструктура эндотелиальной клетки.
Выделяют ряд стимулов, вызывающих секреторную реакцию эндотелиальной клетки (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; CinesD.B., 1998; VermaS., AndersonT.J., 2002;). Находясь в постоянном непосредственном контакте с кровью, эндотелий получает сигналы как гуморальным путем: под воздействием циркулирующих в крови веществ (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, гистамин и др.), так и при непосредственном взаимодействии клеток крови (тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов) с чувствительными структурами эндотелиоцитов, а также при изменении напряжения сдвига (при изменениилинейной скорости кровотока).
Эндотелий и регуляция сосудистого тонуса
Эндотелий принимает самое активное участие в регуляции сосудистого тонуса, вырабатывая различные биологически активные вещества. По своему действию вазоактивные вещества делятся на вазоконстрикторы и вазодилататоры. Однако не все вазоактивные вещества можно четко отнести к указанным группам, поскольку, во-первых, для ряда веществ существует несколько типов рецепторов: через одни из них опосредуются сосудосуживающие, а через другие -сосудорасширяющие эффекты; кроме того, активация рецепторов одного типа, расположенных на эндотелии и на гладкомышечных клетках сосудов, нередко вызывает противонаправленный эффект; во-вторых, в сосудах непрерывно реализуется принцип антагонистической регуляции, поскольку воздействие сосудосуживающих факторов почти всегда сопровождается одновременной стимуляцией образования и сосудорасширяющих веществ.
В норме, в ответ на перечисленные стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза ряда веществ, приводящих к расслаблению или сокращению гладкомышечных клеток сосудистой стенки (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Петрищев Н.Н., 2003; FaraciF.M., HeistadD., 1998; VеrmaS., AndersonT.J., 2002). Широкий спектр веществ с вазоконстрикторной и вазодилататорной активностью, секретируемых эндотелиоцитами, представлен в таблице 1.
Табл. 1. Факторы, синтезируемые в эндотелии и регулирующие его функцию
Факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки
Факторы, влияющие на рост сосудов
Факторы, влияющие на воспаление
Эндотелий-зависимая вазодилатация связана с синтезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: оксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризирующего фактора (EDHF) и простациклина. Оксид азота синтезируется клетками эндотелия ферментом эндотелиальной NO-синтазой из L-аргинина (Adams M.R. et al., 1997; Moncada S. et al., 1997). Время полужизни молекулы NO составляет всего несколько секунд. Имеются два уровня его секреции - базальный и стимулированный (Moncada S. et al., 1997). NO является мощным вазодилататором, при этом его базальная секреция определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое (Бувальцев В.И., 2001; Петрищев Н.Н., 2003; Faraci F.M., Heistad D., 1998; Verma S., AndersonT.J., 2002; EspcrRJ.etal., 2006).
В норме NO является не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток (Moncada S. et al., 1997). Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза (Задионченко В. С. и соавт., 2002; Бувальцев В.И. 2003; Новикова Н.А., 2005; Verma S. et al., 2003; Landmesser U. et al., 2004; Esper R.J. et al., 2006).
К другим вазодилатирующим агентам относится простациклин. В постоянной регуляции сосудистого тонуса основную роль играют оксид азота и EDHF, в то время как простациклин образуется преимущественно при стимуляции гуморальными факторами, такими как брадикинин, ацетилхолин или при увеличении напряжения сдвига.
Эндотелий может вызывать сужение сосудов, которое связано с отсутствием высвобождения факторов релаксации или предотвращения их действия (например, при снижении базальной секреции N0), так и с выделением собственных констрикторных агентов (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Esper R.J. et al., 2006). Наиболее изученный представитель этого класса эндотелин-1 - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию средней оболочки мелких сосудов. Секреция эндотелина стимулируется инсулином.
К другим вазоконстрикторным агентам относятся тромбоксан А 2 , простагландин F 2 , непосредственно действующие на гладкомышечные клетки. Два последних фактора одновременно являются и факторами, способствующими пролиферации гладкомышечных элементов сосудистой стенки.
Эндотелий и тромборезистентность сосудистой стенки
Все вещества, секретируемые эндотелием и участвующие в гемостазе и тромбозе, можно, в известной степени условно, разделить на две группы -тромбогенные и атромбогенные. К веществам, индуцирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся фактор Виллебранда (фВ), фактор активации тромбоцитов, аденозиндифосфорная кислота (АДФ), тромбоксан А2. Адгезия тромбоцитов к эндотелию и субэндотелиалыюму матриксу - начальный этап гемостаза и тромбоза. В норме адгезии тромбоцитов к неповрежденному эндотелию не происходит, а в условиях патологии адгезия ограничивается, как правило, зоной, прилежащей к области повреждения сосудистой стенки. Это связано с образованием эндотелиальными клетками простациклина, N0, экто-АДФазы и других факторов, ингибирующих адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Табл.2 Факторы гемостаза и антитромбоза
Адгезия и агрегация тромбоцитов приводит к образованию тромбоцитарного тромба, который, в условиях нормальной функции эндотелия, прочно связан с сосудистой стенкой. Этот этап гемостаза связан с активацией плазменных прокоагулянтов и образованием тромбина - фактора, вызывающего необратимую агрегацию тромбоцитов, а также ключевого фермента системы свертывания крови, под влиянием которого фибриноген превращается в фибрин. Тромбин, кроме того, является активатором эндотелиоцитов. Из эндотелия в условиях повреждения выделяется тканевой фактор, инициирующий внешний (быстрый) путь свертывания крови. Ингибиторы образования тромбина (ингибитор тканевого фактора, тромбомодулин, протеогликаны и др.)предотвращают избыточное фибринобразование на луминальной поверхности сосудов при повреждении сосудистой стенки, а также (вместе с плазменными ингибиторами тромбиногенеза) драматическое внутрисосудистое свертывание крови. И, наконец, в эндотелии образуются активаторы и ингибиторы фибринолиза.
Тромборегуляторы оказывают влияние не только на гемостаз, но и на другие процессы: проницаемость сосудистой стенки, вазомоторные реакции (простациклин, N0, тромбоксан А 2), ангиогенез, клеточную пролиферацию (тканевой активатор плазминогена) и т.д. Источниками тромборегуляторов, при определенных условиях, могут быть лейкоциты, макрофаги и другие клетки.
На луминальной поверхности эндотелия имеются рецепторы ко многим биологически активным веществам, циркулирующим в крови, а также к тромборегуляторам. Через взаимодействие их с рецепторами эндотелия осуществляется пара- и аутокринная регуляция их образования и секреции. Кроме того, на поверхности эндотелия имеются места связывания плазменных прокоагулянтов, антикоагулянтов и других плазменных белков. Тромборегуляторы эндотелиального происхождения (тканевой фактор, простациклин, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор), имеющие сравнительно большой период биологического полураспада, оказывают не только локальное, но и системное действие на клетки крови и кровеносные сосуды. Это относится, прежде всего, к веществам, секретируемыми эндотелием, оказывающим как прямое влияние на гемостаз (фВ, тромбомодулин), так и опосредованное (эндотелин-1, супероксидный анион и др.).
В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны (вазопрессин, эстрогены и др.), цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа), гемодинамические факторы. В физиологических условиях образование атромбогенных веществ в эндотелии преобладает над образованием тромбогенных, что обеспечивает сохранение жидкого состояния крови при повреждениях сосудистой стенки. Секреция атромбогенных веществ определяет тромборезистентность кровеносных сосудов.
Эндотелий, адгезия и агрегация тромбоцитов
Образование гемостатической пробки начинается с контакта тромбоцитов с тромбогенной поверхностью (адгезия); последующий рост тромба зависит от взаимодействия тромбоцитов друг с другом (агрегация). На поверхности тромбоцитов имеются рецепторы адгезии, относящиеся к семейству интегринов класса βз и β1 и взаимодействующие с адгезивными экстрацеллюлярными белками (фибронектин, коллаген, фибриноген, тромбоспондин, ламинин, фактор Виллебранда и др.).
Фактор Виллебранда опосредует начальный контакт тромбоцитов с субэндотелием, синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах (Verweij C.L., 1998). Фактор Виллебранда секретируется в плазму и субэндотелий, а также депонируется в тельцах Вейбеля-Паладе в эндотелиоцитах . При повреждении сосудистой стенки, вышедший из эндотелиоцитов фактор Виллебранда связывается с субэндотелиальным матриксом (1-й этап), подвергается конформационным изменениям (2-й этап) и связывается с рецептором (гликопротеином Ib) тромбоцитов (3-й этап). Это связывание, которое является началом адгезии тромбоцитов, приводит к увеличению входа ионов кальция и экспрессии гликопротеина IIb/IIIa. Фактор Виллебранда взаимодействует с этими рецепторами; этот этап завершается распространенной, необратимой адгезией и агрегацией тромбоцитов. Адгезия тромбоцитов, опосредованная фактором Виллебранда, происходит наиболее интенсивно при высоких скоростях сдвига, т.е. в артериях. При многих заболеваниях, сопровождающихся острым и хроническим повреждением эндотелия (сахарный диабет, атеросклероз), уровень фактор Виллебранда в крови значительно повышается, что рассматривается как показатель дисфункции эндотелия. Увеличение синтеза и секреции фактора Виллебранда наблюдается под влиянием адреналина, вазопрессина (Петрищев Н.Н., 2003).
К факторам, стимулирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов и образующимся в эндотелии, относятся также фактор активации тромбоцитов, АДФ, тромбоксан А2.
Фактор активации тромбоцитов, образующийся в эндотелии, взаимодействует с соответствующими рецепторами тромбоцитов, вызывает экспрессию гликопротеина IIb/IIIa с последующей активацией адгезии и агрегации тромбоцитов. Аденозиндифосфорная кислота, выделяющаяся из поврежденных эндотелиоцитов и других клеток, ковалентно связывается с рецепторами тромбоцитов. Под влиянием АДФ увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция, что и лежит в основе его проагрегантного действия (Feoktistov I., Biaggoni I., 1997).
Тромбоксан А 2 - продукт метаболизма арахидоновой кислоты. Взаимодействуя с рецепторами тромбоцитов, в конечном счете, вызывает увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, активацию и агрегацию тромбоцитов (Harder D.R. et al., 1997). В отличие от простациклина, тромбоксан А 2 имеет очень короткий период биологического полураспада, поэтому его эффект, в основном, местный)Суслина З.А., 1990; Walch L. et al., 2000). Кроме того, тромбоксан А 2 оказывает вазоконстрикторное действие (Harder D.R. et al., 1997).
рис.2 Взаимодействие тромбоцита с поверхностью эндотелия.
К факторам, ингибирующим адгезию тромбоцитов и их агрегацию, относятся простациклин, N0, экто-АДФаза. Простациклин - продукт метаболизма арахидоновой кислоты. Синтез простациклина в эндотелии происходит постоянно, но он не депонируется, а секретируется через луминальную поверхность в кровь. В отличие от других простагландинов, простациклин не разрушается полностью, проходя через легкие, и поэтому в случае локального увеличения его синтеза могут наблюдаться системные эффекты. Простациклин как тромборегулятор иигибирует агрегацию и в меньшей степени адгезию тромбоцитов, активируя систему аденилатциклаза-циклический АМФ (HarderD.R. etal , 1997). Кроме этого, простациклин оказывает вазодилататорное действие, потенцирует эффекты гистамина, кининов. Увеличение продукции простациклина наблюдается при повреждении эндотелия, гипоксии, под влиянием вазоактивных веществ (адреналина, гистамина, брадикинина, ангиотензина-II, эндотелина-1, цитокинов, тромбина, гемодинамических факторов (Суслина З.А., 1990).
Оксид азота постоянно образуется и выделяется из эндотелия. Синтез NO определяется активностью эндотелиальной NO-синтазы. Ацетилхолин, гистамин, эндотелин-1, ангиотензин-Н, брадикинин, вазопрессин, эстрогены, тромбин усиливают синтез N0 . Базальный уровень синтеза и секреции N0 определяется напряжением сдвига, то есть зависит от скорости кровотока и вязкости крови. Продукты, выделяющиеся из тромбоцитов при их агрегации (АДФ, серотонин), являются стимуляторами синтеза N0. N0, диффундирующий через луминальную поверхность эндотелиоцитов, препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов через активацию системы гуанилатциклаза-циклический гуанозин-монофосфат. Период биологического полураспада N0 меньше 1 секунды, он быстро инактивируется, связываясь с оксигемоглобином и поэтому его биологические эффекты локальны. В крови N0 образует S-нитрозотиоловые и металл-нитрозилрвые комплексы, циркулирующие в крови (Moncada S. et al., 1997).
Экто-АДФаза - представитель эндотелиальных экто-аденозиновых фосфатаз. Значение этого фермента в гемостазе заключается в том, что он расщепляет АДФ до аденозина, который ингибирует агрегацию и является, к тому же, вазодилататором (Feoktistov I., Biaggoni I, 1997).
Прокоагулянтная и антикоагулянтная активность эндотелия.
В норме на поверхности эндотелия не происходит свертывание крови. Трансформация поверхности эндотелия из антикоагулянтной в прокоагулянтную индуцируется тканевым фактором, который активирует VII фактор свертывания крови, ускоряет активацию X фактора свертывания крови и, таким образом, запускается так называемый «внешний» путь свертывания крови. В норме, в неповрежденном эндотелии тканевой фактор не образуется. При повреждении сосудов, а также при гипоксии, действии цитокинов, эндотоксина, напряжении сдвига, под влиянием окисленных липопротеидов и других факторов происходит экспрессия синтеза тканевого фактора. Через луминальную поверхность эндотелиоцитов тканевой фактор секретируется и связывается с поверхностью эндотелия, а также циркулирует в крови. Активация «внешнего пути» завершается образованием тромбина, на образование и активность которого влияют атромбогенные факторы, секретируемые эндотелием: ингибитор тканевого фактора, тромбомодулин, протеогликаны и др. Ингибитор тканевого пути свертывания синтезируется различными клетками, но основным его источником является эндотелий. На поверхности эндотелиоцитов он связан с протеогликанами и мобилизуется под влиянием гепарина. Ингибитор тканевого пути свертывания связывается с активированным X фактором свертывания крови внутри комплекса тканевой фактор -активированный VII и активированный X факторы свертывания крови и ингибирует начальный этап гемокоагуляции - образование протромбиназы. Наряду с тромбомодулином, протеинами С и S, антитромбином III и гепарином он относится к естественным антикоагулянтам. Матрикс, окружающий эндотелий, содержит гепаран-сульфат, дерматан-сульфат и другие гликозаминогликаны, которые повышают активность связанного с клеткой антитромбина III и гепарин-кофактора-Н, тем самым ограничивая
Тромбиногенез. Тромбомодулии - гликопротеин в составе мембраны эндотелия, образует комплексное соединение с тромбином. Продукт взаимодействия превращает протеин С в активную форму, которая разрушает активированные факторы свертывания крови VIII и V и, тем самым, ингибирует образование тромбина. Активность активированного протеина С увеличивается его кофактором -протеином S, который образуется в эндотелии и в других клетках.
Таким образом, система тромбомодулин-протеин С выполняет антикоагулянтную функцию. Более того, модифицированный при взаимодействии с тромбомодулином, тромбин теряет способность превращать фибриноген в фибрин и вызывать агрегацию тромбоцитов. При повреждении сосудистой стенки, тромбомодулин «отделяется» от эндотелия и поступает в кровь. Увеличение его в крови наблюдается у больных с претромботическими состояниями, васкулитами.
Эндотелий и фибринолиз
В эндотелии образуются и секретируются тканевой и урокиназный активаторы плазминогена и их ингибиторы PAI-1 и PAI-2. Тканевой активатор плазминогена , подобно фВ, секретируется постоянно, но его выброс из эндотелиоцитов может резко увеличиваться в определенных ситуациях (физическая нагрузка, катехоламинемия, венозная окклюзия и т.п.). PAI-1 также постоянно продуцируется и секретируется эндотелиоцитами, причем находится в клетке в большом избытке по отношению к t-PA. В крови и субклеточном матриксе PAI-1 связан с адгезивным гликопротеидом витронектином. В этом комплексе период биологического полураспада PAI-1 увеличивается в 2-4 раза. Благодаря этому, возможна концентрация PAI-1 в определенном регионе и локальное угнетение фибринолиза. Липопротеиды очень низкой плотности и окисленные липопротеиды стимулируют продукцию PAI-1. Некоторые цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли альфа) и эндотелии подавляют фибринолитическую активность, главным образом, за счет увеличения синтеза и секреции PAI-1.
На поверхности эндотелиальных клеток имеются рецепторы к плазминогену и t-PA, что благоприятствует местной активации фибринолиза. Липопротеид (а) блокирует рецептор плазминогена и, тем самым, снижает фибринолитический потенциал. В эндотелии синтезируется также белок аннексин-2, который, взаимодействуя с t-PA, увеличивает его способность активировать плазминоген. Тканевой активатор плазминогена, связанный с аннексином-2, «защищен» от действия его ингибитора РАИ. Протеолитическая система плазминогена- t-PA-PAI- имеет значение не только для фибринолиза, но и вовлекается во многие другие физиологические и патологические процессы: ангиогенез, тромботические и геморрагические расстройства.
Нарушение участия эндотелия в регуляции фибринолиза является важным звеном в патогенезе многих заболеваний, в том числе атеросклероза, и оказывает существенное влияние на динамику тромбоза.
Гемодинамические факторы и секреция тромборегуляторов
Эндотелиальные клетки постоянно испытывают воздействие гемодинамических факторов: пристеночное напряжение сдвига, трансмуральное давление, напряжение и изгибы в связи с пульсацией. Так, известно, что в зонах высокого давления выше тромбопластиновая и антиагрегантная активность сосудов, при перемещении фрагмента вен в артерию продукция t-PA и простациклина увеличивается, скорость тока крови в венулах влияет на размеры тромба. Наибольшее значение придается напряжению сдвига, который зависит от скорости кровотока и вязкости. Градиент сдвига больше, чем сама по себе его величина, влияет на реакции эндотелия; в регионах с высоким и низким напряжением сдвига градиент сдвига может быть одинаковым. При увеличении напряжения сдвига развиваются быстрые (менее 1 минуты) реакции (выделение простациклина) и медленные (1-6 часов) реакции (увеличение образования NO-синтазы, t-PA, тканевого фактора, тромбомодулина и других факторов). В механизме быстрых реакций большое значение имеют активация калиевых каналов (в течение миллисекунд), гиперполяризация мембраны эндотелиоцита, увеличение уровня инозитолтрифосфата, диацилглицерола, изменение концентрации ионов кальция, активация G-белков. Медленные реакции являются ген-опосредованными и отражают увеличение синтеза тромборегуляторов (t-PA, РАМ), а также фермента эндотелиальной NO-синтазы, ответственного за синтез N0.
В реальных условиях кровотока эндотелий одновременно испытывает воздействие гемодинамических и других факторов, которые модулируют эффекты друг друга. Гемодинамические факторы при определенных условиях могут нарушать структуру и функцию эндотелия, т.е. действовать как патогенетические факторы, приводящие, в конечном счете, к нарушению баланса между тромбогенностью и тромборезистентностью, увеличению проницаемости эндотелия для макромолекул, аккумуляции липопротеидов, адгезии тромбоцитов, лейкоцитов и т.д.
Таким образом, образование и выделение тромбогенных и атромбогенных веществ эндотелием - нормальный, постоянно протекающий во всех сосудах процесс. Однако в их количестве и соотношении имеются существенные различия как региональные, так и в различных отделах сосудистой системы в пределах одного региона. Различие гидродинамических характеристик в сосудах разной принадлежности, калибра и локализации определяет в значительной степени уровень их тромбогенности и тромборезистентности. Увеличение продукции и выделения тромбогенных веществ - неспецифическая реакция на повреждение и активацию, прежде всего, эндотелия. При некоторых патологических процессах эта реакция сопровождается депрессией атромбогенных механизмов. Уменьшение образования атромбогенных веществ -фактор риска тромбоза, но увеличение - еще не гарантия обратного. В норме атромбогенные вещества сосудистой стенки, ингибируя тромбиногенез, инактивируя прокоагулянты, активируя фибринолиз, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, не препятствуют гемостазу при повреждении сосудов, но ограничивают процесс тромбообразования; в этом и заключается значение тромборезистентности.
Эндотелий и адгезия лейкоцитов
Взаимодействие лейкоцитов с эндотелием происходит посредством специальных адгезивных молекул, которые представлены как на эндотелиоцитах, так и на лейкоцитах. Выделяют 3 класса молекул адгезии: селектины (Р, Е, L), молекулы адгезии семейства иммуноглобулинов и интегрины. На эндотелии представлены Р- и Е-селектины, которые связываются с сиалированными гликопротеинами мембраны лейкоцитов. L-селектин, расположенный исключительно на лейкоцитах, связывается с гликопротеинами мембраны эндотелия. Другая группа эндотелиальных молекул адгезии -межклеточная молекула адгезии-1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule 1) и сосудистая клеточная молекула адгезии (VCAM-1, vascular cellular adhesion molecule 1) - относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и связываются с интегринами мембраны лейкоцитов. Основными рецепторами ICAM-1 на лейкоцитах являются β 2 -иитегрины, главным рецептором VCAM-1 является β l -интегрин VLA-4. Основным регулятором процесса адгезии лейкоцитов является сам эндотелий (PrasadA. etal., 2002). В нормальных условиях на эндотелии представлена в небольшом количестве конститутивная молекула адгезии ICAM-2, посредством которой происходит формирование маргинального пула лейкоцитов в венозных сосудах. Стимуляция эндотелия или его повреждение приводят к дополнительной экспрессии молекул адгезии - селектинов и ICAM-1, VCAM-1 (Haim Metal. , 2002).
Под действием Р- и Е-селектинов осуществляется частичная задержка лейкоцитов с неполной остановкой на поверхности эндотелия - роллинг. Причем Р-селектин обеспечивает начальную стадию, быстрый роллинг лейкоцитов, скорость которого начинает замедляться при экспрессии Е-селектииа. Экспрессия ICAM-1 и VCAM-I способствует полной остановке лейкоцитов. Необходимо отметить, что для контакта интегринов лейкоцитов с эндотелиальными молекулами адгезии требуется активация лейкоцитов цитокинами, после которой происходит перестройка или «активация» интегринов. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе дисфункции эндотелия при воспалении, атеросклерозе, септическом шоке и других патологических процессах (Libby P. et al., 2002).
Эндотелий и ангиогенез
При гипоксии или в условиях повреждения тканей происходит активация роста сосудов, в которой эндотелий принимает самое непосредственное участие. Во взрослом организме выделяют два типа роста сосудов: неоангиогенез и артериогенез. Неоангиогенез - ответвление (отпочковывание) сосудов от уже существующих сосудов. Артериогенез - рост артерий из артериол (например, при формировании коллатерального кровотока) (Петрищев Н.Н., 2003).
Неоангиогенез наблюдается в условиях гипоксии, при заживлении ран и нередко сопровождает воспаление. Одним из главных условий ангиогенеза является повышение проницаемости эндотелия, что связывают преимущественно с действием N0. Повышение проницаемости сосудов необходимо для выхода белков плазмы крови, и в первую очередь - фибриногена, что приводит к образованию фибриновой основы для последующей миграции эндотелиоцитов. Главным механизмом регуляции процессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, источниками которых могут быть эндотелиальные клетки, тучные клетки, макрофаги и другие клетки. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается их дифференцировкой и дальнейшим «созреванием» сосуда или его ремоделированием, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние (GriffioenA.W., MolemaG., 2000).
Существуют и механизмы угнетения неоангиогенеза. К ингибиторам ангиогенеза относятся тромбоспондин (один из белков экстрацеллюлярного матрикса), ангиостатин (фрагмент плазминогена), эндостатин (протеолитический фрагмент коллагена XVIII), тромбоцитарный фактор 4, а также белки вазостатин и рексетин.
Эндотелий и оксидантный стресс
Головной мозг чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода и глюкозы. Особенностью его метаболизма является интенсивный окислительный обмен: составляя 2% от общей массы тела, головной мозг утилизирует 20-25% получаемого организмом кислорода. Одним из патогенетических механизмов повреждения и гибели нейронов при острой церебральной ишемии является свободнорадикальный. При нормальном протекании метаболизма кислородные радикалы не накапливаются в клетках, их стационарно низкий уровень подлежит постоянному контролю антиоксидантных систем (Болдьгрев А.А., 2001; Завалишин И.А. и соавт., 1996). Одним из неспецифических механизмов активации свободнорадикального окисления в мозге является повышенная продукция важного радикального соединения - оксида азота при актива- индуцибельной NО -синтазы и увеличении продукции цитокинов. Супероксиданион образуется во всех аэробных клетках и является родоначальником других активных форм кислорода. Супероксиданион кислорода, образуемый и в эндотелии, связывает физиологически значимый NО, подавляя вазодилатацию, с образованием пероксинитрита (ONOO) (Дубинина О.Ю.,2002). Это высокотоксичное соединение, повреждающее NОS-3, результатом чего является несопряженность фермента, который становится неспособным переносить электроны к L-аргинину для образования NО, но переносит их к молекулярному кислороду, что приводит к образованию супероксиданиона. Это формирует порочный круг, в котором небольшое количество радикалов вызывает выработку большого их количества и приводит к повреждению клетки. Активные формы кислорода в низких концентрациях оказывают защитное действие (микробицидное и антибластомное), а в высоких - повреждают собственные клетки организма путем инактивации ферментов, разрушения базальных и клеточных мембран, изменения структуры ДНК, что приводит к разрушению эндотелиоцитов, тромбоцитов, нейронов, фибробластов и других видов клеток (Афенина Г.Б. и соавт. ,2000; Дубинина О.Ю.,2002; Калуев А.В., 1999).
При нарушении мозгового кровообращения активируется перекисное окисление мембранных липидов - происходит атака кислородными радикалами фосфолипидов мембран с образованием гидрофобных радикалов и нарушением целостности клеточной мембраны (Болдырев А.А. и соавт. 1996). Перекисное окисление липидов (ПОЛ) в биомембранах активирует синтез индукторов агрегации тромбоцитов - эндоперекисей, а также синтез простагландинов и тромбоксанов (Григлевски Р.Е.,1997). Увеличение интенсивности перекисного окисления липидов в плазме крови и эндотелии приводит к подавлению фермента простациклинсинтетазы. В результате снижается секреция эндотелием простациклина - мощного естественного атромбогенного фактора. В условиях острой ишемии головного мозга легко происходит окисление ферментов, содержащих SН-группы, активными формами кислорода. Накопление окисленных белков (маркер - карбонилированные белки) может отражать недостатки функционирования баланса между прооксидантами, антиоксидантами, репарацией, элиминацией биологически поврежденных протеинов. Поврежденные в процессе окислительного стресса белки по большей части не восстанавливаются и подлежат утилизации протеолитическими системами, уже измененными в ходе окислительных реакций. Это замедляет процессы утилизации, приводит к возрастанию содержания оксидативно модифицированных протеинов с прогрессирующим нарушением клеточных функций. При изучении содержания карбонилированных белков и липоперекисей в мозговой ткани разновозрастных крыс выявлена сильная прямая коррелятивная связь между этими показателями, отмечено их значимое повышение с возрастом. Интенсивность свободнорадикального окисления определяется как скоростью образования инициаторов свободнорадикального окисления - активных форм кислорода, так и антиоксидантными возможностями защитных систем организма. При патологических состояниях баланс в системе активные формы кислорода - антиоксидантная система нарушается (Волошин П.В., 2007).
Дисфункция эндотелия
Термином эндотелиальная дисфункция обозначают многие, часто обратимые изменения в функциональном статусе эндотелия, являющиеся ответом на внешние стимулы. Однако при длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005; Vita J.A., Loscalzo J., 2002; LandmesserU. etal., 2004). Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть различные факторы (Петрищев Н.Н., 2003; Verma S.et al, 2002):
Ишемия/гипоксия тканей
Возрастные изменения
Свободнорадикальиое повреждение
Дислипопротеинемия(гиперхолестеринемия)
Действие цитокинов
Гипергомоцистеминемия
Гипергликемия
Гипертензия
Эндогенные интоксикации (почечная печеночная недостаточность, панкреатит и др.)
Экзогенные интоксикации (курение и др.).
В широком смысле, эндотелиальная дисфункция может быть определена как неадекватное (увеличенное или сниженное) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. В то же время ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции, как состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO (Бувальцев В.И. 2001; Соболева Г.Н. и соавт., 2001; Петрищев Н.Н., 2003; Verma S. et al., 2002; Bonetti P.O.et al., 2003; LandmesserU.etal., 2004; YangZ., MingX. 2006), поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению. Важнейшим фактором нарушения образования и/или биодоступности NO является избыточное образование свободных радикалов, что наблюдается при многих заболеваниях (Петрищев Н.Н., 2003; Dominiczak A.F., Bohr D.F., 1995; Duffy S.J. ct al., 1999; Cai H., HarrisonD.G., 2000; GhiadoniL. etal., 2003). Самостоятельное действие на дисфункцию эндотелия могут оказывать липопротеиды низкой плотности, никотин (Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005; Cclermajer D.S. et al., 1993; SorensenK.E. etal., 1994). При этом точный механизм, приводящий к дисфункции, остается во многом неясным и в настоящее время является предметом широкого изучения (Сторожаков Г.И. и соавт., 2003; Bonetti P.O. et al., 2003).
По скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой), а также по преимущественному направлению секреции этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная) можно разделить вещества эндотелиального происхождения на следующие группы (Петрищев Н.Н., 2003).
1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь (NO, простациклин). Почти любое повреждение эндотелия сопровождается либо нарушением синтеза, либо биодоступности этой группы веществ. В то же время образование NO и простациклина может увеличиваться при действии на эндотелий липополисахарида и цитокинов. При этом в эндотелии образуется иидуцибельная NO синтаза и циклооксигсиаза-2, что приводит к значительному повышению выработки NO, простациклина: эти изменения могут свидетельствовать об активации эндотелия.
2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектии, t-PA). При действии биологически активных веществ, таких как гистамин, тромбин, активированные фрагменты системы комплемента, цитокины и др., происходит высвобождение фактора Виллебранда и t-PA в кровь и перемещение на мембрану эндотелиоцита Р-селектина с незначительнымпоступлением его в кровь (растворенный Р-селектин). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.
3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин, PAI-). Эти факторы либо экспрессируются на эндотелиоцитах (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин) и частично выделяются в кровь (растворенные ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин), либо преимущественно секретируются и поступают в кровь (эндотелин-1, PAI-).
4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (тканевой фактор, t-PA) либо являющиеся мембранными белками эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С). Высвобождение этих факторов в кровь наблюдается при повреждении эндотелия.
Как правило, в конкретной клинической ситуации имеется сразу несколько вариантов изменения функциональной активности эндотелия, поэтому в крови присутствуют самые различные эндотелиальные факторы. В связи с этим, все вышеописанные изменения нередко объединяются термином «дисфункция эндотелия».
Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция (Погорелова О.А. 2000; Задионченко В. С. и соавт., 2002; Новикова Н.А., 2005;VermaS., et al., 2002; 2003):
1. нарушение биодоступности NO (считается, что именно это играет ключевую роль в наступлении дисфункции эндотелия под влиянием известных факторов риска ее развития - артериальной гипертонии, курение, дислипидемий, диабета) вследствие:
Снижения синтеза NO вследствие инактивации NO синтезы;
Уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток рецепторов (в частности, мускариновых и брадикининовых), раздражение которых в норме приводит к образованию N0;
Увеличения деградации N0 - разрушение N0 наступает прежде, чем вещество достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса);
2. повышение активности АПФ на поверхности эндотелиальных клеток;
3.увеличение выработки эндотелиальными клетками эндотелиниа-1 и других вазоконстрикторных веществ;
4. нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.
При сосудистых заболеваниях снижается способность эндотелиальных клеток высвобождать релаксирующие факторы, тогда как образование сосудосуживающих факторов продолжается или усиливается, т.е. формируется дисфункция эндотелия (Lerman A. et al., 1995). Вещества, которые в нормальных условиях являлись вазодилататорами, при дисфункции эндотелия не способны больше оказывать сосудорасширяющее действие. Происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной сосудорасширяющей способности эндотелия, и основным ответом сосудистой стенки на обычные стимулы становятся вазоконстрикция и пролиферация эндотелиоцитов (Dominiczak A.F., 1995; Vcrma S., 2003; Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А., 1999; Новикова Н.А., 2005).
В патологических условиях также нарушается баланс между секрецией эндотелием веществ с про- и антикоагулянтными свойствами (Суслина З.А. и соавт., 2005).
Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов и т.д (Задионченко В. С. и соавт., 2002; Петрищев Н.Н., 2003; LiebermanE.H.etal, 1996; EspcrR.J. etal, 2006).
Дисфункция эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, ЦВЗ (Соболева Г.Н. и соавт., 2001; Leung W.H. et al ; 1993; Omland Т. etal, 1994; SteinbergH.O. etal, 1996; SchachingerV. etal, 2000; SuwaidiJ.A. etal, 2000; HeitzerT.etal, 2001; MatherK.J. etal, 2001; PcrticoneF. etal, 2001; GokceN., VitaJ.A. , 2002; BonettiP.O. etal, 2003; LandmesserU. еt al, 2004; YangZ. еt al, 2006). Причем эндотелиальная дисфункция не только способствует формированию и прогрессированию того или иного патологического процесса, но и само заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение (Новикова Н.А., 2005; Taddei S. et al, 1997).
Методы исследования функции эндотелия.
Для оценки функции эндотелия исследуются содержание в крови различных его продуцентов, в том числе на фоне проведения провокационных проб (в частности, «манжеточной пробы») с кратковременной ишемией тканей плеча (Балуда В.П. и соавт., 1987). К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор Виллебранда, антитромбин III, десквамированные эидотелиальиые клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектии, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания, протеин S, NO (Петрищев Н.Н., 2003; Ridker P.M. et al, 1998).
Оценка функционального состояния эндотелия определяется также и при ультразвуковой «манжеточной пробе» на эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии, основанная на феномене реактивной гиперемии плечевой артерии после ее компрессии манжетой сфигмоманометра (Celermajer D.S., 1992).
Внедрение в клиническую практику перечисленных лабораторных и инструментальных методов исследования функции эндотелия инициировало появление многочисленных работ, посвященных исследованию функции эндотелия при старении, гипертонической болезни, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и возможностям медикаментозной коррекции выявленных нарушений.
Исследование показателей крови
С целью изучения атромбогенного потенциала сосудистой стенки реологические, гемостатические и фибринолитические показатели, а также биохимические маркеры дисфункции эндотелия исследуются до и после проведения функциональной манжеточной пробы. Манжеточная проба (МП) основана на создании кратковременной (3-5 минут) локальной ишемии руки путем компрессии плеча испытуемого манжетой сфигмоманометра и созданием в ней давления, превышающего систолическое на 10 мм рт.ст. В результате происходит активация атромбогенной активности сосудистой стенки вследствие дополнительного образования и высвобождения из неё простациклина, тканевого активатора плазминогена, антитромбина III, а также ряда других веществ, что приводит у здоровых людей к снижению агрегации тромбоцитов, увеличению в крови антитромбина III и повышению фибринолитической активности крови.
С помощью манжеточной пробы у всех больных оценивается антиагрегационная (AAСС), антикоагулянтная (АКА)и фибринолитическая активность (ФА) сосудистой стенки, которые определяются как отношение изменения показателей гемостаза до и после манжеточной пробы к исходным (формулы 1-3) .
Исследование сосудодвигательной функции эндотелия
Сосудодвигательная функция эндотелия оцениваетсяс помощью -ультразвуковой манжеточной пробы по методике D. Celermaer, (1992) с исследованием эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии. Плечевая артерия лоцируется в продольном сечении на 2-10 см выше локтевого сгиба с помощью линейного датчика (L7) с частотой 5-10 МГц при помощи УЗИ. Полученное изображение синхронизируется с зубцом R на ЭКГ. Измеряется диаметр плечевой артерии и максимальная скорость кровотока в ней, после чего проводится ее транзиторная окклюзия путем компрессии плеча манжетой сфигмоманометра выше места локации плечевой артерии и созданием в ней давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое в течение 5 минут. Сразу после выпуска воздуха из манжеты в течение первых 15 секунд измеряется скорость кровотока в артерии и через 60-90 секунд записывается ее диаметр. Оценивается максимальная степень увеличения диаметра плечевой артерии и нарастания скорости кровотока (Corretti М.С. et al., 2002). Восстановление кровотока по плечевой артерии после ее окклюзии приводит к временному увеличению напряжения сдвига (Celermajcr D.S. et al., 1992), что в свою очередь в норме сопровождается высвобождением из эндотелия ряда веществ, обладающих вазодилататорной активностью, что и обуславливает увеличение диаметра плечевой артерии. По данным многочисленных исследований, ответ плечевой артерии является воспроизводимым у одних и тех же лиц при повторных исследованиях (Oliver J.J., Webb D.J., 2003). Эксперименты с инфузией во время ультразвукового исследования ингибитора эндотелиальной синтазы NO показывают, что наблюдавшаяся вазодилатация связана в основном с NO (Joannides R. et al., 1995). Следовательно, пониженная эндотелий-зависимая вазодилатация соответствует уменьшению высвобождения N0 (Винник Т.А. и соавт., 2001; Бувальцсв В.И. и соавт., 2003; AdamsMR. еt al., 1997; VermaS. etal., 2002; 2003). Принято считать нормальной реакцией плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра; вазодилатация менее 10% или вазоконстрикция считаются патологическими (Anderson T.J. et al., 1995; Kuvin J. Т., Karas R. H., 2003; Davignon J., Ganz P., 2004).
По мнению большинства исследователей, плечевая артерия может служить адекватной моделью для изучения функционального состояния эндотелия, поскольку выраженность нарушений ее эндотелий-зависимой вазодилатации отражает степень атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий (Винник Т.А., 2001; Eskurza I. et al, 2001).
Лечение вариантов и патогенетических
подтипов ишемического инсульта
Ниже достаточно кратко рассмотрены основные методы, препараты и их группы, применяемые в лечении различных вариантов ишемического инсульта.
Кардиоэмболический инсульт
Базисная терапия.
Гипотензивная терапия.
Антикоагулянты. При кардиоэмболическом инсульте на фоне фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной), ревматического митрального стеноза (независимо от наличия фибрилляции предсердий), острого инфаркта миокарда, наличия тромбоза левых камер сердца, а также при протезированных клапанах сердца препаратами выбора являются антикоагулянты. Препаратом выбора является варфарин. Антикоагулянты прямого действия - нефракционированный гепарин по 5-10 тыс. ЕД 4 раза в сутки п/к живота или внутривенно (дозировки подбираются таким образом, что время свертывания крови увеличивается в 2 раза по сравнению с исходным). Или назначаются низкомолекулярные гепарины: фраксипарин по 50-100 ЕД/кг п/к живота 2 раза в сутки, или клексан из расчета 1,5 мг/кг 1 раз в сутки или в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. Средняя продолжительность терапии одним из указанных препаратов обычно составляет не более 5-10 суток, после чего назначают оральные (непрямые) антикоагулянты длительно (4-6 месяцев). Препаратом выбора является варфарин по 5-6 мг/сутки, но также возможно назначить фенилин по 0,015-0,03 в сутки, или или аценокумарол однократно 8–16 мг (в дальнейшем дозу уменьшают до поддерживающей 1–6 мг 1 раз в сутки), при этом необходимо контролировать МНО. Рекомендованные показатели МНО при фибрилляции предсердий, ревматическом митральном стенозе, тромбозе левых камер сердца, остром инфаркте миокарда при наличии тромбоза составляют 2-3, при протезированных клапанах сердца 3-4. Необходимо помнить, что если назначают непрямые антикоагулянты, то аспирин отменяют. При рецидиве кардиоэмболического инсульта на фоне достижения целевого уровня МНО к терапии непрямыми антикоагулянтами присоединяют тромбоцитарные антиагреганты (аспирин). Альтернативно указанной выше схеме возможно назначение препарата сулодексид (Вессел Дуэ Ф). Терапию начинают с первого дня заболевания с ежедневного в/м введения 600 ЛЕ (1 ампула) в течение 15–20 дней. Затем перорально по 1 капс. (250 ЛЕ) 2 раза в сутки в течение 30-40 дней.
Антиагреганты. При кардиоэмболическом инсульте, связанным с другими источниками кардиогенной эмболии (пролапс митрального клапана, кальцификация митрального кольца, кальцинированный аортальный стеноз, эндокардит, аортальный порок сердца без фибрилляции предсердий) средством выбора для антитромботической терапии остаются тромбоцитарные антиагреганты (аспирин). Их сочетанное применение нерационально, но возможно при рецидиве кардиоэмболического инсульта.
Адекватное лечение кардиальной патологии (антиаритмические препараты, антиангинальные препараты, сердечные гликозиды и др.).
Атеротромботический инсульт
Базисная терапия.
Гипотензивная терапия.
Антиагреганты. Препаратами выбора являются тромбоцитарные антиагреганты (аспирин) с первого дня заболевания. При прогрессирующем течении инсульта (нарастающий тромбоз) - инсульте в развитии, показаны антикоагулянты прямого действия с переходом на непрямые антикоагулянты по схеме, описанной в терапии кардиоэмболического инсульта.
С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
Возможно назначить вазоактивные препараты.
Гемодинамический инсульт
Базисная терапия.
Восстановление и поддержание системной гемодинамики. При артериальной гипотензии (АД 100 – 110/60 – 70 мм. рт. ст. и ниже) проводится в/в введение коллоидных или кристаллоидных растворов (изотонический р-р хлорида натрия, альбумин, полиглюкин) или/или назначаются вазопрессоры: допамин (50 – 200 мг. разводят в 250 мл. изотонического р-ра натрия хлорида и вводят со скоростью 6 12 капель/мин), или норадреналин, или мезатон. При артериальной гипертензии - гипотензивная терапия.
С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
С первых суток необходимо назначить ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС, или аспирин-кардио) в дозе 75-160 мг/сут.
Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
Возможно использовать вазоактивные препараты, но с учетом их гипотензивного и вазодилятаторного действия.
После проведения ультразвуковой допплерографии или дуплексного сканирования больным с симптомными атеросклеротическими каротидными стенозами, превышающими 70%, показана возможно более ранняя каротидная эндартерэктомия или эндоваскулярное стентирование (или баллонная ангиопластика) с продолжением в последующем терапии тромбоцитарными антиагрегантами. При симптомных каротидных стенозах средней степени (50-69%)показания к операции не столь однозначны, и определяются такими факторами риска как мужской пол пациента, возраст старше 75 лет, более высокая степень стеноза, недавно перенесенный инсульт, наличие интракраниального стеноза и отсутствие коллатералей.
Гемореологический инсульт
Базисная терапия.
Терапия гематологической патологии установленной этиологии (эритремия, вторичные эритроцитозы, коагулопатии, антифосфолипидный синдром и т.д.) и гемореологических изменений, нарушений в системе гемостаза и фибринолиза совместно с терапевтом, гематологом. Антикоагулянты назначаются по показаниям, при необходимости терапии основного гематологического заболевания.
С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
Возможна гиперволемическая гемодилюция.
Лакунарный инсульт
Базисная терапия.
Гипотензивная терапия.
Антиагреганты. С первых суток необходимо назначить ацетилсалициловую кислоту (тромбоАСС, или аспирин-кардио) в дозе 75-160 мг/сут.
С первых суток инсульта назначается гиполипидемическая терапия статинами вне зависимости от уровня холестерина (аторвастатин, или симвастатин, или ловастатин, или правастатин, или флувастатин, или розувастатин в обычных дозировках).
Возможна нейропротекторная и репаративная терапия.
Возможно применение вазоактивных препаратов.
Возможна гиперволемическая гемодилюция.
В профилактиве ишемических инсультов можно выделить такие направления, как коррекция факторов риска, вторичная медикаментозная профилактика, хирургическая профилактика.
Коррекция факторов риска.
терапия артериальной гипертензии
терапия гиперлипидемии
лечение ожирения
отказ от курения, алкоголя, наркотических средств
лечение сахарного диабета
лечение апноэ во сне
лечение заболеваний сердца
Независимо от наличия артериальной гипертонии (АГ) в анамнезе с целью профилактики повторного инсульта всем пациентам с артериальной гипертензией назначают антигипертензивные препараты. При стойком выраженном повышении АД (АГ 3 степени) базисная антигипертензивная терапия назначается с первых суток заболевания; при высоком нормальном АД и АГ 1-2 степени - по окончании острейшего периода, со 2-3-й недели заболевания. По данным большинства исследований в качестве препаратов базисной гипотензивной терапии могут использоваться препараты любых групп. По данным некоторых исследований в качестве препаратов выбора могут рассматриваться тиазидные диуретики (хлоротиазид, гидрохлоротиазид, политиазид, индапамид, метолазон) или комбинации диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл 25-50 мг, эналаприл 5 – 10 мг. внутрь или под язык, рамиприл).
Всем пациентам с ишемическим инсультом атеросклеротической природы рекомендована с первых дней заболевания гиполипидемическая терапия статинами (аторвастатин (липитор) 80 мг/сут, или симвастатин (зокор) 5-80 мг/сут, или ловастатин (мевакор) 10-80 мг/сут, или правастатин (провакол) 10-40 мг/сут, или флувастатин (лескол) 20-80 мг/сут, или розувастатин (крестор) 5-80 мг/сут). Целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) для больных с атеросклерозом составляет
Пациентам с ишемическим инсультом некардиоэмболического характера назначают антиагреганты.
Препаратом первого ряда является аспирин (тромбо АСС, аспирин кардио, кардиомагнил) в дозировке 50 - 325 мг/сут.
При появлении аллергических реакций, непереносимости или побочных эффектов аспирин может быть заменен на клопидогрель (плавикс) в дозировке 75 мг/сут.
В случае недостаточной эффективности аспирина (возникновение ТИА или инсульта на фоне его приема) рекомендовано назначение аспирина в сочетании с дипиридамолом (200 - 400 мг/сут), как более эффективная терапия по сравнению с монотерапией аспирином.
Сочетание клопидогреля с аспирином более эффективно, чем монотерапия аспирином, но в связи с повышенным риском развития кровоизлияния не рекомендуется для использования в большинстве случаев. Показанием для их комбинированного назначения является острый коронарный синдром или состояние после операции коронарного стентирования у больного перенесшего инсульт.
Пациентам с кардиоэмболическим типом инсульта назначают антикоагулянты непрямого действия (варфарин) и/или аспирин:
При постоянной или пароксизмальной форме фибрилляции предсердий назначают варфарин 5 - 7,5 мг/сут при целевом МНО (международное нормализованное отношение) 2,5. Если невозможен прием непрямых антикоагулянтов (непереносимость, противопоказания), то назначают аспирин в дозе 325 мг/сут.
Пациентам, инсульт у которых связан с острым инфарктом миокарда, осложненным тромбом в левом желудочке (выявленным с помощью ЭхоКГ), назначают варфарин при целевом МНО 2.0 - 3.0, сроком от 3 мес до 1 года. Одновременно назначают аспирин в дозе до 162 мг/сут.
Пациентам с дилятационной кардиомиопатией можно назначить или варфарин (МНО 2.0 - 3.0) или антиагреганты.
Пациентам с ревматическим поражением митрального клапана показана длительная терапия варфарином (целевое МНО 2.5). В случае недостаточной эффективности варфарина (возникновение ТИА или инсульта на фоне его приема) рекомендовано назначение аспирина в дозе 80 мг/сут.
Пациентам с пролапсом митрального клапана показана длительная терапия антиагрегантами (аспирин 50 - 325 мг/сут).
Пациентам с заболеваниями аортального клапана (при отсутствии фибрилляции предскрдий) показана терапия антиагрегантами.
Пациентам с митральной регургитацией вследствие кальциноза митрального клапана показана терапия антиагрегантами или непрямыми антикоагулянтами.
Пациентам, имеющим современные механические искусственные клапаны сердца, назначают непрямые антикоагулянты (варфарин), при этом целевой уровень МНО 3.0 (допустимые пределы колебаний 2.5 - 3.5).
Пациентам, имеющим искусственные клапаны сердца, и при этом, несмотря на адекватную терапию непрямыми антикоагулянтами, получившими повторный ишемический инсульт или системную эмболию в дополнение к варфарину назначают аспирин 75 - 100 мг/сут, при этом целевой уровень МНО 3.0 (допустимые пределы колебаний 2.5 - 3.5).
Пациентам, имеющим современные биологические искусственные клапаны сердца, назначают непрямые антикоагулянты (варфарин), при этом допустимые пределы колебаний МНО 2.0 - 3.0.
При симптомных каротидных стенозах с целью профилактики повторного инсульта выполняется каротидная эндартерэктомия. Технически доступ к сонной артери осуществляется через разрез на шее по переднему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы, с последующим вскрытием сосуда и удалением атеросклеротической бляшки и, при необходимости, выполнением протезирования сонной артерии.
У мужчин.
В возрастной группе 75 и более лет.
У пациентов с большей степенью стеноза.
У пациентов со свежим инсультом (предпочтительнее чем при ТИА).
У пациентов с полушарными симптомами (гемипарез и т.п.) по сравнению с больными с преходящей монокулярной слепотой.
В некоторых случаях при каротидных стенозах более 70% возможно выполнение эндоваскулярных методик - баллонной ангиопластики и стентирования сонной артерии. Баллонаая ангиопластика не является методом, более предпочтительным, чем каротидная эндартерэктомия. Необходимость её выполения может возникнуть в случаях:
Когда место стеноза трудно достичь при обычном хирургическом доступе.
При наличии тяжелых сопутствующих заболеваний, значительно увеличивающих риск эндартерэктомии.
При рестенозе после каротидной эндартерэктомии.
При стенозе, обусловленном лучевой терапией.
При клинически проявляющемся синдроме подключичного обкрадывания эффективным методом лечения и профилактики является транслюминальная (эндоваскулярная) ангиопластика подключичной артерии. Вопрос об эффективности эндоскопической ангиопластики при каротидных стенозах остается открытым.
Октябрь 30, 2017 Нет комментариев
Стенка интактных артерий состоит из трех оболочек: интимы (tunica intima), медиа (tunica media) и адвентиции (tunica externa).
1. Интима, т.е. внутренняя оболочка, включает эндотелий, тонкий субэндотелиальный слой и внутреннюю эластическую мембрану на границе с медиа - средней оболочкой. Эндотелий представляет собой монослой удлиненных клеток, ориентированных вдоль продольной оси сосуда. Эндотелиальный слой непрочен, его целостность легко нарушается при различных физических воздействиях, а восстановление происходит благодаря митотическому делению эндотелиоцитов под влиянием определенных стимулов со стороны окружающей соединительной ткани и эндотелиоцитов.
2. Медиа представлена циркулярными пучками гладкомышечных клеток, которые отделяются от наружного слоя эластической мембраной, состоящей из продольно ориентированных толстых эластических волокон и спирально расположенных пучков коллагеновых фибрилл.
3. Адвентиция - наружная оболочка сосудистой стенки состоит из рыхлой соединительной ткани, содержащей большое количество фибробластов, и сливается с окружением сосуда. Важной особенностью адвентипии является наличие в ней нервных окончаний и vasa vasorum - сосудов, питающих стенку артерий. Эластические волокна создают резистивное сопротивление, которое повышается при увеличении кровяного давления и тем самым противодействует расширению сосуда.
Эластическое сопротивление определяет базальный компонент сосудистого тонуса - это филогенетически древний механизм ауторегуляции сосудистого тонуса, обеспечивающий сохранность структурной целостности сосудов в условиях их растяжения давлением крови. Гладкомышечные волокна под влиянием нейро-гуморальных факторов создают активное напряжение сосудистой стенки (вазомоторнный компонент сосудистого тонуса) и, соответственно, определенную величину просвета сосуда (объем кровотока) в «интересах» организма. Соотношение между базальным и вазомоторным компонентами сосудистого тонуса различны в разных органах и тканях.
Наибольшую значимость для функционирования сосудов имеют гладкомышечные и эндотелиальные клетки. Особое внимание в современной медицине привлекает эндотелий, который, как оказалось, способен синтезировать весьма большой спектр биологически активных веществ на границе «кровь - клетки тканей/органов» и таким образом выполнять функцию «таможенника» на этой границе.
Эндотелий – эндокринный орган сердечно-сосудистой системы
Совокупность всех эндотелиоцитов (специализированных клеток мезенхимного происхождения) образует эндотелиальную выстилку - однослойный пласт клеток, выстилающий изнутри все «сердечно-сосудистое дерево»: кровеносные сосуды, полости сердца, а также лимфатические сосуды. У взрослого человека эндотелиальная выстилка имеет массу в пределах 1,5-1,8 кг, состоит примерно из одного триллиона клеток, которые способны синтезировать биологически активные молекулы с различными типами действия -аутокринным, паракринным и эндокринным.
Структурная организация эндотелиальной выстилки неодинакова в разных сосудах. Например, существуют рандомический и кластеризованный типы организации эндотелиального монослоя. Первый из них характеризуется относительно беспорядочным расположением эндотелиоцитов, а при втором - эндотелиоцигы примерно одинакового размера формируют кластеры (англ, cluster- группа). Гетерогенность эндотелия сопряжена с типом сосуда (артерии, артериолы, капилляры, венулы, вены), органом или тканью, которые они кровоснабжают.
Эндотелиальные клетки также неоднородны по своей структуре, которая зависит в основном от фибрилл цитоскелета: активных микрофиламетов, микротрубочек, промежуточных филаментов. Эти три типа фибрилл, имеющиеся во всех клетках, формируют различные варианты микроархитектуры эндотел ионитов. Типовые различия клеточной архитектоники обычно устойчивы - они сохраняются даже тогда, когда экспериментаторы выделяют клетки из ткани и культивируют in vitro.
Однако в последние годы было установлено, что эти различия не являются необратимыми: под влиянием определенных сигналов, действующих на клетки извне, или генных мутаций архитектоника эндотелиоцитов может коренным образом перестраиваться вплоть до того, что клетки одного типа могут трансформироваться в клетки другого типа с совершенно иной архитектурой цитоскелета. Процесс трансформации фенотипа клеток, в том числе эндотелиоцитов, в настоящее время включен в понятие, обозначаемое термином «репрограммирование».
Этот процесс привлекает все большее внимание в аспекте современного понимания патогенеза самых различных форм патологии. Неоднородность эндотелиоцитов выражается не только в структурных особенностях, но и в их генетической и биосинтетической специфичности. Так, например, эндотелиоциты коронарных, легочных и церебральных сосудов, несмотря на гистологическую схожесть, весьма существенно различаются по типам экспрессируемых рецепторов, спектру синтезируемых биологически активных молекул: ферментов, белков-регуляторов, белков-мессенджеров. Такая гетерогенность предопределяет неодинаковое участие различных популяций эндотелиоцитов в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца, воспаления и др. форм патологии.
Итак, эндотелий является не только основным структурным компонентом интимы, выполняющим роль барьера между кровью и базальной мембраной сосудистой стенки, но и активным регулятором многих жизненно важных процессов. Многообразие целевых эффектов «гормонального ответа» эндотелиоцитов базируется на их способности синтезировать биологически активные вещества являющиеся, в своем большинстве, функциональными антагонистами. В набор этих веществ входят вазоконстрикторы и вазодилататоры, проагреганты и антиагреганты, прокоагулянты и антикоагулянты, митогены и антимитогены.
«Гормональная» активность интактного эндотелия способствует вазодилатации, препятствует гемокоагуляции и тромбообразованию, ограничивает пролиферативый потенциал клеток сосудистой стенки. В условиях альтерации (alteratio; лат. - изменение), т.е. патогенетически значимого изменения эндотелия, его «гормональный» ответ, напротив, способствует вазоконстрик-ции, гемокоагуляции, тромбообразованию, пролиферативному процессу.
Эндотелиальная выстилка находится под постоянным «прессом» вне-и внутрисосудистых факторов, которые, по сути, являются регуляторами «гормонального ответа» эндотелиоцитов.
В конце прошлого столетия было выявлено два типа ответа эндотелиоцитов на возмущающие воздействия: один из них развивается незамедлительно (без изменения экспрессии генов) и выражается в выделении преформированных и депонированных биологически активных молекул (напр.: Р-селектина, фактора фон Виллебранда, тромбоцитарного активирующего фактора (PAF) из гранул эндотелиоцитов); другой - проявляется спустя 4-6 ч после начала действия возмущающего стимула и характеризуется изменением активности генов, детерминирующей de novo синтез адгезивных молекул (напр.: Е-селекгана, ICAM-1, VCAM-1; интерлейкинов IL-1 и IL-6; хемокинов - IL-8, МСР-1 и других веществ).
В обобщенном виде можно выделить 3 основные группы факторов, индуцирующих «гормональный ответ» эндотелия.
1. Гемодинамический фактор. Влияние этого фактора на функциональную активность эндотелия зависит от скорости кровотока, его характера, а также величины давления крови, обусловливающих развитие т.н. «напряжения сдвига» (англ, «shear stress»).
2. «Клеточные» (местно-образующиеся) биологически активные вещества, обладающие аутокринным или паракринным свойством. К ним относят факторы «реакции освобождения» - дегрануляции и лизиса адгезированных и агрегированных тромбоцитов: тромбопластин, фибриноген, фактор фон Виллебранда, тромбоцитарный фактор роста, фибронектин, серотонин, АДФ, кислые гидролазы, а также продукты переместившихся в краевое, пристеночное положение лейкоцитов (прежде всего нейтрофилов), которые при этом становятся интенсивными продуцентами адгезивных молекул, лизосомальных протеаз, активных форм кислорода, лейкотриенов, простагландинов группы Е и т.д.), а также активированных тучных клеток - источников гистамина, серотонина, лейкотриенов С4 и D4, фактора активации тромбоцитов, гепарина, протеолитических ферментов, хемотаксических и других факторов.
3. Циркулирующие (дистантно-образующиеся) биологически активные вещества, обладающие эндокринным свойством. К ним относят катехоламины, ваэопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и многие другие.
Действие медиаторов и нейрогормонов в основном реализуется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток.
Повреждение эндотелия, т.е. патогенетически значимое репрограммирование его биосинтетической активности в условиях развития различных заболеваний, связывают прежде всего с существенным изменением «напряжения сдвига». «Напряжение сдвига» (механический фактор) по определению данного понятия - это внутренние силы, возникающие в деформируемом теле под влиянием внешних статических и динамических нагрузок.
Согласно закону Гука величина упругой деформации твердого тела пропорциональна приложенному механическому напряжению. Упругие свойства сосудистой стенки определяются количественными и качественными характеристиками ее структурных компонентов: соединительнотканных и гладкомышечных клеток, организованных в волокна.
Давление в кровеносном сосуде создает в его стенке «растягивающее (давление зависимое) напряжение сдвига», направленное по касательной к окружности сосуда, а скорость движения крови – «продольное (поток-зависимое) напряжение сдвига», ориентированное вдоль сосуда. Таким образом, напряжение сдвига - это прижимающие и скользящие механические силы воздействия на поверхность эндотелия.
Кроме указанных гемодинамических факторов, на величину напряжения сдвига оказывает влияние вязкость крови. Установлено, что артерии регулируют свой просвет соответственно изменению данного свойства крови: при повышении вязкости сосуды увеличивают свой диаметр, а при понижении - его уменьшают.
Выраженность и направленность регуляторного ответа артерий на изменения величины внутрисосудистого потока не всегда однозначны и зависят от исходного тонуса артерий.
Касаясь механизмов реализации изменений напряжения сдвига, прежде всего возникает вопрос о способности эндотелиоцитов воспринимать механические стимулы. Такое свойство эндотелиальных клеток было продемонстрировано in vivo и in vitro, в то время как вопрос о механосенсорах пока окончательно не решен.Тем не менее установлено, что изменения напряжения сдвига могут опосредованно, через ионоселективные каналы, влиять на мембранный потенциал эндотелиальных клеток и тем самым - на синтез и выделение NO.
Обнаружено также, что эндотелиоциты (включая их ядра) способны ориентироваться в направлении движения потока крови, изменяя при этом интенсивность экспрессии биологически активных веществ в зависимости от сдвиговых напряжений. Оказалось, что такую ориентацию могут предотвращать препараты, повышающие содержание внутриклеточного цАМФ.
Следует отметить, что многие аспекты достаточно сложной биомеханики сосудистой стенки, взаимоотношения кровяного давления и потока до сих пор находятся на этапе их изучения, но вместе с тем в настоящее время положение об активной роли эндотелия в регуляции и нарушениях кровообращения приняло характер парадигмы.
Физиологическое (умеренно выраженное) напряжение сдвига всегда способствует реализации защитно-приспособительных возможностей эндотелиальных клеток. Чрезмерность напряжения сдвига не всегда приводит к реализации защитно-приспособительного потенциала эндотелиальной активности.
Чаще всего значительные (по интенсивности или продолжительности) изменения гемодинамических параметров, главным образом потока и давления крови, сопровождаются истощением или неадекватным использованием функциональных возможностей эндотелия, т. е. развитием эндотелиальной дисфункции.