Фармакокинетика лекарственных веществ. Фармакокинетика лекарственных средств! Этап - распределение

Лекарственное средство вводится в организм для того, чтобы оказать какое-либо терапевтическое действие. Однако и организм оказывает влияние на лекарственное средство, и в результате этого оно может попадать или не попадать в определённые части организма, проходить или не проходить определённые барьеры, видоизменять или сохранять свою химическую структуру, покидать организм определёнными путями. Все этапы движения лекарства по организму и процессы, происходящие с лекарством в организме, являются предметом изучения особого раздела фармакологии, который называется фармакокинетикой .

Выделяют четыре основных этапа фармакокинетики лекарственных препаратов - всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Всасывание - процесс поступления лекарственного средства извне в кровеносное русло. Всасывание лекарственных препаратов может происходить со всех поверхностей организма - кожи, слизистых оболочек, с поверхности лёгких; при приёме внутрь поступление лекарств из желудочно-кишечного тракта в кровь идёт с использованием механизмов всасывания питательных веществ. Следует сказать, что лучше всего в желудочно-кишечном тракте всасываются лекарственные средства, которые обладают хорошей растворимостью в жирах (липофильные средства) и имеют небольшую молекулярную массу. Высокомолекулярные средства и вещества, нерастворимые в жирах, практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте, и поэтому их следует вводить другими путями, например в виде инъекций.

После попадания лекарственного средства в кровь наступает следующий этап - распределение . Это процесс проникновения лекарственного средства из крови в органы и ткани, где чаще всего и находятся клеточные мишени их действия. Распределение вещества происходит тем быстрее и легче, чем больше оно растворимо в жирах, как и на этапе всасывания, и чем меньше его молекулярная масса. Однако в большинстве случаев распределение лекарственного средства по органам и тканям организма происходит неравномерно: в какие-то ткани попадает больше лекарства, в другие - меньше. Этому обстоятельству есть несколько причин, одна из которых - существование в организме так называемых тканевых барьеров. Тканевые барьеры защищают от попадания в определённые ткани чужеродных веществ (в том числе и лекарств), предотвращая повреждение ими тканей. Наиболее важными являются гематоэнцефалический барьер, препятствующий проникновению лекарств в центральную нервную систему (ЦНС), и гематоплацентарный барьер, который защищает организм плода в матке беременной. Тканевые барьеры, конечно же, не являются абсолютно непроницаемыми для всех лекарств (иначе у нас не было бы лекарственных средств, влияющих на ЦНС), однако значительно изменяют характер распределения многих химических веществ.

Следующим этапом фармакокинетики является метаболизм , то есть видоизменение химической структуры лекарства. Основной орган, где происходит метаболизм лекарств, - это печень. В печени в результате метаболизма лекарственное вещество в большинстве случаев превращается из биологически активного в биологически неактивное соединение. Таким образом, печень обладает антитоксическими свойствами в отношении всех чужеродных и вредных веществ, в том числе и лекарств. Однако в некоторых случаях происходит противоположный процесс: лекарственное вещество из неактивного «пролекарства» превращается в биологически активное лекарственное средство. Некоторые лекарственные средства вообще не подвергаются метаболизму в организме и покидают его в неизменном виде.

Последний этап фармакокинетики - выведение . Лекарственное средство и продукты его метаболизма могут выводиться различными путями: через кожу, слизистые оболочки, лёгкие, кишечник. Однако основной путь выведения подавляющего большинства лекарств - через почки с мочой. Важно отметить, что в большинстве случаев лекарственное средство подготавливается к выведению с мочой: при метаболизме в печени оно не только теряет биологическую активность, но и превращается из жирорастворимого вещества в водорастворимое.

Таким образом, лекарственное средство проходит через весь организм, прежде чем покинет его в виде метаболитов или в неизменном виде. Интенсивность этапов фармакокинетики отражается на концентрации и длительности нахождения активного соединения в крови, а это в свою очередь определяет силу фармакологического эффекта лекарства. В практическом отношении для оценки эффективности и безопасности лекарства важно определить ряд фармакокинетических параметров: скорость нарастания количества лекарства в крови, время достижения максимальной концентрации, длительность поддержания терапевтической концентрации в крови, концентрации препарата и его метаболитов в моче, кале, слюне и других выделениях и т.д. Этим занимаются специалисты - клинические фармакологи, которые призваны помочь лечащим врачам выбрать оптимальную тактику фармакотерапии конкретного больного.

Аптечка первой медицинской помощи

Состав аптечек отличается для различных сфер применения, однако существуют общие принципы комплектования. В состав обычно входит:

• Набор для обработки ран и остановки кровотечений: бинты, пластыри, жгуты;
• Антисептики (спиртовые растворы йода, бриллиантового зелёного, 3 % раствор перегидрата водорода, Марганцовокислый калий (он же перманганат калия или «марганцовка»), хлоргексидин и т. д.)
• Анальгетики и иже с ними: Метамизол (он же анальгин), цитрамон, ацетилсалициловая кислота или аспирин, папаверин.
• Антибиотики общего действия (ампициллин, стрептоцид) .
• Нитроглицерин и/или валидол, их аналоги или производные.
• Антигистаминные (противоаллергические) препараты (Дифенгидрамин (известный также, как димедрол) и/или супрастин).
• Спазмолитические препараты (напр., Дротаверин (Но-шпа)).
• Нашатырный спирт
• Борная кислота и Бикарбонат натрия (известный также как питьевая сода)
• Инструмент: ножницы, хирургические перчатки, шпатель или ложка, мерный стаканчик и др.
• Средства для дезинтоксикации: активированный уголь или белый уголь, калия перманганат.

Также в состав индивидуальных аптечек могут включаться:

• Средства для проведения вентиляции лёгких.
• Противошоковые наборы.
• Средства для обеззараживания (хлорирования) воды.
• Антидоты и стимуляторы.

Маркировка

Знак первой помощи

Аптечка должна располагаться в футляре с жесткими стенками для предотвращения повреждения стеклянных упаковок лекарств. На аптечке должен быть нанесён отличительный знак для облегчения поиска сумки в случае необходимости. В качестве такого знака может использоваться красный крест на белом фоне, белый крест на зелёном фоне и другие.

43 ВОПРОС Техника измерения АД и частоты сердечных сокращений.

Измерение артериального давления проводится при помощи специального прибора – сфигмоманометра, или как его еще называют, тонометра. Прибор состоит непосредственно из сфигмоманометра, который служит для сжимания плечевой артерии и регистрации уровня давления, и фонендоскопа, которым выслушивают тоны пульсации артерии. Для того, чтобы измерить АД, необходимо обернуть манжетку тонометра вокруг плеча больного (то есть выше локтя на пару сантиметров). Далее к области локтевой ямки, немного кнутри прикладывается головка фонендоскопа. После этого грушей накачивается воздух в манжетку. Тем самым сживается плечевая артерия. Обычно достаточно довести давление в манжете до 160 – 180 мм рт.ст., но бывает необходимо поднять уровень давления и выше, если давление измеряется у больного, страдающего гипертонией. Дойдя до определенного уровня АД, воздух из манжетки начинают постепенно спускать с помощью вентиля. При этом слушают тоны пульсации плечевой артерии. Как только в фонендоскопе появляются биения пульсации артерии, этот уровень АД считается верхним (систолическое АД). Далее воздух продолжают спускать, и тоны постепенно ослабевают. Как только пульсация перестала слышаться, этот уровень АД считается нижним (диастолическим).

Кроме того, можно измерять давление и без фонендоскопа. Вместо этого уровень АД отмечается по появлению и исчезновению пульса на запястье. На сегодняшний день существуют и электронные аппараты для измерения артериального давления.

Иногда приходится измерять АД на обеих руках, так как оно может быть разным. Измерение давления следует проводить в спокойной обстановке, больной должен при этом спокойно сидеть.

ЧСС обычно подсчитывают на запястье (запястная артерия), на шее (сонная артерия), на виске (височная артерия) или на левой стороне грудной клетки. Для подсчета ЧСС с помощью этого метода человеку необходимо нащупать пульс в любой из указанных точек и включить секундомер непосредственно во время удара сердца. Затем начинаем подсчет последующих ударов и на 15 ударе останавливает секундомер. Предположим, что в течение 15 ударов прошло 20,3 с. Тогда количество ударов в минуту будет равно: (15 / 20,3) х 60 = 44 уд/мин.

Фармакокинетика
этапы фармакокинетического
процесса
Лекция 2
курс «Фармакология»

Фармакокинетика – изучение закономерностей абсорбции, распределения, превращения и экскреции ЛС в организме

другими словами:
Что происходит с лекарственным веществом в организме
или
Как организм влияем на лекарственное вещество

Этапы фармакокинетического процесса
0. Высвобождение ЛС из лекарственной формы
I. Всасывание (абсорбция, лат. absorbeo – поглощать)
– процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
II. Распределение ЛВ в организме
III. Биотрансформация ЛВ (метаболизм + конъюгация)
IV. Выведение ЛВ из организма (элиминация)

Why drugs fail???

Всасывание (абсорбция)

Всасывание (абсорбция)
Процесс перехода ЛВ через биологические мембраны
Клеточная мембрана: Проницаема для многих
лекарственных молекул в зависимости от их
липофильности. Небольшие поры (8 А),
проницаемые для малых молекул (алкоголь, вода).
Стенка капилляра: Поры между клетками
больше, чем молекул лекарств, поэтому
проницаемость высокая вне зависимости от
липофильности
Гематоэнцефалический барьер: Нет пор,
скорость определяется липофильностью молекул
Плацентарный барьер: очень хорошо
проницаем для липофильных молекул

Виды трансмембранного транспорта ЛВ:

1. Пассивная диффузия
2. Облегченная диффузия
3. Активный транспорт
4. Эндоцитоз.

Пассивная диффузия

1.
Направление и скорость определяется разностью концентраций
вещества по обе стороны.
2.
Процесс идет от высокой концентрации к низкой до
термодинамического равновесия.
3.
Характерен для большинства ЛВ (слабые кислоты, основания,
органические неэлектролиты).
4.
Для успешной диффузии важно свойство ЛВ растворяться в липидах:
неионизированная форма (молекулярная, недиссоциированная) ЛВ.
Скорость диффузии определяется законом Фика:
Где: U – скорость диффузии
S – площадь поверхности, через которую проходит вещество
С – концентрация вещества.

Пассивная диффузия

Электролиты в растворе: ионизированная форма +
неионизированная форма
сл. кислота
НА ↔ Н+ + А-
(НА – молекулярная форма, А- – анион)
сл. основание КОН ↔ ОН- + К+ (КОН – молекулярная форма, К+ –
катион)
Отношение [А- ]/ [НА] зависит от рН, можно найти по уравнению
ХендерсонаХассельбальха
для сл.кислот рН = рКа + lg [А- ] / [НА ]
Правило:
Если ЛВ – сл. кислота, то при сдвиге рН в кислую сторону транспорт через биомембраны
усиливается, при сдвиге рН в щелочную сторону – ослабляется.
Если ЛВ – сл. основание, то при сдвиге рН в щелочную сторону транспорт через
биомембраны усиливается, при сдвиге рН в кислую сторону – ослабляется.

Облегченная диффузия

Механизм для крупных ЛВ, ЛВ, плохо растворимых в липидах
(пептиды, аминокислоты, витамины и др.);

2. Зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону
4. Не требует затрат энергии

Активный транспорт

Механизм для определенных специфических веществ ЛВ, плохо
растворимых в липидах (витамины, глюкоза);
1. Для этих ЛВ существуют специфические молекулы – переносчики.
2. Не зависит концентрации веществ по обе стороны мембраны
3. Чаще направлен в одну сторону, независимо от градиента
концентрации
4. Требует затрат энергии

Эндоцитоз (пиноцитоз)

Механизм для очень крупных молекул (Д > 750 нм):
белки, гоормоны, жирорастворимые витамины, системы адресной
доставки ЛВ – липосомы, нанотрубки и др.
Очень важное значение при таргетированной терапии опухолей

Парацеллюлярный транспорт

Фильтрация гидрофильных молекул – через межклеточные
промежутки.
Между эпителиальными клетками кишечника и дыхательных путей
промежутки малы (транспорт гидрофильных ЛВ невелик).
Между эндотелиальными
клетками сосудов скелетных
мышц, внутренних органов
промежутки 2 нм и более
(транспорт значителен).
В головном мозге – ГЭБ –
препятствует проникновению
гидрофильных полярных ЛВ.

Биодоступность

количество ЛВ, попавшее в системный кровоток
Как правило, биодоступность определяют для ЛВ
с энтеральными путями введения – внутрь, ректально, сублингвально
Высокая биодоступность = хорошая абсорбция +
слабый метаболизм в печени

Абсолютная биодоступность

это отношение биодоступности, определенной в виде
площади под кривой «концентрация-время» (ППК)
активного лекарственного вещества в системном
кровотоке после введения путём, иным, чем
внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно,
подкожно), к биодоступности того же самого
лекарственного вещества, достигнутой после
внутривенного введения.

Относительная биодоступность

это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой
рецептурной формой этого же лекарства, принятой за
стандарт, или введенной в организм другим путём.
Когда стандарт представляет внутривенно введенный
препарат, мы имеем дело с абсолютной
биодоступностью.

III этап. Распределение ЛВ

III этап. Распределение ЛВ

1. Связывание с белками плазмы
(альбумины, частично α- и βглобулины)
и эритроцитами за счет
электростатических сил и
водородного взаимодействия;
2. Поступление во внеклеточное
пространство;
3. Избирательное накопление в
определенных органах или
тканях.
Плазма крови
Внеклеточная
жидкость
Внутриклеточная
жидкость

Распределение ЛВ в организме

Связывание ЛВ с белками плазмы

ЛВ кислоты (напр., барбитураты)
связываются с альбуминами
ЛВ основания (напр., опиоиды, местные
анестетики) связываются с кислыми
гликопротеинами Альфа 1
Процесс связывания обратим
Места связывания неспецифичны для
разных ЛВ и они могут вытеснять друг
друга (конкурировать)

III этап. Распределение ЛВ

Связывание – в основном неспецифическое
(специфические белки: транскобаломин (B12), трансферрин (Fe), церулоплазмин
(Cu),
транспортные белки для гормонов).
В связанном состоянии находится часть молекул ЛВ (40-98%)
Молекулы ЛВ, связанные с белками, не оказывают фармакологического
действия.
Следствия:
а) Гипопротеинемия (гепатит, белковое голодание) – связывание ↓, свободная
фракция ,
эффективность , вероятность токсического действия .
б) между разными ЛВ возможна конкуренция за участки связывания с белками
плазмы,
эффективность одного из двух ЛВ , вероятность токсического действия .
Напр., сульфаниламиды вытесняют пенициллины → эффект пенициллинов ,
сульфаниламиды вытесняют антидиабетические средства →
гипергликемия
сульфаниламиды вытесняют непрямые антикоагулянты → кровотечение.

Концентрация ЛВ при распределении по организму

Цель: превращение липофильных ЛВ в гидрофильные (полярные)
вещества.
Органы биотрансформации:
Печень
Почки
Кожа
Легкие
Кишечник
Плацента

IV этап. Биотрансформация метаболизм ЛВ с целью последующего удаления из организма

Печень

Гепатоцит

IV этап. Биотрансформация

В печени – 2 фазы (как правило):
1-я фаза – преконьюгации (несинтетические р-ции) – это
окислительно-восстановительные реакции с участием
системы ферментов – микросомальных оксидаз
(монооксигеназ) – обеспечивают окислительное
гидроксилирование:
R − H + НАДФH + H+
+ O2 → R − OH + НАДФ+ + H2O
В реакции участвуют цитохром Р-450 (гемопротеин),
связывающий ЛВ и O2 в
своем активном центре и НАДФН (донор электронов).

Типы реакций микросомального окисления

Ароматическое гидроксилирование: R − С6H5 → R − C6H4 − OH
Алифатическое гидроксилирование: R − СH3 → R − CH2 − OH
О-дезалкилирование:
R − О − СH3 → R − О − CH2OH → R − OH + HCHO
N-дезалкилироание:
R − СH2 − N(CH3)2 → R − NH − CH3 + HCHO → R − NHH + HCHO
S-дезалкилирование:
R − СH2 − S − CH3 → R − CH2 − SH − HCHO
Сульфоокисление:
R − S − R1
Дезаминирование:
→ R − SO − R1 + H2
2R = CHNH2 → 2R = C(OH) − NH2 → 2R = C = O + NH3
Основные изоферменты цитохрома Р-450 (всего > 1000):
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ

Немикросомальные реакции (ферменты в цитозоле, митохондриях, лизосомах, цитоплазматических мембранах)

1.
Гидролиз с участием ферментов: эстераз, амидаз, фосфатаз – в
плазме крови и тканях (печень) с разрывом эфирных, амидных и
фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные
эфиры (аспирин, прокаин), амиды (прокаинамид), гидразиды.
2. Окислительное дезаминирование с помощью МАО (адреналин,
норадреналин).
3. Окисление спиртов с участием алкогольдегидрогеназы.
4. Окисление альдегидов с участием ксантиноксидазы.
5. Восстановление ЛВ (присоединение атома водорода или удаление атома
кислорода) может протекать с участием микросомальных (левомицетин) и
немикросомальных (хлоралгидрат) ферментов.

Примеры химических реакций метаболизма ЛВ (гидролиз)

Результаты преконьюгации:

1. Утрата фармакологической активности и снижение
токсичности;
2. Приобретение новых свойств;
3. Неактивное вещество (пролекарство) становится активным
(эналаприл);
4. Приобретение токсичности (летальный синтез), напр.,
парацетамол окисляется в токсичный N-ацетил-парабензохинонимина (инактивируется глутатионом, дефицит
которого ведет к токсическому гепатиту).
Главный итог преконьюгации:
Липофильность ↓, полярность (гидрофильность)

Результаты преконьюгации:

С 1898 по 1910 год героин назначался в качестве замены
морфина, не вызывающей зависимости, и как лекарство от
кашля для детей.
В 1910 году стало известно, что в результате биотрансформации
в печени героин превращается в морфин.

2-я фаза – коньюгации (биосинтетическая трансформация) Процесс связывания модифицированных ЛВ с эндогенными субстратами

(присоединение к амино- , гидроксильным,
карбоксильным группам ЛВ и их метаболитов при участии трансфераз
микросом или цитозоля)
Основные реакции коньюгации:
Глюкуронирование – реакция с глюкуроновой кислотой с образованием
глюкуронидов при участии микросомального фермента – уридилдифосфатглюкуронилтрансферазы (цитохром Р-450-содержащий фермент);
Сульфатная коньюгация – реакция с активной формой сульфата;
Глициновая коньюгация – реакция с глицином;
Глютатионовая коньюгация – реакция с участием глютатионтрансфераз печени.
Ацетилирование – присоединение ацетильного остатка;
Метилирование – реакция при участии донора метильной группы –
S-аденозилметионина.

Реакции конъюгации

Конъюгация ЛВ или метаболита с глюкуроновой
кислотой (ГК) – имеет максимальное значение;
Она происходит, когда ГК находится в активном
состоянии, т.е. связана с уридиндифосфатом;
микросомальная глюкуронилтрансфераза
взаимодействуя с этим комплексом, переносит
ГК на акцепторную молекулу.
Если акцепторная молекула присоединяет ГК по
своей фенольной, спиртовой или карбоксильной
группе, то образуется глюкуронид.
Если акцепторная молекула – амид, может
образоваться N-глюкуронид.
Сульфотрансферазы, находящиеся в цитоплазме,
переносят активированные серные кислоты
(3‘-фосфоаденин- 5‘-фосфосульфат) на спирты и
Фенолы. Продуктом является кислота.

Итог 2-ой фазы (коньюгации):

Образование высокополярных гидрофильных соединений, менее активных
и токсичных, которые выводятся почками или с желчью.
Особенности:
1. ЛВ-активаторы микросомального окисления (индукция синтеза Р-450)
(тестостерон, фенобарбитал) активируют метаболизм других ЛВ
2. ЛВ-ингибиторы биотрансформации (подавление транспорта электронов
(хлорид Со), повреждение мембран (тетрахлорметан), блокирование
синтеза белка (левомицетин) → эффективная концентрация →
токсический эффект.

V этап. Экскреция (выведение ЛВ и продуктов их биотрансформации) органы выделения: почки, легкие, кожа, кишечник, печень,

слюнные,
сальные, потовые, слезные, молочные железы

Экскреция ЛВ

Экскреция ЛВ

Общий вид и строение почки:
1 - общий вид левой почки человека; 2 - надпочечник; 3 - ворота почки; 4 - почечная артерия;
5 - почечная вена; 6 - мочеточник; 7 - разрез через почку; 8 - почечная лоханка; 9 - корковое вещество
почки; 10 - мозговое вещество почки.

Мальпигиев клубочек
1 - Приносящая артерия. 2 - Капсула.
3 - Полость капсулы. 4 - Капилляры.
5 - Выносящая артерия нефрона.
Мочеобразование в нефроне
11 - дуговая артерия; 12 - дуговая вена; 13 - приносящая артериола; 14 - выносящая артериола;
15 - почечный клубочек; 16 - прямые артерии и вены; 17 - проксимальный извитой каналец;
18 - проксимальный прямой каналец; 19 - тонкий нисходящий отдел петли Генле; 20 - тонкий восходящий
отдел петли Генле; 21 - толстый восходящий отдел петли Генле; 22 - дистальный извитой каналец;
23 - собирательная трубка; 24 - выводной проток.

Ультраструктура клетки проксимального (слева) и дистального (справа) отделов нефрона:
1 - просвет канальца; 2 - щёточная каёмка; 3 - митохондрия; 4 - складка базальной
плазматической мембраны; 5 - базальная мембрана.

Почечная экскреция: 3 процесса

1. Клубочковая фильтрация:
через межклеточные промежутки эндотелия
Капилляров почечных канальцев в просвет почечных
Канальцев (все ЛВ и метаболиты, не связанные
с белком);
2. Канальцевая секреция:
из плазмы крови через эпителиальные клетки
Проксимальных канальцев при участии транспортных
систем: для органических кислот(салицилаты, СФА,
пенициллины), оснований (КХА, морфин), глюкуронидов,
сульфатов. Конкуренция за транспортные системы.
Эффективное выведение ЛВ и метаболитов, связанных
с белком.
3. Канальцевая реабсорбция:
из просвета канальцев через мембраны эпителиальных
Клеток по градиенту концентраций (липофильные ЛВ и
метаболиты; гидрофильные ЛВ не реабсорбируются).
Реабсорбция аминокислот, глюкозы и др. в дистальных
канальцах путем активного транспорта.
рН мочи 4,5-8. В кислой среде активная экскреция
слабых оснований (димедрол, эуфиллин), в
щелочной – слабых кислот (барбитураты).
Для сдвига рН в кислую сторону применяют
аммония хлорид, в щелочную – натрия гидрокарбонат
(в/в) и др.

Кишечная экскреция:

Из гепатоцитов в желчь путем активного транспорта ЛВ поступают в неизменном виде
(пенициллины, тетрациклины, дигоксин) или в виде метаболитов или коньюгатов (морфин с
глюкуроновой к-той).
Ряд ЛВ подвергаются кишечно-печеночной циркуляции (дигитоксин, эритромицин) →
пролонгированное действие.
Не всасывающиеся ЛВ выводятся в неизменном виде (нистатин).
Легочная экскреция:
Газообразные и летучие ЛВ (эфир для наркоза, метаболиты этанола)
Экскреция потовыми, слюнными, бронхиальными железами:
Пенициллины, калия йодид, натрия йодид
Экскреция железами желудка и кишечника:
Слабые органические кислоты, хинин
Экскреция слезными железами:
Рифампицин
Экскреция молочными железами:
Барбитураты, аспирин, кофеин, никотин
рН крови = 7,4, рН грудного молока = 6,5; слабые основания (морфин, бензотиазепины)
накапливаются в молоке и при кормлении попадают в организм ребенка

Количественные параметры элиминации

Элиминация = биотрансформация + экскреция
Константа скорости элиминации – (коэффициент элиминации) 1-го порядка –
ke1(ke) – доля ЛВ, элиминируемого из организма в ед. времени (мин-1, ч-1);
Элиминация ЛВ с кинетикой 0-го порядка – скорость элиминации не зависит
от концентрации ЛВ в плазме и является постоянной (мг∙ ч-1) (этанол);
Период полуэлиминации (t1/2) – время, за которое концентрация ЛВ в плазме
снижается на 50%.
1-й период – удаление 50% введенной дозы,
2-й период – удаление 75% введенной дозы,
за 3,3 периода – удаление 90% введенной дозы.

Период полуэлиминации

Период полуэлиминации Ахиллес и черепаха

Клиренс лекарственных средств (Cl)

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред
или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за
единицу времени:
Clmet – метаболический (за счет биотрансформации)(печеночный)
Clexcr – экскреторный (почечный)
Clexcr – общий (системный).
Clt (Ctotal) = Clmet + Clexcr
Clt = Vd ke1, т.е. системный клиренс равен объему (Vd)распределения, освобождаемому
от ЛВ в ед. времени (мл/мин, л/ч)
Clt = скорость элиминации ЛВ/С (т.е. клиренс прямо пропорционален скорости элиминации ЛВ и
обратно пропорционален его концентрации в биологической жидкости)
Почечный клиренс = объем плазмы крови, освобождаемый от ЛВ в единицу времени
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu - концентрация вещества в моче;
Vu - скорость мочеотделения;
Cp - концентрация вещества в плазме.
Цель – подбор интервалов между введениями ЛВ

Фармакокинетика лекарств

Клиренс ЛВ

Определение поддерживающей дозы (Dп)
препарата, необходимой для создания
постоянной концентрации ЛВ в крови
Dп(мг/ч) = Tконц (мг/л) x клиренс (л/ч)

В фармакокинетике лекарственных препаратов выделяют четыре основных этапа. Рассмотрим их поподробнее.

1 этап - всасывание. Всасывание - это процесс проникновения лекарст­венного вещества через неповрежденные ткани организма в кровоток. Происхо­дит со всех поверхностей человеческого тела, но особенно интенсивно из желу­дочно-кишечного тракта, из легких, с поверхности слизистых оболочек.

В основе всасывания лежат следующие основные механизмы:

1. Пассивная диффузия молекул, которая идет в основном по градиенту концен­трации. Этот механизм лежит в основе всасывания подавляющего большинства лекарственных препаратов, молекулы которых являются электронейтральными. Интенсивность и полнота всасывания этим механизмом прямо пропорциональны липофильности, то есть жирорастворимое вещества, - чем больше липофильность, тем выше способность вещества всасываться (барбитураты, салицилаты,
спирты).

2. Фильтрация через поры клеточных мембран. Этот механизм может быть задействован только при всасывании низкомолекулярных соединений, размер которых не превышает размер клеточных пор (вода, многие катионы). Зависит от гидростатического давления.

3. Активный транспорт обычно осуществляется с помощью специальных переносчиков, идет с затратой энергии, не зависит от градиента концентрации, харак­теризуется избирательностью и насыщаемостью (водорастворимые витамины, аминокислоты).

4. Пиноцитоз характерен лишь для высокомолекулярных соединений (полимеров, полипептидов). Происходит с образованием и прохождением везикул через клеточные мембраны.

Всасывание лекарственных веществ может осуществляться этими механиз­мами при различных путях введения (энтеральных и парентеральных), кроме внутривенного, при котором препарат сразу поступает в кровоток. Кроме того, перечисленные механизмы участвуют в распределении и выведении лекарств.

2 этап - распределение. Этот процесс зависит от сродства лекарства различным органам и тканям. Кроме того, в организме есть определенные барьеры, регулирующие проникновение веществ в органы и ткани. Особенно важными являются гематоэнцефалический (ГЭБ) и гематоплацентарный (ГПБ) барьеры. Многие заряженные молекулы не действуют на ЦНС вследствие того, что не могут пройти ГЭБ. Во время беременности лекарственные препараты,
принимаемые женщиной, могут проникать через ГПБ и оказать губительное или токсическое влияние на плод, то есть проявляется эмбриотоксическое или терато­генное действие. Широкую известность получила трагедия с препаратом талидомид. Он был внедрен в клинику как средство устранения нервного напряжения у беременных. На женщин он оказал прекрасное седативное действие, однако в последующем у них стали рождаться дети с чудовищными уродствами - ластообразными конечностями, серьезными дефектами лицевого и мозгового черепа. На распределение лекарственных веществ также влияет их способность связываться с белками крови, что обеспечивает задержку эффекта (латентный период) и де­понирование (кумуляция).

Для некоторых препаратов характерно также перераспределение. Эти ле­карственные препараты, вначале накапливаясь в одной ткани, в последующем перемещаются в другой орган, являющийся мишенью для них. Например, сред­ство для неингаляционного наркоза тиопентал натрия вследствие своей высокой липофильности накапливается в жировой ткани и лишь потом начинает прони­кать в ЦНС и оказывать свое наркотическое действие.

3 этап - метаболизм (превращение). Это процесс, при котором активное лекарственное вещество подвергается превращениям и становится, как правило, биологически неактивным. Этот процесс идет во многих тканях, но в наибольшей степени - в печени. Существуют два основных пути метаболизма лекарственных веществ в печени:

ü биотрансформация (реакции метаболизма 1-й фазы), происходит под дей­ствием ферментов - окисление, восстановление, гидролиз.

ü конъюгация (реакции метаболизма 2-й фазы), при которой происходит присоединение к молекуле вещества остатков других молекул (глюкуроновой, серной кислот, алкильных радикалов), с образованием неактивного комплекса, легко выводимого из организма с мочой или калом.

Следует помнить, что в ряде случаев лекарственный препарат становится активным лишь после реакций метаболизма в организме, то есть он является пролекарством, превращающимся в лекарство только в организме. Например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл приобретает свою активность лишь после метаболизма в печени и образования из него активного соединения эналаприлата.

4 этап - выведение. Основным органом выведения являются почки, од­нако лекарства могут выводиться и кишечником, легкими, потовыми и молоч­ными железами. Способ выведения необходимо знать, чтобы правильно дозировать препарат при, например, заболеваниях почек или печени, для правильного лечения отравлений. Кроме того, знание способа выведения может повысить эффективность проводимой терапии. Например, антимикробное средство уросульфан выводится в неизменном виде почками, поэтому его назначают при ин­фекциях мочевыводящих путей, антибиотик тетрациклин выводится желчью, поэтому именно его назначают при инфекциях желчевыводящих путей; при бронхитах назначают камфару, которая, выделяясь легкими, разжижает мокроту и облегчает ее отхаркивание.

Элиминация - это сумма всех процессов, связанных с метаболизмом и вы­ведением лекарственного препарата, то есть прекращением его действия. Сте­пень элиминации характеризуется периодом полужизни лекарственного вещества - это интервал времени, в течение которого концентрация активного лекарствен­ного вещества в крови снижается в два раза. Период полужизни может варьиро­вать в очень большом интервале времени, например, у пенициллина он 28 минут, а у витамина Д - 30 дней.

Виды действия лекарственных веществ

В зависимости от целей, путей и обстоятельств использования лекарствен­ных препаратов могут быть выделены различные виды действия в соответствии с различными критериями.

1. В зависимости от локализации действия препарата выделяют:

а) местное действие - проявляется на месте нанесения препарата. Часто ис­пользуется для лечения заболеваний кожи, ротоносоглотки, глаз. Местное дейст­вие может иметь разный характер - противомикробное при локальной инфекции, местноанестезирующее, противовоспалительное, вяжущее и др. Важно запом­нить, что основной лечебной характеристикой лекарства, назначаемого местно, является концентрация действующего вещества в нем. При использовании мест­ного действия лекарств важно минимализировать его всасывание в кровь. Для этой цели, например, в растворы местных анестетиков добавляют адреналина гидрохлорид, который, суживая сосуды и, тем самым, уменьшая всасывание в
кровь, снижает отрицательное действие анестетика на организм и повышает дли­тельность его действия.

б) резорбтивное действие - проявляется после всасывания лекарства в кровь и более или менее равномерного распределения в организме. Основной лечебной характеристикой лекарства, действующего резорбтивно, является доза. Доза - это количество лекарственного вещества, вводимого в организм для про­явления резорбтивного действия. Дозы могут быть разовыми, суточными, курсо­выми, терапевтическими, токсическими и др. Напомним, что, выписывая рецепт, мы всегда ориентируемся на средние терапевтические дозы препарата, которые
всегда можно найти в справочниках.

2. Когда лекарство попадает в организм, с ним контактируют большое ко­личество клеток и тканей, которые могут по-разному реагировать на это лекарство. В зависимости от сродства определенным тканям и по степени избирательно­сти выделяют следующие виды действия:

а) избирательное действие - лекарственное вещество действует избира­тельно только на один орган или систему, совсем не затрагивая другие ткани. Это идеальный случай действия лекарств, который на практике встречается очень редко.

б) преимущественное действие - действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избиратель­ность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

в) общеклеточное действие - лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

3. Под действием лекарственного препарата функция органа или ткани мо­жет изменяться по-разному, поэтому по характеру изменения функции можно выделить следующие виды действия:

а) тонизирующее - действие лекарственного вещества начинается на фоне сниженной функции, а под действием препарата она повышается, приходя к нор­мальному уровню. Примером такого действия является стимулирующий эффект холиномиметиков при атонии кишечника, которая довольно часто возникает в послеоперационном периоде при операциях на органах брюшной полости.

б) возбуждающее - действие лекарственного вещества начинается на фоне нормальной функции и приводит к усилению функции этого органа или системы. Примером служит действие солевых слабительных веществ, используемых часто для очищения кишечника перед операцией на органах брюшной полости.

в) седативное (успокаивающее) действие - лекарственный препарат снижа­ет чрезмерно повышенную функцию и приводит к ее нормализации. Часто используется в неврологической и психиатрической практике, есть особая группа препаратов, которая называется "седативные средства".

г) угнетающее действие - лекарство начинает действовать на фоне нор­мальной функции и приводит к снижению ее активности. Например, снотворные средства ослабляют функциональную активность ЦНС и позволяют пациенту быстрее заснуть.

д) паралитическое действие - лекарство приводит к глубокому угнетению функции органа вплоть до полного прекращения. Примером является действие средств для наркоза, которые приводят к временному параличу многих отделов ЦНС, кроме нескольких жизненно важных центров.

4. В зависимости от способа возникновения фармакологического эффекта лекарственного препарата выделяют:

а) прямое действие - результат непосредственного влияния лекарства на тот, орган, функцию которого он изменяет. Примером является действие сердечных гликозидов, которые, фиксируясь в клетках миокарда, оказывают влияние на обменные процессы в сердце, что приводит к терапевтическому эффекту при сердечной недостаточности.

б) косвенное действие - лекарственное вещество оказывает влияние на оп­ределенный орган, в результате чего опосредованно, косвенно изменяется и функция другого органа. Например, сердечные гликозиды, оказывая прямое дей­ствие на сердце, косвенно облегчают дыхательную функцию за счет снятия за­стойных явлений, увеличивают диурез за счет интенсификации почечного крово­обращения, в результате чего исчезают одышка, отеки, цианоз.

в) рефлекторное действие - лекарственный препарат, действуя на опреде­ленные рецепторы, запускает рефлекс, изменяющий функцию органа или систе­мы. Примером является действие нашатырного спирта, который при обморочных состояниях, раздражая обонятельные рецепторы, рефлекторно приводит к стиму­ляции дыхательного и сосудодвигательного центров в ЦНС и восстановлению сознания. Горчичники ускоряют разрешение воспалительного процесса в легких
за счет того, что эфирные горчичные масла, раздражая рецепторы кожи, запус­кают систему рефлекторных реакций, приводящих к усилению кровообращения в легких.

5. В зависимости от звена патологического процесса, на который действует лекарство, выделяют следующие виды действия, которые еще называют видами лекарственной терапии:

а) этиотропная терапия - лекарственное вещество действует непосредст­венно на причину, вызвавшую заболевание. Типичный пример - действие анти­микробных средств при инфекционных заболеваниях. Это, казалось бы, идеаль­ный случай, однако это не совсем так. Довольно часто непосредственная причина заболевания, оказав свое действие, утратила актуальность, поскольку запустились процессы, течение которых уже не контролируется причиной заболевания. На­пример, после острого нарушения коронарного кровообращения, необходимо не столько ликвидировать его причину (тромб или атеросклеротическая бляшка),
сколько нормализовать обменные процессы в миокарде и восстановить насосную функцию сердца. Поэтому в практической медицине чаще используется.

б) патогенетическая терапия - лекарственное вещество влияет на патоге­нез заболевания. Это действие может быть достаточно глубоким, приводящим к излечению больного. Примером является действие сердечных гликозидов, кото­рые не влияют на причину, вызвавшую сердечную недостаточность (кардиодистрофия), но нормализуют обменные процессы в сердце таким образом, что сим­птомы сердечной недостаточности постепенно исчезают. Вариантом патогенетической терапии является заместительная терапия, например, при сахарном диабете назначается инсулин, который восполняет недостаток собственного гор­мона.

в) симптоматическая терапия - лекарственное вещество влияет на опреде­ленные симптомы заболевания, часто не оказывая решающего влияния на течение заболевания. Примером является противокашлевое и жаропонижающее дей­ствие, снятие головной или зубной боли. Однако симптоматическая терапия мо­жет стать и патогенетической. Например, снятие сильной боли при обширных травмах или ожогах предупреждает развитие болевого шока, снятие чрезвычайно высокого артериального давления предупреждает возможность возникновения инфаркта миокарда или инсульта.

6. С клинической точки зрения выделяют:

а) желательное действие - главный лечебный эффект, на который рассчи­тывает врач, назначая определенное лекарственное средство. К сожалению, од­новременно с ним, как правило, возникает

б) побочное действие - это действие лекарства, которое проявляется одно­временно с желательным действием при назначении его в терапевтических дозах.
Является следствием слабой избирательности действия лекарств. Например, про­тивоопухолевые средства создаются так, чтобы они активнее всего влияли на интенсивно размножающиеся клетки. При этом, действуя на опухолевый рост, они также влияют на интенсивно размножающиеся половые клетки и клетки крови, в результате чего угнетается кроветворение и созревание половых клеток.

7. По глубине воздействия лекарства на органы и ткани выделяют:

а) обратимое действие - функция органа под действием лекарства меняется временно, восстанавливаясь при отмене препарата. Большинство лекарств дейст­вуют именно так.

б) необратимое действие - более прочное взаимодействие лекарства и био­логического субстрата. Примером может быть угнетающее действие фосфорорганических соединений на активность холинэстеразы, связанное с образованием очень прочного комплекса. В результате этого активность фермента восстанав­ливается лишь за счет синтеза новых молекул холинэстеразы в печени.

Способы введения лекарств в организм

Все способы введения лекарств в организм принято разделять на две боль­шие группы - энтеральные, то есть через желудочно-кишечный тракт, и паренте­ральные, то есть минуя его. Этим самым подчеркивается важнейшая роль ЖКТ как основной системы проникновения лекарств в организм.

1. Выделяют следующие энтеральные способы введения лекарств:

а) пероральное введение - прием лекарства через рот в желудок. Самый удобный и простой, поэтому наиболее часто используемый метод. Эффект пре­парата, введенного внутрь, развивается через 20-40 минут, в зависимости от со­держимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя. Эффект спиртовых растворов препаратов наступает примерно в два раза быстрее, чем водных. Необходимо помнить, что все лекарства, введенные через рот, прежде чем попасть в системный кровоток, проходят через печень, где определенная часть их мегаболизируется и теряет свою активность (пресистемная элиминация). Характеристикой этого процесса является биодоступность - то есть отношение количества лекарства, находящегося в крови, к общему количеству лекарства, введенного в организм.

б) сублингвальное введение - нанесение лекарства под язык. Подъязычная область чрезвычайно интенсивно кровоснабжается, имеет множество поверхно­стно расположенных капилляров, поэтому обладает высокой всасывательной способностью. Пресистемной элиминации лекарства при этом способе введения не происходит. Этот метод используется при экстренной терапии - например, нитроглицерин, принятый под язык, начинает оказывать свое действие уже через 1-2 минуты.

в) ректальное введение - введение лекарств через прямую кишку в виде ле­карственных клизм или свеч. Достоинством этого метода является то, что всасы­вающиеся лекарства в основном минуют печеночный барьер и сразу поступают в кровоток. То есть биодоступность лекарств при этом пути введения выше, чем при пероральном.

2. Наиболее распространенными парентеральными путями введения ле­карственных препаратов являются следующие:

а) инъекции - введение стерильных лекарственных препаратов с нарушени­ем целостности кожного покрова. Виды инъекций:

Подкожные - лекарства, не обладающие местнораздражающим действием,
объем - 1-2 мл. Эффект наступает через 10-20 минут.

Внутримышечные - объем - 1-5 мл. Эффект наступает через 5-10 минут.

Внутривенные - используются для экстренной и интенсивной терапии. Объем - 10-20 мл, можно и больше, тогда это называется инфузии. Лекарства должныбыть изотоничны с кровью или разводиться изотоническими растворами, нельзя масляные растворы и эмульсии. Этот метод требует определенного умения, при невозможности введения этим методом можно вводить в уздечку языка – эффект будет тот же.

Внутриартериальные - требуют специальной подготовки врача. Иногда ис­пользуется для терапии локальных опухолей - введение лекарства в артерию, питающую опухоль.

Другие - внутриполостные, внутрикостные, внутрисуставные, в спинномозго­вой канал и проч. Используются по особым показаниям.

б) ингаляции - введение лекарственных препаратов через дыхательные пути. Используются газы, летучие жидкости, испарения, мелкодисперсные аэрозоль­ные порошки. Как правило, используются с двумя целями:

Оказать местное лечебное воздействие на дыхательные пути при их заболева­ниях (бронхиты, трахеиты, астма).

Получить хорошо управляемый фармакологический эффект (ингаляционный наркоз).

в) накожные аппликации - могут быть использованы для местного воздей­ствия - мази, пасты, линименты и прочее. В последние десятилетия накопился большой опыт применения накожных аппликаций для резорбтивного действия лекарств. Эти лекарственные формы называются "накожные терапевтические системы". Они представляют собой многослойный пластырь с резервуаром, со­держащим определенное количество лекарственного препарата. Этот пластырь прикрепляется на внутреннюю поверхность плеча, где кожа наиболее тонкая, что обеспечивает постепенное всасывание и стабильную концентрацию препарата в крови. Примером является препарат скоподерм - лекарство от морской болезни, содержащее скополамин. Другим известным примером является никорет - сред­ство, уменьшающее тягу к табакокурению.

Роль рецепторов в действии лекарств

Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо­значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препа­рат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает проти­воположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Со­временная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследова­нию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст­венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.

Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата

1. Способ введения препарата . Как правило, при парентеральном введении препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На­пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо­тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным средством, не оказывая влияния на АД.

2. Возраст больного . Хорошо известно, что лекарственные препараты име­ют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых лю­дей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых - начался естественный период угасания функций. Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины - педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изу­чения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.

3. Пол больного . В большинстве случаев, при прочих равных условиях, ле­карства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Одна­ко эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на ор­ганизм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны – тормозят рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при
опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормо­ны.

4. Индивидуальная чувствительность . Вследствие ряда генетических (врож­денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен­ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль­шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про­
явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом ин­дивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отве­чает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предска­зать такую реакцию бывает невозможно.

5. Особые состояния организма . Периоды полового созревания, беремен­ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело­века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи­тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.

6. Наличие определенных условий . Некоторые препараты не оказывают своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например, жаропонижающие средства парацетамол) оказывают свое действие лишь при повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч­ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер­дечной недостаточности.

7. Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственного препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание препарата, а значит - снижает скорость наступления и силу проявления эффекта. С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.

Явления, возникающие при повторном введении лекарства

Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:

1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный. Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны изменять своего эффекта при повторных введениях.

2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может происходить в результате следующих процессов;

а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль­ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое. Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально, являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.

б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв­ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого "белая горячка".

3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется посте­пенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного пре­парата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахифилаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект
может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений. Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина. При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие, а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а при истощении его запасов исчезает и его эффект.

4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические соединения при повторном введении в организм определенным образом вмеши­ваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд неле­карственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучитель­ный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физиче­ская, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной меди­цины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.

5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося ан­тигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявления­ми. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупно­молекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.

Взаимодействие лекарственных препаратов

В настоящее время монотерапия, то есть терапия только одним каким-либо препаратом, встречается редко. В большинстве случаев больному назначаются два, три и более лекарств одновременно. Связано это бывает либо с тем, что пы­таются повысить эффект одного лекарства другим, либо пытаются уменьшить побочные эффекты препарата другим веществом. При этом препараты могут не оказывать никакого влияния друг на друга, а могут проявлять различные вариан­ты взаимодействия. Эти взаимодействия могут быть фармакодинамическими (влияние на механизм развития фармакологического эффекта) и фармакокинети-ческими (влияние на различные этапы фармакокинетики лекарства). При комби­нированной фармакотерапии возможны следующие варианты взаимодействия лекарств друг с другом:

1. Синергизм - однонаправленное действие лекарств, то есть при совмест­ном применении эффект препаратов повышается. Синергизм может быть сле­дующих двух видов:

а) суммирование - конечный эффект совместного применения препаратов равен сумме эффектов каждого из них в отдельности. Обычно по принципу сум­мирования действуют препараты, имеющие сходный механизм действия, единую точку приложения. Используют этот метод обычно для того, чтобы уменьшить дозу каждого препарата в комбинации с целью уменьшения вероятности появле­ния побочных эффектов.

б) потенцирование - эффект комбинированного применения препаратов значительно больше, чем простая сумма эффектов каждого из них в отдельности. Таким образом действуют обычно препараты, вызывающие один и тот же эффект разными механизмами. Это действие используется, как правило, для получения более выраженного фармакологического эффекта.

2. Антагонизм - противоположное действие лекарств, при совместном применении эффект какого-либо препарата из комбинации снижается. Очень часто используется для предупреждения или исключения побочных эффектов лекарства или при лекарственных и нелекарственных отравлениях. Возможными вариантами антагонизма являются:

а) физико-химический антагонизм - взаимодействие лекарств происходит на уровне физического или химического взаимодействия и может происходить независимо от живого организма. Примером физического взаимодействия ле­карств является процесс адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в желудок, на молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся затем из организма. Примером химического взаимодействия является лечение растворами слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, раствора­ми слабых щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).

б) физиологический - этот вариант антагонизма может происходить только в организме в результате воздействия препаратов на определенные функции. Раз­личают следующие варианты физиологического антагонизма:

По точке приложения выделяют

ü прямой антагонизм - два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему, на один и тот же рецептор, место действия. Пример: влияние на то­нус гладких мышц кишечника пилокарпина (М-холиномиметик) и атропина (М-холиноблокатор).

ü непрямой антагонизм - два вещества оказывают противоположные эффекты за счет воздействия на разные точки приложения, разные рецепторы, разные системы организма. Пример: влияние на ритм сердечных сокращений адреналина (адреномиметик) и атропина (холиноблокатор). По направленности действия выделяют

ü двухсторонний (конкурентный) антагонизм, в основе конкурентное взаимо­отношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты взаимно сни­мают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. По этому принципу работают сульфаниламидные пре­параты, которые оказывают свое антибактериальное действие за счет конкурент­ного антагонизма с парааминобензойной кислотой, необходимой микробу для синтеза клеточной стенки.

ü односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен снимать и предупреждать действие второго, но не наоборот. Атропин является антагонистом пилокарпина, но пилокарпин не явля­ется антагонистом атропина.

По выраженности различают:

ü полный антагонизм, когда все эффекты одного препарата, снимаются или
предупреждаются другим, и... .,

ü частичный антагонизм, когда препарат снимает или предупреждает лишь часть эффектов другого препарата. Например, наркотический анальгетик морфин кроме сильного обезболивающего действия обладает спазмогенным действием на гладкую мускулатуру, что может привести к резкому сужению желче- и мочевыводящих путей. Для предупреждения этого эффекта вместе с морфином вводят атропин, который не влияет на обезболивающее действие морфина, но преду­преждает его спазмогенный эффект.

3. Несовместимость лекарств, то есть нецелесообразность совместного применения данных лекарств, поскольку в результате резко изменяются свойства одного из них или обоих. Несовместимость может быть в результате химическо­го взаимодействия препаратов в одной лекарственной форме (выпадение осадков, образование не всасывающихся комплексов и др.). Несовместимость может быть и биологическая, например, при применении глазной ртутной мази одновременно с препаратами йода последний, выделяясь слизистой конъюнктивы, образует токсическое соединение - двуйодистую ртуть, которая нарушает прозрачность роговой оболочки глаза.

ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Периферическая нервная система (ПНС) делится на два больших отдела - на афферентную, или чувствительную, несущую импульсы с периферии в ЦНС, и эфферентную, или двигательную, несущую импульсы из ЦНС на периферию. Каждый из этих отделов ПНС имеет свою особую функцию, которую в обобщен­ном виде можно определить следующим образом. Для афферентной иннервации - это снабжение ЦНС информацией со всех поверхностей и органов тела (кожа, слизистые, кишечник, сердце, скелетные мышцы и т.д.) об их состоянии и функ­ционировании. Для эфферентной иннервации - это управление всеми органами и тканями на основании информации, полученной через афферентные нервы.

В большинстве случаях передача импульса с нервной клетки на другую нервную клетку или эффекторный орган происходит посредством химических посредников - медиаторов. Медиаторы выделяются в определенном количестве в межклеточное пространство и, достигая поверхности другой клетки, вступают во взаимодействие со специфическими белками - рецепторами, возбуждают их, что и обеспечивает контакт. Используя лекарственные препараты, которые усилива­ют или ослабляют действие медиаторов, активируют или блокируют рецепторы, мы можем избирательно влиять на функционирование тех или иных органов или систем.

Фармакокинетика лекарственных средств.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарственных средств в организме, то есть всасывание, распределение по органам и тканям, метаболизм и выведение. То есть, путь лекарственного вещества в организме от момента введения до выведения из организма.

Существуют разные пути введения лекарственного средства в организм. Их можно разделить на 2 большие группы: энтеральный (через желудочно-кишечный тракт), парентеральный (минуя желудочно-кишечный тракт). К энтеральным путям введения относят: пероральный (per os – через рот), сублингвальный (под язык), через зонд в желудок и двенадцатиперстную кишку, ректальный (через прямую кишку). К парентеральным путям введения относятся: накожный, внутрикожный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, под оболочки мозга, ингаляционный, интрастернальный (в грудину). Каждый из путей введения имеет свои преимущества и недостатки.

Самый распространенный путь введения – это через рот (пероральный). Этот путь удобный, простой, не требуется стерильность препаратов. Всасывание лекарственного вещества идет частично в желудке, частично в кишечнике. Однако некоторые лекарственные вещества могут разрушаться под действием желудочного сока. В этом случае лекарственное вещество помещают в капсулы, которые не разрушаются желудочным соком. Под языком лекарственное средство всасывается быстро, минует печень и не вступает в контакт с содержимым желудка и кишечника (Нитроглицерин). При ректальном способе введения (суппозитории, клизмы) лекарственное вещество быстро всасывается, частично минуя печень. Однако, далеко не все препараты хорошо всасываются из слизистой прямой кишки, а некоторые препараты могут раздражать слизистые оболочки.

Из парентеральных путей введения чаще используют: под кожу, внутримышечный, внутривенный. Быстрый эффект наступает при внутривенном пути введения. Однако к трудностям парентеральных способов введения относят: болезненность укола, стерильность препаратов и шприцов, необходимость медицинского персонала для проведения инъекций.

Поступив в организм, лекарственное вещество должно всосаться. Всасывание (абсорбция) – это процесс поступления лекарственного вещества в кровеносную или лимфатическую систему из места введения. Основные механизмы всасывания: пассивная диффузия, облегченная диффузия, активный транспорт, пиноцитоз. Факторы, влияющие на всасывание лекарственного вещества при приеме внутрь: растворимость, лекарственная форма, pH желудка и кишечника, активность ферментов желудочно-кишечного тракта, перистальтика желудочно-кишечного тракта, прием пищи, мальабсорбция, дисбактериоз.

После всасывания лекарственного вещества в кровь оно будет циркулировать там, в «свободной» или «связанной» форме. «Свободная» форма (не связана с белками крови) растворима в водной фазе плазмы крови. Эта форма легко проникает через стенку капилляров в ткани и оказывает фармакологический эффект. «Связанная» форма – это часть лекарственного вещества, которая связана с белками крови (чаще с альбуминами) и неспособна, проникать в ткани. Эта форма представляет собой как бы депо препарата и по мере выведения лекарственного вещества из организма отщепляется от белка и переходит в «свободную» форму. Следовательно: только «свободная» форма лекарственного вещества оказывает фармакологический эффект.

После всасывания в кровь лекарственное вещество подвергается распределению по органам и тканям. Распределение по органам и тканям чаще всего бывает неравномерным. Степень поступления в ту или иную ткань зависит от разных факторов: от молекулярной массы, от растворимости в воде и липидах, от степени диссоциации; от возраста, пола; от массы жировых депо; от функционального состояния печени, почек, сердца; от способности преодолевать гистогематические барьеры.

К гистогематическим барьерам относят: капиллярную стенку, гематоэнцефалический барьер, гематоофтальмический барьер, плацентарный барьер. Капилляры легко проницаемы для лекарственных веществ, так как стенка капилляров имеет широкие поры, через которые легко проходят водорастворимые вещества с молекулярной массой не больше инсулина (5 – 6 кДа). А жирорастворимые вещества диффундируют через мембрану клеток.

Гематоэнцефалический барьер – представляет собой капиллярную стенку, которая является многослойной мембраной (эндотелий, межуточное вещество и глиальные клетки головного и спинного мозга). Такая мембрана лишена пор. Через гематоэнцефалический барьер легко проникают липофильные вещества путем простой диффузии (например, тиопентал натрия – наркозное средство). Для полярных соединений (пенициллины, миорелаксанты) гематоэнцефалический барьер не проницаем. Гематоэнцефалический барьер гипоталамуса, гипофиза отличается повышенной проницаемостью для лекарственных веществ. Проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается при менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах. Некоторые лекарственные препараты (кофеин, эуфиллин, лидаза) повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера.

Гематоофтальмический барьер отделяет кровь капилляров от внутриглазной жидкости в камерах глаза. В камеры глаза хорошо проходят липофильные препараты.

Плацентарный барьер разделяет кровообращение матери и плода. На ранних стадиях беременности наблюдается большая порозность этого барьера и многие лекарства легко проникают в плод. Затем этот барьер «укрепляется» и приобретает свойства липидной мембраны. Но с 33 – 35-й недели беременности истончается плацента и значительно повышается проницаемость плацентарного барьера. Это создает опасную ситуацию для плода. Не проникают через плацентарный барьер крупномолекулярные вещества (инсулин, полиглюкин), а также гидрофильные ионизированные молекулы: миорелаксанты, ганглиблокаторы.

Следующий этап фармакокинетики – это элиминация лекарственного вещества. Элиминация (от латинского eliminatum – удалять) – удаление лекарств из организма путем биотрансформации и экскреции.

Биотрансформация – это метаболическое превращение лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы, то есть уменьшается растворимость в липидах и возрастает растворимость в воде. Полярные метаболиты пригодны к удалению из организма. Для примера хочу сказать, что если бы не было метаболизма, то одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет. Биотрансформация лекарств чаще всего (90 – 95%) происходит в печени, реже в слизистой оболочке кишечника, почках, легких, коже, в крови. Наиболее изучен метаболизм лекарств в печени. Метаболизм в печени происходит: либо в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов с помощью микросомальных оксидаз смешанной функции либо вне эндоплазматического ретикулума (в митохондриях) с помощью немикросомальных ферментов.

Можно выделить 2 фазы биотрансформации. Первая фаза включает 3 реакции:

окисление

восстановление

гидролиз

В процессе этих реакций молекулы субстрата приобретают полярные группы (гидроксильные, аминные и другие), в результате чего метаболиты лекарственных веществ становятся водорастворимыми и пригодными для выведения. Приведу несколько примеров биотрансформации лекарств. Окислению подвергаются: алкоголь, фенобарбитал, морфин, эфедрин, хлорпромазин. Восстановлению подвергаются: пропранолол, хлорамфеникол, нитрофураны. Гидролизируют следующие лекарства: прокаин, новокаинамид, сердечные гликозиды.

Вторая фаза биотрансформации включает реакции конъюгации, (то есть соединения, синтеза). Лекарственное вещество или метаболиты первой фазы связываются с некоторыми эндогенными веществами и образуют различные конъюгаты (соединения) с глюкуроновой кислотой (глюкоронизирование), уксусной кислотой (реакция ацетилирование), сульфатом, глицином, глутатионом, реакция метилирования по кислороду, азоту, сере. Иногда бывает так, то у одного и того же вещества наблюдается несколько этапов конъюгации: вначале (например) с глицином, потом – с глюкуроновой кислотой и так далее. В результате реакций конъюгации образуются водорастворимые вещества, которые быстро выводятся из организма. Примеры типовых реакций конъюгации: ацетилирование (сульфаниламиды, фтивазид, анестезин, прокаин), глюкуронизация (пропранолол, морфин, левомицетин), связывание с сульфатом (метилдофа, фенол), связывание с аминокислотами, с глицином (салициловая кислота, никотиновая кислота), метилирование: по кислороду (дофамин), по азоту (никотинамид), по сере (унитиол).

В результате биотрансформации лекарственные вещества меняют свою биологическую активность. Могут быть следующие варианты изменения их активности: потеря активности (инактивация) – наиболее частый вид, активация – это повышение активности. Например: фталазол после гидролиза превращается в активное вещество – норсульфазол; уротропин превращается в организме в активный формальдегид, витамин Д гидроксилируется в активный диоксивитамин «Д». Модификация основного эффекта, когда в процессе биотрансформации появляются другие свойства. Например, кодеин в организме частично деметилируется и превращается в морфин.

В процессе метаболизма под влиянием лекарственных средств может происходить индукция (усиление) или ингибирование (торможение) активности микросомальных ферментов печени. К препаратам-индукторам относят: фенобарбитал и другие барбитураты, зиксорин, рифампицин, димедрол, бутадион, стероидные гормоны, верошпирон и другие. При курсовом назначении этих препаратов-индукторов их метаболизм ускоряется в 3 – 4 раза К препаратам-ингибиторам метаболизма относят: эритромицин, левомицетин.

Следующий этап фармакокинетики – это выведение (экскреция) лекарственных веществ из организма. Это заключительный этап фармакокинетики. Лекарственные вещества и их метаболиты экскретируются разными путями: почками (чаще всего), через желудочно-кишечный тракт, легкими, кожей, железами (слюнными, потовыми, слезными, молочными).

Механизмы выведения почками: клубочковая фильтрация (пассивный процесс), канальцевая секреция (активный процесс), канальцевая реабсорбция (пассивный процесс). Клубочковой фильтрации подвергаются водорастворимые вещества с молекулярной массой до 5000 дальтон. Они не должны быть связаны с белками плазмы крови. Пример фильтрации – стрептомицин. Канальцевая секреция лекарственных веществ и метаболитов происходит против градиента концентрации с затратой энергии. Могут секретироваться вещества, связанные с белками. Пример секреции: бензилпенициллин (85%). Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных отделах канальцев путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Благодаря реабсорбции пролонгируется (удлиняется) действие препарата (фенобарбитал, димедрол, диазепам).

Экскреция с желчью. Многие полярные лекарственные средства, имеющие молекулярную массу 300 и выше, могут выводиться с желчью через мембрану гепатоцитов, а также путем активного транспорта с помощью фермента глютатионтрансферазы. Степень связывания с белками плазмы крови значения не имеет. Неполярные лекарственные средства не экскретируются в желчь, но их полярные метаболиты довольно быстро попадают в желчь. Вместе с желчью лекарственные вещества попадают в кишечник и выделяются с калом. Некоторые препараты могут подвергаться в кишечнике деконъюгации с помощью кишечной микрофлоры. В этом случае эти препараты могут повторно всасываться (например, дигитоксин). Это явление называется энтерогепатическая (печеночно-кишечная) циркуляция.

Экскреция легкими. Некоторые лекарственные вещества могут выделяться частично или полностью через легкие. Это - летучие и газообразные вещества (например, средства для наркоза), этиловый спирт, камфора и другие.

Экскреция грудными железами. Некоторые препараты могут легко проникать в грудные железы и экскретироваться с молоком матери. В молоко легко проникают препараты, хорошо связывающиеся с жиром: теофиллин, левомицетин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, препараты лития. Возможны токсические эффекты проникающих в грудное молоко лекарственных средств на грудного младенца. Особенно опасны: противоопухолевые препараты, препараты лития, изониазид, левомицетин; препараты, вызывающие аллергию (бензилпенициллин).

Экскреция со слюной. Некоторые препараты могут попасть в слюну путем пассивной диффузии. Чем более липофильный препарат, тем легче он проникает в слюну. Если концентрация препарата в слюне корригирует с концентрацией его в плазме крови, то в этих случаях легко определять концентрацию препарата в слюне. Например, антипирин, пармидин. Частично выделяются со слюной: парацетамол, лидокаин, литий, фенацетин, хинидин, теофиллин, пармидин, антипирин, клофелин.

Термины фармакокинетики.

Элиминация – суммарная величина биотрансформации + экскреции. В результате элиминации лекарственное вещество теряет активность (метаболизирует) и выводится из организма.

Квота-элиминация (или коэффициент элиминации) – это суточная потеря препарата, выраженная в процентах к препарату, содержащегося в организме. Квота-элиминация: строфантина 50%, дигитоксина 7%. Эта величина важна для режима дозирования.

Период полувыведения (полужизни, полуэлиминации) – это время, за которое концентрация препарата в плазме крови снижается наполовину (50%). Обозначается: Т½ в часах и минутах. Чем больше Т½, тем медленнее выводится препарат и его реже надо вводить в организм во избежаний побочных явлений. Эта величина зависит от: пути введения препарата, дозы, возраста; функции печени, почек.

Клиренс – это количественная оценка скорости экскреции лекарственных веществ. Почечный клиренс равен объему плазмы крови, который полностью очищается (освобождается) от лекарственного вещества за единицу времени (л/мин, мл/мин).

Общий клиренс – это объем плазмы крови, из которого за единицу времени выводится лекарственное вещество с мочой, желчью, легкими и другими путями. Это суммарная величина.

Важным параметром фармакокинетики является биодоступность лекарственного вещества – это доля введенной внутрь дозы вещества, которая поступает в общий кровоток в активной форме (в процентах). Биодоступность зависит от: полноты всасывания лекарственного вещества, степени инактивации в желудочно-кишечном тракте, интенсивности метаболизма при первичном прохождении через печень.

Вам надо знать 2 термина: первичное прохождение через печень лекарственного вещества, вторичное поступление в печень. «Первичное прохождение лекарственного вещества через печень» (или «метаболизм первого прохождения») применим для лекарственных препаратов, которые всасываются в желудке и тонком кишечнике, так как из этих органов лекарственное вещество попадает в воротную вену (venae portae), а далее – в печень и только потом поступает в общий кровоток и разносится по органам и тканям. А оттуда лекарственное вещество вновь поступает в печень, где происходит окончательный метаболизм лекарственного вещества, то есть вторичное поступление в печень.

Таким образом, только при приеме лекарственного средства per os, оно дважды поступает в печень. при первом прохождении через печень может начаться метаболизм лекарственного вещества. Кроме того, некоторые лекарственные вещества начинают метаболизировать уже в желудке и кишечнике. весь комплекс процессов, приводящих к инактивации лекарственного вещества до его попадания в общий кровоток называется «пресистемной элиминацией». Биодоступность выражается в процентах. Если лекарственное вещество вводить внутривенно, то биодоступность будет почти всегда 100%. «Объем распределения» (Vd) – это параметр фармакокинетики, который характеризует степень захвата вещества тканями из плазмы крови (л/кг). Эту величину можно использовать для оценки характера распределения препарата в организме, то есть где больше накапливается вещество: в клетке или в межклеточной жидкости. Если объем распределения низкий (менее 1 – 2 л/кг), то большая часть препарата находится в межклеточной жидкости и наоборот. Знание величины Vd пригодится для оказания помощи при передозировке препарата.

Фармакокинетика - раздел клинической фармакологии, изучающий поведение лекарственного средства в организме: поступление, всасывание, распределение, связывание, биотрансформация, выведение (от греч.pharmakon- лекарство, kineo- двигатель).
Для клинической анестезиологии и интенсивной терапии важнейший фар- макокинетический принцип - взаимоотношение между дозой лекарственного средства, концентрацией его в тканях и продолжительностью действия. Следует помнить, что фармакокинетические характеристики препаратов, изученные у здоровых добровольцев, могут значительно отличаться от таковых у больных с тяжелыми заболеваниями (особенно с патологией почек и печени) и значительно варьировать в зависимости от возраста, волемического и нутритивного статуса, массы скелетной мускулатуры.
Зависимость между дозой лекарства и его эффектом была известна еще со времен Парацельса (XVI век). Однако современное развитие фармакокинетики стало возможным лишь благодаря внедрению высокочувствительных методов химического анализа - газовой и газожидкостной хроматографии, радиоиммунологической, ферментно-химической методологии, а также математического моделирования фармакокинетических процессов.
Знание фармакокинетики позволяет определить дозы, оптимальный путь введения, режим дозирования и продолжительность действия лекарственных средств. Эта информация особенно важна у пациентов с сопутствующими заболеваниями (особенно тех органов, которые участвуют в биотрансформации препаратов), а также при одновременном применении различных средств, что характерно для анестезиологической и реаниматологической практики.
К фармакокинетическим факторам, определяющим поведение лекарственных средств в организме, относят абсорбцию, распределение по органам и тканям и элиминацию путем биотрансформации и экскреции.
АБСОРБЦИЯ
Абсорбция - всасывание лекарственного средства из места введения в крово-ток, что возможно энтеральным и парентеральным путем.
Энтеральный путь
Энтеральный путь включает введение лекарственного средства внутрь, сублингвально, буккально и ректально. На биодоступность препарата при введении внутрь влияют растворимость и концентрация действующего вещества в лекарственной форме, состояние перфузии, рН и площадь поверхности всасывания, секреторная и моторная функции ЖКТ, интенсивность метаболизма в печени (так называемый эффект первичного пассажа), взаимодействие с другими лекарственными средствами. Абсорбируется, главным образом, неионизированная фракция препарата, поэтому в кислой среде лучше всасываются лекарственные средства-кислоты, а в щелочной - лекарственные средства-основания.
Первичный пассаж
Первичный пассаж, или пресистемный метаболизм, - биотрансформация лекарственного средства в результате поступления в печень через портальный кровоток после всасывания в желудке или кишечнике. Высокая степень пресистем- ного метаболизма характерна для антагонистов кальция, |3-адреноблокаторов, нитратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, ацетилсалициловой кислоты, изопротеренола1", папаверина, пентазоцина", пентоксифиллина.
Препарат из сосудов полости рта поступает в верхнюю полую вену, поэтому сублингвальное и буккальное введение лекарственного средства исключает эффект первичного пассажа, поскольку действующее вещество в этом случае минует печень. Венозная кровь из прямой кишки поступает в нижнюю полую вену, также минуя печень. Следовательно, при ректальном введении биодоступность препарата выше, чем при пероральном введении. Основной недостаток ректального пути введения (кроме дискомфорта и раздражения) - индивидуальные колебания скорости и степени всасывания.
Парентеральный путь
Парентеральные пути введения, при которых лекарственное средство минует пищеварительный тракт, включают чрескожный; подкожный; внутривенный; внутриартериальный; интратекальный; перидуральный; местный (внутрибрю- шинный, внутриплевральный, в полость абсцесса, субконъюнктивальный, интра- назальный и т.д.).
Чрескожный путь введения редко применяют для получения системного действия лекарственного средства. Иногда с этой целью назначают специальные трансдермальные формы, регулирующие всасывание препарата. Таким способом, в частности, назначают нитроглицерин, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), наркотические анальгетики. Очень широко в анестезиологиче-ской практике известны мази, содержащие местные анестетики, но не для систем-ного, а для местного применения.
При подкожном и внутримышечном введении скорость всасывания лекарственных средств будет зависеть, главным образом, от васкуляризации тканей и водорастворимости применяемого препарата.
При внутривенном или внутриартериальном введении этап всасывания исключается из фармакокинетического процесса, лекарственное средство полностью и непосредственно поступает в кровоток. При ингаляционном пути введения (ингаляционные анестетики) попадание "екарственного средства в кровоток будет зависеть от трех основных факторов: его Епыхаемой (ингалируемой) концентрации, альвеолярной вентиляции и интенсивности поглощения (потребления) анестетика в крови. Существует эффект первого прохождения лекарственного средства через легкие, заключающийся в захвате -ипофильных аминов-оснований (лидокаин, пропранолол, фентанил) легочной тканью. Этот эффект может влиять на пиковую концентрацию препарата в артериальной крови. Легкие способны впоследствии высвобождать связанные препараты в системный кровоток.
Факторы, влияющие на абсорбцию ингаляционных анестетиков:
о- факторы, связанные с наркозным аппаратом, - подаваемая концентрация анестетика, мертвое пространство аппарата, растворимость препарата в конструкциях наркозного аппарата (растворимость в пластических материалах и резине);
альвеолярная концентрация;
о факторы, определяющие поступление анестетика в кровь, - сердечный выброс и системный кровоток, растворимость анестетика в крови, альвеолярный кровоток и вентиляция (вентиляционно-перфузионное отношение), потребление анестетика тканями (градиент концентрации анестетика в альвеолярном газе и венозной крови).
Основные механизмы всасывания (абсорбции) лекарственных средств:
пассивная диффузия, характерная для липофильных лекарственных средств;
о активный транспорт, специфичен для некоторых лекарственных средств и
соединений: аминокислот, Сахаров, витаминов, метилдопы;
о фильтрация, характерная для водорастворимых лекарственных средств с низкой молекулярной массой; играет незначительную роль в абсорбционных процессах;
пиноцитоз, способный обеспечить абсорбцию лишь некоторых макромоле- кулярных соединений.
Показатели абсорбции:
полнота всасывания - количество (%) всасываемого вещества;
время достижения максимальной концентрации (Тш|х);
константа скорости абсорбции (Ка), характеризующая скорость поступления лекарственного средства в кровь из места введения;
период полуабсорбции (Т}