Лечение хронического лимфоцитарный лейкоз стадия а. Хронический лимфоцитарный лейкоз: симптомы и лечение. Смотреть что такое «Хронический лимфолейкоз» в других словарях

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ, лимфома из малых лимфоцитов или лимфоцитарная лимфома) – клональное лимфопролиферативное неопластическое заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки и других органов.

Ежегодная заболеваемость хроническим лимфолейкозом в странах Европы и Северной Америки составляет 3–3,5 на 100 000 населения, а среди лиц старше 65 лет – до 20 на 100 000. Мужчины болеют чаще женщин (2:1).

Диагностика. Предположение о наличиихронического лимфолейкоза может быть высказано на основании изменений картины крови – наличия лейкоцитоза с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Считается, что лимфолейкоз должен быть заподозрен уже при абсолютном количестве лимфоцитов в крови более 5,0х10 9 /л.

Согласно современным критериям, установленным Международным рабочим совещанием в 1989г. для постановки диагноза хронического лимфолейкоза необходимо наличие трех признаков:

1) абсолютного количества лимфоцитов крови, превышающего 10,0 10 9 /л;

2) обнаружения более 30 % лимфоцитов в костномозговом пунктате;

3) иммунологическе подтверждения наличия В-клеточного клона лейкемических лимфоцитов.

При В-клеточном варианте заболевания на поверхности лейкемических лимфоцитов обнаруживается экспрессия В-клеточных антигенов CD 19 , CD 20 , CD 24 и активационных антигенов CD 5 и CD 23 . Иммунологическая характеристика В-клеточного ХЛЛ позволяет рассматривать его как опухоль, морфологическим субстратом которой являются первичноактивированные В-лимфоциты. Первичная активация (первая встреча с антигеном) В-лимфоцитов происходит в паракортикальной зоне лимфатического узла, поэтому, согласно последним классификациям лимфоидных опухолей (ВОЗ), В-клеточный ХЛЛ отнесен к опухолям периферических органов иммунной системы.

Для В-лимфоцитов при ХЛЛ в отличие от нормальных В-лимфоцитов характерна также слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов. Обычно на поверхности В-лимфоцитов при ХЛЛ обнаруживается IgM, нередко одновременно с IgD. В этом случае молекулы иммуноглобулинов обоих классов имеют одинаковые лёгкие цепи, идиотипы и вариабельные части, т.е. принадлежат к одному клону клеток. Как и нормальные В-лимфоциты, при В-ХЛЛ лимфоциты образуют розетки с эритроцитами мыши. Экспрессия антигена CD 5 , слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов и розеткообразование с эритроцитами мышей считаются важнейшими иммунологическими характеристиками В-лимфоцитов при В-ХЛЛ. Число Т-лимфоцитов у больных В-ХЛЛ может быть нормальным, увеличенным или сниженным, но нередко нарушается соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров и уменьшается число Т-киллеров.

При многочисленных эпидемиологических исследованиях до сих пор не удалось оценить роль каких-либо мутагенных факторов (радиация, химические агенты или алкилирующие препараты и др.), как и роль вируса Эпштейна-Барра, в возникновении хронического лимфолейкоза. В то же время установлено, что неслучайные хромосомные аберрации, возникающие, как правило, под действием мутагенов, наблюдаются у большинства больных ХЛЛ. По данным VIII Международного рабочего совещания по ХЛЛ (1999), методом FISH их удается выявить почти у 90 % больных. Наиболее частой из структурных хромосомных аберраций является делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-). Она определяется у 55 % больных ХЛЛ. У 18 % больных встречается делеция длинного плеча хромосомы 11 (llq-), у 7 % – делеция короткого плеча хромосомы 17 (17р-), у 6 % – 6q-. В 4 % случаев обнаруживаются транслокации с участием хромосомы 14 (14q32). У 8-10 % – удлинение длинного плеча хромосомы 14 (14q+).

Делеция llq- затрагивает место расположения гена ATM (ген атаксии – телеангиэктазии), который участвует в контроле цикла деления клетки. Выпадение или уменьшение продукции гена ATM может приводить к возникновению опухоли. Медиана выживаемости больных ХЛЛ с наличием llq- в 2-3 раза короче, чем у больных без этой аномалии. Делеция 17р - захватывает экзоны 5-9 короткого плеча хромосомы 17, где расположен ген р53 – супрессор опухолевого роста. Лишь 13q- не влияет на прогноз, остальные хромосомные аберрации оказывают неблагоприятное влияние на течение болезни (см. Приложение №2).

Клиническая картина. Хронический лимфолейкоз начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах прогрессирует медленно. По мере развития заболевания постепенно нарастает лейкоцитоз, одновременно в лейкоцитарной формуле постепенно увеличивается количество лимфоцитов до 75-85-99 %. Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10 % пролимфоцитов и нередко 1-2 % лимфобластов. Число эритроцитов, содержание гемоглобина и число тромбоцитов на ранних этапах болезни чаще нормальные, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены либо за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами, либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений. Для ХЛЛ характерно наличие в мазке крови теней Гумпрехта- Боткина – полуразрушенных при приготовлении мазка, размытых ядер лимфоцитов. При исследовании костномозгового пунктата больного ХЛЛ уже на ранних этапах болезни обнаруживается увеличение числа лимфоцитов до 40-50-60%. Гематологические изменения могут быть единственным проявлением заболевания в момент установления диагноза, но в большинстве слуаев даже при нерезко выраженных изменениях крови удается обнаружить небольшое увеличение лимфатических узлов. С течением времени у подавляющего числа больных наблюдается медленное генерализованное увеличение лимфатических узлов, имеющих тестоватую консистенцию и без присоединения инфекции совершенно безболезненных. При рентгенологическом исследовании в это время, как правило, обнаруживается увеличение лимфатических узлов средостения, а при ультразвуковом исследовании – увеличение узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве. Размеры узлов у разных больных и даже у одного больного в различных областях могут колебаться в широких пределах – от 1,5-2 до 10-15 см в диаметре. При гистологическом исследовании наблюдается стирание рисунка строения лимфатического узла, диффузная инфильтрация лимфоцитами и пролимфоцитами.

Увеличение селезенки у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов, и лишь у некоторых из них достигают огромных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Однако у отдельных больных увеличение селезенки и (или) печени выражено на протяжении всего заболевания.

Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфатических узлов и селезёнки при ХЛЛ колеблются широких пределах.

При хроническом лимфолейкозе в развитии болезни и ее клинических проявлениях, помимо лейкемической лимфоидной пролиферации, важную роль играют количественные и качественные изменения как патологических, так и нормальных лимфоцитов. Известно, что лейкемические В-лимфоциты при ХЛЛ мало чувствительны к антигеннным стимулам и продуцируют сниженное количество нормальных иммуноглобулинов. В то же время количество нормальных В-лимфоцитов резко уменьшено, что ведет к характерной для ХЛЛ гипогаммаглобулинемии, усугубляющейся по мере развития заболевания. Сниженное количество иммуноглобулинов, нередко являющееся отражением неспособности лейкемических В-лимфоцитов к антителообразованию, обычно коррелирует с частотой бактериальных инфекций. Кроме того, даже у больных с нормальным количеством Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клетки) их функция резко снижена, что также вносит вклад в характерную для хронического лимфолейкоза склонность к повторным инфекциям иих тяжелому течению. Наиболее часто возникают инфекции дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, плевриты), на долю которых приходится более половины инфекционных заболеваний при ХЛЛ. Пневмонии при ХЛЛ имеют склонность к распространению на оба легких. Следует подчеркнуть, что на начальных этапах развития пневмонии у больного ХЛЛ физикальные данные часто оказываются скудными, поэтому при возникновении лихорадки необходимо незамедлительно провести рентгенологическое исследование. Довольно часты также бактериальные или грибковые инфекции мочевыводящих путей, кожных покровов и мягких тканей с развитием абсцессов и флегмон, herpes zoster. Нередко наблюдается сочетание нескольких инфекционных очагов – пневмонии, инфекции мягких тканей, кожи, заканчивающееся картиной сепсиса.

Другим важным следствием иммунных нарушений при ХЛЛ является возникновение аутоиммунных осложнений. Наиболее часто развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, занимающая второе место (после инфекций) среди осложнений, характерных для ХЛЛ. Положительный антиглобулиновый тест (проба Кумбса) выявляется у 20-35 % больных, но аутоиммунная гемолитическая анемия развивается на протяжении заболевания у 10-25 %. Аутоиммунная тромбоцитопения встречается гораздо реже, примерно у 2-3 % больных. Однако она представляет большую опасность, чем аутоиммунная анемия, поскольку резкое снижение количества тромбоцитов нередко приводит к жизненно опасным кровотечениям. Реже возникает парциальная красноклеточная аплазия, характеризующаяся тяжелой анемией со снижением гематокрита до 25-20 % при отсутствии ретикулоцитов в крови и практически полном отсутствии эритрокариоцитов в костном мозге. Еще реже появляются антитела против нейтрофилов.

Существуют две современные классификации ХЛЛ , отражающие стадийность течения болезни. Одна из них предложена в 1975 г. K . Rai и соавт . (табл. 5).

Таблица 5. Классификация ХЛЛ по K . Rai и соавт.

Стадии

Характеристика

Прогноз

Медиана выживаемости (лет)

Только лимфоцитоз более 15,0 10 9 /л в крови, более 40 % в костном мозге

Такая же, как в популяции

Лимфоцитоз + увеличение лимфатических узлов

Промежуточный

Лимфоцитоз + спленомегалия и (или) гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов

Лимфоцитоз + содержание гемоглобина ниже 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов

Лимфоцитоз + количество тромбоцитов менее 100,0 х 10 9 /л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов

Другая предложена в 1981 г. J . Binet и соавт. (табл. 6).

Таблица 6. Классификация ХЛЛ по J . Binet и соавт.

В настоящее время именно эти 2 классификации используют для оценки и сопоставлении результатов терапии.

Лечение . Важнейшим вопросом терапии ХЛЛ является вопрос о времени начала лечения, так как темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лифатических узлов и селезенки при ХЛЛ колеблются в широких пределах. Больной не нуждается в лечении лишь до тех пор, пока стабильно сохраняется стадия 0–I no K.Rai или А по J.Binet. В настоящее время считаются общепринятыми и приводятся во всех руководствах следующие показания к незамедлительному началу цитостатической терапии:

1) наличие «общих» симптомов – усталость, потливость, снижение веса тела;

2) анемия или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга лейкемическими клетками;

3) аутоиммунная анемия или тромбоцитопения;

4) массивная лимфаденопатия или спленомегалия, создающие компрессионные проблемы;

5) большое число лимфоцитов в крови (выше 150,0 10 9 /л);

6) удвоение абсолютного числа лимфоцитов в крови менее чем за 12 мес.;

7) увеличенная подверженность бактериальным инфекциям;

8) массивная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 80 % лимфоцитов в миелограмме);

9) наличие комплексных хромосомных аберраций;

10) продвинутая стадия болезни (стадия С по J.Binet, III–IV по K.Rai).

Большинство гематологов начинают лечение больного уже при признаках стадии В по J.Binet или I–II по K.Rai, не дожидаясь появления симптомов декомпенсации.

Современная эра в терапии ХЛЛ началась с серединыXX столетия. В 1949г. O.Pearson и соавт. впервые сообщили об уменьшении лимфоидной пролиферации при ХЛЛ под влиянием стероидных гормонов. Вторым важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них – дериват азотистого иприта − хлорамбуцил (хлорбутин, лейкеран) синтезирован в 1953г. J.Everett и соавт, который с успехом использовался. Вслед за хлорамбуцилом был синтезирован ряд препаратов алкилирующего действия, апробированных при терапии ХЛЛ: циклофосфан, дегранол, дипин, фотрин, пафенцил и др., из которых только циклофосфан сохраняет значение до настоящего времени.

При лечении первичных больных ХЛЛ наиболее предпочтительным препаратом в режиме монотерапии является флударабин .Однако у больных более преклонного возраста, имеющих неблагоприятный клинический статус и сопутствующие хронические воспалительные заболевания или рецидивирующую инфекцию, терапию следует начать с хлорамбуцила. Флударабин является в настоящее время наиболее активным агентом для лечения ХЛЛ. Вводится в/в капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней из расчета 25 мг/м 2 . Больные, не отвечающие на 2-3 цикла лечения флударабином, как правило, должны быть переведены на альтернативные программы терапии. У пациентов с частичной ремиссией лечение флударабином может быть продолжено (1-2 цикла) до получения более значительного терапевтического эффекта, если при этом нет угрозы развития миелотоксичности или инфекционного осложнения. Как правило, терапевтический эффект наблюдается после 3-6 циклов терапии флударабином. Полные ремиссии достигаются примерно у 30% нелеченых больных ХЛЛ, при этом общее число положительных ответов превышает 70%.

Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70-80-х годах на базе алкилирующих препаратов (чаще всего циклофосфана) комбинированных лечебных схем. Наибольшее распространение получили схемы СОР, CHOP и CAP, ставшие золотым стандартом при лечении лимфом и апробированные на больших группах больных хроническим лимфолейкозом.

циклофосфан - 400 мг/м 2 в сутки внутривенно или внутримышечно с 1-го по 5-й день

винкристин - 1,4 мг/м 2 (но не более 2 мг) внутривенно в 1-й день

CHOP :

циклофосфан - 750 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

винкристин - 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день

циклофосфан - 500 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

адриамицин - 50 мг/м 2 внутривенно в 1-й день

преднизолон - 60 мг/м 2 внутрь с 1-го по 5-й день

Интервалы между циклами составляют 21−28 дней в зависимости от показателей крови. Дозы отдельных препаратов в этих схемах иногда варьируют.Разные авторы проводят от 6 до 12 циклов, стремясь получить максимальный эффект.

Критерии эффективности терапии ХЛЛ представлены втаблице 7.

Таблица 7. Критерии оценки ответа на терапию ХЛЛ

Результат

Международное рабочее

совещание по ХЛЛ (1989)

Национальный раковый институт США

ремиссия

Признаков болезни нет. Количество лимфоцитов менее 40,0 10 9 /л, гранулоцитов более 1,5 10 9 /л, тромбоцитов более 100,0 10 9 /л, костный мозг в норме, возможны нодулярные лимфоидные инфильтраты.

Признаков болезни нет уровень Нb выше 110 г/л без трансфузий. Все показатели сохраняются не менее 2 мес.

Частичная

ремиссия

Возврат от стадии С к А или В, либо от В к А.

Выраженность всех признаков болезни, наблюдавшихся до лечения, уменьшается на 50% или более.

Стабилизация

Изменений в стадии болезни не произошло

Полная или частичная ремиссия не достигнута, но заболевание не прогрессирует.

Прогрессирование

Возврат от стадии А к В или С, либо от В к С.

Увеличение на 50% и более выраженности любого из бывших признаков болезни или появление но-вых. Злокачественная трансформация ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз или синдром Рихтера (диффузную крупноклеточную лимфому).

Трансплантация костного мозга имеет ограничения при ХЛЛ (возраст и сопутствующие заболевания).

Спленэктомия показана больным ХЛЛ с аутоиммунными анемией, тромбоцитопенией при низкой эффективности у них кортикостероидной терапии или больным с резко выраженной спленомегалией с клиникой компрессии внутренних органов и неэффективностью химиотерапии.

Больные с низким риском агрессивного течения заболевания в течение многих лет не нуждаются в проведении цитостатического лечения и, как правило, умирают от причин не связанных с ХЛЛ; описаны спонтанные ремиссии у больных с ХЛЛ. У больных с промежуточным риском течения заболевания также на протяжении длительного времени может отмечаться стабильность клинической картины, в то время как другая часть больных ХЛЛ погибает от ХЛЛ через несколько месяцев после верификации диагноза, несмотря на терапию. Смерть у больных лимфомами наступает чаще от инфекционных и геморрагических осложнений, развивающихся при прогрессии заболевания, а также как осложнений цитостатической терапии.

Злокачественные образования, при которых происходит бесконтрольное деление клеток, способных поражать прилегающие ткани и перемещаться в отдельные органы, в современной медицинской практике встречаются достаточно часто.

Специалистами выделяется множество разновидностей таких опухолей злокачественного характера, к которым также относится лимфолейкоз.

Чтобы своевременно начать лечение и не допустить развития осложнений, каждый человек должен иметь представление о том, что это такое, какие причины способствуют развитию недуга и как он проявляется.

Описание заболевания

Это патологическое состояние, при котором происходит формирование злокачественной опухоли в лимфатической ткани.

Еще не так давно острая форма заболевания диагностировалась у детей, не достигших четырехлетнего возраста. В настоящее время патология все чаще встречается у взрослых и у пожилых людей.

Такие показатели в большей степени связывают с неблагоприятными экологическими условиями и снижением иммунной защиты человека. Хронический лимфолейкоз чаще всего диагностируется у пациентов преклонного возраста.

Лимфолейкоз - это патология, для которой характерно формирование и бесконтрольное распределение клеток в теле. В результате наблюдается разрастание пораженных тканей по причине наличия генетических ошибок .

При этой болезни поражению опухолевыми клетками подвергаются:

В большей степени заболеванию подвержены мужчины. У женщин патология диагностируется значительно реже. Симптоматика, как правило, проявляется неожиданно. Немаловажное значение имеет фактор наследственности.

Классификация

В зависимости от развития патологического процесса у пациентов диагностируется одна из следующих стадий течения болезни:

  • 1 степени - происходит поражение одного органа или группы лимфоузлов;
  • 2 степени - поражается группа лимфоцитов, местом расположения которых является верх или низ диафрагмы;
  • 3 степени - для нее характерно развитие воспалительного процесса лимфатических узлов, окружающих диафрагму;
  • 4 степени - в этом случае наблюдается поражение нелимфоидной ткани нескольких органов.

Чтобы назначить адекватное лечение, необходимо как можно точнее определить не только стадию болезни, но и ее вид, которых выделяют два.

Хроническая форма

В этом случае онкологическое заболевание затрагивает непосредственно лимфатические ткани. Для такого процесса характерно скопление опухолевых лимфоцитов в периферической крови.

Для хронической формы типично медленное течение. Нарушения кроветворения отмечаются только на поздних этапах заболевания.

Для данного типа лимфолейкоза в зависимости от признаков, характерны следующие стадии:

  1. Начальная . В этом случае происходит незначительное увеличение лимфоузлов одной или нескольких групп. На продолжительность жизни будут влиять два главных фактора - нарушение кроветворения в костном мозге и уровень распространенности, характерный для новообразования злокачественного характера.
  2. Развернутая . Происходит постепенное нарастание лейкоцитоза. Наблюдаются прогрессирование лимфатических тканей и рецидивы инфекции.
  3. Терминальная . Характеризуется злокачественной трансформацией заболевания хронического типа. Развивается анемия, тромбоцитопения.

В буквенном обозначении специфика патологии будет выглядеть следующим образом:

  • I - лимфаденопатия;
  • II - увеличение селезенки;
  • III - анемия;
  • IV - тромбоцитопения.

Среди основных видов лимфолейкоза хронического вида выделяют:

  • доброкачественную, которая способствует медленному нарастанию , что становится заметно лишь через несколько лет;
  • классическую, начало развития которой схоже с предыдущей формой, однако лейкоциты растут значительно быстрее, отмечается также увеличение лимфоузлов;
  • опухолевую, при этом значительно увеличивается консистенция и плотность лимфатической ткани, при этом уровень лейкоцитов не такой высокий;
  • костномозговую, для нее характерна быстро прогрессирующая панцитопения;
  • пролимфоцитарную, признаком коей является стремительное увеличение селезенки при умеренном росте лимфоузлов, что способствует быстрому развитию данной формы;
  • волосатоклеточную - клиническая картина имеет свои особенности, в частности, цитопения, также отмечаются большие размеры селезенки при нормальных объемах лимфатических узлов.

Кроме того, существует еще Т-форма, которая диагностируется в пяти процентах случаев. Поражению подвергаются кожная клетчатка и глубокие слои дермы.

Острая

Чтобы диагностировать острый лимфолейкоз, используют периферическую кровь, в составе которой имеются характерные бласты. Общие показатели крови характеризуется лейкемическим провалом, то есть в ней присутствуют только созревшие клетки . Для этого тип характерна тромбоцитопения, монохромная анемия.

В некоторых ситуациях, если рассматривать общую картину крови, которая дополняется соответствующей симптоматикой, можно сделать предположение об актуальности лимфолейкоза острого типа. Однако для постановки более точного диагноза возникает необходимость в проведении исследований костного мозга.

Причины развития

Основным фактором, который способствует появлению патологии, считается мутация стволовых клеток. На фоне этого отсутствует возможность полноценного созревания остальных клеток.

В идеальном состоянии подобные клетки встречаются практически во всех внутренних органах, что считается вполне нормальным. Формирование патологических частиц уже никак к норме не относится.

Факторами развития острой формы считаются:

  • нарушения на генетическом уровне;
  • аутоиммунные заболевания;
  • радиоактивное воздействие;
  • химические и ядовитые вещества.

Среди предрасполагающих факторов хронического лимфолейкоза выделяют:

  • наследственную предрасположенность;
  • снижение иммунной системы;
  • инфекционные заболевания;
  • чрезмерное употребление некоторых медикаментозных средств;
  • частые стрессовые перенапряжения.

Стоит отметить, что b-клеточному виду недуга в большей степени подвержена мужская половина населения.

Симптоматика

В зависимости от течения болезни клинические проявления будут заметно отличаться. Острая форма лимфобластного лейкоза сопровождается следующими симптомами:

  • увеличенными размерами лимфоузлов и селезенки;
  • резким повышением температуры;
  • судорожными состояниями;
  • частыми кровотечениями;
  • бледностью кожи;
  • одышкой и сухим кашлем;
  • анемией;
  • лихорадкой;
  • болями в области живота, крупных суставов и костей.

Среди показателей лимфолейкоза в анализах крови выделяют:

  • лейкоцитоз;
  • тромбоцитопению;
  • нормохромную анемию.

При поражении центральной нервной системы больного будут сопровождать рвота, сильные головные боли и головокружение, повышенная раздражительность.

При хроническом течении недуг может на протяжении нескольких лет никак не давать о себе знать. Признаки патологии проявляются лишь на поздних этапах развития болезни.

Главные симптомы:

  • потеря массы тела;
  • частые заболевания вирусного и инфекционного характера;
  • отсутствие аппетита, анорексия;
  • обильное потоотделение;
  • аллергия на множество раздражающих факторов;
  • анемия;
  • слабость в мышцах;
  • тяжесть в районе желудка;
  • общая слабость.

Анализ крови также указывает на нейтропению и тромбоцитопению.

Как диагностируется лимфолейкоз

Диагностика онкологического заболевания подразумевает такие обследования, как:

  • изучение анамнеза образа жизни и болезней пациента;
  • осмотр кожного покрова, измерение давления и пульса;
  • выполнение анализов мочи и крови;
  • пункция костного мозга и лимфатических узлов;
  • трепанобиопсия;
  • ультразвуковое исследование внутренних органов;
  • электрокардиография;
  • МРТ и спиральная КТ;
  • рентген грудной клетки;
  • пункция ликвора спинного мозга.

Заподозрить болезнь можно уже по результатам анализа крови. Практически все патологические процессы, которые происходят внутри организма, способствуют изменению состава крови. При этом меняются как количественные, так и качественные показатели отдельных ее элементов.

При увеличении уровня лейкоцитов можно смело говорить об имеющемся патологическом отклонении. Не зависимо от того, на какой стадии развития будет находиться лимфолейкоз, в любом случае будет отмечаться рост скорости оседания эритроцитов. Полное заполнение опухолевыми клетками костного мозга свидетельствует о тромбоцитопении.

Лечебные мероприятия

Вне зависимости от степени течения болезни лечение должно проводиться в комплексе. Наиболее эффективный результат, конечно, дает пересадка костного мозга, но не всегда удается это сделать.

Медикаментозная терапия

На ранних этапах развития недуга специалисты назначают препараты следующих групп:

  • противогрибковые и противовирусные;
  • антибиотики;
  • кровоостанавливающие;
  • иммуномодулирующие;
  • дезинтоксикационные.

Процедуры

При более тяжелых стадиях основу лечения составляет химиотерапия. Она способствует уничтожению злокачественных клеток и препятствует дальнейшему их распространению.

Химиотерапевтические препараты могут назначаться в таблетированном виде или в форме уколов, которые делают только внутривенно. В большинстве случаев специалист назначает такие средства, как Кэмпас, Циклофосфан, Флударабин .

Кроме этого, в обязательном порядке прописывают Лейкеран, поскольку он сокращает уровень лимфоцитов и уменьшает размеры лимфоузлов.

В том случае, когда лимфатические узлы начинают сдавливать соседние органы, проводят лучевую терапию. Она способствует предупреждению инфильтрации оболочек мозга.

Если наблюдается анемия или тромбоцитопения, то делают переливание крови.

Трансплантация - это самый надежный и эффективный способ полностью излечить лимфолейкоз хронической формы. Из-за повышенной токсичности такое хирургическое вмешательство проводят в исключительных случаях.

Для достижения ремиссии проводят аутологичную трансплантацию. Однако такая процедура не исключает развития рецидивов. А вот для их устранения делают аллогенную трансплантацию.

Народная медицина

Существует также немало народных средств, которые хорошо зарекомендовали себя при лечении лимфолейкоза.

Среди наиболее распространенных рецептов выделяют следующие:

  1. Смешать 2 стакана меда со стаканом измельченных семян укропа. К составу добавить две столовые ложки перемолотого корня валерианы. Все перемешать, поместить в термос и залить кипяченой водой. По истечении суток настой процеживают и принимают по столовой ложке утром, в обед и вечером за полчаса до употребления пищи. Курс лечения составляет 30 дней.
  2. Сухую медуницу в объеме двух столовых ложек залить 500 миллилитрами кипятка и дать настояться в течение 120 минут. После полученный настой процедить через марлю и пить по 100 мл три раза в день.

Важно только помнить, что лечение травами возможно только после предварительной консультации с лечащим врачом.

Как питаться правильно

При диагнозе “лимфолейкоз” необходимо придерживаться правильного питания. В рационе обязательно должны присутствовать печень и мясо.

Кроме этого, диета подразумевает потребление продуктов, в составе которых содержится достаточное количество железа и его солей.

К ним относятся:

  • картофель;
  • земляника;
  • тыква;
  • шпинат;
  • гречка;
  • смородина;
  • свекла;
  • вишня;
  • абрикос.

Не менее важно вести здоровый образ жизни.

Прогноз и методы профилактики

Чаще всего при хронической форме заболевания прогнозы на выздоровление достаточно положительные. При остром лимфолейкозе в большинстве случаев все заканчивается летальным исходом.

Если своевременно не принять меры по лечению патологии, то человек с таким диагнозом живет не более четырех месяцев.

При своевременном диагностировании и правильно подобранных терапевтических мероприятиях удается продлить жизнь больного до пяти лет .

В качестве профилактики развития заболевания необходимо, прежде всего, стараться ограничивать себя от воздействия провоцирующих факторов. При работе на производстве обязательно должна соблюдаться техника безопасности.

Кроме того, важно вовремя и полностью лечить все болезни, поддерживать иммунную систему в нормальной форме, регулярно проходить медкомиссии.

Если избежать болезни не удалось, нужно соблюдать все предписания врача, правильно питаться, включить в рацион больше продуктов, содержащих протеины и витамины.

При появлении первых подозрений на лимфолейкоз (увеличение лимфатических тканей, дискомфорт в животе и прочее) необходимо незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

Врач-терапевт, кандидат медицинских наук, практикующий врач.

Онкологические заболевания обычно протекают очень тяжело. Любые проявления рака оказывают комплексное негативное влияние на организм и самочувствие человека. Опухолевые заболевания крови могут поразить любой орган человеческого тела. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) возникает в клетках крови лимфоцитах и вызывает злокачественное поражение лимфатической ткани. Сегодня не существует лечения, которое гарантировало бы пациенту полное выздоровление, однако современная медицина располагает всеми доступными средствами, чтобы замедлить течение болезни и продлить жизнь.

Причины

Специфика заболеваний крови указывает на некий патологический процесс, который приводит к изменению и перерождению клеток. Хронический лимфоцитарный лейкоз вызывают видоизменения белых клеток крови, лимфоцитов. Это заболевание в острой форме влияет на незрелые лейкоцитарные клетки, хронические формы разрушают зрелые лимфоциты. До сих пор медицина не знает четких причин возникновения этого заболевания. Знания о порядке развития и распространения болезни основана на медицинских наблюдениях и статистических исследованиях.

Среди причин, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза медики называют следующие.

  • Наследственный фактор. Это одна из главных причин, которую можно проследить, изучив историю болезни конкретной семьи. Если ранее встречались случаи опухоли крови, это повышает вероятность развития лимфолейкоза у будущих поколений.
  • Врождённые заболевания и патологии. Ряд медицинских исследований установил, что некоторые типы патологических состояний значительно увеличивают риск развития онкологических заболеваний. Хронический лимфолейкоз появится с большей вероятностью у человека, страдающего синдромом Дауна, Вискотта-Олдрича и др.
  • Влияние вирусов на организм. В ходе медицинских исследованиях на животных было подтверждено негативное влияние вирусов на ДНК и РНК. Таким образом, это дает право предположить, что некоторые тяжелые вирусные заболевания могут спровоцировать хронический лимфоцитарный лейкоз. Например, вирус Эпштейн-Барра, который также известен как вирус герпеса 4 типа.
  • Последствия облучения. При небольших дозах облучения, как правило, организм не получает значительных повреждений. В тоже время при серьезном влиянии радиации, лучевой терапии, возникает риск возникновения заболеваний крови. Около 10% больных, проходящих лучевую терапию, заболевают в последствии лимфолейкозом.

На сегодняшний день ученые не пришли к единому мнению о факторах, провоцирующих развитие хронического лимфолейкоза. Одной из основных теорий является наследственный фактор. Однако были проведены исследования, в которых не была установлена четкая связь между генетическим материалом и вероятностью появления опухоли крови. Другие исследователи опровергают влияние канцерогенов и токсических веществ. Причины развития заболевания просматриваются в статистических наблюдениях, но требуют подтверждения.

Симптомы заболевания

Перед началом диагностики любая болезнь проявляет себя специфическими признаками, ухудшающими состояние здоровья человека. Хронический лимфолейкоз развивается постепенно. Симптомы этого типа онкологического заболевания также развиваются медленно. Выделяют следующие признаки болезни.

  • Общая слабость и чувство усталости, которые сопровождают человека в течение всего дня. Этот симптом часто путают с обычной утомленностью. Чаще всего человек действительно устает вследствие физического или нервного напряжения, однако если недомогание длится дольше недели, следует обратиться к врачу.
  • Увеличение лимфатических узлов.
  • Хронический лимфолейкоз вызывает сильную потливость у человека, особенно во время ночного сна.
  • При развитии опухоли крови наблюдается увеличение печени и селезенки. Как следствие человек может ощущать болезненность и чувство тяжести в области живота, чаще с левой стороны.
  • Во время физических нагрузок, даже незначительных, наблюдается одышка.
  • При хроническом лимфолейкозе симптомы дополняются потери аппетита.
  • При анализе крови обычно определяется снижение концентрации тромбоцитов в крови пациента.
  • Хронический лимфоцитарный лейкоз приводит к снижению нейтрофилов. Это происходит из-за изменения клеток гранулоцитов в составе крови, в частности тех клеток, которые созревают в костном мозге.
  • Больные часто подвергаются проявлением аллергии.
  • Хронический лимфолейкоз снижают общую иммунную систему организма. Человек начинает чаще болеть, особенно инфекционными и вирусными заболеваниями (ОРВИ, грипп и пр).

Один или два из перечисленных симптомов вряд ли свидетельствуют о том что у пациента развивается лейкемия или белокровие, однако если у человека наблюдается несколько форм недомогания, следует немедленно обратиться к врачу. Только осмотр квалифицированного специалиста и последующая сдача необходимых анализов может подтвердить или опровергнуть развитие заболевания.

Диагностика

Большинство анализов и исследований при диагностике любого заболевания начинается с общего или клинического анализа крови. Хронический лимфоцитарный лейкоз не является исключением. Диагностический процесс не представляет сложности для квалифицированного врача. Основные анализы, который может назначить доктор следующее.

  • Общий анализ крови. Этот тип исследования аутоиммунной формы заболевания направлен на выявление количества лейкоцитов и лимфоцитов в крови пациента. При повышении концентрации лимфоцитарных клеток более чем на 5×10 9 г/л диагностируется лимфобластный лейкоз.
  • Биохимия крови. Биохимическое исследование позволяет определить отклонения в работе организма, вызванные ослаблением иммунитета. По общим показателям врач может судить о том, какие органы были поражены. На начальном этапе развития лимфолейкоза биохимия не выявляет никаких нарушений.
  • Миелограмма. Это специальный тип исследования на лимфолейкоз, который позволяет определить замещение клеток красного костного мозга лимфотканью. На начальных стадиях болезни концентрация лимфатических клеток не превышает 50%. С развитием онкологического заболевания число лимфоцитов достигает 98%.
  • Иммунофенотипирование. Специфическое исследование, направленное на поиск онкологических маркеров лимфолейкоза.
  • Биопсия лимфатической ткани. Этот тип диагностики обычно сопровождается цитологическим исследованием, УЗИ, компьютерной томографией и рядом других процедур. Проводится для подтверждения диагноза, а также определение стадии заболевания и по степени поражения организма.

Классификация заболевания и прогноз

Сегодня в мировой медицине используются две формы для отражения тяжести хронического лимфолейкоза. Первая была разработана американским ученым Rai в 1975 году. В дальнейшем эта методика была дополнена и переработана. Развитие заболевания по Rai насчитывает 5 стадий от 0 до IV. Начальной формой лимфолейкоза считается нулевая отметка, при которой отсутствуют симптомы, а срок жизни пациента принадлежащим лечение превышает десятилетие.

В Европе, а также в отечественной медицине используется деление на стадии, разработанное французскими учеными в 1981 году. Шкала известна, как стадии по Binet. Для разделения на стадии используется анализ крови, который определяет уровень гемоглобина и тромбоцитов у пациента. Также учитывается поражение лимфатических узлов основных зон: подмышечная и паховая области, шея, селезенка, печень и голова. В зависимости от полученных данных лимфолейкоз делится на 3 стадии.

  1. Стадия А. В человеческом организме заболеванием поражено мене 3-х основных зон. При этом уровень гемоглобина не ниже отметки 100 г/л, а концентрация тромбоцитов превышает 100×10 9 г/л. На этом этапе врачи делают наиболее оптимистичный прогноз для пациента, срок жизни превышает 10 лет.
  2. Стадия В. Вторая стадия тяжести лимфолейкозе диагностируется при поражении 3 и более основных зон лимфатических узлов. Этому состоянию соответствует показатели крови: гемоглобин более 100 г/л, тромбоциты более 100×10 9 г/л. Прогноз при таком поражении организма в среднем составляет около 6-7 лет жизни.
  3. Стадия С. Третья самая тяжелая стадия заболевания характеризуется показателями анализа крови с содержанием гемоглобина менее 100 г/л, а тромбоцитов менее 100×10 9 г/л. Это означает, что такое поражение организма практически необратимо. Может наблюдаться любое количество пораженных зон лимфатических узлов. В среднем выживаемость на данном этапе заболевания составляет около полутора лет.

Лечение

Развитие современной медицины и науки, подкрепляемое технологической оснащенностью медучреждений, дают врачам возможность лечить многие заболевания. Однако лечение хронического лимфолейкоза является поддерживающим. Это заболевание полностью излечить невозможно.

Ежегодно разрабатываются новые средства и методы воздействия на болезнь.

На начальных стадиях специального воздействия медпрепаратами не требуется. Медицина знает множество случаев, когда течение хронического лимфолейкоза настолько медленное, что не доставляет неудобств человеку. Терапия назначается при прогрессирующим развитии онкологического заболевания. Значительное повышение концентрации лимфоцитов в крови, а также ухудшении работы селезенки и печени являются показанием для назначения специальных препаратов.

  • Для хронического лимфолейкоза лечение всегда комплексное. Наиболее эффективная и распространенная форма медикаментозного воздействия включает в себя «Флударабин» внутривенно, «Цклофосфамид» внутривенно и «Рутиксимаб». В зависимости от индивидуальных особенностей пациента могут назначаться и другие препараты или комбинации препаратов.
  • При отсутствии эффективности медикаментозного лечения, а также на поздних стадиях заболевания может применяться лучевая терапия. Как правило, на данном этапе происходит значительное увеличение лимфатических узлов и проникновение лимфатической ткани в нервные стволы, внутренние органы и системы человека.
  • При в сильном увеличении селезенки может быть проведена операция по ее удалению. Этот метод считается недостаточно эффективным для борьбы с хроническим лимфолейкозом и повышением уровня количество лимфоцитов. Однако все еще применяется в медицине.

Каким бы страшным не казалось заболевание, следует обязательно прибегать к профессиональной медицинской помощи. Активное течение болезни без лечения лимфолейкозов приводит к поражению организма и смерти пациента. В то же время воздействие медикаментозными средствами в 70% случаев приводит к ремиссии и продлевает жизнь.

Вконтакте

4

1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого

2 КГБУЗ «Краевая клиническая больница»

3 ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России

4 ФГБУ Национальный медико-хирургический центр имени Н.И.Пирогова Минздрава России

В-клеточный хронический лимфолейкоз – гетерогенное по клиническим проявлениям и биологическим особенностям заболевание. На момент диагностики заболевания почти 70 % больных старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Эффект лечения зависит от индивидуальной чувствительности опухолевых клеток, токсичности химиотерапии, сопутствующей патологии. Цель терапии заключается в обеспечении наилучшего качества жизни пациента, и начинать лечение только тогда, когда у больного появляются симптомы болезни. Несмотря на то, что хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) остается неизлечимым заболеванием, за последнее десятилетие произошли значительные достижения в понимании патофизиологии и в подходах к лечению ХЛЛ. В данной статье описаны вопросы диагностики и современные методы лечения этого заболевания.

хронический лимфолейкоз

критерии диагноза

факторы неблагоприятного прогноза

1. Бессмельцев С.С. Место и роль флударабина в терапии больных неходжкинскими лимфомами // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 10, № 24. – С. 1119-1125.

2. Волкова М. А. Клиническая онкогематология, руководство для врачей. – 2 изд. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

3. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Руководство по гематологии. – М.: Медицина, 1985. Т.2 – 368 с.

4. Загоскина Т.П. Сравнительная оценка эффективности флударабинсодержащих режимов и иммунохимиотерапии при хроническом лимфолейкозе // Терапевтический архив. – 2010. – Т. 82, № 1. – С. 35-39.

6. Стадник Е.А. Современная лекарственная терапия и прогностические факторы при хроническом лимфолейкозе. Обзор литературы и собственные данные // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – № 3. Приложение. – С. 41-52.

7. Badoux X.C. Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2011. – Vol. 118, № 8. – P. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14, № 1. – P. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. – 2002. – Vol. 119, № 4. – P. 976-984.

10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 27. – P. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. – 2003. – Vol. 101. №1. – P. 6-14.

12. Byrd J.C. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369. № 1 – P. 32-42.

13. Byrd J.C. Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. – 2015. – Vol. 125, № 16. – P. 2497-2506.

14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91. № 10 – P. 861-868.

15. Dewald G.W. Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. – 2003. – Vol. 121, № 2. – P. 287-295.

16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, № 26. – P. 1910-1916.

17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Vol. 122, № 21. – P. 526.

18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2009. – Vol. 114, № 16. – P. 3382-3391.

19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol. 30, № 26. – P. 3209-3216.

20. Foon K.A. Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 4. – P. 498-503.

21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, № 6. – Р. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. – 2014. – Vol. 370, № 12. – P. 1101-1110.

23. Gribben J.G. How I treat CLL up front // Blood. – 2010. – Vol. 115. – P. 187-197.

24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. – 2014. – Vol. 32, № 12. – Р. 1236-1241.

25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 98, № 6. – P. 1979-1981.

26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. – 2001. – Vol. 42, № 1. – 2. – Р. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 1989. – Vol. 74. – P. 19-25.

28. Knauf W.U. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. – 2009. – Vol. 27, № 26. – P. 4378-4384.

29. Kröber A. V(H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2002. – Vol. 100. – P. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin’s lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 391-397.

31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. – 1994. – Vol. 13, № 3-4. – Р. 203-214.

32. OpezzoР. The LPL/ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2005. – Vol. 106. – P. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, № 18. – P. 3891-3897.

34. Roberts A.W.Substantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, № 5. – Р.488-496.

35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53. – Р. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. – 2007. – Vol. 121, № 1. – Р. 151-156.

37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. – 1988. – Vol. 6, № 1. – Р. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. – 2013. – Vol.19, № 2. – Р. 202-208.

39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. – 2001. – Vol. 97. – P. 1892-1894.

40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, № 1. – P. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.– 2010. – Vol. 28, № 10. – P. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. – 2000. – Vol. 109, № 4. – P. 794-799.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов - лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размеры и морфологию зрелого лимфоцита и иммунофенотип, соответствующий В-лимфоцитам поздних стадий дифференцировки.

В странах Европы и Северной Америки ХЛЛ наиболее распространённый вид лейкоза. В этих странах на его долю приходится около 30 % от всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет 3-3,5 на 100000 населения, увеличиваясь до 20 на 100000 после 70 лет. Крайне редок ХЛЛ среди узбеков. Среди жителей Японии ежегодно регистрируется не более одного нового случая в год .

Чаще ХЛЛ встречается у мужчин, соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2:1, средний возраст 72 года. Почти 70 % больных - старше 65 лет, большинство из них к этому времени имеют несколько сопутствующих заболеваний. Это особенно важно учитывать, когда, после химиотерапии, развиваются многочисленные осложнения, обостряются хронические заболевания. Медиана возраста больных, умерших от ХЛЛ, составляет 79 лет . Инфекционные осложнения являются основной причиной смерти больных с ХЛЛ. Смертность от инфекций составляет 30-50 % от всех случаев с летальным исходом .

Несмотря на существенный прогресс в терапии, ХЛЛ остаётся неизлечимым заболеванием. Целью лечения в настоящее время является увеличение доли общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при минимальном уровне токсичности. Это особенно важно у пожилых людей, имеющих сопутствующие заболевания .

ХЛЛ - самая частая форма лейкоза у кровных родственников . Средний возраст на момент диагностики заболевания среди семейных случаев составляет 58 лет .

При исследовании течения болезни у 16367 больных ХЛЛ с 1973 по 1996 г. выявлено увеличение частоты вторых опухолей в 1,2 раза . Установлен более высокий риск развития меланомы, лимфомы Ходжкина и острых миелоидных лейкозов среди больных, получавших лечение алкилирующими препаратами, и не был повышен среди не леченных больных и леченных только флударабином .

Критериями диагноза ХЛЛ является обнаружение в периферической крови В-лимфоцитов в количестве, превышающем 5 × 10 9 /л, наличие в аспирате костного мозга не менее 30 % лимфоцитов и обнаружение специфических маркёров методом проточной цитометрии. Клетки ХЛЛ коэкспрессируют антиген СD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23. Уровень поверхностных иммуноглобулинов CD20 и CD79b на опухолевых клетках ниже, чем на нормальных В-лимфоцитах.

Лимфому из малых лимфоцитов диагностируют при наличии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопении при условии, что количество В-лимфоцитов в крови не превышает 5×10 9 /л. Обязательным условием для установления диагноза является биопсия лимфоузла .

По клиническому течению ХЛЛ крайне разнороден. Прогноз заболевания зависит от наличия или отсутствия неблагоприятных клинических, морфологических и молекулярно-генетических признаков. Гетерогенность клинико-лабораторных проявлений легла в основу классификации ХЛЛ, разработанной Воробьевым А.И. и Бриллиант М.Д. Выделяют восемь форм заболевания: 1) доброкачественную, 2) опухолевую, 3) прогрессирующую, 4) селезеночную, 5) костно-мозговую, 6) абдоминальную, 7) пролимфоцитарную и 8) лимфоплазмоцитарную .

К клинико-лабораторным прогностическим маркёрам относят лейкоцитоз периферической крови на момент начала терапии, время удвоения лимфоцитов, клиническую стадию заболевания, тип поражения костного мозга, пол, возраст, статус пациента по шкале ECOG и общий соматический статус . Биологию опухоли отражают хромосомные аберрации, определяемые методом FISH, мутационный статус VH-генов, уровень экспрессии CD 38, ZAP 70. Наиболее распространёнными хромосомными изменениями являются del 13q14 (40-60 %), трисомия 12 хромосомы (15-30 %), del 17p13 (10%) .

Анализ кариотипа, клинических проявлений и длительности заболевания показал, что при изолированной делеции 13q наблюдается стабильное состояние и медленное прогрессирование с хорошим ответом на терапию. Прогностическое значение трисомии 12 хромосомы до настоящего момента является предметом дискуссий. Наличие 17p зачастую связано с мутацией гена-супрессора опухоли TP53 и ассоциировано с неблагоприятным течением болезни . Медиана выживаемости больных с трисомией 12 составляет 114 месяцев, с делецией 11q - 79 месяцев, а с делецией 17p - 32 месяца .

Мутационный статус JgVH-генов при ХЛЛ отражает наиболее существенные биологические особенности заболевания. По результатам нескольких исследований обнаружено, что медиана выживаемости при современной терапии колеблется от 79 до 119 месяцев при отсутствии мутаций, в то время как при их наличии составляет 200-300 месяцев .

Первым маркёром, имеющим корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет 30 % . Медиана выживаемости в CD38-позитивной группе составила 109 месяцев, в СD38-негативной - 293 месяца . Выявлена прямая взаимосвязь между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29) . Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Выбор терапии и время начала лечения зависит от возраста, сопутствующей патологии, наличия факторов неблагоприятного прогноза.

В свою очередь, эффективность терапии во многом зависит от соблюдения дозы и режима введения химиопрепаратов. Цель терапии при ХЛЛ - достижение ремиссии. Клинико-гематологические критерии ответа на лечение при В-ХЛЛ не позволяют судить о глубине ремиссии, т. е. о количестве остающихся лимфоцитов В-ХЛЛ в крови и костном мозге больного. Было доказано, чем ниже уровень остающихся опухолевых клеток В-ХЛЛ, определяемый проточной цитометрией или полимеразной цепной реакцией (ПЦР), тем лучше прогноз заболевания (более длительная ВБП и ОВ). Доказано, что полуколичественные методы определения минимальной остаточной болезни (МОБ) не подходят для клиники. В настоящее время наиболее доступным и широко используемым методом для определения МОБ стала четырехцветная проточная цитометрия.

Первыми препаратами лечения хронического лимфоидного лейкоза являлись уретан, соли мышьяка. С 1905 года и последующие 50 лет основным методом лечения была локальная рентгенотерапия. В настоящий момент лучевая терапия практически не используется. В 1953 году появились алкилирующие препараты, первым из которых стал эмбихин, в настоящий момент используется хлорамбуцил . Согласно результатам исследований не выявлено различий в выживаемости при раннем и отсроченном назначении хлорамбуцила . Вслед за хлорамбуцилом были синтезированы новые алкилирующие препараты, до настоящего момента используют только циклофосфамид (С). Третьим важнейшим этапом в терапии ХЛЛ стало создание пуриновых аналогов. Одним из первых был синтезирован флударабин (F). Практически одновременно получены другие пуриновые аналоги - пентостатин, кладрибин .

Первые клинические испытания были проведены у ранее леченных больных и показали высокую эффективность использования флударабина. У 45 % рефрактерных ко всей терапии больных была получена ремиссия: у 13 % - полная ремиссия (ПР) продолжительностью 21 месяц, у 32 % - частичная ремиссия (ЧР) продолжительностью 13 месяцев . Международной рабочей группой по ХЛЛ, исследовавшей 695 больных, оценивалась эффективность СНОР, САР и флударабина у пациентов в стадиях В и С. ПР и ЧР были достигнуты у 66 % больных, получавших САР, у 77 %, получавших СНОР, и у 81 % после лечения флударабином. Число ПР составило 13, 28 и 37 % соответственно. Медиана выживаемости составила 70 месяцев при лечении по схеме САР, 68 месяцев при терапии по программе СНОР, 74 месяца при лечении флударабином .

С конца 90-х годов в клинической практике активно используется моноклональное антитело к антигену CD20 - ритуксимаб (R). У ранее не леченных пациентов общий ответ (ОО) от терапии ритуксимабом в монорежиме составляет 51-86 %, частота ПР 4-19 %. В группе, получавшей лечение ранее, общий ответ получен у 25-45 % больных, ПР лишь у 3 %.

Результаты второй фазы рандомизированного исследования эффективности флударабина с ритуксимабом (RF) в различных режимах доказали, что сочетанное применение RF у ранее не леченных больных позволяет достичь полных и частичных клинико-гематологических ремиссий в 90 % случаев, из них в 47 % - ПР. При лечении флударабином в течение 6 месяцев, с последующим назначением ритуксимаба в течение 2 месяцев, получено лишь 77 % ремиссий, из них 28 % ПР. При медиане наблюдения 23 месяца в обеих группах не была достигнута медиана как безрецидивной, так и общей выживаемости .

Высокоэффективными оказались комбинации флударабина с митоксантроном (М) (77 % ремиссий, из них 20 % - ПР), эпирубицином (92 % ремиссий, 40 % - ПР) и циклофосфамидом (88-100 % ремиссий, 35-50 % - ПР).

Согласно исследованию испанской группы, включающих 69 пациентов в возрасте до 65 лет с впервые диагностированным ХЛЛ, к флударабину и циклофосфану добавляли митоксантрон. Общий ответ составил 90 %, МОБ-отрицательный полный ответ составил 26 %, МОБ-положительный полный ответ 38 %, ЧР - 26 %. Тяжелая нейтропения (3 или 4 степени) развилась у 10 % пациентов. Инфекционные осложнения были зарегистрированы в 9 % случаев, соответственно. Медиана продолжительности ответа составила 37 месяцев. У пациентов с делецией 17p ПР достичь не удалось .

В одном из исследований оценено сочетанное применение флударабина в сочетании с разными дозами циклофосфамида и митоксантрона у 60 пациентов с рецидивирующей или резистентной формой ХЛЛ. Полный ответ получен у 30 пациентов (50 %), из них 10 случаев (17 %) - с МОБ-отрицательным, и 17 (28 %) с частичным ответом. Средняя продолжительность ответа составила 19 месяцев. Основными осложнениями являлись инфекции - 8 %, нейтропения, тошнота и рвота. На фоне лечения летальность от инфекционных осложнений составила 5 % .

Некоторые исследователи пытались получить более высокий показатель ремиссии, добавляя дексаметазон (D) к флударабину и циклофосфамиду. Большое количество работ посвящено FMD-режиму, применение которого позволяет получить до 94 % ответов (47 % ПР), даже у пациентов, леченных ранее интенсивной терапией. А при использовании данного протокола в качестве терапии I линии частота достижения ПР оказалась еще выше (79 %) при общем ответе у 95 % больных. Чрезвычайно важно обратить внимание на то, что при достижении ПР в 82 % случаев регистрировались молекулярные ремиссии и в 84 % ПР сохранялись в течение 2-х лет. Из побочных эффектов данной комбинации отмечались лишь оппортунистические инфекции .

Группой исследователей из Барселоны использовалось сочетание химиопрепаратов флударабин, циклофосфамид, митоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Было проведено шесть курсов терапии. Достигшие ответа пациенты в качестве поддерживающей терапии получали ритуксимаб каждые 4 месяца. ОО, ПР при отсутствии МОБ, ПР при наличии МОБ, ЧР - составили 93 %, 46 %, 36 % и 11 % соответственно. Тяжелая нейтропения развивалась у 13 % пациентов. Большие и малые инфекции были зарегистрированы у 8 % и 5 % пациентов соответственно. Установлено, что более поздние стадии, делеция 17p или высокий уровень бета-2-микроглобулина в сыворотке крови коррелируют с более низкой вероятностью достижения ПР .

В 2010 году опубликованы данные российских ученых, где была дана оценка эффективности различных режимов терапии ХЛЛ, включающих флударабин (RFC, FCM, FC). В исследование было включено 229 больных, из них 78 получали программу RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результате применения комбинации RFC клинически значимый лечебный эффект получен у 96 % больных, ПР у 80 % первичных больных и у 53 % ранее леченных пациентов. При назначении программы FCM положительный ответ отмечен у 93 % больных, ПР - у 75 % первичных и у 42 % ранее леченных пациентов. При лечении FC общий эффект составил 80 %, ПР наблюдалась у 41 % первичных и у 14 % ранее леченных больных. Сравнительный анализ ответа на терапию показал, что результативность комбинации RFC достоверно превышает эффективность программ FCM и FC без повышения токсичности, что позволяет рассматривать режим RFC в качестве программы выбора в терапии ХЛЛ .

Комбинированная терапия с флударабином, циклофосфамидом и ритуксимабом (FCR) в настоящее время является стандартом первой линии лечения ХЛЛ. Однако из-за токсичности режим FCR может применяться только у пациентов без выраженных сопутствующих заболеваний .

Не нужно забывать, что ХЛЛ является болезнью пожилых людей и зачастую сопутствующая патология и тяжёлые осложнения могут стать препятствием к назначению терапии RFC. Выбирая курс, необходим взвешенный подход, ведь в настоящий момент данное заболевание является не излечимым, нужно соблюдать баланс между токсичностью и эффективностью.

Одним из подходов к терапии пожилых больных, страдающих ХЛЛ, является применение курса RFC в редуцированных дозах (RFClite). В одном из исследований проводили терапию RFC lite 50 пациентам в возрасте 58 лет. Средняя продолжительность ответа составила 22,3 месяца (5,2-42,5). Нейтропения III-IV степени была отмечена в 13 % случаев во время проведения циклов ПХТ . Кроме того, для пожилых больных можно использовать терапию лейкеран (хлорамбуцил) в комбинации с ритуксимабом. В исследование данной схемы было включено 100 пациентов, средний возраст 70 лет (43-86), медиана наблюдения 30 месяцев. Общий ответ составил 84 %, ПР достигнуты в 10 %. Терапия R-хлорамбуцил увеличивает частоту ответа в большей степени, чем хлорамбуцил в монорежиме, хотя ремиссии достигаются в меньшей степени, чем при RFC .

Большое количество работ посвящено назначению к химиотерапии интерферонов, что способствует увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с индолентными лимфомами, к которым можно отнести лимфому из малых лимфоцитов. Общий ответ у пациентов, которым ранее не проводили терапию по поводу основного заболевания, составил 75 %, у ранее леченных больных - 76 %. Медиана до прогрессии заболевания составила 12 месяцев. Токсичность III степени проявлялась нейтропенией у 39 % больных, анемией - у 17 %, тромбоцитопений - у 5 % .

С 2008 года в США одобрен к применению лекарственный препарат бендамустин, обладающий бифункциональной алкилирующей активностью и антиметаболическими свойствами пуриновых аналогов. На фоне лечения бендамустином отмечено улучшение показателей частоты объективного ответа (68 % против 31%) и полного ответа (31 % против 2 %) по сравнению с хлорамбуцилом. Также на фоне терапии бендамустином отмечено значительное увеличение ВБП по сравнению с хлорамбуцилом (21,6 против 8,3 месяцев) .

Доказана высокая эффективность бендамустина в комбинации с Ритуксимабом (протокол CLL2М) . Общий ответ на терапию составил 90,9 %: у 36 (32,7 %) больных наблюдалась ПР, у 61 (55,5 %) - ЧР и у 3 (2,7 %) - нодальная ЧР. У 10 (9,1 %) пациентов была зарегистрирована стабилизация заболевания. Однако среди 7 пациентов с делецией 17p только у 3 (42,9 %) была получена ЧР.

Продолжением этой работы служит многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы CLL10, в котором комбинация BR сравнивается со стандартом терапии первой линии FCR. Всего в исследование включено 688 пациента без делеции 17p. Данная работа подтвердила преимущество эффективности терапии FCR, где были более высокие показатели ПР, беспрогрессивной и бессобытийной выживаемости. Преимуществом программы BR стало меньшее количество инфекционных осложнений, что особенно важно для ослабленных и пожилых больных .

Серьёзной проблемой в терапии ХЛЛ остаётся рефрактерность к флударабину, которая ассоциируется с резистентностью к другим цитостатикам и низкой медианой ОВ, не превышающей 1-2 лет.

Алемтузумаб (Кэмпас), представляющий собой анти-CD52 антитела, применялся в лечении резистентных форм ХЛЛ. Алемтузумаб индуцирует клинический ответ у 40 % пациентов с рефрактерным течением ХЛЛ и у 80 % пациентов при использовании в терапии первой линии . В отличие от большинства других схем при ХЛЛ алемтузумаб оказался одинаково эффективен у пациентов с делецией 17р хромосомы по сравнению с другими цитогенетическими подгруппами. Добавление алемтузумаба к программе FCR способствовало достижению быстрого ответа у пациентов с рецидивирующим течением ХЛЛ, но сопровождалось большим количеством инфекционных осложнений как во время проведения терапии, так и после ее окончания .

В течение пяти последних лет появились моноклональные анти-СD20 антитела нового поколения. Хорошие результаты в лечении ХЛЛ получены при использовании офатумумаба. Офатомумаб - это полностью человеческое моноклональное антитело к CD20 антигену, обладающее способностью ингибировать раннюю активацию B-лимфоцитов. В международном исследовании 138 больных были разделены на две группы: 59 человек, резистентных к флударабину и алемтузумабу (FA-реф.), 79 - устойчивых к флударабину (BF-реф.), и наличием противопоказаний к назначению алемтузумаба. Группа BF-реф. характеризовалась большой опухолевой массой (лимфатические узлы более 5 см). Общий процент ответа составил 58 % в первой группе и 47 % второй. Полная регрессия симптомов заболевания и улучшение общего самочувствия достигнуты в 57 % и 48 % случаев соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составила 5,7 и 13,7 месяцев в FA-реф. группе, и 5,9 и 15,4 месяцев в BF-реф. группе, соответственно . Обинутузумаб - глико-инженерное гуманизированное моноклональное антитело II типа, которое специфически связывается с особым белком-антигеном CD20 на поверхности злокачественных В-лимфоцитов.

В открытом рандомизированном 2-этапном 3-групповом исследовании «CLL11» (III фаза) сравнивали безопасность и эффективность комбинации «обинутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) с хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; этап 1a), а также оценивали эффективность комбинации G-Clb в сравнении ритуксимаба в сочетании с Clb (R-Clb; этап 2) у пациентов с ранее не леченным ХЛЛ и, как минимум, одним сопутствующим заболеванием и (или) клиренсом креатинина< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Всем молодым, соматически сохранным первичным больным с делецией 17p рекомендуется поиск донора для проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение трансплантации аутологичных стволовых клеток крови не оправдало себя в связи с развитием большого числа рецидивов.

Несмотря на появление новых препаратов, пациенты с делецией (17p)/TP53 мутацией представляют группу с неблагоприятным прогнозом. Перспективным направлением в лечении больных из группы высокого риска является таргетная терапия - использование препаратов, направленных на BCR-ассоциированные киназы. К ним относятся фостаматиниб - ингибитор Syk, PCI-32765 (ибрутиниб) - ингибитор Btk, СAL-101 (иделалисиб) - ингибитор PI3K. Эти препараты демонстрируют достаточно высокую эффективность. Характерной особенностью действия препаратов является быстрый регресс лимфоузлов в сочетании с преходящим лимфоцитозом, что, вероятно, связано с мобилизацией клеток из тканей в кровоток . Согласно рекомендациям группы исследователей из Германии, при обнаружении (17p)/TP53 мутации в первой линии необходимо назначение PCI-32765 или СAL-101 в сочетании с ритуксимабом. Использование СAL-101 сопровождалось развитием большого числа инфекционных осложнений, у части больных со смертельным исходом. К настоящему моменту, в связи с участившимися осложнениями, часть исследований закрыты.

Согласно результатам наблюдений за пациентами, принимавших ибрутиниб в течение трёх лет, обнаружено уменьшение гематологической токсичности и количества инфекционных осложнений, при этом отмечено увеличение частоты общего ответа на терапию и длительность ремиссий .

В последнее время активно ведутся исследования по использованию ингибиторов белков семейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навитокслакс) и ABT-199 (венетоклакс). Первоначально перспективным казалось использование АВТ-199 в монотерапии, но в дальнейшем выявили важный побочный эффект - тромбоцитопению . В одном из протоколов лечения разовая доза ABT-199 у трех пациентов с резистентным ХЛЛ привела к лизису опухоли в течение 24 часов . Несмотря на хорошие результаты, связанные с применением новых препаратов, их механизм действия и потенциальная выгода от их комбинации с традиционными препаратами ещё требует более тщательного изучения.

Иммунотерапия и химиотерапия усугубляют имеющуюся у больных ХЛЛ гипогаммаглобулинемию. Более того, химиотерапия приводит к подавлению всех звеньев иммунного ответа, что чревато увеличением риска развития инфекционных осложнений, существенно ограничивающих возможности проведения специфического лечения и служащих в большинстве случаев одним из звеньев танатогенеза. Прогноз для выздоровления зависит от целого ряда причин, таких как течение основного заболевания, состояние гранулоцитарного ростка кроветворения, возбудителя инфекционного заболевания, его распространенности, локализации инфекции, чувствительности возбудителя инфекционного заболевания к лекарственным препаратам, а также наличия сопутствующей патологии. В целях определения роли сопутствующей патологии в выживаемости больных германская группа по изучению лимфом провела два многоцентровых исследования, включив в них в общей сложности 555 больных ХЛЛ. Пациентов разделили на три группы в зависимости от проводимой химиотерапии: получавшие флударабин с циклофосфамидом, монотерапиюфлударабином, а также хлорбутин. Исследования доказали, что наиболее эффективным в качестве терапии первой линии является комбинированное применение флударабина с циклофосфамидом, а коморбидность является независимым негативным фактором прогноза. Так, ОВ пациентов, имевших два и более сопутствующих заболевания, составила 71,7 против 90,2 месяцев в группе пациентов с одним заболеванием или отсутствием сопутствующей патологии. ВБП в первой и второй группе составила соответственно 21 % и 31,5 %. На подобное сочетание данных, а именно - низкой общей и беспрогрессивной выживаемости больных первой группы с индексом коморбидности ≥2 хочется обратить особое внимание, поскольку высокая частота прогрессирования ХЛЛ в данной группе связана с редуцированием доз противоопухолевых препаратов из-за сопутствующей патологии с целью минимизирования осложнений. Стремление уменьшить летальность, обусловленную лекарственной токсичностью, привело к увеличению частоты рецидивов и прогрессирования ХЛЛ, что, в конечном итоге, отразилось на общей выживаемости больных и привело к ее сокращению .

Таким образом, разработка алгоритмов терапии хронического лимфолейкоза должна базироваться на следующих основных позициях: во-первых, следует применять наиболее эффективные противоопухолевые режимы; во-вторых, в лечении необходимо учитывать не только цитогенетические особенности ХЛЛ, а также возраст больных и сопутствующую патологию; в-третьих, следует совершенствовать сопроводительную терапию, призванную минимизировать лекарственно-обусловленную летальность.

Библиографическая ссылка

Бахтина В.И., Демко И.В., Кравченко С.К., Протопопова Е.Б. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 3.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=24706 (дата обращения: 12.12.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Поделиться: