Синдром рихтера подробное описание. Причины и диагностика синдрома рихтера. Как забыть о болях в суставах

Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов - заболевание лимфоидной ткани, характеризующееся клональной пролиферацией за счет постоянной активации В-клеточного рецептора с автономной и лиганд-зависимой стимуляцией неопластических коммитированных лимфоцитов (преимущественно CD5+ «обученных» антигеном В-клеток с различным уровнем генных мутаций вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина), что приводит к неуклонному накоплению длительно живущих опухолевых клеток в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, а в последующем - и в других органах и тканях (сердце, легкие, почки, желудок, кишечник и др.).

История изучения хронического лимфолейкоза начинается с 1856 г., когда Р. Вирхов впервые связал увеличение лимфатических узлов и селезенки с лимфоцитозом периферической крови, а в последующем, в 1903 г., W. Turk дал детальное описание клинической картины хронического лимфолейкоза.

В 60-х гг. ХХ века D.А. Galton и W. Dameshek предложили современную концепцию о патологической основе хронического лимфолейкоза, базирующейся на предположении о том, что хронический лимфолейкоз является гомогенной болезнью, возникающей из длительно живущих, иммунологически некомпетентных лимфоцитов, которые со временем накапливаются в организме. Впоследствии на этой основе были разработаны системы клинического стадирования хронического лимфолейкоза по K. Rai и J. Binet. Однако непрерывный ряд исследований, начавшихся в 1990-х гг., закономерно привел к вопросам, связанным с гетерогенностью течения хронического лимфолейкоза, и вскоре было предложено объяснение некоторых биологических загадок этого заболевания.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Хронического лимфолейкоз - наиболее частый вид лейкоза, которым болеют представители белой расы в западном полушарии, насчитывает 25-30% всех лейкозов, в то время как в восточном полушарии им болеют менее 5%, при этом медиана возраста хронического лимфолейкоза на момент диагностики составляет около 70 лет, однако у 10-15% больных заболевание возникает до 50 лет.

По данным статистического регистра распространенности онкологических заболеваний Национального института рака США, за период с 2006 по 2010 г. 30% всех случаев хронического лимфолейкоза, выявленных в США, были диагностированы у пациентов в возрастном промежутке 45-64 года.

Чаще заболевают мужчины, чем женщины, - заболеваемость составляет 5,8 и 3,0 на 100 000 мужчин и женщин соответственно.

Количество вновь заболевших хроническим лимфолейкозом в США в 2014 г. R. Siegel и соавт. оценили в 15 720 больных, а количество умерших от хронического лимфолейкоза - 4600 человек. Продолжительность жизни больных различная: несмотря на то что у некоторых пациентов она не отличается от популяционной, часть больных погибают достаточно быстро. К началу XXI века были достигнуты успехи в понимании биологии, естественного течения и лечения хронического лимфолейкоза. Выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом значительно варьирует в зависимости от стадии заболевания: пациенты с хроническим лимфолейкоза низкой степени риска (стадия 0 по Rai) имели среднюю продолжительность жизни 14,5 лет, в сравнении с 2,5 годами у пациентов с хроническим лимфолейкозом высокой степени риска.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Причина хронического лимфолейкоза до настоящего времени остается неизвестной.

Хронический лимфолейкоз превалирует у родственников первой степени родства (фактор риска), возникает

В более молодом возрасте и нарастает по тяжести в каждом следующем поколении - феномен антиципации, а также связан с большей частотой аутоиммунных расстройств у родственников пациентов хронического лимфолейкоза. У родственников пациентов хронического лимфолейкоза первой степени родства в 13-18% случаев встречается «моноклональный лимфоцитоз неопределенного значения», или моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. Термин «моноклональный В-клеточный лимфоцитоз» был предложен в 2005 г. и предполагает выявление в крови моноклональной В-клеточной популяции менее 5х109/л без каких-либо других признаков лимфопролиферативного заболевания. В-клеточный лимфоцитоз выявляется также у 3% взрослых старше 40 лет и 6% - старше 60 лет. Скорость прогрессиро-вания В-клеточного лимфоцитоза в хронический лимфолейкоз, который требует лечения, составляет 1-4% в год.

Факторы внешней среды, такие как ионизирующая радиация, химические агенты (бензол и растворители в индустрии резиновых изделий), а также лекарственные препараты, не играют явной этиологической роли при хроническом лимфолейкозе.

Природу хронического лимфолейкоза наиболее точно отражают биологические концепции, которые объяснили нарушение биологических процессов в В-клетках на основе знаний о механизмах апоптоза, клеточном цикле В-лимфоцитов, генетических различиях опухолевых В-клеток и хромосомных аномалиях, гиперэкспрессии CD38, ZAP-70 и других сигнальных молекул, а также данных о нарушениях процессов функциональной активности В-клеток и их микроокружения в лимфатических узлах и компьютерная томография.

Хронический лимфолейкоз является моделью заболевания нарушенного апоптоза (программируемой клеточной смерти). Медленно растущие клетки хронического лимфолейкоза накапливаются в организме, преимущественно в G0-фазе клеточного цикла. Дисбаланс в соотношении основных про-и антиапоптотических белков семейства гена bcl-2, таких как BAX и BAK (индуцирующих апоптоз), BCL-2 (антиапоптотических), BAD, BIK и HRK (анти-апоптотических ингибиторов), играет важную роль в течении и в ответе на лечение хронического лимфолейкоза. Несмотря на частую гиперэкспрессию BCL-2 протеина, генетических транслокаций, обусловленных гиперэкспрессией гена BCL-2, таких как t(14;18), у пациентов хронического лимфолейкоза не выявлено. Повышение гиперэкспрессии BCL-2 связывают с делецией регуляторных микро-РНК miRNA15a и miRNA16-1, которая выявляется у 70% больных хроническим лимфолейкозом.

Цитокины, вырабатываемые и выделяемые ХЛЛ-клетками, такие как фактор некроза опухолей TNF-альфа, ИЛ-8, а также ИЛ-2, который вырабатывается Т-лимфоцитами и поглощается ХЛЛ-клетками с помощью специальных рецепторов, принимают участие в аутокринной и паракринной регуляции и заставляют ХЛЛ-клетки выживать и пролифериро-вать. Повышенному уровню ИЛ-8 придается большое значение как фактору, связанному с плохим прогнозом и высоким риском смерти у больных хроническим лимфолейкозом.

Экспрессия CD38 является важным прогностическим фактором хронического лимфолейкоза и должна учитываться, чтобы определить пациентов с наиболее вероятным прогрессированием хронического лимфолейкоза. При повышенной экспрессии CD38, выявленной методом количественной проточной цитометрии, общая выживаемость больных составила 34% за пять лет, в противоположность группе без повышения экспрессии СD38 (70%). Низкий уровень экспрессии СD38 как хороший прогностический фактор также был подтвержден и при исследовании совместной экспрессии СD38 и СD31 на СD19-клетках хронического лимфолейкоза.

Специфических хромосомных аномалий при хроническом лимфолейкозе не выявлено. В то же время развитие новых технологий, таких как флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), увеличило обнаружение множественных структурных хромосомных нарушений почти у 50% больных хроническим лимфолейкозом. Наиболее часто (51%) находят делецию 13q14 (там расположены гены miRNA15a и miRNA16-1); носители этой аномалии имеют относительно индолентное течение заболевания, которое обычно манифестирует как стабильный или медленно нарастающий изолированный лимфоцитоз. Делеция 11q22 - q23 (в 17-20%) связана с выраженным вовлечением лимфатических узлов, агрессивным течением заболевания и сокращенной общей выживаемости. Трисомия 12 встречается в 15% случаев и связана с атипичной морфологией и прогрессированием заболевания.

Делеция 17p13 также ассоциирована с быстрой прогрессией, короткой ремиссией и снижением общей выживаемости в связи с потерей супрессорной функции антионкогена p53. У 8,5% больных встречается мутация p53 без делеции 17p и также приводит к плохому прогнозу. Несмотря на то что многие мутации считаются надежными прогностическими маркерами хронического лимфолейкоза, немаловажным направлением современных исследований является разграничение между мутациями, которые действительно вызывают развитие хронического лимфолейкоза (driver mutations), и теми, которые являются вторичными и не влияют на фенотип и биологию хронического лимфолейкоза (passenger mutations).

В конце 1990-х годов было выявлено существование двух генетических вариантов хронического лимфолейкоза в зависимости от происхождения от одного из двух типов В-клеток, отличающихся по мутационному статусу генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (Vjj-генов) в герминальном (герминативном) центре - центре размножения во вторичном В-клеточном фолликуле в кортикальной зоне лимфатического узла. Выделяют вариант хронического лимфолейкоза, происходящий из наивных В-клеток, не прошедших этап мутаций VH-генов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет ≥98% зародышевой последовательности), и вариант хронического лимфолейкоза, возникающий из В-клеток памяти, которые подверглись соматическим гипермутациям VH-генов иммуноглобулинов в герминальном центре (гомология VH-генов составляет
Так, медиана выживаемости у пациентов с вариантом хронического лимфолейкоза без мутаций VH-генов и с экспрессией CD38 составила 8 лет, в то время как наличие соматических мутаций VH-генов без экспрессии CD38 определяло медиану выживаемости 25 лет. При этом большинство больных находились в стадии А. Другие публикации также свидетельствуют, что наличие мутаций VH-генов В-клеток часто связано с отсутствием экспрессии CD38 в группе пациентов с хорошим клиническим исходом и лучшей выживаемостью. В работе Е. Никитина и соавт. установлено, что 5-летняя общая выживаемость в группе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций в VH-генах иммуноглобулинов составила 35%, а в группе с мутациями - 80% (р=0,07). При этом маркер CD38 экспрессировался более чем на 50% клеток у 7 из 14 пациентов хронического лимфолейкоза без мутации в VH-генах иммуноглобулинов и ни у одного из 10 больных хроническим лимфолейкозом с мутациями (р=0,007).Исследования с использованием методики ДНК-чипов показали, что клетки хронического лимфолейкоза обладают характерным профилем экспрессии генов, продуктом одного из которых является сигнальная молекула ZAP-70, сильно коррелирующая с мутационным статусом VH-генов. Она обнаружена в подгруппе больных хроническим лимфолейкозом без мутаций VH-генов В-клеток и связана с плохим прогнозом.

При этом показана возможность с высокой степенью чувствительности и специфичности (91 и 100% соответственно) использовать относительно простое обнаружение ZAP-70+ клеток (с помощью полимеразной цепной реакции, иммунофлюоресценции, проточной цитометрии) в качестве заменителя сложного и дорогостоящего метода обнаружения мутаций VH-генов. A. Wiestner и соавт. в группе из 107 больных ХЛЛ показали важную роль гена ZAP-70 для определения мутационного статуса хронического лимфолейкоза: у пациентов без мутаций VH-генов ZAP-70 экспрессировался в 5,54 раза больше, чем у больных с мутацией VH-генов. В этом исследовании экспрессия ZAP-70 правильно предсказывала мутационный статус у 93% больных.

Выявлено также, что мутация VH-генов В-клеток положительно связана с длиной теломеры: она была значительно короче у больных хроническим лимфолейкозом без мутации этого гена. При этом укорочение теломеры было связано с худшей выживаемостью (медиана 59 мес) по сравнению с группой больных с длинной теломерой (медиана общей выживаемости составила 159 мес).

У пациентов с хроническим лимфолейкозом с мутантными VH-генами В-клеток полиморфизм рецепторного гена P2X7 (участвующего в процессе апоптоза гемопоэтических клеток и клеток хронического лимфолейкоза) способствует достоверно лучшей выживаемости этих больных (медиана - 151 мес против 98 мес у пациентов без полиморфизма P2X7).

Кроме того, немецкая группа исследователей предложила разделять больных хроническим лимфолейкозом по уровню сывороточной тимидинкиназы, который значительно повышен у пациентов хронического лимфолейкоза с ранним прогрессирова-нием заболевания, а при исследовании способности предсказывать мутационный статус молекулы s-CD23 и сывороточной тимидинкиназы выяснилось, что они достоверно чаще (р=0,03) определяются у больных без мутаций VH-генов и определяют плохой прогноз.Еще одним предиктором плохого прогноза у больных хроническим лимфолейкозом является мутационная активация гена NOTCH-1 (или NOTCH1). Она выявляется у 8,3% пациентов хронического лимфолейкоза при диагностике, значительно возрастает у химиорезистентных больных - до 20,8%, а также при прогрессировании заболевания с трансформацией в синдром Рихтера - у 31%. У 5-10% больных хроническим лимфолейкозом при диагностике выявляются мутации еще одной группы генов, способствующих ухудшению выживаемости, - SF3B1 и BIRC3, - с повышением до 20-25% в группе флударабин-резистентных пациентов.

В последнее время снова получают подтверждение гипотезы о значительной роли микроокружения в патогенезе хронического лимфолейкоза как минимум в начальных стадиях, когда лейкемические клетки получают сигналы на выживание от локального окружения с помощью антигенов, цитокинов и хемокинов. Показано, что клетки хронического лимфолейкоза без активирующих сигналов подвергаются быстрому апоптозу in vitro, в то время как in vivo выявлены различные способы взаимодействия опухолевого микроокружениея (стромальные клетки костного мозга, дендритические фолликулярные клетки, моноцитарные клетки-няньки, или клетки-кормилицы, макрофаги и Т-клетки) с лейкемической клеткой с помощью передачи сигнала через В-клеточный рецептор или активации киназного пути.

Опухолевая клетка рециркулирует между периферической кровью и тканями (костным мозгом и лимфатическими органами), в которых находятся пролиферативные центры или псевдофолликулы, где происходит пролиферация опухолевого клона, как показано, со скоростью 1-2% в сутки (от всего клона). Ключевую роль в опухолевой пролиферации в лимфатической ткани играет механизм передачи сигнала через ВКР. ВКР состоит из антиген-специфического иммуноглобулина на поверхностной мембране (smIg) и гете-родимеров иммуноглобулинов - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Связывание антигена с smIg индуцирует фосфорилирование тирозинкиназой Lyn аминокислотных остатков ITAMs иммуноглобулинов CD79A и CD79B. Это, в свою очередь, активирует киназы SYK, BTK и PI3Kδ и нисходящие проводящие сигнальные пути, включая мобилизацию кальция, активацию гамма-2 фосфолипазы С, протенкиназу Cβ, NF-kB, МАР-киназы и ядерную транскрипцию.

Точный механизм триггерной активации ВКР остается противоречивым. Основным механизмом стимуляции ВКР является лиганд-зависимое взаимодействие. В целом ВКР в клетках хронического лимфолейкоза с немутированным генотипом имеет низкую аффинность связывания с широким кругом аутоантигенов, тогда как аффинно зрелые ВКР клеток ХЛЛ с мутированным генотипом связываются с ограниченными, более специфическими антигенами. Установлено также, что ВКР у больных хроническим лимфолейкозом может индуцировать антиген-независимую сигнализацию, связанную с регионом тяжелых цепей HCDR3 и внутренним эпитопом ВКР. Эта форма автономной активации ВКР наряду с внешней лиганд-опосредованной стимуляцией вносит вклад в рост и выживание опухолевых клеток хронического лимфолейкоза. Данные о структуре и функции ВКР на лейкемических клетках хронического лимфолейкоза служат для разработки направленной таргетной противоопухолевой терапии.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Около 40-60% пациентов с хроническим лимфолейкозом диагностируются при отсутствии симптомов, связанных с болезнью даже с очень высоким числом циркулирующих лимфоцитов (>100х109/л). Часто наличие лимфаденопатии или повышенного числа лейкоцитов при рутинном медицинском осмотре является единственной причиной предполагать диагноз хронического лимфолейкоза. У оставшихся пациентов могут быть слабость, утомляемость, длительная (более месяца) повышенная ночная потливость, субфебрилитет или лихорадка в течение нескольких недель без признаков инфекции, инфекционные или аутоиммунные болезни. При физикальном обследовании обычно выявляют увеличенные плотные безболезненные и подвижные лимфатические узлы, спленомегалию (30-54% случаев) и гепатомегалию (10-20%). Могут также присутствовать метаболические нарушения (гиперурикемия) или механические нарушения (обструкция дыхательных путей), связанные со сдавливанием опухолью.

Клетки хронического лимфолейкоза могут инфильтрировать любые части тела, включая кожу и менингеальные оболочки, однако такие находки являются редкими. Манифестация вовлечения компьютерной томографии, особенно выраженная анемия (гемоглобин менее 110 г/л) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л), отмечается при диагностике у 15% больных хроническим лимфолейкозом. Положительный прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса) обнаруживается у 20% пациентов на момент диагностики, но обычно не связан с гемолитической анемией.

Течение хронического лимфолейкоза часто осложняется аутоиммунными расстройствами (гемолитическая анемия, тромбоцитопения), присоединением инфекции, появлением вторых опухолей.

О появлении хронического лимфолейкоза у больных с ранее диагностированным хроническим миелолейкозом с Ph"-хромосомой сообщают R. Salim и соавт. Редким является сочетание первичного миелофиброза и хронического лимфолейкоза- в литературе к концу 2003 г. описано 8 случаев. В одном из них возникновение хронического лимфолейкозачерез 13 лет после диагностики первичного миелофиброза сочеталось со стабильным состоянием пациента в течение 16 лет наблюдения. Ххронический лимфолейкоз может встречаться у больных эссенциальной тромбоцитемией.

ДИАГНОСТИКА
С развитием возможностей диагностики хронического лимфолейкоза при все более низком количестве лимфоцитов необходимо быть уверенным в правильном диагнозе и различать хронический лимфолейкоз и В-клеточный лимфоцитоз. Пациенты с лимфоцитозом менее 5х109/л и с лимфаденопатией без цитопении могут иметь лимфому из малых лимфоцитов, которая должна быть диагностирована биопсией лимфатического узла.

Отличительным признаком и диагностическим критерием хронического лимфолейкоза, рекомендуемым рабочей группой -National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG), является пороговое значение числа лимфоцитов в периферической крови, равное не менее 5х109/л, которые морфологически должны быть представлены зрелыми формами. Кроме этого, в крови характерно выявление «теней» Гумпрехта (разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов).

Клональность лимфоцитов должна быть подтверждена методом проточной цитометрии. Клетки хронического лимфолейкоза экспрессируют CD19, CD20 и CD23 антигены, а также CD5-антиген в отсутствии других пан-Т-клеточных маркеров; В-лимфоциты являются моноклональными в отношении экспрессии каппа или лямбда легких цепей иммуноглобулинов. Следует отметить, что у 7-20% пациентов хронического лимфолейкоза отсутствует CD5, наличие которого связывают с аутоиммунными реакциями. При изучении двух групп пациентов в исследовании «случай-контроль» с наличием CD5 клеток хронического лимфолейкоза и без CD5 клеток хронического лимфолейкоза (экспрессируют CD5 менее 5% клеток) установлено, что на ранних стадиях хронического лимфолейкоза спленомегалия, лимфаденопатия и гемолитическая анемия были найдены у CD5+ пациентов в значительно большей пропорции, чем у CD5- больных. Медиана выживаемости у CD5- больных составила 97,2 (22-130) мес, достоверно превысив таковую у CD5+ больных - 84,0 (19-120) мес, р=0,0025. У CD5-пациентов более мягкое течение болезни, и они имеют благоприятный прогноз по сравнению с больными, экспрессирующими CD5.

Несмотря на то что костный мозг вовлечен в процесс у всех пациентов, для постановки диагноза хронического лимфолейкоза получение аспирата костного мозга и проведение биопсии, как правило, не являются обязательными, хотя эти процедуры следует выполнять для определения цитогенетических аномалий и перед началом миелосупрессивной терапии или при возникновении цитопении неясного генеза. При наличии аспирата лимфоидные клетки в мазке должны составлять не менее 30% всех ядросодержащих клеток. При изучении диагностической ценности исследования аспирата компьютерной томографии, данных трепанобиопсии и проточной цитометрии показано, что проточная цитоме-трия и трепанобиопсия позволяют лучше определять В-клеточную инфильтрацию, а сама проточная цито-метрия позволяет лучше отслеживать минимальную остаточную болезнь.

Компьютерная томография не является обязательным методом в диагностике и стадировании хронического лимфолейкоза, так же как и позитронно-эмиссионная томография, кроме случаев необходимости выбора для биопсии наиболее метаболически активного лимфатического узла при трансформации в синдром Рихтера.

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА
В данных системах выявление изолированной цитопении не всегда может свидетельствовать о III или IV стадии заболевания, так как у больных хроническим лимфолейкозом возможно наличие иммунных цитопений (тромбоцитопения или анемия), которые не повышают стадию заболевания. По системе J. Binet наличие только лимфоцитоза не классифицируется вообще, и ни одна из систем не включает выявление только спленомегалии. Ограничением является также и небольшое количество пациентов, на основании данных которых построены обе стадирующие системы.

В этой связи А.И. Воробьевым и М.Д. Бриллиант была предложена классификация хронического лимфолейкоза, в которой предпринята попытка на основании морфологических и клинических признаков, включающих и ответ на терапию, выделить формы хронического лимфолейкоза: доброкачественную, классическую (прогрессирующую), опухолевую, спленомегалическую, костномозговую, пролимфоцитарную, хронический лимфолейкоз, осложненный цитолизом, хроническиим лимфолейкозом, протекающий с парапротеинемией, волосатоклеточный лейкоз, Т-клеточный хронический лимфолекоз. В переработанной классификации хронического лимфодейокза исключены последние четыре формы и добавлена абдоминальная форма хронического лимфолейкоза.

Однако с учетом новых знаний о природе хронического лимфолейкоза данное разделение, возможно, является не вполне оправданным, поскольку смешивает несколько различных заболеваний в одну группу или служит отражением клинической динамики у больных хроническим лимфолейкозом. Так как клинические проявления естественного течения хронического лимфолейкоза являются гетерогенными, мы считаем, что разделение хронического лимфолейкоза по течению может быть включено в классификацию, поскольку в клинической практике наиболее часто встречаются два принципиально разных по проявлениям варианта хронического лимфолейкоза - медленно (многие годы и даже десятилетия) текущий хронический лимфолейкоз и относительно быстро развивающийся с неуклонным прогрессированием. Стабильное течение еще И.А. Кассирский описывал как «застывшую» форму хронического лимфолейкоза. Е. Montserrat и соавт. предложили выделять «тлеющий» или «асимптоматический» хроничсекий лимфолейкоз. Используется также термин миелобластный лейкоз, отражающий как группу обследованных с моноклональным В-лимфо-цитозом неопределенного значения, так и доклиническую стадию хронического лимфолейкоза, зачастую через большой промежуток времени развивающуюся в хронический лимфолейкоз.

В результате выделения двух типов хронического лимфолейкоза по мутационному статусу VH-генов иммуноглобулинов, разительно отличающихся по выживаемости, имеются основания считать, что больные хроническим лимфолейкозом при стабильном течении (застывшем хроническим лимфолейкозом) относятся к группе с мутациями VH-генов (и без сигнального протеина ZAP-70), а у больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза нет мутаций VH-генов и экспрессируется протеин ZAP-70.

Данные о мутационном статусе хронического лимфолейкоза приводят даже к обсуждению вопроса, является хронический лимфолейкоз одной или двумя болезнями. Известно, что подтип хронического лимфолейкоза с мутациями VH-генов одинаково распространен среди мужчин и женщин, тогда как хронический лимфолейкоз без мутаций VH-генов в 3 раза чаще встречается у мужчин. Хотя у больных с мутациями VH-генов на поздних стадиях и встречаются такие осложнения, как аутоиммунная гемолитическая анемия и гипогаммаглобулинемия,считается, что два подтипа В-клеток у больных хроническим лимфолейкозом принципиально различаются и не превращаются друг в друга.

В то же время даже мутации VH-генов не всегда являются надежным предиктором, так как среди пациентов, имеющих соматические мутации, выявлен новый подтип ХЛЛ-клеток с мутациями в VH 3-21-генах иммуноглобулинов, при котором выживаемость этих больных соответствует таковой и без соматических мутаций. При этом у пациентов с VH 3-21-генотипом выявлено укорочение гипервариабельной области CDR3, которая совместно с CDR1, CDR2 и CDR4 ответственна за физическое комплементарное связывание антигена. Кроме того, в этой группе имеется преобладающая экспрессия легких λ-цепей иммуноглобулинов. Одним из возможных объяснений особенностей клинического течения хронического лимфолейкоза у пациентов с небольшим количеством или отсутствием мутаций VH-генов может быть более частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия12 или дисфункция p53), в то время как клетки больных с биологически значимым количеством мутаций VH-генов более часто имеют делецию 13q14, связанную с благоприятным клиническим течением.

Таким образом, на основании данных литературы и наших наблюдений, в 2004 г. нами (О. Рукавицын, В. Поп) было предложено выделять следующие варианты течения хронического лимфолейкоза:
1) медленно текущий хронический лимфолейкоз (индолентный);
2) прогрессирующий хронический лимфолейкоз;
3) хронический лимфолейкоз с трансформацией в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера) или пролимфоцитарный лейкоз.

Медленно текущий хронический лимфолейкоз характеризуется стабильным (хроническим) течением с длительным сохранением стадии 0 (I) по K. Rai или стадии А по J. Binet, отсутствием инфекционных осложнений. При исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов у большинства таких больных выявляются мутации VH-генов и отсутствует протеин ZAP-70. Показано, что 50-70% больных хроническим лимфолейкозом имеют признаки соматических гипермутаций VH-генов лейкемических В-клеток. При цитогенетическом анализе часто выявляется делеция 13q14, связанная с благоприятным клиническим течением.

Прогрессирующее течение хронического лимфолейкоза изначально характеризуется относительно быстрым возрастанием стадий заболевания по K. Rai или J. Binet или диагностикой болезни уже в продвинутой стадии. Такой вариант часто связан с атипичной морфологией, высоким лимфоцитозом крови и диффузной инфильтрацией костного мозга. Характерны нарастающая лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия, появление общих симптомов опухолевой интоксикации, частые инфекционные осложнения на фоне гипогаммаглобулинемии, а также развитие аутоиммунной гемолитической анемии, тромбоцитопении. У большей части этих больных отсутствуют мутации VH-генов при исследовании мутационного статуса VH-генов иммуноглобулинов и экспрессируется протеин ZAP-70. Также определяется частое наличие цитогенетических изменений, предвещающих плохой исход (делеции 11q22-23 и 17p, трисомия 12 или дисфункция p53). У больных с прогрессирующим течением хронического лимфолейкоза снижается чувствительность к терапии, эффект лечения кратковременный, болезнь неуклонно прогрессирует.

Трансформация хронического лимфолейкоза представляет собой переход в значительно более злокачественное состояние, называемое синдромом Рихтера. У больных хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов под синдромом Рихтера подразумевается развитие диффузной В-крупноклеточной лимфом, пролимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина или острого лейкоза. Синдром Рихтера развивается у 2-10% пациентов с хроническим лимфолейкозом в ходе их заболевания со скоростью трансформации 0,5-1% в год. Впервые описан в 1928 г. M. Richter (генерализованная ретикулярно-клеточная саркома), термин предложен в 1968 г. ВОЗ-классификация гематологических опухолей определила синдром Рихтера как трансформацию хронического лимфолейкоза в более агрессивную лимфому. Крупные клетки при синдроме Рихтера могут происходить в результате трансформации исходных клеток хронического лимфолейкоза, а также свидетельствовать о появлении нового злокачественного клона.

Трансформация хронического лимфолейкоза в крупноклеточную лимфому сопровождается клиническими признаками генерализации опухолевого процесса, однако не всегда свидетельствует о терминальном состоянии, более позднем этапе опухолевой прогрессии и плохом прогнозе. Для диагностики необходима биопсия, но в связи с тем что синдром Рихтера не одновременно развивается во всех лимфатических узлах, необходимо выполнение позитронно-эмиссионной томографией для выбора узла для биопсии с наиболее выраженной метаболической активностью (SUV, standardized uptake value, значение стандартизированного накопления не менее 5, а лучше - более 7). Трансформация обычного зрелоклеточного хронического лимфолейкоза в пролимфоцитарный лейкоз (5-8% случаев) характеризуется появлением агрессивного, устойчивого к терапии течения хронического лимфолейкоза с высоким лимфоцитозом, представленным пролимфоцитами (в крови и костном мозге), а также спленомегалией. В-клеточный пролимфоцитарный хронический лейкоз de novo является более доброкачественным, чем связанный с агрессивной трансформацией.

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
В настоящее время активно уточняются возможные факторы риска и уделяется большое внимание изучению прогностических факторов у больных хроническим лимфолейкозом. Предполагается, что на основе этих знаний может быть улучшен отбор больных для начала терапии и выбора (смены) лечебной стратегии.

Неблагоприятными прогностическими факторами, независимо от клинической стадии, являются возрастболее 55 лет, мужской пол, черная раса, плохой общий соматический статус и клинически значимые сопутствующие заболевания. Очень важное значение придается мутационному статусу В-клеток (или наличию повышенной экспрессии протеина ZAP-70), которые разграничивают два типа течения хроничсекого лимфолейкоза.

В то же время экспрессия ZAP-70-протеина ограничена в клетках хронического лимфолейкоза с немутированными VH-генами. В различных лабораториях иммунофлюоресцентный метод для идентификации ZAP-70+ клеток у больных хроническим лимфолейкозом не полностью стандартизированный, что требует уточнения значения ZAP-70 для рутинной клинической практики. При сравнении результатов исследования ZAP-70 и мутационного статуса в одном из проведенных в США сравнительных исследований выявлено расхождение результатов в 23%, что выше, чем в ранее проведенных двух европейских исследованиях. Расхождение может быть объяснено тем, что в американском исследовании количество больных было на 50% больше, чем в двух европейских исследованиях, а также более молодым возрастом пациентов, исследованных в США.

Вопрос о том, является ли выраженность инфильтрации костного мозга и степень лимфоидной инфильтрации (кровь, лимфатические узлы и внутренние органы и ткани) независимыми факторами, остается спорным. Прогностическая ценность сведений об экспрессии генов bcl-2, fas и множественной лекарственной устойчивости остается неясной.

Наличие аберрантной экспрессии миеломоноцитарного антигена CD14 изучали V. Callea и соавт. в качестве прогностического фактора у больных хроническим лимфолейкозом. При этом они показали, что медиана общей выживаемости пациентов с количеством клеток CD14+ более 5х109/л была 63 мес и 136 мес у больных с количеством CD14+ менее 5х109/л. Помимо клинико-лабораторных данных и генетических особенностей (делеция 17p/мутация р53), по данным T. Zenz и соавт., факторами плохого прогноза хронического лимфолейкоза (группа очень высокого риска) считают рефрактерность к флударабину и ранний рецидив (в течение 24 мес) или прогрессию после проведенной терапии R-FC (или R-FC-like).

18.02.2017

Хронический лимфолейкоз является распространенным онкологическим заболеванием в западных странах.

Данное онкологическое заболевание характеризуется большим содержанием зрелых аномальных В-лейкоцитов в печени, крови. Поражению подвергаются и селезенка, костный мозг. Характерным признаком недуга можно назвать стремительное воспаление лимфатических узлов.

На начальной стадии лимфолейкоз проявляется в виде увеличения внутренних органов (печени, селезенки), анемии, кровоизлияний, повышенной кровоточивости.

Также, происходит резкое снижение иммунитета, возникновения частых инфекционных заболеваний. Окончательный диагноз можно установить только после проведения целого комплекса лабораторных исследований. После этого же и назначается терапия.

Причины развития хронического лимфолейкоза

Лимфолейкоз хронический относится к группе онкологических заболеваний неходжкинских лимфом. Именно хронический лимфолейкоз составляет 1/3 всех видов и форм лейкозов. Стоит отметить, что заболевание чаще диагностируется у мужчин, нежели у женщин. А возрастным пиком хронического лимфолейкоза считается 50-65 лет.

В более молодом возрасте симптоматика хронической формы проявляется очень редко. Так, лимфолейкоз хронический в 40 лет диагностируется и проявляется только у 10% всех больных лейкозом. Последние несколько лет специалисты говорят о некотором «омоложении» недуга. Поэтому риск развития заболевания есть всегда.

Что же касается течения хронического лимфолейкоза, оно может быть разным. Встречается как длительная ремиссия без прогрессирования, так и стремительное развитие с летальным концом в течение первых двух лет после выявления болезни. На сегодняшний день основные причины ХЛЛ еще не известны.

Это единственный вид лейкоза, который не имеет прямой связи между возникновением заболевания, и неблагоприятными условиями внешнего окружения (канцерогены, облучение). Медики выявили один основной фактор стремительного развития хронического лимфолейкоза. Это фактор наследственности и генетической предрасположенности. Также, подтверждено, что при этом в организме происходят мутации хромосом.

Лимфолейкоз хронический может носить и аутоиммунный характер. В организме больного начинают стремительно образовываться антитела к клеткам кроветворения. Также, данные антитела оказывают патогенное воздействие на созревающие клетки костного мозга, зрелые клетки крови и костного мозга. Так, происходит полное разрушение эритроцитов. Аутоиммунный тип ХЛЛ доказывается при помощи проведения пробы Кумбса.

Хронический лимфолейкоз и его классификация

Учитывая все морфологические признаки, симптоматику, стремительность развития, реакцию на лечение лимфолейкоз хронический классифицируют на несколько видов. Так, одним видов является ХЛЛ доброкачественного течения.

В этом случае самочувствие пациента остается хорошим. Уровень лейкоцитов в крови увеличивается слабым темпом. Со времени установления и подтверждения данного диагноза до заметного увеличения лимфоузлов, как правило, проходит много времени (десятилетия).

Больной в данном случае полностью сохраняет свою активную трудовую деятельность, ритм и образ жизни не нарушается.

Также, можно отметить и такие типы хронического лимфолейкоза:

• Форма прогрессии. Лейкоцитоз развивается стремительно, на протяжении 2-4 месяцев. Параллельно происходит увеличение лимфоузлов у больного.
• опухолевая форма. В этом случае можно наблюдать ярко выраженное увеличение размеров лимфоузлов, но лейкоцитоз слабо выражен.
• костномозговая форма. Наблюдается стремительная цитопения. Лимфатические узлы не увеличиваются. Остаютс нормальные размеры селезенки и печени.
• лимфолейкоз хронический с парапротеинемией. Ко всей симптоматики данного заболевания добавляется еще моноклональная М или G-гаммапатия.
• прелимофцитная форма. Данная форма отличается тем, что лимфоциты содержат нуклеолы. Они выявляются при анализе мазков костного мозга, крови, исследовании тканей селезенки и печени.
• волосатоклеточный лейкоз. Воспаления лимфатических узлов не наблюдается. Но, при исследовании выявляется спленомегалия, цитопения. Диагностика крови показывает наличие лимфоцитов с неровной, обрывчатой цитоплазмой, с ростками, напоминающие ворсинки.
• Т-клеточная форма. Встречается достаточно редко (5% всех больных). Характеризуется инфильтрацией (лейкемической) дермы. Развивается очень быстро и стремительно.

Достаточно часто на практике встречается лимфолейкоз хронический, который сопровождается увеличением селезенки. Лимфоузлы при этом не воспаляются. Специалисты отмечают всего три степени симптоматического течения данного заболевания: начальная, стадия развернутых признаков, термальная.

Хронический лимфолейкоз: симптомы

Данное онкологическое заболевание очень коварно. На начальной стадии оно протекает без каких-либо симптомов. До появления первой симптоматики может пройти очень много времени. А поражение организма будет происходить планомерно. В этом случае, выявить ХЛЛ можно только по анализу крови.

При наличии начальной стадии развитии заболевания у пациента определяется лимфоцитоз. А уровень лимфоцитов в крови максимально приближен к граничному уровню допустимой нормы. Лимфатические узлы не увеличиваются. Увеличение может происходить только при наличии инфекционного или вирусного заболевания. После полного выздоровления они вновь приобретают обычный размер.

Постоянное же увеличение лимфатических узлов, без видимых на то причин, может говорить о стремительном развитии данного онкологического заболевания. Такой симптом часто сочетается с гепатомегалией. Может прослеживаться и стремительное воспаление такого органа, как селезенка.

Лимфолейкоз хронический начинается с увеличения лимфоузлов на шее и в подмышечных впадинах. Затем происходит поражение узлов брюшины и средостения. В последнюю очередь воспаляются лимфатические узлы паховой зоны. Во время проведения исследования, пальпации определяются подвижные, плотные новообразования, которые не связаны с тканями и кожными покровами.

В случае хронического лимфолейкоза размер узлов может достигать до 5 сантиметров, и даже более. Большие периферические узлы лопаются, что приводит к образованию заметного косметического недостатка. Если при данном заболевании у больного происходит увеличение и воспаление селезенки, печени, нарушается работа и других внутренних органов. Так как наблюдается сильное сдавливание соседних органов.

Больные данным хроническим недугом часто жалуются на такие общие симптомы:

• повышенная утомляемость;
• усталость;
• снижение трудоспособности;
• головокружения;
• бессонницы.

При проведении исследования крови у больных отмечается значительное увеличение лимфоцитоза (до 90%). Уровень тромбоцитов и эритроцитов, как правило, сохраняется в норме. У небольшого количества пациентов параллельно отмечается тромбоцитопения.

Запущенная форма данного хронического недуга отмечается значительным потоотделением ночью, повышением температуры тела, снижением массы тела. В этот период начинаются различные расстройства иммунитета. После этого пациента начинают очень часто болеть циститом, уретритом, простудными и вирусными заболеваниями.

В подкожной жировой клетчатке возникают гнойники, и даже самые безобидные раны подвергаются нагноению. Если говорить о летальном конце при лимфолейкозе, виной этому служат частые инфекционные и вирусные заболевания. Так, нередко определяется воспаление легких, что приводит к снижению легочной ткани, нарушению вентиляции. Также, можно наблюдать такое заболевание, как плеврит экссудативный. Осложнением этого заболевания является разрыв лимфатического протока в грудной клетке. Очень часто у больных лимфолейкозом появляется ветряная оспа, герпес, опоясывающий лишай.

К некоторым другим осложнениям можно отнести ухудшение качества слуха, шумы в ушах, инфильтрация оболочки мозга и нервных корешков. Иногда ХЛЛ переходит в синдром Рихтера (диффузная лимфома). В этом случае происходит быстрый рост лимфатических узлов, а очаги распространяются далеко за границы лимфатический системы. До этой стадии лимфолейкоза доживает не более 5-6% всех больных. Летальный исход, как правило, наступает от кровотечений внутренних, осложнений от инфекций, анемии. Может наступить почечная недостаточность.

Диагностика хронического лимфолейкоза

В 50% случаев данное заболевание выявляется случайно, при плановом медицинском осмотре, или при жалобах по поводу других проблем со здоровьем. Постановка диагноза происходит после общего осмотра, осмотра больного, выяснения проявлений первых симптомов, результатов анализов исследования крови. Главным критерием, который указывает на лимфолейкоз хронический, считается увеличение уровня лейкоцитов в крови. При этом есть и определенные нарушения иммунофенотипа этих новых лимфоцитов.

Микроскопическая диагностика крови при данном заболевании показывает такие отклонения:

• малые В-лимфоциты;
• крупные лимфоциты;
• тени Гумпрехта;
• атипичные лимфоциты.

Стадия хронического лимфолейкоза определяется на фоне клинической картины болезни, результатов диагностики лимфатических узлов. Чтобы составить план и принцип лечения заболевания, оценить прогноз необходимо провести цитогенетическую диагностику. Если есть подозрения на лимфому требуется провести биопсию. В обязательном порядке, для определения основной причины возникновения данной хронической онкологической патологии, проводят пункцию мозга костей, микроскопическое исследование взятого материала.

Хронический лимфолейкоз: лечение

Лечение разных стадий заболевания проводится разными методами. Так, для начальной стадии этого хронического недуга врачи выбирают тактику выжидания. Пациенту необходимо проходить обследования каждые три месяца. Если в этот период не наблюдается развития недуга, прогрессирования, лечение не назначается. Достаточно просто регулярных обследований.

Терапия назначается в тех случаях, когда количество лейкоцитов увеличивается минимум вдвое на протяжение всего полугода. Главным методом лечения такого заболевания является, конечно же, химиотерапия. Как показывает практика врачей, высокой эффективностью отмечается сочетание таких препаратов:

• ритуксимаб;
• флударабин;
• циклофосфамид.

Если прогрессирование хронического лимфолейкоза не прекращается, доктор назначает большое количество гормональных препаратов. Далее важно своевременно произвести пересадку костного мозга. В пожилом возрасте химиотерапия и оперативное вмешательство могут быть опасными, тяжело переносимыми. В таких случаях специалисты принимают решение по проведению терапии моноклональными антителами (монотерапия). При этом используется такой препарат, как хлорамбуцил. Иногда его сочетают с ритуксимабом. Преднизолон могут назначать в случае аутоиммунной цитопении.

Такое лечение длится до наступления заметного улучшения состояния пациента. В среднем, курс этой терапии составляет 7-12 месяцев. Как только улучшение состояния стабилизируется, терапия прекращается. В течение всего времени после окончания лечения, больной регулярно проходит диагностику. Если в анализах или в самочувствии больного наблюдаются отклонения, это указывает на повторное активное развитие хронического лимфолейкоза. Терапию возобновляют вновь в обязательном порядке.

Чтобы облегчить состояние больного на короткий срок прибегают к помощи лучевой терапии. Воздействие происходит на область селезенки, лимфатических узлов, печени. В некоторых случаях высокой эффективностью отмечается проведение облучения всего тела, только в малых дозах.

В целом, лимфолейкоз хронический относят к числу неизлечимых онкологических заболеваний, которое имеет длительных срок протекания. При своевременном лечении и постоянном осмотре доктора, болезнь имеет относительно благоприятный прогноз. Только в 15% всех случае хронического лимфолейкоза происходит стремительное прогрессирование, нарастание лейкоцитоза, развитие всей симптоматики. В таком случае летальный исход может наступить спустя один год после постановки диагноза. Для всех остальных же случаев характерным является вялотекущее прогрессирование недуга. При этом пациент может прожить до 10 лет после выявления данной патологии.

Если определяется доброкачественное протекание хронического лимфолейкоза, больной живет десятилетиями. При своевременном проведении терапии, улучшение самочувствия пациента происходит в 70% случаев. Это очень большой процент для онкологического заболевания. Но, полноценные, стойкие ремиссии встречаются редко.

Долгое время существовали две противоположные концепции на природу синдрома Рихтера . Согласно одной из них, синдром Рихтера представляет собой сочетание двух генетически не связанных друг с другом заболеваний. В клинической практике эта гипотеза находит прямое подтверждение только в тех исключительных случаях, когда течение В-клеточной лимфатической опухоли осложняется присоединением крупноклеточной лимфомы с иным (Т-клеточным) иммунологическим фенотипом.

Сложнее трактовка наблюдений , когда обе болезни имеют одинаковую, реже Т-, а чаще В-линейную, принадлежность.

В тех случаях, когда на мембране клеток лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей обнаруживают иммуноглобулины, идентичные по типу Н- и L-цепей, кажется очевидным, что обе болезни развиваются из одного исходного клона. Иногда экспрессия идентичных по типу L-цепей может сочетаться с разными изотипами (классами) иммуноглобулинов. Такие находки тоже скорее подтверждают, чем опровергают, идею о клональной прогрессии при синдроме Рихтера, поскольку в отличие от лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза на опухолевых элементах крупноклеточной лимфомы обнаруживались изотипы, свойственные более поздним этапам иммунного ответа -(М + D) => М => G => А (феномен переключения изотипов Н-цепей).

Если на мембране лимфоцитов и крупных опухолевых элементов определяются иммуноглобулины одного класса, но с разным типом L-цепей, например Igrvk-IgMA или IgMh-IgMk, предполагают, что заболевания происходят из разных клонов опухолевых клеток.

Установлено, что каждая полипептидная цепь иммуноглобулина кодируется несколькими генетическим элементами, которые в зародышевой конфигурации пространственно разобщены. В предшественниках В-лимфоцитов эти элементы в результате рекомбинации ДНК должны расположиться рядом, чтобы образовался единый активный генный комплекс, способный кодировать синтез тяжелых (VHD-JH + СH) или легких (VLJL + CL) полипептидных цепей.

Иными словами, в результате соматической перестройки молекулы ДНК происходит объединение рассредоточенных (V1=>n - variable, D1-5 - diversity, J1-4 - joining, Cu,q,y,a,e - constat) генных сегментов, и из множества вариантов производится сборка одного, уникального для данной популяции клеток кло-нального маркера. Этот процесс, обозначаемый как реаранжировка генов иммуноглобулинов, приводит к образованию фрагмента ДНК, отличающегося от зародышевой конфигурации.

Образец перестройки (реаранжировки) генов тяжелых и к или X легких цепей является уникальным в каждой конкретной В-клеточной опухоли. В опухоли при этом имеются множественные копии идентичных V(D).1-объединений, отражающих принадлежность клеток к одному клону. При синдроме Рихтера анализ реаранжировки генов иммуноглобулинов методом блоттинга по Саузерну используется как важный дополнительный молекулярно-биологический способ изучения клональной связи между двумя различными по своим морфологическим характеристикам популяциями опухолевых клеток.

Метод блот-гибридизации позволяет не только выявить рестрикционные фрагменты ДНК, отражающие генные объединения V(D)J в лимфоцитах крови/костного мозга и клетках экстрамедуллярной опухолевой ткани, но и сравнивать их. Обнаружение одинаковых клональных полос реаранжировки генов Н- и/или L-цепей дает основание полагать, что синдром Рихтера чаще всего представляет собой моноклоновый злокачественный процесс. Обычно в таких случаях обе популяции опухолевых клеток экспрессируют на своей поверхности только один тип L-цепей - либо к, либо X. В тех случаях, когда в лимфоцитах и крупных опухолевых элементах гены иммуноглобулинов перестроены по-разному, утверждается, что заболевания при синдроме Рихтера не имеют клональной связи друг с другом. В этих случаях опухоли, как правило, отличаются по типу синтезируемых L-цепей.

Затруднительными для интерпретации представляются ситуации , при которых из двух типов перестройки генов иммуноглобулинов, присутствующих в опухоли, только один совпадает с образцом реаранжировки в В-лимфоцитах крови/костного мозга. Серьезные затруднения в трактовке могут возникать, если результаты генных исследований вступают в противоречие с данными, полученными при иммунологическом фенотипировании опухолевых клеток. Подобная ситуация описана К. Miyamura и соавт..

В публикации речь идет о пациенте 71 года с лимфоцитозом крови/костного мозга , шейной лимфаденопатией, гепато- и спленомегалией и симптомами общей интоксикации. Морфологически в препаратах лимфатического узла обнаружена картина диффузной крупноклеточной лимфомы.

В представленном наблюдении клетки лимфоцитарной и крупноклеточной опухолей , с одной стороны, имели идентичный иммунофенотип (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) и одинаковые реаранжировки генов IgH, с другой - они различались по типу экспрессируемых L-цепей - X и к соответственно. Последнее обстоятельство не помешало авторам сделать вывод о том, что обе болезни, вероятнее всего, имели общее клональное происхождение, по крайней мере на начальных этапах малигнизации.

Для теоретического обоснования такого подхода предложены две гипотетические точки зрения. Согласно одной из них, онкогенное событие у данного больного могло произойти очень рано в ряду В-клеточной дифференцировки: после перестройки генов Н-цепей, но до реаранжировки генов L-цепей иммуноглобулинов. Другое объяснение единого происхождения двух заболеваний заключается в том, что исходный (лимфоцитарный) опухолевый клон имел мембранный IgMk. После клональной эволюции в крупноклеточную лимфому делеция к-генов и реаранжировка h-генов произошли только в популяции опухолевых лимфоцитов. Нам представляется вероятным и другое объяснение данного наблюдения: возможно, родоначальные клетки лимфоцитарной опухоли не делетировали к-гены и персистировали на протяжении болезни в «минорных», не улавливаемых методом Саузерна количествах.
В дальнейшем, вероятно, именно этот клон наиболее эффективно трансформировался в крупноклеточную лимфому.

Длительное время было неясно, насколько лимфоциты лимфоцитарной лимфомы/хронического лимфолейкоза являются функционально активными и способными к дальнейшей дифференцировке. Решению этой проблемы в определенной степени способствовала работа L. F. Bertoli и соавт., в которой, кроме того, продемонстрирован иной подход к изучению клональных взаимоотношений при синдроме Рихтера. Авторы получили моноклональные антитела к идиотипической (антигенной) детерминанте молекул Ig(M+D) Х-типа, экспрессированных на лимфоцитах больной хроническим лимфолейкозом.

В двухцветной иммунофлюоресценции В-клетки с мембранным Ig(M+D)A. идентифицировались с помощью антиидиотипических антител как преобладающая в лейкемическом клоне клеточная популяция. Вместе с тем было показано, что в определенной части IgG и IgA В-клеток, а также в большинстве IgG плазмоцитов костного мозга и крови обнаруживалась идиотипическая детерминанта, аналогичная таковой в лейкемических В-лимфоцитах. Следовательно, лейкозные лимфоциты или по крайней мере их некоторая часть способны к восприятию антигенных стимулов, изотипическому переключению и дифференцировке в плазматические клетки.

Через 6 лет после установления диагноза хронического лимфолейкоза больная умерла при явлениях дыхательной недостаточности, обусловленной опухолевой инфильтрацией легочной ткани. На вскрытии выявлена диффузная крупноклеточная лимфома, клетки которой экспрессировали на своей поверхности IgMh с таким же идиотипом, как и лимфоциты исходного клона. Кроме того, при блоттинге по Саузерну в лейкемических клетках крови и ткани лимфомы были получены идентичные клональные полосы перестройки генов Н-цепей иммуноглобулинов.

Таким образом, в данном наблюдении общее клональное происхождение хронического лимфолейкоза и диффузной крупноклеточной лимфомы было подтверждено не только при изучении иммунофенотипа, генных реаранжировок, но и с помощью антиидиотипических антител к молекулам иммуноглобулинов, экспрессированным на опухолевых клетках. В результате этих исследований одновременно получены косвенные доказательства способности В-лимфоцитов хронического лимфолейкоза к дифференцировке вплоть до плазмоцитов на протяжении самой болезни. При блоке развития лейкемических клеток на более позднем этапе дифференцировки, по-видимому, возможна трансформация в крупноклеточную лимфому.

Подобная возможность подтверждается наблюдением Е. Cofrancesco и соавт.. У больной с 6-летним анамнезом хронического лимфолейкоза развилась крупноклеточная лимфома с генерализованным поражением лимфатических узлов, печени, селезенки, кишечника, надпочечников, почек, костей. Обе популяции лимфоидных клеток (мелкие и крупные) имели идентичные реаранжировки генов иммуноглобулинов и сходные иммунофенотипические характеристики (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Однако крупные клетки лимфомы отличались от лимфоцитов (клеток лимфолейкоза) большей степенью иммунологической дифференцировки в направлении плазмоцитов. Это подтверждалось появлением цитоплазматических IgM, экспрессией CD38, утратой мембранных IgD и снижением розеткоообразования с мышиными эритроцитами.

При комбинированных В-клеточных опухолях клональная связь между злокачественными процессами изучали также посредством структурного анализа генов иммуноглобулинов. Работа V. Cherepa-khin и соавт. была первой, в которой по последовательности нуклеотидов ДНК показано, что клетки крупноклеточной лимфомы и хронического лимфолейкоза при синдроме Рихтера могут происходить из одного клона, несмотря на разный иммунофенотип: клетки крупноклеточной опухоли у больного были CD5-негативными.

J. Seymour и J. Campbell проанализировали известные исследованные современными методами случаи синдрома Рихтера. Они установили, что примерно в 2/3 случаев хронический лимфолейкоз и развившаяся крупноклеточная лимфома происходят из одного клона, в 1/3 - из разных.

Гематологам известно, что далеко не всегда при наличии зрелоклеточной лимфатической опухоли развивается крупноклеточная лимфома. Более того, синдром Рихтера - это редкий клинико-морфологический феномен. По данным различных авторов, он встречается только у 3-10 % больных лимфоцитарной лимфомой/хроническим лимфолейкозом. В такой ситуации понятны попытки выяснить, чем основная масса лимфоцитарных опухолей отличается от той небольшой части, которая осложняется развитием крупноклеточной лимфомы. Выдвигается и обосновывается довольно логичное предположение о возможном существовании подгруппы В-клеточных лимфатических опухолей, более подверженных внешним воздействиям и/или неконтролируемой бласттрансформации.

Подтверждением этому может служить обнаружение в лимфоцитах при , осложненном развитием крупноклеточной лимфомы, замещающей мутации в D- и/или Jн-сегментах генов иммуноглобулинов. Большинство же случаев лимфоцитарной лимфомы/ хронического лимфолейкоза обычно представлено популяцией В-лимфоцитов, не имеющих таких мутаций. Результаты изучения реаранжировки протоонкогенов BCL-1, BCL-2, c-MYC, некоторых супрессорных генов, а также ТР53 иногда представляют большую сложность для интерпретации. Например, при различной реаранжировке генов иммуноглобулинов в опухолевых клетках при лимфолейкозе и крупноклеточной лимфоме могут обнаруживаться идентичные перестройки протоонкогена BCL-2.

Пока до конца неясны механизмы развития крупноклеточной опухоли в тех случаях, когда она происходит из того же клеточного клона, что и хронический лимфолейкоз. Изучение влияния ростовых факторов (TGF-p, G-CSF), цитогенетических изменений, мутаций генов ТР53 и р16, чаще наблюдающихся при синдроме Рихтера, чем при ХЛЛ, c-MYC, реаранжировка которого обнаружена в некоторых случаях синдрома Рихтера, не внесло определенности.

Много работ посвящено изучению роли вируса Эпштейна - Барр в развитии синдрома Рихтера . Показано, что ДНК вируса обнаружена только при развитии крупноклеточной лимфомы с клетками, напоминающими клетки Рид - Штернберга, и крупноклеточной опухоли с Т-клеточным иммунофенотипом. Во всех этих случаях доказано, что лимфоциты ХЛЛ и клетки лимфомы происходят из разных клонов.

Неясной остается роль иммуносупрессии , в частности, вызываемой лечением флударабином. В некоторых сообщениях, основанных на небольшом количестве наблюдений, показано определенное увеличение частоты синдрома Рихтера у больных ХЛЛ, получавших флударабин. В больших сериях, основанных на наблюдениях нескольких сотен длительно прослеженных больных, увеличения синдрома Рихтера у получавших пуриновые аналоги не отмечено. Возможно, указанное некоторыми авторами увеличение частоты крупноклеточной лимфомы при лечении флударабином объясняется более агрессивным течением ХЛЛ у этих больных, что и потребовало применения флударабина.

Развитие крупноклеточной лимфомы у больных со зрелоклеточными лимфопролиферативными заболеваниями является плохим в прогностическом отношении признаком и, как правило, сопровождается появлением ряда новых клинических симптомов. Чаще всего наблюдаются следующие:
1) резкое увеличение лимфатических узлов, особенно брюшной полости, значительное, иногда изолированное поражение селезенки и/или появление изолированных экстранодальных опухолевых образований;
2) появление общих симптомов: повышение температуры тела до 38 С и более без видимой инфекционной причины, снижение массы тела, выраженная потливость;
3) повышение уровня ЛДГ;
4) гиперкальциемия;
5) регрессия лимфоцитоза крови и/или костного мозга, совпадающая, а иногда предшествующая по времени появлению общих симптомов и генерализации экстрамедуллярного опухолевого процесса;
6) резкое ухудшение состояния больного.

Продолжительность жизни после обнаружения крупноклеточной опухоли обычно колеблется от 6 до 12 мес, несмотря на применение адекватных при лимфомах высокой степени злокачественности методов комбинированной химиотерапии.

При синдроме Рихтера иногда наблюдается изолированная экстранодальная локализация очагов крупноклеточной лимфомы. Так, описано поражение кожи, мягких тканей с прорастанием в позвонок и его деструкцией, вещества мозга, яичек, желудка и/или кишечника, бронхиального дерева с эндобронхиальным ростом опухоли. Появление перечисленных признаков у больных с лимфоцитарной опухолью должно служить основанием для проведения диагностической биопсии.
В последующем необходимо иммуноморфологическое исследование опухолевой ткани с обязательным цитологическим изучением отпечатков для исключения синдрома Рихтера.

Мы наблюдали 13 больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями , протекавшими с лимфоцитозом крови и костного мозга, у которых развилась крупноклеточная лимфома. Эти больные составили 3,2 % от общего числа больных с периферическими мелкоклеточными В-лимфомами. Среди больных с синдромом Рихтера было 6 женщин и 7 мужчин в возрасте от 40 до 77 лет.

Основным клиническим проявлением злокачественного процесса у 12 больных было увеличение лимфатических узлов разных групп с лимфоцитозом крови и костного мозга. У одного пациента экстрамедуллярный компонент лимфоцитарной опухоли характеризовался изолированным поражением селезенки.

В морфологическом субстрате у всех больных преобладали малые лимфоциты. Субстрат лимфоцитарной опухоли характеризовался типичной коэкспрессией зрелыми В-лимфоцитами маркеров CD5 и CD23. Опухолевые элементы крупноклеточной В-лимфомы отличались иммунофенотипически от субстрата лимфоцитарной лимфомы отсутствием экспрессии CD5 во всех, a CD23 - в половине исследованных случаев.

Через 8-180 мес (медиана 65 мес) течение зрелоклеточного лимфопролиферативного процесса осложнилось развитием крупноклеточной лимфомы с поражением лимфатических узлов и/или экстранодальной локализацией очагов опухолевого роста. У разных больных наблюдалось поражение различных органов и тканей: кожи, мягких тканей, костей, молочной железы, сальника, плевры с развитием плеврита, носоглотки. Подобная «трансформация» у 8 больных сопровождалась ухудшением состояния, причем у четырех отмечались общие симптомы. У остальных пациентов самочувствие оставалось без изменений. В период развития крупноклеточной (иммунобластной) лимфомы у 5 из 13 больных наблюдалась самопроизвольная регрессия лимфоцито-за крови и костного мозга, т. е. исчезновение основного признака лимфоцитарной опухоли. У 2 больных, напротив, генерализация иммунобластной лим-фомы сопровождалась ростом лимфоцитоза крови и костного мозга до самых высоких значений за весь период наблюдения.

Лейкоз — это рак белых кровяных клеток. Хронический лимфолейкоз (С.91 по МКБ 10) в отличие от такого заболевания, как острый лимфолейкоз (С. 91.0 по МКБ 10) имеет тенденцию к медленному прогрессированию и поражает в основном зрелые клетки, которые способны выполнять свои функции.

Другое его название – хроническая лимфоцитарная лейкемия. Чаще всего встречается в-клеточный лимфолейкоз с поражением в-лимфоцитов. На долю т-клеточного приходится всего 10%.

Хронический лейкоз классифицируется в соответствии с типом клеток, затронутых раком.

Симптомы заболевания

Ранняя стадия хронического лимфоцитарного лейкоза, как правило, не характеризуются никакими заметными симптомами, и качество жизни не меняется. История болезни показывает, что анализ крови не изменен. Когда развивается лейкоз, проявляются следующие признаки:

• повторные инфекции, которые происходят за короткий промежуток времени;
• усталость из-за недостатка эритроцитов (анемия);
• необычные кровотечения и кровоподтеки;
• озноб или лихорадка;
• потливость, особенно по ночам;
• боли в костях;
• быстрая потеря массы тела;
• спленомегалия;
• увеличение лимфатических желез.

Что происходит при хронической лейкемии

Костный мозг – губчатое вещество, находящееся внутри костей, содержит специализированные клетки, так называемые, стволовые. Эти стволовые клетки превращаются в любой из трех типов клеток крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Лейкоз приводит к тому, что стволовые клетки начинают производить избыточное количество недоразвитых лейкоцитов. При хронической лимфоцитарной лейкемии этими клетками являются лимфоциты.

Это перепроизводство лимфоцитов за счет других клеток крови ведет к тому, что становится мало красных кровяных клеток и тромбоцитов, что может вызвать симптомы анемии, такие как усталость, а также повышает вероятность обильного кровотечения.

У некоторых людей с хронической лимфоцитарной лейкемией, иммунная система организма может начать производство клеток красной крови и вызвать другой тип анемии, который называется гемолитической анемией. Это может потребовать длительного лечения на протяжении всей жизни.

Белые кровяные клетки также должным образом не формируются. Эти незрелые лимфоциты являются гораздо менее эффективными в борьбе с бактериями и вирусами, делая вас более уязвимыми к инфекции.

Причины хронического лимфоцитарного лейкоза

В большинстве случаев, не известно, что вызывает лейкемию. Однако, существуют некоторые факторы риска, которые могут увеличить шансы развития хронического лейкоза.

Известные факторы риска для хронических лейкозов включают:

• наследственную предрасположенность или история семьи;
• этнический фактор;
• частые инфекции: пневмонии, синуситы, опоясывающий лишай;
• лейкоз поражает чаще всего лиц мужского пола.

Наследственность

В большинстве случаев хронический лимфоцитарный лейкоз передается по наследству. При унаследовании мутационного гена увеличивается склонность к развитию заболевания. Это означает, что могут быть родственники носителями определенных генов в вашей семье. Именно это будет почвой для развития хронической лимфоцитарной лейкемии.

Влияние семьи

Исследования показали, что на развитие лейкоза влияет история семьи, то есть люди, имеющие родителей или брата, или сестру с хронической лимфоцитарной лейкемией более подвержены риску заболеть лимфоцитарным лейкозом.

Этническая принадлежность

Хроническая лимфоцитарная лейкемия чаще всего поражает людей европейского, американского и австралийского происхождения.Такие болезни редко встречаются у людей из Китая, Японии и Юго-Восточной Азии, а также в меньшей степени поражает людей с черным цветом кожи. До сих пор не выяснено, почему заболевание проявляется у людей определенных национальностей.

Другие медицинские условия

Исследования показали, что наличие определенных условий значительно увеличивает риск развития этой болезни. Это в основном инфекции, аутоиммунная гемолитическая анемия, хронические артрозы, простатиты.

Доказано, что помимо того, что на почве этих заболеваний развивается хронический лимфоцитарный лейкоз, сами перечисленные болезни могут возникнуть на фоне лейкоза по причине снижения иммунитета. Это характерно в случае, когда имеется ранняя стадия болезни.

Хронической лимфолейкоз возникает при наличии таких заболеваний, как ВИЧ или СПИД, или если человек принимает лекарства после трансплантации органов. Все это также может увеличить риск развития заболевания и уменьшить продолжительность жизни.

Радиационное облучение

Воздействие излучения, как известно, увеличивает возможность возникновения других видов лейкоза, но это не применимо конкретно к тому, что возникает хронический лимфолейкоз.

Возраст и половая принадлежность

По непонятным причинам у мужчин примерно вдвое чаще развивается заболевание, чем у женщин. Риск развития лейкемии увеличивается с возрастом.

Основные симптомы

В основном в крови определяется лимфоцитоз всего до 40-50%, хотя общее количество белых кровяных клеток находятся в пределах нормы. Лимфатические узлы не увеличены, но их рост заметен при различных бактериальных и вирусных инфекциях. С ликвидацией патологического очага происходит уменьшение их до обычных размеров.

Рост или увеличение лимфатических узлов происходит постепенно и начинается с области шеи, и в последствии поражается средостение, подмышечные впадины, некоторые области брюшной полости и паховые складки. При этом больные предъявляют жалобы на разбитое состояние, ночную потливость. Следует отметить, что в исследованиях крови не выявляются ни анемия, ни тромбоцитопения.

С течением времени происходит значительное увеличение лимфоцитов – их процент доходит до 80-90%. Но при этом может не страдать продукция остальных клеток крови.

Не наблюдается стабильности в развитии изменений, если сделать анализ крови. При исследовании определяются и В-лимфоциты, и Т-лимфоциты, причем они зрелые, без патологических форм.

При детальном исследовании находятся неспецифические, видоизмененные клетки. Но основным признаком хронического лимфолейкоза является нахождение в крови деформированных ядер лимфоцитов, так называемых теней Гумпрехта. Чем их больше, тем более выражен процесс.

При прогрессировании заболевания анализ крови показывает наличие пролимфоцитов и лимфобластов. Запущенная стадия болезни характеризуется тем, что их насчитывается довольно большое количество.

Диагностика

Обычный анализ крови может помочь поставить диагноз хронический или острый лимфолейкоз. Однако обязательно требуется посещение врача, если вы заподозрили у себя признаки или симптомы лейкемии. В этом случае врач внимательно собирает анамнез для выяснения влияния мутировавших генов.

Терапевт также проведет физический осмотр, чтобы проверить опухание желез, значительное увеличение селезенки и каких-либо признаков аномального кровотечения.

Если ваш врач подозревает лейкоз, они направляет вас к врачу-гематологу, который специализируется на заболеваниях крови, кровяных клеток и кроветворных органов. Вы также должны пройти некоторые другие исследования, такие как рентген, чтобы исключить другие возможные причины ваших симптомов, ультразвуковое сканирование или компьютерную томографию для проверки ваших органов.

Хронический лимфолейкоз диагностируется после тщательного подсчета лимфоцитов, проведения иммунофенотипирования. Этот тест предполагает изучение лимфоцитов более детально, чтобы отличить хронический лимфоцитарный лейкоз от других болезней, которые также могут вызвать высокий уровень лимфоцитов.

Биопсия костного мозга

В большинстве случаев требуется исследование костного мозга. Для этого проводится биопсия из участка на задней поверхности тазовой кости под местной анестезией. Образец костного мозга будет рассмотрен на раковые клетки. Их наличие свидетельствует о заболевании. Это исследование помогает в диагностике заболеваний: острый лимфолейкоз и хронический лимфолейкоз (по МКБ 10). Используются следующие исследования:

• цитогенетический анализ;
• проточная цитометрия (используется для иммунофенотипирования).

Лечение лейкозов зависит от формы и стадии поражения.

Лечение хронической лимфоцитарной лейкемии

Ранняя стадия болезни хронический лимфолейкоз не нуждается в лечении. Некоторые люди могут жить в течение многих лет или десятилетий с хронической лимфоцитарной лейкемией без развития симптомов. История болезни в онкологическом или гематологическом центрах чаще всего заводится для пациентов, у которых терминальная стадия.

Это происходит потому, что большинство программ лечения включают химио- или цитостатическую терапию, которая имеет побочные эффекты. В таких случаях рекомендуется политика «бдительного ожидания», что подразумевает регулярные визиты к врачу и анализы крови с целью строгого контроля за общим состоянием. Если требуется лечение, то обычно рекомендуется химиотерапия.

Лучевая терапия может также потребоваться для улучшения качества функции лимфатических узлов. Лечение, его любые методы не могут помочь излечить хронический лимфоцитарный лейкоз полностью, но это может замедлить его развитие и привести к ремиссии (периоды, когда нет никаких признаков или симптомов).

2477 0

На основании клинико-лабораторной картины хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) можно выделить два основных клинических синдрома и три основных лабораторных изменения в клиническом анализе крови, доступных выполнению в любом лечебном заведении.

Клинические синдромы это:

1) генерализованная лимфаденопатия: лимфоузлы мягко- или плотноэластической консистенции, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями (за исключением случаев злокачественной трансформации), могут образовывать пакеты, кожа над ними не изменена, свищей не образуют;

2) гепато- и спленомегалия. Изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз, клетки лейколиза (тени Боткина-Гумпрехта).

У многих пациентов долгие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз - 40-50%, хотя общее количество лейкоцитов колеблется около верхнего предела нормы. Лимфатические узлы могут быть почти нормальных размеров, но они увеличиваются при различных инфекциях (например, при ангине), а после ликвидации воспалительного процесса сокращаются до исходной величины.

Лимфатические узлы увеличиваются постепенно, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Возникают общие для всех лейкозов неспецифические явления: повешенная утомляемость, слабость, потливость. На ранних этапах болезни в большинстве случаев анемии и тромбоцитопении нет.

Отличительным признаком ХЛЛ является увеличение количества лейкоцитов периферической крови со значительным количеством малых зрелых лимфоцитов - более 5х10 9 /л (достоверным диагностическим признаком является их количество более 10х10 9 /л), выявление «теней Боткина-Гумпрехта» (клеток лейколиза) - разрушенных при приготовлении мазка лимфоцитов и наличие характерного иммунофенотипа лимфоидных клеток - CD5+, CD19+, Cd20+, CD22+, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c+/-, CD10-, циклин D1-.

Лимфоцитоз в крови постепенно нарастает: 80-90% лимфоцитов, как правило, наблюдается при почти тотальном замещении ими костного мозга. Распространение лимфатической ткани в костном мозге может годами не угнетать продукцию нормальных клеток. Даже при достижении высоких цифр лейкоцитов в крови 100000 в 1 мкл и более - анемии часто нет, количество тромбоцитов нормальное или незначительно снижено.

Пунктат костного мозга показывает увеличение процента лимфоцитов в миелограмме - обычно более 30. Этот признак надежен для диагностики хронического лимфолейкоза, если пунктат значительно не разбавлен периферической кровью. В трепанобиоптате отмечаются характерные разрастания лимфоидных клеток, чаще диффузные.

Морфология лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе не имеет стабильных и типичных признаков. Она может меняться в течении болезни под влиянием вирусных инфекций. В крови большинство клеток составляют зрелые В-лимфоциты , ничем не отличающееся от нормальных.

Наряду с такими клетками могут быть лимфоцитарные элементы с более гомогенным ядром, не имеющие еще грубой глыбчатости хроматина зрелого лимфоцита, с широким ободком цитоплазмы, которая иногда, как при инфекционном мононуклеозе, имеет перинуклеарное просветление. Ядра клеток могут иметь своеобразную скрученность хроматиновых петель или быть правильно круглыми; встречаются и бобовидные ядра; цитоплазма бывает с обрывчатыми контурами, иногда с элементами «волосатости», но без гистохимических особенностей волосатоклеточного лейкоза.

Характерный признак хронического лимфолейкоза - полуразрушенные ядра лимфоцитов - тени Боткина-Гумпрехта. Их количество не является показателем тяжести процесса. Клетки лейколиза представляют собой артефакт: в жидкой крови их нет, они образуются в процессе приготовления мазка.

В начале болезни пролимфоцитов в лейкоцитарной формуле обычно нет. Однако бывают случаи хронического лимфолейкоза, которые с самого начала сопровождаются резким преобладанием в крови пролимфоцитов - клеток с гомогенным ядерным хроматином, но с отчетливой нуклеолой. На этом основании выделяют пролимфоцитарную форму хронического лимфолейкоза (Воробьев А.И. и соавт., 1985-2000). Иногда такой лейкоз может протекать с секрецией моноклонального иммуноглобулина (впрочем, это не составляет большой редкости и при обычном зрелоклеточном хроническом лимфолейкозе).

По мере развития болезни в крови начинают встречаться единичные пролимфоциты и реже лимфобласты. Их большое количество появляется лишь в терминальной стадии болезни.

Начальная стадия

Начало доброкачественного и прогрессирующего вариантов типичной формы ХЛЛ практически одинаково. В начальном периоде больные обычно не предъявляют значительных жалоб, общее состояние удовлетворительное. Однако некоторые пациенты даже в этом периоде могут жаловаться на небольшую слабость, потливость, частые простудные заболевания.

Как правило, гемобластоз выявляется случайно (при профилактических осмотрах, при обращении к врачу по поводу какого-либо другого заболевания). Основными клиническими признаками ХЛЛ являются на этой стадии увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз и лимфоцитоз.

Наиболее часто в этой стадии отмечается небольшое увеличение лимфатических узлов, как правило, в определенной последовательности. Обычно в первую очередь увеличиваются шейные, затем подмышечные, а значительно позже (чаще всего в развернутой фазе заболевания) - другие группы лимфатических узлов. Увеличенные лимфоузлы при хроническом лимфолейкозе мягко-эластической тестоватой консистенции.

Следует подчеркнуть, что плотность лимфоузлов не характерна для этой стадии хронического лимфолейкоза. Размеры увеличенных лимфатических узлов различны: от небольшого до весьма значительного увеличения. Как правило, лимфатические узлы безболезненны, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются.

Второй характерный признак хронического лейкоза в начальном периоде - лейкоцитоз (обычно 10-30х10 9 /л) и увеличение количества лимфоцитов до 60-80%. А.И. Воробьев и соавт. (2003) указывает, что количество лейкоцитов в начальной стадии может повышаться до 50х10 9 /л.

Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются:

Незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или нескольких групп;
лейкоцитоз, не превышающий 50х10 9 /л;
отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоза;
удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации).

При доброкачественном течении заболевания начальный период может продолжаться несколько лет. Нарастание лейкоцитоза медленное (в течение 2-3 лет). При развитии инфекционно-воспалительных процессов количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови может значительно возрастать, но после купирования инфекции лейкоцитоз и лимфоцитоз возвращаются к прежним цифрам. Лимфоузлы и селезенка нормальных размеров или незначительно увеличены, консистенция узлов эластичная, размеры их не меняются.

При прогрессирующем течении хронического лимфолейкоза начальный этап заболевания продолжается недолго, количество лейкоцитов и лимфоцитов неуклонно нарастает из месяца в месяц, ухудшается общее состояние, отмечается значительное увеличение лимфатических узлов. Первыми обычно увеличиваются шейные, надключичные лимфоузлы, затем подмышечные, консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем размеры ее значительно увеличиваются.

Период выраженных клинических проявлений (развернутая стадия)

В этом периоде имеет место развернутая клиническая картина хронического лимфолейкоза. Больные жалуются на выраженную общую слабость, снижение работоспособности, значительную потливость, особенно ночью, похудание, повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов.

При осмотре обращает на себя внимание генерализованная лимфаденопатия. В этом периоде заболевания обычно увеличены практически все группы периферических лимфоузлов: подчелюстные, задние и передние шейные, надключичные, подмышечные, паховые и др. Степень увеличения лимфоузлов различна - от величины горошины до куриного яйца.

Консистенция лимфоузлов по-прежнему остается эластично-тестоватой, они не спаяны между собой и кожей. Однако при значительном увеличении лимфоузлов одной группы они могут выглядеть в виде конгломерата. С помощью специальных методов исследования (ультразвуковое исследование (УЗИ) , компьютерная томография (КТ) , рентгенография) обнаруживается также увеличение внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, однако при типичной (классической) форме ХЛЛ признаков компрессии внутренних органов не наблюдается в отличие от опухолевидной формы. В крови отмечается различной степени выраженности лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз.

Академик А.И. Воробьев и соавт. (1985-2000) на основании морфологических и клинических признаков, включающих в том числе, и ответ на терапию, выделяют следующие клинико-лабораторные формы ХЛЛ:

1) Доброкачественная;
2) Прогрессирующая (классическая);
3) Опухолевая;
4) Спленомегалическая (селезеночная);
5) Абдоминальная;
6) Пролимфоцитарная;
7) Костномозговая.

Доброкачественная форма

По данным А.И Воробьева и соавт. (1985-2003), при доброкачественной форме ХЛЛ «отмечается очень медленное, заметное лишь на протяжении лет, но не месяцев, нарастание лимфоцитоза в крови параллельно с ростом числа лейкоцитов». Лейкоцитоз при этой форме ХЛЛ не высокий, как правило, менее 30х10 9 /л, в ряде случаев может достигать 50х10 9 /л. Процент лимфоцитов в крови составляет 60-70.

Лейкоцитоз стабильно сохраняется ниже этого уровня не менее 3 лет от первого анализа крови с лейкоцитозом. Лимфатические узлы либо не увеличены, либо шейные увеличены весьма незначительно (не более 2 см). Очень медленное нарастание лейкоцитоза и лимфоцитоза до заметного увеличения лимфатических узлов может продолжаться и годы, и десятилетия.

Все это время больные находятся под диспансерным наблюдением, они полностью трудоспособны, им только запрещают повышенную инсоляцию (загорать нельзя, но можно купаться и отдыхать на юге, кроме июля и августа). Исследования крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов делают каждые 1-3 месяца.

При доброкачественной форме до того момента, когда ухудшение состояния может потребовать терапии, во многих случаях не делают диагностической стернальной пункции, трепанобиопсии и биопсии лимфатического узла. Эти исследования существенно травмируют психику больного, которому зачастую до конца дней не потребуется цитостатических препаратов, но не могут ничего добавить к диагностике этой формы болезни. Правда, принимать подобные решения может лишь опытный специалист.

При данной форме, которую И.А. Кассирский называл «застывшей» продолжительность жизни вообще может не зависеть от наличия хронического лимфолейкоза, и пациенты пожилого возраста погибают от сопутствующей патологии, при отсутствии признаков прогрессии гемобластоза.

В доброкачественной форме заболевание протекает у 20-30% больных (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Продолжительность жизни таких пациентов такая же, как и в популяции.

Прогрессирующая (классическая) форма

Начинается так же, как и доброкачественная, но количество лейкоцитов нарастает от месяца к месяцу, как и величина лимфатических узлов. Ведущим проявлением этой формы ХЛЛ служит значительное увеличение количества лейкоцитов. Лейкоцитоз может достигать 500-1000х10 9 /л и более.

Одновременно в лейкоцитарной формуле увеличивается и количество лимфоцитов (до 90-99%). Преобладают зрелые формы, но, как правило, обнаруживается 5-10% пролимфоцитов. Содержание эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов вначале нормальное, а при высоком лейкоцитозе и значительном лимфоцитозе обычно снижены за счет вытеснения здоровых ростков патологическими лимфоцитами либо в связи с присоединением аутоиммунных осложнений.

Одновременно увеличиваются и размеры лимфатических узлов. Консистенция узлов может быть тестоватой, мягкой или слегка эластичной. «Деревянной» плотности обычно не бывает, а если такие узлы появляются, то их следует биопсировать для исключения злокачественной трансформации. В большинстве случаев незначительное увеличение лимфатических узлов можно обнаружить даже при нерезко выраженных изменениях в крови. Иногда первым симптомом их увеличения является реакция на инфекцию: при острых респираторных заболеваниях лимфоузлы увеличиваются, а затем снова уменьшаются в размерах.

Увеличение селезенки у таких пациентов в большинстве случаев появляется позже, чем увеличение лимфатических узлов и редко достигает значительных размеров. Еще позднее обычно увеличивается печень. Не отмечается высокой корреляции между степенью лимфоидной инфильтрации костного мозга, высоты лейкоцитоза и размеров лимфатических узлов, селезенки и печени.

Иногда в момент острого респираторного заболевания у пациента отмечается снижение слуха и «чувство заложенности» в ушах. При осмотре обнаруживается разрастание лимфоидной ткани у устьев евстахиевых труб, набухлость ее в период присоединения инфекции вызывает закрытие просвета труб.

В ряде случаев ХЛЛ клинические проявления заболевания (увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени) отсутствуют у больных даже с очень высоким лейкоцитозом и лимфоцитозом. В подобных наблюдениях исследование костномозгового пунктата обычно выявляет почти тотальное вытеснение гранулоцитарных и эритроидных элементов костного мозга лимфоцитами.

Термин «классическая форма» означает, что в такой форме протекает большинство случаев ХЛЛ - 45-50% (Воробьев А.И. и соавт., 2003). Цитостатическая терапия этим больным обычно назначается при заметном нарастании всех проявлений болезни, лейкоцитоза (как правило, более 100-150х10 9 /л) и размеров лимфатических узлов в первую очередь. Медиана выживаемости составляет 96 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).

Опухолевая форма

Особенностью этой формы, определившей ее название, является значительное увеличение и плотная конситстенция лимфатических узлов при невысоком лейкоцитозе. Миндалины увеличены, часто они почти смыкаются друг с другом. Увеличение селезенки обычно умеренное, но бывает и значительным.

В лейкоцитарной формуле сохраняется достаточный - 20 и более - процент нейтрофилов. В костном мозге обычно не более 20-40% лимфоцитов, хотя бывает и тотальное его поражение. Несмотря на значительную гиперплазию лимфатической ткани, интоксикация долго мало выражена в отличие от генерализованной лимфомы, с которой иногда отождествляют эту форму хронического лимфолейкоза.

Суммируя все клинические, лабораторные и инструментальные данные можно выделить следующие особенности этой формы ХЛЛ:

Выраженное увеличение лимфатических узлов, они безболезненны, плотноэластической консистенции, сливаются между собой, образуют конгломераты. Сначала резко увеличиваются шейные, затем подмышечные и паховые лимфоузлы. Увеличение лимфоузлов можно диагностировать не только пальпаторно, конгломераты лифоузлов четко визуализируются. Часто первой жалобой таких пациентов является «невозможность застегнуть ворот рубашки», со слов пациентов «шея становится толстой», т.н. «борцовская шея». Наряду с увеличение периферических лимфоузлов возможно увеличение паратрахеальных лимфатических узлов со сдавлением трахеи и крупных бронхов. У некоторых больных увеличиваются внутрибрюшные лимфатические узлы со сдавлением воротной вены и желчевыводящих путей, что приводит к развитию синдрома портальной гипертензии и механической желтухи. Возможно увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов со сдавлением мочеточников и нарушением оттока мочи.

Наличие в биптатах лимфоузлов диффузной пролиферации однородных лимфоидных клеток со светлыми ядрами; в отличие от лимфомы, отсутствуют признаки атипизма и полиморфизма. В отпечатках лимфоузла обнаруживаются зрелые лимфоциты и пролимфоциты;

Тотальная диффузная лимфоцитарная инфильтрация костного мозга при трепанобиопсии крыла подвздошной кости, в стернальном пунктате выраженная пролиферация зрелых лимфоцитов (около 20-40%);

Умеренный лейкоцитоз в периферической крови - около 20000-50000 в 1 мкл; в лейкоцитарной формуле около 60-80% лимфоцитов и умеренная нейтропения (количество нейтрофилов составляет до 20% и более).

Эта форма хронического лимфолейкоза носит быстропрогрессирующее течение, медиана выживаемости составляет 36 месяцев (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003). Диагностика опухолевой формы ХЛЛ сразу же является основанием для назначения цитостатической терапии.

Спленомегалическая (селезеночная) форма

Спленомегалическая форма по существу была выделена уже при определении стадии хронического лимфолейкоза по Rai, когда оказалось, что стадия процесса, текущего только с лимфоцитозом и увеличением селезенки - II стадия, прогностически более благоприятна, чем все остальные, кроме нулевой, проявляющейся только лимфоцитозом в крови и костном мозге.

I. Dighiero с соавт. (1979) предложили выделить селезеночную форму хронического лимфолейкоза с преимущественным увеличением селезенки при умеренном увеличении лимфатических узлов и различным уровнем лейкоцитов. Селезенка у таких пациентов может занимать большую часть брюшной полости и при прогрессировании заболевания вызывать компрессионный и болевой синдромы.

От лимфоцитомы селезенки эта форма отличается диффузным ростом лимфатических элементов в костном мозге (трепанобиоптат), лимфатических узлах, селезенке. Нередко увеличивается (не очень значительно) и печень. Количество лейкоцитов в периферической крови может быть различным, но обычно лейкоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Часто наблюдается гемолитическая анемия.

Медиана выживаемости таких пациентов составляет 62 месяца (Никитин Е.А., Лорие Ю.Ю., Меликян А.Л., 2003).

Абдоминальная форма

Если на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, такая форма ХЛЛ называется абдоминальной. Для выявления увеличенных внутрибрюшинных лимфоузлов используют УЗИ и КТ.

Пролимфоцитарная форма

Пролимфоцитарная форма отличается, прежде всего, морфологией лимфоцитов, которые в мазках (крови и костного мозга), отпечатках имеют крупную четкую нуклеолу. Конденсация хроматина в ядре, как показывает электронная микроскопия, выражена умеренно и в основном по периферии. В гистологических препаратах лимфатических узлов и селезенки при этой форме лейкоза лимфоциты также содержат нуклеолы. Иммунологическая характеристика выявляет В- (80%), и Т-клеточную (20%) природу пролимфоцитарного лимфолейкоза.

В отличие от В-лимфоцитов типичного хронического лимфолейкоза при данной форме на поверхности лейкозных лимфоцитов обнаруживается обилие иммуноглобулинов, чаще М - или D-типа; кроме того, эти лимфоциты образуют мало розеток с эритроцитами мыши. По выражению А.И Воробьева и соавт. (2003), «по характеристике иммунологических маркеров пролимфоцитарная форма старше обычного злокачественного лимфолейкоза». При этой форме ХЛЛ очень часто определяют хромосомные аномалии.

Основными клинико-лабораторными особенностями пролимфоцитарной формы являются:

Возраст больных в 50% случаев старше 70 лет;
выраженная слабость, похудание, наклонность к геморррагиям;
значительная спленомегалия
не выраженное увеличение лимфатических узлов;
инфильтрация лейкемическими клетками кожи в области туловища, лица, рук, появление папулезной, незудящейся сыпи (приблизительно у 1/3 больных с Т-пролимфоцитарным лейкозом;

Изменения в анализе периферической крови: у 70-80% больных количество лимфоцитов превышает 100000 в 1 мкл (100х10 9 /л), при этом 30-50% всех лимфоцитов представлены пролимфоцитами; характерны анемия и тромбоцитопения;
положительная цитохимическая реакция лимфоидных клеток на активность кислой фосфотазы (в форме гранул, иногда формирующих блок, полностью подавляется тартратом); около половины клеток содержит а-нафтилэстеразу; в лимфоидных клетках обнаруживается гликоген в виде мелких гранул; реакция на миелопероксидазу отрицательная;
выраженная пролиферация пролимфоцитов в костном мозге (по данным миелограммы);
быстрое прогрессирование заболевания и низкая эффективность цитостатической терапии.

Средняя продолжительность жизни пациентов с пролимфоцитарной формой ХЛЛ около 3 лет.

Костномозговая форма

Впервые была описана в 1937 г. Storti под названием limfadenia ossium. Для этой формы характерны быстро прогрессирующая панцитопения, тотальное или частичное замещение костного мозга диффузно растущими зрелыми лимфоцитами. Лимфатические узлы не увеличены, селезенка за очень редким исключением также не увеличена, печень нормальных размеров.

Морфологически отмечается гомогенность структуры ядерного хроматина, иногда его пикнотичность, реже имеются элементы структурности, отдаленно напоминающие бластную; цитоплазма с выраженной базофилией, узкая, часто обрывчатая. Прогноз - крайне неблагоприятный.

В качестве примера приводим два случая, типичного классического течения хронического лимфолейкоза и редкой формы этого заболевания.

Клинические примеры

Больной А., 1933 г.р. Диагноз «Хронический лимфолейкоз» был впервые выставлен в 1991г. При первичной диагностике имела место стадия А по классификации Binet. Периферические лимфоузлы не более 2см в диаметре. На коже и видимых слизистых геморрагического синдрома нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не увеличена.

Клинический анализ крови: гемоглобин - 140 г/л, эритроциты - 4,5 х 10 12 /л, лейкоциты - 27х10 9 /л, тромбоциты - 180х10 9 /л, сегментоядерные - 12%, моноциты - 2%, лимфоциты 85%.

С 1991 по 1996 гг. за больным велось динамическое наблюдение в условиях поликлиники. В 1996 г. отмечено увеличение лимфатических узлов до 2 см в диаметре. Нижний полюс селезенки стал пальпироваться в левом подреберии. Была назначена первично-сдерживающая терапия хлорамбуцилом. С 1996 по 2005 г. на фоне первично-сдерживающей терапии прогрессии заболевания не отмечалось.

С 2005 г. в связи со значительным увеличением селезенки (нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей) и печени (нижний край пальпировался на 12 см ниже края реберной дуги), генерализованной лимфаденопатией (лимфатические узлы увеличены до 4-5 см, плотноэластической консистенции, спаяны в конгломераты), стали проводить курсовую цитостатическую терапию (монотерапия циклофосфаном, курсы полихимиотерапии по протоколам СР, СОР, СНОР).

С 2008 года начата терапия по протьоколу FCR, проведено 8 курсов (2008-2009 гг). Перед началом терапии по протоколу FCR размеры периферических лимфатических узлов всех групп до 3-4 см, спаяны в конгломераты. По данным КТ, увеличены медиастинальные, внутрибрюшин-ные и забрюшинные лимфоузлы, спаяны в конгломераты. Печень - нижний край пальпировался на 10 см ниже края ребернгой дуги.

Нижний полюс селезенки пальпировался на уровне пупка. Клинический анализ крови: гемоглобин - 65 г/л, эритроциты - 2,5х10 9 /л, лейкоциты - 120х10 9 /л, тромбоциты - 80х10 9 /л, сегментоядерные - 2%, лимфоциты 98%. После проведения 8 курсов RFC была достигнута полная ремиссия ХЛЛ. Лимфоузлы всех групп в пределах нормы. Геморрагического синдрома на коже и видимых слизистых нет. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Живот мягикий, безболезненный при пальпации. Печень по краю реберной дуги. Селезенка пальпаторно не определялась.

Ремиссия сохранялась с 2009 по 2014 гг. В ноябре 2014 г. - рецидив. Периферические лимфоузлы всех групп увеличены до 3-4 см, спаяны в конгломераты, каменистой плотности. Нижний полюс селезенки пальпируется на уровне тазовых костей. По данным КТ увеличены медиастинальные, внутрибрюшинные и забрюшинные лимфоузлы.

Клинический анализ крови: гемоглобин - 95 г/л, эритроциты - 3,0х10 12 /л, лейкоциты - 17х10 9 /л, тромбоциты - 100х10 9 /л, сегментоядерные - 5%, лимфоциты 95%. По данным гистологического исследования лимфоузла диагностирована трансформация в крупноклеточную лимфому (синдром Рихтера).

Больной К., 32 года, впервые поступил в гематологическое отделение Амурской областной клинической больницы в ноябре 2010г. При прохождение мед. осмотра в гемограмме выявлены изменения - лейкоцитоз, лимфоцитоз, клинически - спленомегалия. Больной направлен на консультацию к гематологу в Амурскую областную консультативную поликлинику. Пациент госпитализирован в гематологическое отделение с целью обследования и определения дальнейшей тактики ведения.

При поступлении: состояние стабильное, жалобы на незначительную слабость. Кожный покров чистый, обычной окраски, геморрагического синдрома нет. Периферические лимфоузлы не увеличены В легких дыхание везикулярное, ослабленное в верхних отделах слева, единичные сухие хрипы, частота ударов (ЧД) 18 в мин. Тоны сердца ритмичны, приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 в мин, артериальное давление (АД) 120/80 мм.рт.ст. Живот мягкий безболезненный, печень по краю реберной дуги, селезенка - занимала большую часть живота: нижний полюс пальпировался на уровне тазовых костей, правая граница - от пупка вправо на 10 см. Стул и диурез в норме.

В клиническом анализе крови при первичном поступлении от 23.11.10г.: гемоглобин - 112г/л; эритроциты - 3,54х10 12 /л; лейкоциты - 156,6х10 10 /л; тромбоциты - 90х10 9 /л; скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 50 мм/ч, пролимоциты - 77%, сегментоядерные- 3%, лимфоциты - 20%.

Б/х анализ крови от 23.11.10: глюкоза - 6,1 ммоль/л; билирубин - 16,6-13,2-3,4 мкмоль/л; мочевина - 4,7 ммоль/л; белок - 70г/л, АСТ - 64МЕ/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 34МЕ/л, тимоловая проба-2,0, фибриноген-3,0 г/л, протромбиновый индекс (ПТИ) - 55%.

Иммуноферментный анализ (ИФА) на гепатиты от 23.11.10: отрицательный. Кровь на RW от 23.11.10: отрицательный. Кровь на ВИЧ от 23.11.10: отрицательный.

Миелограмма от 23.11.10 №80: получен гиперклеточный костный мозг, регенерация мегакариоцитарного ростка, увеличение лимфоидных элементов - 34,6% (18,6% пролимфоциты)

Иммунофенотипирование от 25.11.10: CD3-15,3%; CD3CD4-49,6%; CD5-27,0%; CD8-41,1%; CD4/CD8-1,2%; CD10-33,8%; CD19-62,0%; CD20-69,7%; CD22-43,7%; CD23-4,0%; CD25-48,3%; CD38-18,9%; HLA-DR-60,9.

УЗИ внутренних органов от 27.11.10: Гепатоспленомегалия (печень - ПД 160мм, ЛД 95 мм, портальная вена - 12 мм; селезенка - около 300х128 мм, селезеночная вена - 11 мм), селезенка гигантских размеров. Уплотнение по ходу портальных трактов печени. Диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы.

Трепанобиопсия подвздошной кости от 25.11.10 №21421: среди костных балок участки костного мозга, в которых соотношение кроветворного костного мозга и жировой ткани 95:5. Диффузная инфильтрация зрелыми лимфоцитами. Мегакариоциты единичные.

Учитывая данные проведенного исследования, пациенту был выставлен диагноз: Лимфома селезёнки с лейкемизацией.

6.12.2010г выполнена спленэктомия. Перенёс удовлетворительно. Гистологические препараты (блоки) были направлены в РОНЦ им.Блохина. Гистология 1639/11 (РОНЦ им. Блохина): в гистологических препаратах, изготовленных из предоставленных блоков, в срезах ткани селезенки гистоархитектоника нарушена за счет массивного диффузного инфильтрата из мономорфных небольших лимфоидных клеток с округлыми ядрами, в которых визуализируется маленькое ядрышко.

В сосудах капиллярного и синусоидного типа - мелкие лимфоидные клетки с вышеописанной морфологией. На срезах с парафинового блока проведено иммуногистохимию (ИГХ) - исследование с испотльзованием антител. Клетки диффузного опухолевого инфильтрата мономорфно экспрессируют СД20, Jg M. С другими маркерами в опухолевых клетках реакции негативны. Среди опухолевого субстрата видны скопления Т-клеток СД2+, СД3+, СД4+, СД5+, СД8+ (лимфоидные, литториальные клетки). Заключение: С учетом клинико-лабораторных данных, морфологических особенностей и иммунофенотипа в ткани селезенки поражение субстратом В-клеточного пролимфоцитарного лейкоза.

По полученным результатам иммуногистохимического исследования пациенту выставлен диагноз: В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз. Пациенту проведено 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по протоколу «FCR». Последний курс в августе 2011г. Достигнута полная ремиссия заболевания, которая сохраняется по настоящее время.

В настоящее время (апрель 2015 г) состояние удовлетворительное. Периферические лимфоузлы всех групп не более 1 см. в диаметре. По данным КТ лимфоузлы средостения, забрюшинные и внутрибрюшинные не увеличены. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Клинический анализ крови от апреля 2015г.: гемоглобин - 151 г/л; эритроциты - 5,02х10 12 ; лейкоциты - 8,5х10 12 ; тромбоциты - 365х 10 9 ; СОЭ - 4мм/ч, сегментоядерные - 43%, эозинофилы - 8%, моноциты - 8%, лимфоциты - 41%.

Терминальная стадия

Терминальная стадия ХЛЛ характеризуется резким прогрессирующим ухудшением общего состояния больных, истощением, выраженной интоксикацией, исчезновением аппетита, высокой температурой тела. Гипертермия может быть обусловлена не только самим ХЛЛ, нередко она связана с развитием туберкулеза легких или присоединением тяжелой бактериальной пневмонии.

Для терминальной стадии характерно развитие тяжелых осложнений. В первую очередь это инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различных органах и системах. Тяжелая генерализованная инфекция часто является причиной смерти больных ХЛЛ.

Течение хронического лимфолейкоза могут осложнять пневмококковая, стрептококковая пневмония, герпетическая инфекция и др. Возможны инфекционные поражения не только легких, но и мочевыводящих путей, кожи. Развитию инфекционно-воспалительных процессов при ХЛЛ способствуют нарушения иммунной системы, гипогаммаглобулинемия.

Герпетическая инфекция может осложнить течение ХЛЛ на любой стадии, но особенно в терминальной фазе заболевания. Чаще это опоясывающий лишай, у многих больных вирус герпеса может вызвать генерализованное поражение кожи, слизистых оболочек полости рта, ЖКТ, мочеполовой системы.

Одним из грозных клинических признаков терминальной фазы ХЛЛ является тяжелая почечная недостаточность. Она обусловлена инфильтрацией почечной ткани лейкозными клетками и проявляется развитием олигоанурии со значительным повышением в крови содержания мочевины, креатинина, остаточного азота. Тяжелая почечная недостаточность может послужить причиной смерти больных ХЛЛ.

В терминальной фазе хронического лимфолейкоза возможно развитие нейролейкемии в связи с интенсивной инфильтрацией мозговых оболочек молодыми лимфоцитами. Клиническая картина нейролейкемии при ХЛЛ соответствует таковой при остром лейкозе и проявляется сильными головными болями, рвотой, развитием менингеального синдрома, парезов черепномозговых нервов, периферическими параличами. Лейкозная инфильтрация корешков спинномозговых нервов сопровождается интенсивными «корешковыми» болями.

В терминальной фазе в связи с лимфоидной инфильтрацией могут развиваться тяжелая кардиопатия, приводящая к недостаточности кровообращения, поражение легких с симптоматикой выраженной дыхательной недостаточности, экссудативный плеврит (его необходимо дифференцировать с экссудативными плевритом туберкулезного генеза).

Характерным признаком терминальной стадии ХЛЛ является выраженная анемия. Она обусловлена сокращением красного кроветворного ростка в связи с лимфоидной инфильтрацией костного мозга, интоксикацией и аутоиммунными механизмами. Характерны также тромбоцитопения и усиление явлений геморрагического диатеза.

У некоторых больных в терминальной стадии развивается бластный криз, но чаще наблюдается трансформация в другие лимфопролиферативные заболевания. В терминальном периоде ХЛЛ отмечается значительное прогрессирующее увеличение лимфатических узлов и селезенки. Обычно это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в злокачественные лимфопролиферативные заболевания. Известно, что хронический лимфолейкоз может трансформироваться в синдром Рихтера, в пролимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, плазмаклеточный лейкоз, миеломную болезнь.

Синдром Рихтера

Синдром (трансформация) Рихтера - это переход ХЛЛ в диффузную, агрессивную крупноклеточную иммунобластную лимфому, состоящую из крупных В-лимфоцитов. Описан в 1928 г. Наблюдается у 3-10% больных с прогрессирующей формой ХЛЛ. В развитии этого синдрома большая роль принадлежит мутации гена р53.

Основными клиническими признаками синдрома Рихтера являются (Robertson и соавт., 1993; Османов Д.Ш., 2007):

Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов, они приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, в том числе и лимфатические пути, что вызывает появление болей и отека; у многих больных развивается ретроперитонеальная лимфаденопатия;

Повышение температуры тела;

Уменьшение массы тела;

Увеличение степени гепатомегалии;

Развитие массивной спленомегалии;

Появление неврологической симптоматики вследствие вовлечения в патологический процесс ЦНС;

Клинические признаки выраженной инфильтрации опухолевыми клетками других органов - желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) , легких, почек;

Высокий уровень в сыворотке крови лактатдегидрогеназы и моноклоновая гаммапатия (выявляется при электрофорезе белков).

Диагноз рихтеровской трансформации уточняется биопсией лимфатических узлов. Характерным является наличие в биоптатах больших иммунобластных клеток, которые имеют выраженную базофильную цитоплазму и ядро неправильной формы с нуклеолами. В костном мозге обнаруживается инфильтрация этими незрелыми клетками, которые могут вызывать очаги остеолиза.

Продолжительность жизни больных с синдромом Рихтера составляет около 6-12 месяцев (Османов Д.Ш., 2007).

Трансформация в пролимфоцитарный лейкоз

Приблизительно у 15% больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом в процессе опухолевой прогрессии кроме малых лимфоцитов в периферической крови могут появляться пролимфоциты, количество которых может достигать от 10 до 90 %. Это свидетельствует о трансформации ХЛЛ в пролимфоцитарный лейкоз.

Клиническая картина при этом в целом соответствует клинической картине ХЛЛ, но отличительным признаком является прогрессирующая, очень выраженная спленомегалия. У некоторых больных обнаруживается транслокация t(6;12). Больные хроническим лимфолейкозом с трансформацией в пролимфоцитарный лейкоз значительно хуже реагируют на проводимую химиотерапию, у них сокращается продолжительность жизни. По данным Chani и соавт. (1986), после трансформации продолжительность жизни больных ХЛЛ составляет 9 месяцев.

Трансформация в острый лейкоз

Очень редко, приблизительно в 2% случаев, наступает трансформация ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Установлено, что при этом лейкозный клон происходит из того же клона В-клеточной направленности, что и при ХЛЛ. Бластная трансформация ассоциируется с увеличением экспрессии гена с-MYC и генов, отвечающих за синтез иммуноглобулинов.

Лейкемические бластные клетки экспрессируют терминальную дезоксинуклеотидтрансферазу (TdT) , высокий уровень поверхностного иммуноглобулина и главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR) . Клинические проявления заболевания соответствуют клинике острого лимфобластного лейкоза.

В редких случаях наблюдается трансформация ХЛЛ во множественную миелому. При этом предполагается существование отдельного патологического клона плазматических клеток в костном мозге.

В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко