Selektivni If-inhibitori. Sindrom slabosti i disfunkcija sinusnog čvora: uzroci i razvoj, simptomi i posljedice, liječenje Elektrofiziološka svojstva kardiomiocita
Klinička farmakologija
Nova klasa kardiovaskularnih lijekova: selektivni inhibitor N-kanala sinusnog čvora
2005. godine Europska agencija za registraciju lijekova i Farmakološki komitet Ruske Federacije registrovali su Coraxan (aktivna tvar - ivabradin) - prvi N-blokator selektivnog i specifičnog djelovanja kanala sinoatrijalnog spoja. Coraxan je registrovan kao sredstvo za simptomatsko liječenje stabilne angine pektoris kod pacijenata sa sinusnim ritmom koji imaju kontraindikacije za primjenu β-blokatora ili njihovu netoleranciju. Ivabradin ima antiishemične i antianginalne efekte zbog smanjenja broja otkucaja srca (HR).
Povećanje broja otkucaja srca značajno povećava potrebu miokarda za kiseonikom i povećani koronarni protok krvi kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (CHD). Velike epidemiološke studije potvrđuju ulogu visokog otkucaja srca u mirovanju kao važnog prediktora ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa koronarnom bolešću, arterijskom hipertenzijom, metaboličkim sindromom, kao i kod zdravih osoba. Upotreba β-blokatora kod pacijenata sa infarktom miokarda (MI) potvrdila je da smanjenje srčane frekvencije dovodi do smanjenja mortaliteta.
U BEAUTIFUL studiji je pokazano da je kod pacijenata sa koronarnom bolešću i disfunkcijom lijeve komore (LV) puls >70 bpm nezavisan nepovoljan faktor koji značajno pogoršava prognozu. Rizik od kardiovaskularnih bolesti
Medicina 4.2008-
NA. Egorova
Katedra za kliničku farmakologiju, RSMU
Razlika u mortalitetu kod ovih pacijenata se povećava za 34%, rizik od fatalnog i nefatalnog IM - za 46%, potreba za revaskularizacijom za 38%, čak i uz optimalnu terapiju. Dodavanje Coraxana liječenju pacijenata s koronarnom bolešću i srčanom frekvencijom >70 otkucaja/min poboljšava prognozu smanjenjem rizika od fatalnog i nefatalnog IM, kao i potrebe za revaskularizacijom. Istovremeno, Coraxan se može sigurno kombinirati s bilo kojim lijekovima za liječenje koronarnih arterijskih bolesti, uključujući antagoniste kalcija i P-blokatore.
Elektrofiziološka svojstva kardiomiocita
Visok broj otkucaja srca kao faktor slabe fizičke spremnosti ili lošeg opšteg zdravstvenog stanja praćen je većom stopom koronarne, kardiovaskularne i iznenadne smrti, povezan je sa povećanjem mortaliteta kod pacijenata sa koronarnom bolešću, infarktom miokarda i kod starijih osoba.
Otkucaji srca određuju:
Potrošnja kiseonika miokarda i prag ishemije miokarda;
Vrijeme dijastoličkog punjenja koronarnih arterija (i, shodno tome, vrijeme koronarnog protoka krvi);
Povećan uticaj kateholamina (odlučujući faktor u smanjenju varijabilnosti srčanog ritma – marker za nastanak životno opasnih aritmija);
Aterogeni učinak povezan s povećanjem razine kolesterola lipoproteina niske gustoće u krvi;
Hemodinamski stres u obliku tahikardije (faktor "stresa smicanja") dovodi do razvoja ateroskleroze koronarnih, ilijačnih i bubrežnih arterija zbog promjene u oslobađanju faktora rasta od strane endotela;
Smanjena rastezljivost karotidnih arterija kao jedan od znakova aterosklerotskih lezija.
Generiranje impulsa od strane specijalizovanih ćelija pejsmejkera sinusnog čvora nastaje kao rezultat promene razlike potencijala između unutrašnje i spoljašnje površine ćelijske membrane - prolazna depolarizacija ćelijskih membrana (I faza akcionog potencijala).
U mirovanju, kardiomiociti imaju konstantnu razliku električnog potencijala između unutrašnje i vanjske površine ćelijske membrane - transmembranski potencijal mirovanja od približno -90 mV. Ovaj potencijal se održava transmembranskim strujama jona uz učešće Na+-K+-pumpe. Depolarizacija ćelije nastaje kada pozitivni joni uđu u ćeliju, nastavlja se sve dok se elektrohemijski gradijent ne izbalansira i odredi akcioni potencijal, koji se zatim kreće duž provodnih puteva i stimuliše kontrakciju kardiomiocita.
U elektrofiziologiji kardiomiocita razlikuju se faze brze depolarizacije, brze repolarizacije, faze platoa i spore repolarizacije vezane za akcioni potencijal, kao i faza potencijala mirovanja. U specijalizovanim ćelijama pejsmejkera srca faza spore repolarizacije prelazi u fazu spontane dijastoličke (pejsmejkerske) depolarizacije, čime se potencijal membrane dovodi do granične vrednosti, pri kojoj
rum pokreće akcioni potencijal. Spontana dijastolna depolarizacija nastaje djelovanjem Na + -K + jonske pumpe, koja osigurava protok pozitivnih jona u ćeliju.
Mehanizam djelovanja Koraksan-a
Ivabradin (Coraksan) je prvi selektivni 1r-inhibitor koji djeluje na snižavanje pulsa i nema negativan inotropni učinak, a također ne utječe na atrioventrikularnu provodljivost i krvni tlak (BP). Antiishemični i anti-anginozni učinak ivabradina nastaje zbog smanjenja srčane frekvencije zbog inhibicije jonskih 1r struja u sinoatrijalnom spoju.
Inhibicija jonskih 1r struja igra ključnu ulogu u kontroli otkucaja srca. Kateholamini, stimulirajući aktivnost adenilat ciklaze, povećavaju proizvodnju cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), koji pospješuje otvaranje G-kanala, dok supresija proizvodnje cAMP acetilkolinom inhibira njihovo otvaranje. Coraxan se specifično vezuje za G-kanale sinusnog čvora i tako smanjuje broj otkucaja srca.
Dok održava membranski potencijal na nivou od -35 mV (tj. sa zatvorenim G-kanalima), Coraxan se ne vezuje za ćelije sinusnog čvora. Sposobnost inhibicije G-kanala javlja se pri nižoj vrijednosti transmembranskog potencijala kada je kanal u otvorenom stanju. Tada Coraxan može doći do mjesta vezivanja koje se nalazi unutar pora G-kanala, potisne 1r-struju i obezbijedi efektivno smanjenje otkucaja srca.
Takve karakteristike vezivanja Coraxana za G-kanale odredile su koncept "zavisne terapeutske koristi": nivo vezivanja Coraxana zavisi od
Obrazovno poslovanje 4.2008
Klinička farmakologija
nivo otvaranja G-kanala i otkucaja srca, a efikasnost Koraksan-a se povećava sa većim brojem otkucaja srca. U praksi to znači da će kod pacijenata sa inicijalno većim otkucajem srca njegovo smanjenje biti izraženije i omogućiti da bude što bliže ciljnom nivou.<60 уд./мин. В то же время у пациентов с исходно не очень высоким уровнем ЧСС эта особенность Кораксана обеспечивает высокую безопасность в плане возникновения брадикардии.
Selektivnim potiskivanjem jonskih 1r struja na nivou sinusnog čvora, Coraxan smanjuje brzinu spontane dijastoličke depolarizacije bez promjene maksimalnog dijastoličkog potencijala. Kao rezultat, vremenski interval između akcionih potencijala se povećava, a broj otkucaja srca opada u zavisnosti od težine tahikardije i proporcionalno koncentraciji aktivne supstance.
Pri koncentraciji Coraxana 100 puta većoj od terapijske, došlo je do blagog smanjenja aktivnosti kalcijumskih kanala L tipa, što nije dovelo do značajnije supresije struje kalcijevih jona. Ovi podaci ukazuju na odsustvo negativnog učinka Coraxana na kontraktilnu funkciju miokarda, međutim, potrebni su dodatni klinički dokazi za primjenu Coraxana kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom miokarda.
Učinak Coraxana na T-tip kalcijumskih kanala u formiranju akcionog potencijala sinusnog čvora nije otkriven. Učinak Coraxana na 1-kalijumsku struju faze repolarizacije akcionog potencijala zabilježen je tek kada je terapijska koncentracija prekoračena za više od 30 puta.
Farmakokinetika ivabradina
Ivabradin se brzo apsorbira nakon oralne primjene. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže za 1-1,5 sati, ne
8 Medicina 4.2008
ovisno o dozi lijeka. Bioraspoloživost lijeka nakon oralne primjene približava se 40% i ne ovisi o dozi ili unosu hrane.
Prosječni volumen distribucije ivabradina je 1,4 L/kg. Prosječna koncentracija u plazmi po dostizanju ravnotežnog stanja je 10 mg/ml, veza sa proteinima plazme je oko 70%. Ravnotežna koncentracija lijeka se postiže unutar 24 sata.
Ivabradin se podvrgava aktivnom metabolizmu u jetri uz učešće citokroma CYP3A4. Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 dovodi do povećanja maksimalne koncentracije i poluživota lijeka, povećavajući stupanj smanjenja srčane frekvencije. Upotreba induktora metabolizma u jetri može smanjiti površinu ispod farmakokinetičke krivulje ivabradina bez utjecaja na EKG parametre.
Poluvrijeme eliminacije ivabradina pri redovnom unosu je oko 2 sata.Lijek se izlučuje u obliku metabolita podjednako putem jetre i bubrega, manje od 10% uzete doze nalazi se u urinu nepromijenjeno.
Hemodinamska svojstva Coraxana
Hemodinamska svojstva Coraxana određuju se povećanjem vremenskog intervala između dva akciona potencijala sinusnog čvora. Ovo osigurava smanjenje srčane frekvencije bez sistemskih hemodinamskih efekata, dozno-ovisno smanjenje potrošnje kisika u miokardu i poboljšanje regionalne kontraktilnosti miokarda u području smanjenog koronarnog protoka krvi.
Tokom terapije Coraxanom ne dolazi do promjene srednjeg krvnog pritiska i smanjenja kontraktilnosti miokarda, ostaje povoljnija dinamika relaksacije miokarda LV (što je važno za
Selektivni inhibitor sinusnog kanala I
skladištenje volumena LV kod srčane insuficijencije).
Kod disfunkcije LV pod djelovanjem inotropnih lijekova može se povećati oslobađanje noradrenalina, povećati tahikardija i hipotenzija, što će uzrokovati povećanje ishemije miokarda. U takvoj situaciji, upotreba Coraxana će igrati važnu ulogu u ograničavanju otkucaja srca bez smanjenja pozitivnog inotropnog efekta. To će poboljšati protok krvi u miokardu i stabilizirati hemodinamiku kod pacijenata sa zatajenjem srca i kardiogenim šokom.
Prednosti ivabradina otkrivaju se i u liječenju pacijenata sa sindromom posturalne ortostatske hipotenzije, sinusnom nodalnom tahikardijom po "re-entry" mehanizmu, perzistentnom sinusnom tahikardijom, kada je nemoguće propisati P-blokatore ili spore blokatore kalcijevih kanala (lijekovi s negativnim inotropnim i/ili hipotenzivnim učincima koji mogu pogoršati simptome bolesti).
Učinak ivabradina na QT interval
Produženje korigovanog (u korelaciji sa srčanim ritmom) QT intervala (QT^ pod uticajem lekova sa negativnim kronotropnim dejstvom povezano je sa većim rizikom od smrti kako kod pacijenata sa srčanim oboljenjima tako i u opštoj populaciji. Produljenje Q^ je faktor zbog promjena u procesu repolarizacije ventrikula koji predisponira nastanak potencijalno fatalne ventrikularne tahikardije tipa "piruette". Klinička studija ivabradina potvrdila je odsustvo promjena u Q^ intervalu tokom terapije.
Kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris i normalnim elektrofiziološkim parametrima, Coraxan nije uzrokovao značajno usporavanje provođenja impulsa kroz atriju ili ventrikule srca. to
ukazuje na sposobnost ivabradina da održi atrijalne refraktorne periode, vrijeme atrioventrikularne provodljivosti i trajanje perioda repolarizacije.
Ne preporučuje se upotreba Coraxana istovremeno s lijekovima koji produžavaju QT interval (kinidin, dizopiramid, bepredil, sotalol, ibutilid, amiodaron, pentamidin, cisaprid, eritromicin itd.). Kombinirana primjena Coraxana sa sličnim lijekovima može povećati smanjenje otkucaja srca, što zahtijeva pažljivije praćenje stanja pacijenta. Istovremeno, prema studiji BEAUTIFUL, kombinovana upotreba Coraxana sa P-blokatorima i antagonistima kalcijuma je sigurna i ne zahteva dodatnu kontrolu.
Antianginalni i antiishemijski efekti
Antianginalni i antiishemični efekti Coraxana (u dozi od 7,5 ili 10 mg 2 puta dnevno) kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris su uporedivi sa efektima atenolola (100 mg/dan) i amlodipina (10 mg/dan).
Broj otkucaja srca i vrijednost dvostrukog produkta (HR x BP) u mirovanju i pri maksimalnoj fizičkoj aktivnosti kao indikatora potrošnje kiseonika miokarda bili su značajno niži u grupi pacijenata liječenih Coraxanom u odnosu na amlodipin. Učestalost neželjenih efekata (NE) je bila uporediva, pokazalo se da se Coraxan dobro podnosi.
Antianginalni učinak Coraxana perzistira pri dugotrajnoj redovnoj primjeni bez razvoja farmakološke tolerancije. Nije bilo sindroma ustezanja nakon prestanka uzimanja lijeka.
Neželjeni efekti
Najčešći NE kod Coraxana bili su poremećaji vida.
Opća medicina 4.2008
Klinička farmakologija
percepcije (fotopsije), umjereno izražene i spontano nestaju tokom terapije. Fotopsije (prolazne promjene svjetline u ograničenom području vidnog polja) pokrenute su oštrom promjenom intenziteta osvjetljenja pri gledanju sjajnih objekata na jakom svjetlu i pojavile su se u 14,5% pacijenata. Samo kod 1% pacijenata pojava fotopsije je dovela do odbijanja liječenja ili promjene uobičajene dnevne rutine. Mehanizam nastanka fotopsije je inhibicija G-kanala u stanicama retine. Zamagljen vid je uobičajena NE. NE na dijelu vida mogu ograničiti upotrebu lijeka kod pacijenata koji voze različita vozila ili rade u proizvodnoj industriji.
Na dijelu kardiovaskularnog sistema česte NE bile su bradikardija, atrioventrikularna blokada 1. stepena, ventrikularna ekstrasistola; rijetko - palpitacije, supraventrikularna ekstrasistola. Rijetke NE iz gastrointestinalnog trakta bile su mučnina, zatvor ili dijareja. Među općim NE, često su uočene glavobolja, vrtoglavica, rijetko - otežano disanje, grčevi u mišićima. Rijetke laboratorijske promjene uključuju hiperurikemiju, eozinofiliju u krvi i povišene razine kreatinina u plazmi.
Indikacije i kontraindikacije
Prednosti Coraxana u odnosu na P-blokatore moguće su kod stabilne angine pektoris u kombinaciji sa sljedećim stanjima:
Bronhijalna astma ili kronična opstruktivna bolest pluća;
Erektilna disfunkcija;
Ateroskleroza perifernih arterija;
simptomi slabosti;
Depresija;
poremećaji spavanja;
Nedostatak efekta P-blokatora;
Opća medicina 4.2008
Umjereni poremećaji atrioventrikularne provodljivosti;
Dijabetes melitus sa značajnim fluktuacijama glikemije;
Normalan BP.
Morate biti oprezni kada se propisuje Coraxan u sljedećim slučajevima:
Atrioventrikularni blok II stepena;
Istovremena upotreba drugih lijekova koji smanjuju broj otkucaja srca;
arterijska hipotenzija;
Akutni period moždanog udara;
Umjereno zatajenje jetre;
teško zatajenje bubrega;
Pigmentna degeneracija retine.
Kontraindikacije za upotrebu Korak-san:
Preosjetljivost na ivabradin ili bilo koju pomoćnu komponentu lijeka;
otkucaji srca u mirovanju<60 уд./мин (до начала лечения);
Sindrom bolesnog sinusa;
sinoaurikularna blokada;
Atrioventrikularni blok III stepena;
Prisutnost umjetnog pejsmejkera;
Akutni infarkt miokarda;
Kardiogeni šok;
Nestabilna angina;
Teška arterijska hipotenzija (BP<90/50 мм рт. ст.);
Hronična srčana insuficijencija stadijum III-IV prema NYHA klasifikaciji;
Teško zatajenje jetre (više od 9 bodova prema klasifikaciji Child-da-Pew);
Istovremena upotreba jakih inhibitora izoenzima citokroma P450 CYP3A4 (antifungalni agensi azolne grupe - ketokonazol, itrakonazol; makrolidi - klaritromicin, eritromicin za oralnu primenu,
Klinička farmakologija
josamicin, telitromicin; inhibitori HIV proteaze - nelfinavir, ritonavir; nefazadone); trudnoća, dojenje.
Podaci iz BEAUTIFUL studije
U januaru 2005. godine započeta je međunarodna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija ivabradina kod pacijenata sa stabilnom CAD i LV sistolnom disfunkcijom. BEAUTIFUL ispitivanje procijenilo je efikasnost ivabradina u odnosu na placebo na kardiovaskularne događaje kod pacijenata sa stabilnom sistolnom disfunkcijom CAD i LV (ejekcijska frakcija<39%). Это первое исследование, изучавшее влияние изолированного снижения ЧСС иваб-радином на прогноз у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ. Первичная комбинированная конечная точка исследования - время до возникновения первого из следующих событий: смерть вследствие сердечно-сосудистых причин, госпитализация по поводу острого ИМ, госпитализация по поводу манифестации или прогрессирования сердечной недостаточности.
Na 660 lokacija za ispitivanje, 10.947 ljudi (starosti >55 godina bez dijabetesa i >18 godina sa dijabetesom) randomizirano je na placebo ili ivabradin (5 mg dva puta dnevno tokom 2 sedmice, a zatim 7,5 mg dva puta dnevno). U obje grupe, pacijenti su primali terapiju antiagregacijskim agensima (94%), statinima (74%), inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (90%) i P-blokatorima (87%). Među P-blokatorima najčešće su se koristili karvedilol, bisoprolol i metoprolol, pri čemu su doze P-blokatora u prosjeku iznosile oko 50% maksimalnih. Period praćenja je trajao od 18 do 36 mjeseci.
Rezultati LIJEPE studije predstavljeni su na Evropskom
Medicina 4.2008-
na Kongresu kardiologa u septembru 2008. Imenovanje Koraksana pacijentima sa koronarnom bolešću, disfunkcijom LV i srčanom frekvencijom >70 otkucaja/min poboljšalo je prognozu kod ovih pacijenata. Iako nisu dobijene razlike za primarnu krajnju tačku, rezultati studije su pokazali poboljšanje u prognozi za koronarne događaje. Coraxan je smanjio rizik od fatalnog i nefatalnog IM za 35%, potrebu za revaskularizacijom za 30%, a učestalost hospitalizacija zbog IM ili nestabilne angine za 22%.
Važno je napomenuti da su ovi rezultati dobijeni kod pacijenata koji su inicijalno primali optimalnu terapiju sa moderne tačke gledišta, uključujući statine, antiagregacijske agense, P-blokatore i inhibitore enzima koji konvertuje angiotenzin. Ovi rezultati dokazuju ne samo prognostičku vrijednost povećanog broja otkucaja srca, već i važnost efikasne kontrole ovog pokazatelja. Selektivno smanjenje srčanog ritma pomoću Coraxana može značajno poboljšati prognozu kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću sa srčanom frekvencijom >70 bpm. Coraxan je siguran za istovremenu primjenu s lijekovima za snižavanje pulsa, uključujući P-blokatore i antagoniste kalcija.
Erofeeva S.B., Maneshina O.A., Belousov Yu.B. Mjesto ivabradina, prvog If inhibitora selektivnog i specifičnog djelovanja, u liječenju kardiovaskularnih bolesti.Kvalitativna klinička praksa. 2006. br. 1. C. 10-22. Cook S., Togni M., Schaub M.C. et al. Visok otkucaj srca: kardiovaskularni rick faktor? // EUR. Heart J. 2006. br. 27. P. 2387-2393. DiFrancesco D. If current inhibitori: svojstva interakcije lijek-kanal // Selektivni i specifični inhibitori kanala u kardiologiji / Ed. Fox K.L.: Science Press Ltd., 2004. str. 1-13.
Fox K., Ferrari R., Tendera M. et al. Obrazloženje i dizajn randomiziranog dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja ivabradina kod pacijenata sa stabilnim
Selektivni inhibitor sinusnog kanala I
bolest koronarnih arterija i sistolna disfunkcija lijeve klijetke: EVALUACIJA morbiditeta i mortaliteta inhibitora If ivabradina kod pacijenata sa koronarnom bolešću i disfunkcijom lijeve klijetke (LEPA) // Amer. Heart J. 2006. P. 860-866.
Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradin za pacijente sa stabilnom koronarnom bolešću i sistolnom disfunkcijom lijeve komore (PRELJEPO): randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje // Lancet. 2008. V. 372. P. 807-816.
Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr., Cupples L.A. Otkucaji srca i kardiovaskularni mortalitet: Framinghamska studija // Amer. Heart J. 1987. V. 113. P. 1489-1494.
McGovern P.G., Pankow J.S., Shahar E. et al. Najnoviji trendovi u akutnoj koronarnoj bolesti srca - mortalitet, morbiditet, medicinska njega i faktori rizika. The Minnesota Heart Survey Investigators // N. Engl. J. Med. 1996. V. 334. P. 884-890.
Ruzyllo W., Tendera M., Ford I. et al. Antianginalna efikasnost i sigurnost ivabradina u usporedbi s amlodipinom u bolesnika sa anginom pektoris stabilnog napora: tromjesečno randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje multicetre neinferiornosti // Lijekovi. 2007. V. 67. br. 3. P. 393-405.
Tardif J.C., Ford I., Tendera M. et al. Učinkovitost ivabradina, novog selektivnog inhibitora If u usporedbi s atenololom u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom // Eur. Heart J. 2005. V. 26. P. 2529-2536.
Knjige izdavačke kuće "Atmosfera"
Klinička istraživanja. 2. izdanje, rev. i dodatne (autor O.G. Melikhov)
U monografiji su prilično cjelovito i ujedno popularno navedeni glavni teorijski i praktični aspekti kliničkog istraživanja. Kliničko ispitivanje je studija o sigurnosti i djelotvornosti ispitivanog lijeka kod ljudi kako bi se identificirala ili potvrdila njegova klinička, farmakološka, farmakodinamička svojstva, nuspojave i druge karakteristike djelovanja na organizam. Zadatak svih uključenih u ovaj proces je da minimiziraju rizik za pacijente koji učestvuju u istraživanju i da dobiju besprijekorne naučne podatke o svojstvima novog lijeka. Razmatraju se istorijat, faze i vrste kliničkih ispitivanja, pitanja planiranja, izvođenja i kontrole kvaliteta. Posebna pažnja posvećena je etičkim pitanjima.
Drugo izdanje (prvo izdanje je izašlo 2003.) dopunjeno je podacima o regulatornim dokumentima Ruske Federacije i međunarodnih organizacija koji su objavljeni u periodu od 2004. do 2007. godine. 200 str.
Za stručnjake za klinička istraživanja, liječnike istraživače i sve zainteresirane za proces razvoja novih lijekova.
Gotovo svi kardiološki pacijenti na ovaj ili onaj način susreli su se s aritmijama različitih vrsta. Moderna farmakološka industrija nudi mnoge antiaritmičke lijekove, čije ćemo karakteristike i klasifikaciju razmotriti u ovom članku.
Antiaritmički lijekovi podijeljeni su u četiri glavne klase. Klasa I je dodatno podijeljena u 3 podklase. Ova klasifikacija se zasniva na uticaju lekova na elektrofiziološka svojstva srca, odnosno na sposobnost njegovih ćelija da proizvode i provode električne signale. Lijekovi svake klase djeluju na svoje "tačke primjene", pa je njihova efikasnost kod različitih aritmija različita. 
U zidu ćelija miokarda i provodnom sistemu srca postoji veliki broj jonskih kanala. Preko njih se odvija kretanje kalijuma, natrijuma, hlora i drugih jona u i iz ćelije. Kretanje nabijenih čestica stvara akcijski potencijal, odnosno električni signal. Djelovanje antiaritmičkih lijekova zasniva se na blokadi određenih jonskih kanala. Kao rezultat toga, protok iona se zaustavlja, a proizvodnja patoloških impulsa koji uzrokuju aritmiju je potisnuta.
Klasifikacija antiaritmičkih lijekova:
- Klasa I - blokatori brzih natrijumskih kanala:
1. IA - kinidin, novokainamid, dizopiramid, giluritmal;
2. IB - lidokain, piromekain, trimekain, tokainid, meksiletin, difenin, apridin;
3. IC - etacizin, etmozin, bonekor, propafenon (ritmonorm), flekainid, lorkainid, alapinin, indekainid.
- Klasa II - beta-blokatori (propranolol, metoprolol, acebutalol, nadolol, pindolol, esmolol, alprenolol, trazikor, cordanum).
- Klasa III - blokatori kalijumovih kanala (amiodaron, bretilijum tozilat, sotalol).
- Klasa IV - blokatori sporih kalcijumskih kanala (verapamil).
- Drugi antiaritmički lijekovi (natrijum adenozin trifosfat, kalijum hlorid, magnezijum sulfat, srčani glikozidi).
Brzi blokatori natrijumovih kanala
Ovi lijekovi blokiraju jonske kanale natrijuma i sprječavaju ulazak natrijuma u ćeliju. To dovodi do usporavanja prolaska talasa ekscitacije kroz miokard. Kao rezultat, nestaju uslovi za brzu cirkulaciju patoloških signala u srcu, a aritmija prestaje.
Lijekovi klase IA
Lijekovi klase IA propisuju se za supraventrikularne i, kao i za obnavljanje sinusnog ritma tokom atrijalne fibrilacije () i za sprečavanje njenih ponovnih napada. Indicirani su za liječenje i prevenciju supraventrikularnih i ventrikularnih tahikardija.
Iz ove podklase najčešće se koriste kinidin i novokainamid.
Kinidin
Lidokain može uzrokovati disfunkciju nervnog sistema, koja se manifestuje konvulzijama, vrtoglavicom, oštećenjem vida i govora, te poremećenom svijesti. Uvođenjem velikih doza moguće je smanjenje kontraktilnosti srca, usporavanje ritma ili aritmija. Vjerovatan razvoj alergijskih reakcija (lezije kože, urtikarija, Quinckeov edem, pruritus).
Upotreba lidokaina je kontraindicirana kod atrioventrikularne blokade. Nije propisan za teške supraventrikularne aritmije zbog rizika od razvoja atrijalne fibrilacije.
Lijekovi IC klase
Ovi lijekovi produžavaju intrakardijalnu provodljivost, posebno u His-Purkinje sistemu. Ovi lijekovi imaju izražen aritmogeni učinak, pa je njihova primjena trenutno ograničena. Od lijekova ove klase uglavnom se koristi Rimonorm (propafenon).
Ovaj lijek se koristi za liječenje ventrikularnih i supraventrikularnih aritmija, uključujući s. Zbog rizika od aritmogenog efekta, lijek treba koristiti pod medicinskim nadzorom.
Osim aritmija, lijek može uzrokovati pogoršanje kontraktilnosti srca i progresiju zatajenja srca. Možda pojava mučnine, povraćanja, metalnog ukusa u ustima. Nisu isključeni vrtoglavica, zamagljen vid, depresija, nesanica, promjene u krvnom nalazu.
Beta blokatori
S povećanjem tonusa simpatičkog nervnog sistema (na primjer, tijekom stresa, vegetativnih poremećaja, hipertenzije, koronarne bolesti srca), velika količina kateholamina, posebno adrenalina, oslobađa se u krv. Ove supstance stimulišu beta-adrenergičke receptore miokarda, što dovodi do električne nestabilnosti srca i razvoja aritmija. Glavni mehanizam djelovanja beta-blokatora je sprječavanje prekomjerne stimulacije ovih receptora. Dakle, ovi lijekovi štite miokard.
Osim toga, beta-blokatori smanjuju automatizam i ekscitabilnost ćelija koje čine provodni sistem. Stoga se pod njihovim utjecajem usporava rad srca.
Usporavajući atrioventrikularnu provodljivost, beta-blokatori smanjuju broj otkucaja srca tokom atrijalne fibrilacije.
Beta-blokatori se koriste u liječenju atrijalne fibrilacije i flatera, kao i za ublažavanje i prevenciju supraventrikularnih aritmija. Pomažu u suočavanju sa sinusnom tahikardijom.
Ventrikularne aritmije slabije reaguju na ove lijekove, osim u slučajevima koji su jasno povezani s viškom kateholamina u krvi.
Za liječenje poremećaja ritma najčešće se koriste anaprilin (propranolol) i metoprolol.
Nuspojave ovih lijekova uključuju smanjenje kontraktilnosti miokarda, usporavanje pulsa i razvoj atrioventrikularne blokade. Ovi lijekovi mogu uzrokovati pogoršanje perifernog krvotoka, hladne ekstremitete.
Primjena propranolola dovodi do pogoršanja bronhijalne prohodnosti, što je važno za bolesnike s bronhijalnom astmom. Kod metoprolola je ovo svojstvo manje izraženo. Beta-blokatori mogu pogoršati tok dijabetes melitusa, što dovodi do povećanja nivoa glukoze u krvi (posebno propranolol).
Ovi lekovi utiču i na nervni sistem. Mogu uzrokovati vrtoglavicu, pospanost, oštećenje pamćenja i depresiju. Osim toga, mijenjaju neuromišićnu provodljivost, uzrokujući slabost, umor i smanjenu snagu mišića.
Ponekad se nakon uzimanja beta-blokatora primjećuju kožne reakcije (osip, svrab, alopecija) i promjene u krvi (agranulocitoza, trombocitopenija). Uzimanje ovih lijekova kod nekih muškaraca dovodi do razvoja erektilne disfunkcije.
Budite svjesni mogućnosti odvikavanja od beta blokatora. Manifestira se u obliku anginoznih napada, ventrikularnih aritmija, povišenog krvnog tlaka, ubrzanog otkucaja srca i smanjene tolerancije na vježbanje. Stoga je ove lijekove potrebno ukidati polako, u roku od dvije sedmice.
Beta-blokatori su kontraindicirani kod akutnog zatajenja srca (kardiogeni šok), kao i kod teških oblika kronične srčane insuficijencije. Ne mogu se koristiti kod bronhijalne astme i dijabetes melitusa ovisnog o inzulinu.
Kontraindikacije su i sinusna bradikardija, atrioventrikularni blok II stepena, sniženje sistolnog krvnog pritiska ispod 100 mm Hg. Art.
Blokatori kalijumovih kanala
Ovi lijekovi blokiraju kalijumove kanale, usporavajući električne procese u ćelijama srca. Najčešće korišteni lijek iz ove grupe je amiodaron (kordaron). Osim blokade kalijumovih kanala, djeluje na adrenergičke i M-holinergičke receptore, inhibira vezivanje hormona štitnjače za odgovarajući receptor.
Kordaron se polako akumulira u tkivima i jednako se polako oslobađa iz njih. Maksimalni efekat se postiže tek 2-3 nedelje nakon početka lečenja. Nakon prestanka uzimanja lijeka, antiaritmički učinak kordarona također traje najmanje 5 dana.
Kordaron se koristi za prevenciju i liječenje supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija, atrijalne fibrilacije, aritmija povezanih s Wolff-Parkinson-White sindromom. Koristi se za prevenciju po život opasnih ventrikularnih aritmija kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Osim toga, kordaron se može koristiti za upornu atrijalnu fibrilaciju kako bi se smanjio broj otkucaja srca.
Uz produženu primjenu lijeka, moguć je razvoj intersticijske plućne fibroze, fotosenzibilnost, promjene u boji kože (moguće je ljubičasto bojenje). Funkcija štitne žlijezde može se promijeniti, stoga je tokom liječenja ovim lijekom potrebno kontrolisati nivo hormona štitnjače. Ponekad se javljaju oštećenja vida, glavobolja, poremećaji spavanja i pamćenja, parestezije, ataksija.
Kordaron može uzrokovati sinusnu bradikardiju, usporavanje intrakardijalne provodljivosti, kao i mučninu, povraćanje i zatvor. Aritmogeni efekat se razvija kod 2-5% pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Kordaron ima embriotoksičnost.
Ovaj lijek nije propisan za početnu bradikardiju, poremećaje intrakardijalne provodljivosti, produženje QT intervala. Nije indicirano za arterijsku hipotenziju, bronhijalnu astmu, bolesti štitne žlijezde, trudnoću. Kada se kordaron kombinira sa srčanim glikozidima, doza potonjih mora se prepoloviti.
Blokatori sporih kalcijumovih kanala
Ovi lijekovi blokiraju spor protok kalcija, smanjujući automatizam sinusnog čvora i potiskujući ektopična žarišta u atrijuma. Glavni predstavnik ove grupe je verapamil.
Verapamil se propisuje za ublažavanje i prevenciju paroksizama supraventrikularne tahikardije, u liječenju, kao i za smanjenje učestalosti ventrikularnih kontrakcija tokom atrijalne fibrilacije i treperenja. Kod ventrikularnih aritmija, verapamil je neefikasan. Nuspojave lijeka uključuju sinusnu bradikardiju, atrioventrikularnu blokadu, arterijsku hipotenziju, u nekim slučajevima i smanjenje kontraktilnosti srca. 
Verapamil je kontraindiciran kod atrioventrikularnog bloka, teške srčane insuficijencije i kardiogenog šoka. Lijek se ne smije koristiti kod Wolff-Parkinson-White sindroma, jer će to dovesti do povećanja učestalosti ventrikularnih kontrakcija.
Ostali antiaritmici
Natrijev adenozin trifosfat usporava provođenje u atrioventrikularnom čvoru, što mu omogućuje da se koristi za zaustavljanje supraventrikularnih tahikardija, uključujući i na pozadini Wolff-Parkinson-White sindroma. Njegovim uvođenjem često se javlja crvenilo lica, otežano disanje i bolovi pritiska u grudima. U nekim slučajevima se javlja mučnina, metalni ukus u ustima, vrtoglavica. Neki pacijenti mogu razviti ventrikularnu tahikardiju. Lijek je kontraindiciran kod atrioventrikularne blokade, kao iu slučaju loše podnošljivosti ovog lijeka.
Preparati kalija pomažu u smanjenju brzine električnih procesa u miokardu, a također suzbijaju mehanizam ponovnog ulaska. Kalijum hlorid se koristi za lečenje i prevenciju gotovo svih supraventrikularnih i ventrikularnih aritmija, posebno u slučajevima hipokalijemije kod infarkta miokarda, alkoholne kardiomiopatije, intoksikacije srčanim glikozidima. Nuspojave - usporavanje pulsa i atrioventrikularne provodljivosti, mučnina i povraćanje. Jedan od ranih znakova predoziranja kalijumom je parestezija (poremećaji osjetljivosti, "naježivanje" u prstima). Preparati kalijuma su kontraindicirani kod zatajenja bubrega i atrioventrikularne blokade.
Srčani glikozidi se mogu koristiti za zaustavljanje supraventrikularnih tahikardija, 
obnavljanje sinusnog ritma ili smanjenje učestalosti ventrikularnih kontrakcija kod atrijalne fibrilacije. Ovi lijekovi su kontraindicirani kod bradikardije, intrakardijalne blokade, paroksizmalne ventrikularne tahikardije i Wolff-Parkinson-White sindroma. Kada ih koristite, potrebno je pratiti pojavu znakova intoksikacije digitalisom. Može se manifestovati mučninom, povraćanjem, bolovima u stomaku, poremećajima sna i vida, glavoboljom, krvarenjem iz nosa.
Indikacije za upotrebu
Liječenje stabilne angine u bolesnika s normalnim sinusnim ritmom:
U slučaju netolerancije ili kontraindikacija za upotrebu beta-blokatora.
U kombinaciji s beta-blokatorima s neadekvatnom kontrolom stabilne angine u pozadini optimalne doze beta-blokatora.
Hronična srčana insuficijencija:
Za smanjenje učestalosti kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom, sa sinusnim ritmom i srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja/min.
Opis uticaja na organizam
Ivabradin je lijek koji usporava rad srca, čiji je mehanizam djelovanja selektivna i specifična inhibicija If kanala sinusnog čvora, koji kontroliraju spontanu dijastoličku depolarizaciju u sinusnom čvoru i regulišu rad srca. Ivabradin ima selektivni učinak na sinusni čvor, bez utjecaja na vrijeme provođenja impulsa duž intraatrijalnog, atrioventrikularnog i intraventrikularnog puta, kao i na kontraktilnost miokarda i ventrikularnu repolarizaciju. Ivabradin također može stupiti u interakciju sa Ih
kanali mrežnjače, slični If kanalima srca, uključeni u nastanak privremene promjene u sistemu vizualne percepcije zbog promjene reakcije mrežnice na podražaje jakog svjetla. U provokativnim okolnostima, djelomična inhibicija Ih kanala ivabradinom uzrokuje pojavu promjena u percepciji svjetlosti .
Fotopsiju karakterizira prolazna promjena svjetline u ograničenom području vidnog polja. Glavna farmakološka karakteristika ivabradina je njegova sposobnost da ovisno o dozi smanji broj otkucaja srca.
Analiza ovisnosti veličine smanjenja srčane frekvencije o dozi lijeka provedena je uz postupno povećanje doze ivabradina na 20 mg 2 puta dnevno i otkrila je tendenciju postizanja plato efekta, što smanjuje rizik od razvoja teške bradikardije. Prilikom propisivanja lijeka u preporučenim dozama, stupanj smanjenja srčane frekvencije ovisi o njegovoj početnoj vrijednosti i iznosi približno 10-15 otkucaja u minuti u mirovanju i tokom vježbanja.
Kao rezultat, rad srca se smanjuje i smanjuje se potreba miokarda za kiseonikom.
Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost miokarda ili ventrikularnu repolarizaciju.
U kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao utjecaja na vrijeme provođenja impulsa duž atrioventrikularnih ili intraventrikularnih puteva, kao ni na korigirane QT intervale.
U studijama koje su uključivale pacijente s disfunkcijom lijeve komore 30-45%), pokazalo se da ivabradin ne utječe na kontraktilnost miokarda. Utvrđeno je da ivabradin u dozi od 5 mg 2 puta dnevno poboljšava performanse stres testova nakon 3-4 sedmice terapije.
Djelotvornost je također potvrđena za dozu od 7,5 mg 2 puta dnevno.
Konkretno, dodatni učinak pri povećanju doze sa 5 mg na 7,5 mg 2 puta dnevno utvrđen je u komparativnoj studiji s atenololom.
Vrijeme obavljanja fizičke aktivnosti povećalo se za oko 1 min nakon 1 mjeseca primjene ivabradina u dozi od 5 mg 2 puta dnevno, dok je nakon dodatnog tromjesečnog ciklusa uzimanja ivabradina u dozi od 7,5 mg 2 puta dnevno, dalje povećanje ovog indikatora za 25 sec.
Antianginalna i antiishemijska efikasnost ivabradina također je potvrđena kod pacijenata u dobi od 65 godina i starijih.
Efikasnost ivabradina u dozama od 5 mg i 7,5 mg 2 puta dnevno zabilježena je u ovim studijama u odnosu na sve pokazatelje stres testova, a također je praćena smanjenjem incidencije napada angine za približno 70%.
Primena ivabradina 2 puta dnevno obezbedila je konstantnu terapijsku efikasnost tokom 24 sata.Kod pacijenata koji su uzimali ivabradin, dodatna efikasnost ivabradina pokazala se u odnosu na sve pokazatelje stres testova kada se doda maksimalnoj dozi atenolola pri padu terapijske aktivnosti . Nije pokazano poboljšanje efikasnosti ivabradina pri dodavanju maksimalnoj dozi amlodipina pri padu terapijske aktivnosti, dok je pri maksimalnoj aktivnosti dokazana dodatna efikasnost ivabradina. U studijama kliničke efikasnosti leka, efekti ivabradina su se u potpunosti održavali tokom perioda lečenja od 3 i 4 meseca.
Tokom liječenja nije bilo znakova razvoja tolerancije, a nakon prestanka liječenja nije uočen sindrom "povlačenja".
Antianginalni i antiishemijski efekti ivabradina bili su povezani sa dozno-ovisnim smanjenjem srčanog ritma, kao i značajnim smanjenjem radne snage, kako u mirovanju tako i tokom vježbanja.
Utjecaj na krvni tlak i periferni vaskularni otpor bio je beznačajan i klinički beznačajan.
Dokazano je trajno smanjenje srčane frekvencije kod pacijenata koji su uzimali ivabradin najmanje 1 godinu.
Nije bilo utjecaja na metabolizam ugljikohidrata i profil lipida. U bolesnika s dijabetesom, djelotvornost i sigurnost ivabradina bile su slične onima u općoj populaciji pacijenata.
Nije bilo razlika između grupa pacijenata koji su uzimali ivabradin na pozadini standardne terapije i kod pacijenata sa stabilnom anginom pektoris i disfunkcijom lijeve komore, od kojih je 86,9% primalo beta-blokatore i placebo, u ukupnoj učestalosti smrti od kardiovaskularnih bolesti. , hospitalizacija zbog akutnog infarkta miokarda, hospitalizacija zbog pojave novih slučajeva srčane insuficijencije ili pogoršanja simptoma toka kronične srčane insuficijencije i u podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencijom od najmanje 70 bpm. Na pozadini primjene ivabradina kod pacijenata sa srčanom frekvencijom od najmanje 70 bpm, pokazalo se smanjenje učestalosti hospitalizacija zbog fatalnog i nefatalnog infarkta miokarda za 36% i učestalosti revaskularizacije za 30%. Kod pacijenata sa anginom pri naporu, dok su uzimali ivabradin, došlo je do smanjenja relativnog rizika od komplikacija za 24%.
Zapažena terapijska korist se postiže, prije svega, smanjenjem učestalosti hospitalizacije zbog akutnog infarkta miokarda za 42%. Smanjenje učestalosti hospitalizacije zbog fatalnog i nefatalnog infarkta miokarda kod pacijenata sa srčanom frekvencijom većom od 70 bpm.
još značajniji i dostiže 73%.
Općenito, lijek se dobro podnosio i siguran. Na pozadini primjene ivabradina kod pacijenata sa CHF II-IV funkcionalne klase prema NYHA klasifikaciji sa LVEF manjim od 35%, pokazalo se klinički i statistički značajno smanjenje relativnog rizika od komplikacija za 18%.
Apsolutno smanjenje rizika iznosilo je 4,2%.
Izraženi terapijski učinak uočen je nakon 3 mjeseca od početka terapije. Uočeno je smanjenje mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti i smanjenje učestalosti hospitalizacija zbog pojačanih simptoma CHF bez obzira na dob, spol, funkcionalnu klasu CHF, primjenu beta-blokatora, ishemijsku ili neishemijsku etiologiju. CHF, prisustvo dijabetes melitusa ili arterijske hipertenzije u anamnezi. Pacijenti sa simptomima CHF u sinusnom ritmu i srčanom frekvencijom od najmanje 70 otkucaja u minuti primali su standardnu terapiju, uključujući upotrebu beta-blokatora, ACE inhibitora i/ili antagonista receptora angiotenzina II, diuretika i antagonista aldosterona. Pokazalo se da primjena ivabradina u trajanju od 1 godine može spriječiti jednu smrt ili jednu hospitalizaciju zbog kardiovaskularnih bolesti na svakih 26 pacijenata koji uzimaju lijek.Na pozadini primjene ivabradina, poboljšanje funkcionalne klase CHF prema prikazana je NYHA klasifikacija. Kod pacijenata sa srčanim ritmom od 80 otkucaja u minuti zabilježeno je smanjenje srčane frekvencije u prosjeku za 15 otkucaja u minuti.
Kontraindikacije za lijek
.
.
.
.
.
.
.
.
.
.
Istovremena upotreba sa jakim inhibitorima izoenzima sistema citokroma P450 3A4, kao što su antifungalni agensi grupe azola, makrolidni antibiotici, inhibitori HIV proteaze i nefazodon.
Nedostatak laktaze, intolerancija na laktozu, sindrom malapsorpcije glukoze-galaktoze.
.
.
.
Preosjetljivost na ivabradin ili bilo koju komponentu lijeka.
OD oprez lijek treba propisivati kod umjerene insuficijencije jetre, teške bubrežne insuficijencije, kongenitalnog produženja QT intervala, istodobne primjene lijekova koji produžavaju QT interval, istodobne primjene umjerenih inhibitora izoenzima CYP 3A4 i soka od grejpfruta, leve funkcije, asimptomatske AV blok II stepena, nedavno prethodni moždani udar, pigmentna degeneracija retine, arterijska hipotenzija, istovremena primena sa blokatorima "sporih" kalcijumskih kanala koji smanjuju rad srca, kao što su verapamil ili diltiazem.
Neželjeni efekti na organizam
Upotreba lijeka proučavana je u studijama koje su uključivale gotovo 14.000 pacijenata. Najčešće su nuspojave ivabradina bile zavisne od doze i bile su povezane s mehanizmom djelovanja lijeka.
Učestalost neželjenih reakcija koje su uočene u kliničkim studijama data je kao sljedeća gradacija: vrlo često; često; rijetko; rijetko; vrlo rijetko; neodređena frekvencija.
Sa strane organa vida:
Vrlo često - promjene u percepciji svjetlosti.
Sljedeće nuspojave utvrđene u kliničkim studijama javljale su se s istom učestalošću kako u grupi pacijenata liječenih ivabradinom tako iu grupi za poređenje, što ukazuje na njihovu povezanost sa bolešću kao takvom, a ne s uzimanjem ivabradina: sinusna aritmija, angina pektoris, uklj. nestabilna, fibrilacija atrija, ishemija miokarda, infarkt miokarda i ventrikularna tahikardija.
Mjere opreza pri upotrebi
Tokom trudnoće:
Coraxan ® je kontraindiciran za upotrebu tokom trudnoće. Trenutno nema dovoljno podataka o upotrebi lijeka tokom trudnoće.
Pretkliničke studije ivabradina su otkrile embriotoksične i teratogene efekte.
Upotreba Coraxana ® tokom dojenja je kontraindikovana. Nema informacija o prodiranju ivabradina u majčino mlijeko.
Poremećaji srčanog ritma:
Coraxan ® je neefikasan za lečenje ili prevenciju aritmija. Njegova učinkovitost je smanjena u pozadini razvoja tahiaritmije. Lijek se ne preporučuje pacijentima s atrijalnom fibrilacijom ili drugim vrstama aritmija povezanih s funkcijom sinusnog čvora.
Za vrijeme terapije potrebno je provoditi kliničko praćenje pacijenata radi otkrivanja atrijalne fibrilacije. Kada je klinički indicirano, EKG treba uključiti u trenutno praćenje.
Upotreba kod pacijenata sa bradikardijom:
Coraxan ® je kontraindiciran ako je broj otkucaja srca u mirovanju manji od 60 bpm prije početka terapije. Ukoliko se tokom terapije broj otkucaja srca u mirovanju smanji na vrednosti manje od 50 otkucaja/min, ili se kod pacijenta pojave simptomi povezani sa bradikardijom, potrebno je smanjiti dozu leka. Ako broj otkucaja srca ostane manji od 50 otkucaja/min kada se doza lijeka smanji, ili simptomi povezani s bradikardijom perzistiraju, tada Coraxan® treba prekinuti.
Kombinirana primjena kao dio antianginalne terapije:
Ne preporučuje se upotreba lijeka Coraxan ® u kombinaciji s blokatorima "sporih" kalcijevih kanala koji smanjuju broj otkucaja srca, kao što su verapamil ili diltiazem.
Kombiniranom primjenom ivabradina sa nitratima i blokatorima "sporih" kalcijumskih kanala - derivata dihidropiridinske serije, kao što je amlodipin, nije došlo do promjene sigurnosnog profila terapije. Nije utvrđeno da kombinovana upotreba sa blokatorima "sporih" kalcijumskih kanala povećava efikasnost ivabradina.
Funkcije vizuelne percepcije:
Coraxan ® utiče na funkciju mrežnjače. Trenutno nisu identificirani toksični efekti ivabradina na mrežnicu, međutim, učinak lijeka na mrežnicu tijekom dugotrajne primjene trenutno nije poznat. U slučaju kršenja vidnih funkcija koje nisu opisane u ovoj uputi, potrebno je razmotriti pitanje ukidanja lijeka Koraksan ® . Pacijenti sa pigmentozom retinitisa trebaju uzimati Coraxan® s oprezom.
Pomoćne tvari:
Lijek sadrži laktozu, pa se Coraxan ® ne preporučuje pacijentima s nedostatkom laktaze, netolerancijom na laktozu, sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze.
Arterijska hipotenzija:
Zbog nedostatka kliničkih podataka, lijek treba davati s oprezom pacijentima s arterijskom hipotenzijom.
Coraxan ® je kontraindiciran kod teške arterijske hipotenzije.
Atrijalna fibrilacija - srčane aritmije:
Povećanje rizika od razvoja teške bradikardije tokom uzimanja Coraxana® nije dokazano kada se sinusni ritam obnovi tokom farmakološke kardioverzije. Međutim, zbog nedostatka dovoljno podataka, ako je moguće odgoditi električnu kardioverziju, Coraxan ® treba prekinuti 24 sata prije nje.
Primjena kod pacijenata s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala ili pacijenata koji uzimaju lijekove koji produžavaju QT interval:
Coraxan® se ne smije propisivati kod kongenitalnog sindroma dugog QT intervala, kao ni u kombinaciji s lijekovima koji produžavaju QT interval. Ako je potrebno, takva terapija zahtijeva strogo praćenje EKG-a.
Umjereno zatajenje jetre:
Kod umjereno teške insuficijencije jetre, terapiju Coraxanom ® treba provoditi s oprezom.
Teška bubrežna insuficijencija:
Kod teške bubrežne insuficijencije, terapiju Coraxanom ® treba provoditi s oprezom.
Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i upravljanja mehanizmima:
Upotreba Coraxana ® ne narušava kvalitet vožnje. Koraksan ® ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i obavljanja poslova koji zahtevaju veliku brzinu psihomotornih reakcija. Međutim, treba biti svjestan mogućnosti fotopsije sa oštrom promjenom intenziteta svjetlosti, posebno kada se vozi noću.
Kako se prijaviti
Koraksan ® treba uzimati oralno 2 puta dnevno, ujutru i uveče tokom obroka.
Kod stabilne angine pektoris, preporučena početna doza lijeka je 10 mg / dan. Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg. Ako se tokom terapije Coraxanom ® broj otkucaja srca u mirovanju smanji na vrijednosti manje od 50 otkucaja/min, ili se kod pacijenta pojave simptomi povezani s bradikardijom, potrebno je smanjiti dozu Coraxana ® 2 puta dnevno). Ako broj otkucaja srca ostane manji od 50 otkucaja u minuti ili simptomi teške bradikardije potraju kada se smanji doza Coraxana®, lijek treba prekinuti:
Ako je broj otkucaja srca stabilan ne više od 50 otkucaja/min ili u slučaju simptoma bradikardije, kao što su vrtoglavica, umor ili arterijska hipotenzija, doza se može smanjiti na 2,5 mg 2 puta dnevno.
Ako je broj otkucaja srca u rasponu od 50 do 60 otkucaja u minuti, preporučuje se primjena Coraxana ® u dozi od 5 mg 2 puta dnevno.
Ako je tokom upotrebe lijeka broj otkucaja srca u mirovanju konstantno manji od 50 otkucaja/min, ili ako pacijent ima simptome bradikardije, za pacijente koji primaju Coraxan® u dozi od 5 mg 2 puta dnevno ili 7,5 mg 2 puta dnevno, dozu lijeka treba smanjiti.
Ako je kod pacijenata koji primaju Coraxan® u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno ili 5 mg 2 puta dnevno, broj otkucaja srca u mirovanju konstantno veći od 60 otkucaja u minuti, doza lijeka se može povećati.
Ako je broj otkucaja srca manji od 50 otkucaja/min ili pacijent ima simptome bradikardije, lijek treba prekinuti.
At pacijenata u dobi od 75 godina i više Preporučena početna doza Coraxana® je 2,5 mg (1/2 tab. 5 mg) 2 puta dnevno. U budućnosti je moguće povećati dozu lijeka.
Pacijenti sa poremećena funkcija bubrega sa CC više od 15 ml/min Preporučena početna doza lijeka Coraxan® je 10 mg/dan (1 tab. 5 mg 2 puta/dan). Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2 puta dnevno).
Zbog nedostatka kliničkih podataka o upotrebi Coraxana ® u pacijenti sa QC manji od 15 ml/min lijek treba koristiti s oprezom.
Pacijenti sa blagim hepatične insuficijencija (do 7 poena na Child-Pugh skali) preporučuje se uobičajeni režim doziranja. Preporučena početna doza lijeka Coraxan® je 10 mg/dan (1 tab. 5 mg 2 puta/dan). Ovisno o terapijskom učinku, nakon 3-4 sedmice primjene, doza lijeka se može povećati na 15 mg (1 tab. 7,5 mg 2 puta dnevno).
Treba biti oprezan pri upotrebi lijeka u pacijenti sa umjerenom insuficijencijom jetre (7-9 bodova na Child-Pugh skali).
Coraxan ® je kontraindiciran kod pacijenata sa teško zatajenje jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh skali), budući da upotreba lijeka kod takvih pacijenata nije proučavana (može se očekivati značajno povećanje koncentracije lijeka u krvnoj plazmi).
Posljedice nepravilne doze
Simptomi:
Teška i produžena bradikardija.
tretman:
Teška bradikardija treba da bude simptomatska i da se sprovodi u specijalizovanim odeljenjima. U slučaju razvoja bradikardije u kombinaciji s poremećajima hemodinamskih parametara, indicirano je simptomatsko liječenje intravenskom primjenom beta-agonista, kao što je izoprenalin. Po potrebi je moguće postaviti i umjetni pejsmejker.
Kombinacija sa drugim lekovima
Istodobnu primjenu ivabradina i lijekova koji produžavaju QT interval treba izbjegavati, jer smanjenje srčane frekvencije može uzrokovati dodatno produženje QT intervala. Ukoliko je neophodna istovremena primena ovih lekova, potrebno je pažljivo pratiti EKG parametre:
Ivabradin se metabolizira u jetri uz učešće izoenzima sistema citokroma P450 i vrlo je slab inhibitor ovog izoenzima. Ivabradin ne utiče značajno na metabolizam i koncentraciju u plazmi drugih supstrata citokroma CYP3A4. Istovremeno, inhibitori i induktori izoenzima CYP3A4 mogu stupiti u interakciju s ivabradinom i imati klinički značajan učinak na njegov metabolizam i farmakokinetička svojstva. Utvrđeno je da inhibitori izoenzima CYP3A4 povećavaju, a induktori izoenzima CYP3A4 smanjuju koncentraciju ivabradina u plazmi.:
Povećanje koncentracije ivabradina u krvnoj plazmi može povećati rizik od razvoja teške bradikardije.
Kontraindicirane kombinacije lijekova:
Kontraindikovana je istovremena primjena ivabradina sa snažnim inhibitorima izoenzima CYP3A4, kao što su azolni antifungici, makrolidni antibiotici, inhibitori HIV proteaze i nefazodon. Snažni inhibitori izoenzima CYP3A4 - ketokonazol ili josamicin povećavaju prosječne koncentracije ivabradina u plazmi za 7-8 puta.
Nepoželjne kombinacije lijekova:
Kombinirana primjena ivabradina i umjerenih inhibitora izoenzima CYP3A4 diltiazema ili verapamila kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata bila je praćena povećanjem AUC ivabradina za 2-3 puta i dodatnim smanjenjem srčane frekvencije za 5 otkucaja u minuti. Ova aplikacija se ne preporučuje.:
Kombinacije lijekova koje zahtijevaju oprez:
Induktori izoenzima CYP3A4, kao što su rifampicin, barbiturati, fenitoin i biljni lijekovi koji sadrže St. Kombiniranom primjenom ivabradina i preparata koji sadrže gospinu travu, zabilježeno je dvostruko smanjenje AUC ivabradina. Tokom perioda terapije lekom Coraxan® treba izbegavati upotrebu lekova i proizvoda koji sadrže kantarion, ako je moguće:
Kombinirana upotreba s drugim lijekovima:
Pokazano je odsustvo klinički značajnog učinka na farmakodinamiku i farmakokinetiku ivabradina uz istovremenu primjenu sljedećih lijekova: inhibitori protonske pumpe, inhibitori PDE5, inhibitori HMG-CoA reduktaze, spori blokatori kalcijumskih kanala - derivati dihidropiridinske serije, digoksin i varfarin. Pokazalo se da ivabradin nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina i na farmakodinamiku acetilsalicilne kiseline.
Ivabradin se koristio u kombinaciji s ACE inhibitorima, antagonistima receptora angiotenzina II, beta-blokatorima, diureticima, antagonistima aldosterona, kratkodjelujućim i dugodjelujućim nitratima, inhibitorima HMG-CoA reduktaze, fibratima, inhibitorima protonske pumpe, oralnim hipoglikemicima, acetilsalicilnom kiselinom i drugim sredstva protiv trombocita. Primjena navedenih lijekova nije bila praćena promjenom sigurnosnog profila terapije.
Druge vrste interakcija koje zahtijevaju oprez kada se koriste zajedno:
Prilikom uzimanja soka od grejpfruta došlo je do povećanja koncentracije ivabradina u krvi za 2 puta. Tokom perioda terapije Coraxanom ®, ako je moguće, treba izbegavati sok od grejpfruta.:
Disfunkcija sinusnog čvora (slabost sinusnog čvora)
Sinusni čvor (SN) normalno automatski generiše električne impulse sa "unutrašnjom frekvencijom". Način njegovog određivanja i formula za izračunavanje opisani su u dijelu "Posebni pregled pacijenata sa srčanim aritmijama". Autonomni nervni sistem modulira ovu frekvenciju tako da je parasimpatički utjecaji (acetilholin) smanjuju, a simpatički (noradrenalin) povećavaju. Ravnoteža ovih uticaja se stalno menja u zavisnosti od doba dana, položaja tela, nivoa fizičkog i emocionalnog stresa, temperature okoline, faktora koji izazivaju refleksne reakcije itd. Stoga učestalost sinusnog ritma tokom dana uveliko varira, smanjuje se u mirovanju, posebno tokom spavanja, a povećava se tokom dana u budnom stanju. Istovremeno, uz normosistolu, mogu se uočiti i sinusna tahikardija (otkucaji srca veći od 100 imp/min) i sinusna bradikardija (otkucaji srca manji od 50 imp/min). Za karakterizaciju ovih stanja sa stanovišta norme i patologije (disfunkcija sinusnog čvora), važno je ne samo odrediti dopuštene granice težine bradikardije, već i procijeniti adekvatnost povećanja učestalosti sinusni ritam kao odgovor na opterećenja.Fiziološka sinusna bradikardija se može uočiti tokom dana u mirovanju i noću kao dominantni srčani ritam. Smatra se da je maksimalno smanjenje frekvencije ritma tokom dana u mirovanju određeno vrijednošću od 40 imp/min, noću - 35 imp/min i ne ovisi o spolu i dobi. Omogućavaju i razvoj sinusnih pauza, koje traju i do 2000 ms, što nije neuobičajeno kod zdravih osoba. Ali njihovo trajanje obično ne može prelaziti 3000 ms. Često se kod visokokvalificiranih sportaša, kao i kod teškog fizičkog rada, kod mladića, bradikardija bilježi s učestalošću ispod indicirane, moguće u kombinaciji s drugim manifestacijama disfunkcije sinusnog čvora. Ova stanja se mogu klasificirati kao normalna samo ako su asimptomatska i ako postoji adekvatan porast sinusne frekvencije kao odgovor na vježbanje.
Procjena adekvatnosti povećanja sinusnog ritma kao odgovor na vježbanje često uzrokuje poteškoće u kliničkoj praksi. To je zbog nedostatka univerzalnih metodoloških pristupa definiciji hronotropnog neuspjeha i dogovorenih kriterija za njegovu dijagnozu. Najrasprostranjeniji je takozvani hronotropni indeks, koji se izračunava na osnovu rezultata testa sa fizičkom aktivnošću prema protokolu maksimalne tolerancije za fizičku aktivnost ograničenu simptomima. Hronotropni indeks je omjer (%) razlike između vršnog otkucaja srca pri maksimalnom vježbanju i otkucaja srca u mirovanju (hronotropni odgovor) i razlike između maksimalnog otkucaja srca predviđenog za starost izračunatog po formuli (220 - starost) (imp/min ) i broj otkucaja srca u mirovanju (hronotropna rezerva). Smatra se da je normalna vrijednost hronotropnog indeksa ≥80%. Predlažu se i poboljšane formule, prilagođene spolu, prisutnosti kardiovaskularnih bolesti (CHD) i upotrebi beta-blokatora, ali se rasprava o prikladnosti njihove kliničke upotrebe nastavlja.
Normalna funkcija sinusnog čvora ostvaruje se zbog spontane depolarizacije njegovih N-ćelija pejsmejkera (automatizam) i provođenja nastalih impulsa prolaznim T-ćelijama do atrijalnog miokarda kroz sino-atrijalnu (SA) zonu (sino - atrijalna provodljivost). Kršenje bilo koje od ovih komponenti dovodi do disfunkcije sinusnog čvora (SNS). Zasnovani su na brojnim razlozima, od kojih neki, unutrašnji, dovode do strukturnog oštećenja tkiva čvora i perinodalne zone (često se šire na atrijalni miokard) ili se svode na primarnu disfunkciju jonskih kanala. Drugi, vanjski uzroci, nastaju djelovanjem lijekova, autonomnim utjecajima ili utjecajem drugih vanjskih faktora koji dovode do disfunkcije SU u odsustvu njegovog organskog oštećenja. Relativna uvjetovanost takve podjele određena je činjenicom da su vanjski faktori uvijek prisutni u prisutnosti unutrašnjih uzroka, pojačavajući manifestacije disfunkcije sinusnog čvora.
Najvažniji unutrašnji uzrok DSU je zamena tkiva sinusnog čvora fibroznim i masnim tkivom, a degenerativni proces se obično proteže na perinodalnu zonu, atrijalni miokard i atrioventrikularni čvor. Ovo definiše komorbiditete koji su neraskidivo povezani sa DSS. Degenerativne promjene u SU mogu biti uzrokovane ishemijom miokarda, uključujući infarkt miokarda, infiltrativnim (sarkoidoza, amiloidoza, hemokromatoza, tumori) i infektivnim procesima (difterija, Chagasova bolest, lajmska bolest), kolagenozama (reumatizam, sistemski eritematozni lupus, eritematozni lupus, art. ) i drugi oblici upale (miokarditis, perikarditis). Osim toga, postoje razlozi za vjerovanje da oštećenje arterije sinusnog čvora različite prirode također može dovesti do disfunkcije sinusnog čvora. Ali u većini slučajeva postoji idiopatska degenerativna fibroza, koja je neraskidivo povezana sa starenjem. Kod mladih ljudi, čest uzrok SU lezija je trauma nakon operacije zbog urođenih srčanih mana. Opisani su i porodični oblici disfunkcije sinusnog čvora kod kojih nema organskih lezija srca, a patologija SU, označena kao izolovana, povezana je s mutacijama u genima odgovornim za natrijeve kanale i kanale struje pejsmejkera (If) u SU ćelije.
Među vanjskim uzrocima prije svega je utjecaj lijekova (beta-blokatori, blokatori kalcijevih struja, srčani glikozidi, antiaritmici I, III i V klase, antihipertenzivi itd.). Posebno mjesto zauzimaju sindromi posredovani autonomnim utjecajima, kao što su neurokardijalna sinkopa, preosjetljivost karotidnog sinusa, refleksni utjecaji uzrokovani kašljanjem, mokrenjem, defekacijom i povraćanjem. Disbalans elektrolita (hipo- i hiperkalijemija), hipotireoza, rijetko hipertireoza, hipotermija, povišen intrakranijalni tlak, hipoksija (apneja u snu) dovode do DSU. Kod idiopatskih oblika DSU mogući mehanizam je povećan vagalni tonus ili nedostatak atrijalne holinesteraze, kao i proizvodnja antitijela na M2-holinergičke receptore koji imaju stimulativno djelovanje.
Prevalencija DSU-a ne može se adekvatno procijeniti zbog nemogućnosti da se uzmu u obzir asimptomatski slučajevi i teškoće diferenciranja fiziološke i patološke bradikardije u populacijskim studijama. Učestalost otkrivanja DSU raste s godinama, ali u grupi preko 50 godina iznosi samo 5/3000 (0,17%). Učestalost simptomatskih slučajeva DSU procjenjuje se brojem implantacija umjetnih pejsmejkera (IVR), ali ove brojke uvelike variraju u različitim zemljama, što je povezano ne samo s demografskim karakteristikama i rasprostranjenošću bolesti, već i s materijalnom sigurnošću. i karakteristike indikacija za implantaciju. Međutim, DSU čini oko polovinu svih implantacija pejsmejkera, a učestalost njihove distribucije po godinama je bimodalna sa vrhovima u intervalima od 20-30 i 60-70 godina.
Rice. 1. Elektrokardiografske manifestacije disfunkcije sinusnog čvora povezane s poremećenom funkcijom automatizma. A - sinusna bradikardija. B - zaustavlja sinusni čvor. B - duga sinusna pauza. D - posttahikardni zastoj sinusnog čvora sa ritmom izlaska iz AV spoja. E - posttahikardni zastoj sinusnog čvora sa izlaznim impulsima iz AV spoja i recidivom atrijalne fibrilacije.Poremećaji funkcije SU imaju različite elektrokardiografske manifestacije. Najčešći oblik je sinusna bradikardija (SB). U ovom slučaju, rijedak atrijalni ritam karakterizira ekscitacija atrija iz SU regije (vidi poglavlje "Posebni pregled pacijenata sa srčanim aritmijama"), a u prisustvu aritmije, R-R intervali se glatko mijenjaju iz ciklusa u ciklus. (Sl. 1A). SB se zasniva na smanjenju funkcije automatizma SS-a.
Izraženija kršenja automatizma SU dovode do prestanka SU, što se manifestuje sinusnom pauzom različitog trajanja. Karakteristična karakteristika ove pauze je da ona nikada nije višestruka od trajanja prethodnog sinusnog ciklusa, čak i ako se uzme u obzir aritmija. Postoje očigledne poteškoće u kvalifikaciji takvih pauza kao SS zaustavljanja. Ne postoje općeprihvaćeni kvantitativni kriteriji u tom pogledu, a rješenje problema uvelike ovisi o težini sinusne aritmije i prosječnoj učestalosti prethodnog ritma. Bez obzira na učestalost i težinu aritmije, pauza koja traje više od dva puta u odnosu na prethodni sinusni ciklus definitivno ukazuje na SU stop (slika 1B). Ako je pauza kraća od ove vrijednosti, tada je za utvrđivanje zaustavljanja SS potrebno, na osnovu granične normalne frekvencije od 40 imp/min, da bude više od 2 s, što je ekvivalentno prekoračenju prethodnog ciklusa za 25% ili više. Takve pauze, međutim, možda nemaju klinički značaj, pa se tada predlaže da je kriterij za zaustavljanje SU-a duži od 3 s, što isključuje njegovu fiziološku prirodu.
Poteškoće drugačije vrste nastaju kada se dijagnostikuje SU zaustavljanja u veoma dugim pauzama, kada nema potpune sigurnosti da je osnova samo mehanizam za suzbijanje automatizma SU u odsustvu istovremene blokade provodljivosti SA (slika 1C). Upotreba kriterija višestrukosti ovdje je teško primjenjiva, prvo, zbog dvosmislenosti izbora referentnog ciklusa (slika 1C), drugo, zbog njegovog odsustva u slučajevima razvoja post-tahikardne pauze i, treće, zbog na interferenciju impulsa i ritmova bekstva (slika 1D, E). Iako se smatra da je supresija automatizma SU čestim atrijalnim impulsima (overdrive supresija) osnova posttahikardnih pauza, nije isključena ni uključenost poremećaja provodljivosti CA. Stoga, kada označavaju produženu asistolu, radije izbjegavaju termine koji ukazuju na mehanizam pojave, često koristeći termin sinusna pauza.
Drugi uzrok sinusnih pauza je kršenje SA provodljivosti. Produženje vremena provođenja SA (SA blokada 1. stepena) nema elektrokardiografske manifestacije i može se otkriti samo direktnim snimanjem potencijala SU ili indirektnim metodama uz pomoć atrijalne električne stimulacije. Kod SA blokade II stepena Mobitz tipa I (sa Wenckebach periodikom) dolazi do progresivnog povećanja vremena provođenja uzastopnih sinusnih impulsa u SA zoni dok se ne razvije potpuna blokada sljedećeg impulsa. Na EKG-u se to manifestuje cikličnim promjenama P-P intervala sa njihovim progresivnim skraćivanjem, nakon čega slijedi pauza čije je trajanje uvijek manje od dvostrukog P-P intervala (slika 2A). Kod drugog stepena Mobitz tip II SA bloka blokada sinusnih impulsa nastaje bez prethodnog produženja vremena provođenja SA, a na EKG-u se to manifestuje pauzama čije je trajanje gotovo tačno (uzimajući u obzir dodatak za aritmiju). ) višekratnik trajanja prethodnog P-P intervala (slika 2B). Daljnjom inhibicijom provođenja SA, frekvencija provodljivosti impulsa u periodici se smanjuje do razvoja SA blokade II stepena 2:1 (Sl. 2C). Sa stabilnom očuvanošću, EKG slika se ne razlikuje od sinusne bradikardije (slika 2D). Pored toga, blokirana atrijalna ekstrasistola u obliku bigeminije, koja nije povezana sa DSU, oponaša i sinusnu bradikardiju i CA blok II stepena 2:1 (slika 2E). Distorzije T talasa, koje ukazuju na moguće prisustvo prerane atrijalne ekscitacije, ne mogu se uvek ispravno protumačiti, jer zarez na T talasu može biti prirodna manifestacija poremećaja repolarizacije na pozadini retkog ritma. Problem diferencijalne dijagnoze rješava se dugotrajnim snimanjem EKG-a uz hvatanje tranzijenta. U slučaju blokiranih prijevremenih otkucaja atrija, može biti potrebna elektrokardiografija jednjaka.
Rice. 39. Elektrokardiografske manifestacije disfunkcije sinusnog čvora povezane s poremećenom sino-atrijskom provodljivošću. A - SA blok II stepena tipa I sa periodikom 9:8. B - SA blok II stepena tipa II. B - SA blok II stepena tipa I sa periodima 2:1 i 3:2. D - SA blok II stepena tipa I sa stalnim razvojem periodike 2:1. E - razvoj epizode blokirane atrijalne ekstrasistole u obliku bigeminije, simulirajući manifestacije disfunkcije sinusnog čvora.
Razvoj dalekosežne blokade CA II stepena očituje se dugim sinusnim pauzama čije je trajanje višestruko od prethodnog atrijalnog ciklusa. Ali ostaju isti problemi dijagnosticiranja mehanizma duge pauze, koji su opisani za zaustavljanje SS. Jedan od provocirajućih faktora u razvoju uznapredovalog CA bloka II stepena je kritično povećanje sinusnih impulsa povezanih sa fizičkim ili drugim stresom. Istodobno, oštro smanjenje srčane frekvencije od frekvencije određene metaboličkim potrebama, u pravilu se manifestira kliničkim simptomima.
Rice. 3. Sino-atrijalna blokada III stepena sa klizanjem ritmova iz atrija. Napomena: zvjezdice na fragmentu B označavaju sinusne impulse.
Ekstremni stepen narušavanja CA provodljivosti, - blokada CA III stepena, manifestuje se izostankom sinusnih impulsa tokom električne aktivnosti pretkomora u vidu pobeglih atrijalnih ritmova (slika 3) ili ritma iz AV spoj. U ovom slučaju, pojedinačni impulsi iz SU rijetko se mogu uočiti (slika 3B). Ovo stanje, koje je teško razlikovati od zaustavljanja SU, ne treba identifikovati sa potpunim odsustvom atrijalne električne aktivnosti, što se naziva atrijalnim mirovanjem. Ovo stanje je povezano sa električnom neekscitabilnosti atrijalnog miokarda sa mogućim očuvanim sinusnim mehanizmom (hiperkalemija).
Disfunkcija SU često je praćena nizom dodatnih manifestacija. Prije svega, to su impulsi i ritmovi bijega koji dolaze iz atrija ili AV spoja. Javljaju se s dovoljno dugim sinusnim pauzama, a razvoj kliničkih simptoma DSU uvelike ovisi o aktivnosti njihovih izvora. Kao i SU, pejsmejkeri drugog reda su podložni autonomnim i humoralnim uticajima, kao i fenomenu supresije preopterećenja. Budući da DSU iz unutrašnjih uzroka karakteriše širenje degenerativnog procesa na atrijalni miokard, to stvara osnovu za razvoj atrijalne aritmije, prvenstveno atrijalne fibrilacije. U trenutku prestanka aritmije stvaraju se povoljni uslovi za razvoj produžene asistole, budući da je automatizam SU i pejsmejkera drugog reda u depresivnom stanju. To, po pravilu, dovodi do kliničkih simptoma, a slično stanje u obliku sindroma tahikardija-bradikardije prvi je opisao D. Short 1954. godine.
Disfunkcija SU i neraskidivo povezane kliničke manifestacije i popratne aritmije čine klinički i elektrokardiografski kompleks simptoma. Po prvi put, B. Laun, posmatrajući različite manifestacije DSU nakon električne kardioverzije atrijalne fibrilacije sa karakterističnom niskom ventrikularnom frekvencijom, koristi termin sindrom bolesnog sinusa, preveden na ruski i ukorenjen kao sindrom bolesnog sinusa (SSS). Kasnije, pod ovim terminom, objedinjene su i manifestacije DSU i popratne aritmije, uključujući sindrom tahikardija-bradikardije, i popratne poremećaje atrioventrikularne provodljivosti. Kasnije je dodat kronotropni neuspjeh. Kontinuirana evolucija terminologije dovela je do činjenice da je trenutno preferirani termin za ovaj sindrom disfunkcija sinusnog čvora, a termin SSS se predlaže da se koristi u slučajevima DSU sa kliničkim simptomima. Ovaj sindrom uključuje:
- uporna, često teška sinusna bradikardija;
- zaustavljanje sinusnog čvora i sino-atrijalna blokada;
- uporna atrijalna fibrilacija i treperenje s niskim ventrikularnim pulsom u odsustvu terapije redukcije lijeka;
- hronotropni neuspjeh.
U dijagnozi DSU najvažniji zadatak je potvrditi povezanost kliničkih simptoma sa bradikardijom, tj. otkrivanje kliničke i elektrokardiografske korelacije. Zato su najvažniji elementi pregleda pacijenta detaljna analiza tegoba pacijenta, detaljno opisana u odeljku „Diferencijalna dijagnoza sinkope“, i elektrokardiografski pregled. Budući da se standardni EKG rijetko može snimiti u vrijeme razvoja simptoma koji su prolazni, dugotrajne metode praćenja EKG-a igraju veliku ulogu. To uključuje Holter EKG praćenje, korištenje registratora događaja s petljom memorijom, daljinsko (kućno) praćenje EKG-a i implantaciju EKG snimača. Za indikacije za njihovu primjenu vidjeti dio „Posebni pregled pacijenata sa srčanim aritmijama“. Rezultati dobiveni ovim metodama direktno usmjeravaju smjer liječenja. Upotreba samo Holter monitoringa do 7 dana omogućava uspostavljanje kliničke i elektrokardiografske korelacije u najmanje 48% slučajeva. Međutim, u nekim slučajevima ova dijagnostička strategija daje previše zakašnjele rezultate, što može biti neprihvatljivo zbog ozbiljnosti kliničkih simptoma. U ovim slučajevima koriste se provokativni testovi, koji se, nažalost, odlikuju prilično velikom učestalošću lažno pozitivnih i lažno negativnih rezultata.
Kao takve metode (vidi odjeljak "Posebni pregled pacijenata sa srčanim aritmijama"), test vježbanja je neprocjenjiva pomoć u dijagnozi hronotropnog zatajenja i u identifikaciji DSU-a povezanih s prirodnim vježbanjem. Masaža karotidnog sinusa i pasivni ortostatski test igraju važnu ulogu kao provociranje neuro-refleksnih testova. Za procjenu uloge vanjskih i unutrašnjih uzroka DSU (SSSU), važni su farmakološki testovi. Atrijalna električna stimulacija za dijagnosticiranje DSU je ograničena u upotrebi, što je povezano sa niskom incidencom pozitivne kliničke i elektrokardiografske korelacije, a indikacija za invazivni EPS je potreba da se isključe drugi aritmički uzroci sinkope.
Liječenje bolesnika sa DSU uključuje sljedeća područja: otklanjanje bradikardije sa njenim kliničkim manifestacijama, otklanjanje popratnih srčanih aritmija i prevenciju tromboembolijskih komplikacija i, naravno, liječenje osnovne bolesti. Asimptomatski pacijenti sa DSU u odsustvu organske bolesti srca i pratećih aritmija ne zahtijevaju liječenje. Istovremeno, takvi bolesnici treba da izbjegavaju lijekove koji mogu biti propisani iz razloga koji nisu povezani sa kardiovaskularnom patologijom i koji inhibiraju funkciju SU (litij i drugi psihotropni lijekovi, cimetidin, adenozin itd.). U prisustvu organskih kardiovaskularnih bolesti, situacija se komplikuje potrebom propisivanja takvih lijekova (beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala, srčani glikozidi). Posebni problemi mogu nastati u vezi sa propisivanjem antiaritmičkih lijekova za liječenje pratećih aritmija, prvenstveno atrijalne fibrilacije. Ako istovremeno nije moguće postići željeni rezultat odabirom lijekova koji imaju manji učinak na funkciju SU, ili smanjenjem doze lijekova, tada će doći do pogoršanja DSU s pojavom njegovih kliničkih simptoma. zahtijevaju implantaciju IVR-a. Kod pacijenata sa već postojećim kliničkim simptomima DSU, pitanje implantacije IVR zahteva prioritetno razmatranje.
Kontinuirana električna stimulacija srca eliminira kliničke manifestacije DSU, ali ne utječe na ukupni mortalitet. Čini se da jednokomorni atrijalni pejsing (AAIR) ili dvokomorni ventrikularni pejsing (DDDR) imaju prednosti u odnosu na jednokomorni ventrikularni pejsing (VVIR): povećana tolerancija na vježbanje, smanjena stopa sindroma pejsmejkera i, što je najvažnije, smanjena incidencija atrijalne fibrilacije i tromboembolijskih događaja komplikacije. Štaviše, identifikovane su prednosti dvokomornog pejsinga u odnosu na jednokomorni atrijalni pejsing, koje su određene manjom incidencom paroksizama atrijalne fibrilacije i manjom učestalošću reimplantacije pejsmejkera, koji su potrebni tokom atrijalnog pejsinga zbog razvoja poremećaji atrioventrikularne provodljivosti. Također se pokazalo da produženi pejsing desne komore zbog disinhronije ekscitacije uzrokuje oštećenje kontraktilne funkcije lijeve komore, a koriste se algoritmi za smanjenje broja nametnutih ventrikularnih ekscitacija tokom dvokomornog pejsinga, dajući prednost vlastitim impulsima koji se provode u komore. Stoga je pejsing s dvije komore sa brzinom odziva i kontrolom AV kašnjenja (DDDR + AVM) trenutno prepoznat kao tehnika pejsinga prvog izbora. Indikacije za ovu metodu liječenja prikazane su u tabeli. jedan.Međutim, treba uzeti u obzir da u slučaju razvoja DSU zbog prolaznih, naizgled reverzibilnih uzroka, pitanje ugradnje pejsmejkera treba odgoditi, a liječenje treba biti usmjereno na ispravljanje uzroka stanja (predoziranje lijekovima, elektrolit). smetnje, posljedice zaraznih bolesti, disfunkcija štitne žlijezde itd.). .d.). Atropin, teofilin, privremena električna stimulacija srca mogu se koristiti kao sredstva za eliminaciju DSU. Perzistentna atrijalna fibrilacija sa niskim ventrikularnim pulsom treba se smatrati prirodnim samoizlječenjem od DSU i uzdržavati se od obnavljanja sinusnog ritma.
Antitrombotičku terapiju treba provoditi u svim slučajevima istovremenih atrijalnih tahiaritmija u potpunom skladu sa preporukama za antitrombotičku terapiju atrijalne fibrilacije (vidjeti relevantni dio Smjernica).Uzimajući u obzir moderno liječenje, prognoza DSU je određena osnovnom bolešću, dobi, prisustvom srčane insuficijencije i tromboembolijskih komplikacija, na čiju učestalost može utjecati adekvatna antitrombotička terapija i adekvatan izbor režima pejsinga.
Tabela 1. Indikacije za kontinuirani srčani pejsing kod disfunkcije sinusnog čvora
Značajan odnos između nivoa srčane frekvencije (HR) u mirovanju, s jedne strane, i ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta, s druge strane, uočen je u brojnim epidemiološkim studijama sprovedenim u proteklih 25 godina. Ova veza je dokazana kako za opću populaciju tako i za pacijente s različitim kardiovaskularnim poremećajima: arterijska hipertenzija, akutni infarkt miokarda, kronična koronarna bolest srca (CHD), kronična srčana insuficijencija (CHF), asimptomatska sistolna disfunkcija lijeve komore (LV). Dvije nedavno objavljene velike studije s posebno dugim periodom praćenja značajno su proširile naše razumijevanje prediktivne vrijednosti otkucaja srca. U prvom od njih (X. Jouven et al., 2005.) procijenjena je brzina otkucaja srca u mirovanju i tokom vježbanja kod 15.713 muškaraca starosti 42-53 godine (bez kardiovaskularnih bolesti), koji su potom praćeni u prosjeku 23 godine. . Uočeno je da se ukupni mortalitet, učestalost smrti od infarkta miokarda, kao i učestalost iznenadne smrti progresivno povećava sa povećanjem srčane frekvencije u mirovanju (u grupama s početnim otkucajima srca unutar< 60, 60-64, 65-69, 70-75 и >75 otkucaja u minuti), a ovaj efekat nije zavisio od starosti, prisustva dijabetesa, krvnog pritiska, telesne težine, nivoa fizičke aktivnosti i drugih faktora.
Druga studija (A. Diaz et al., 2005.) uključila je 24.913 muškaraca i žena sa sumnjivom ili dijagnostikovanom koronarnom bolešću, sa srednjim periodom praćenja od 14,7 godina. Pokazana je direktna veza između ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta, s jedne strane, i nivoa otkucaja srca u mirovanju na početku studije, s druge strane. Ovaj odnos nije zavisio od prisustva arterijske hipertenzije, dijabetes melitusa, pušenja, nivoa ejekcione frakcije LV; bio je značajan za oba pola, u više i manje starijim starosnim grupama (≤ 65 i > 65 godina), na različitim nivoima indeksa tjelesne mase (≤ 27 i > 27 kg/m2).
Na osnovu ovih i sličnih podataka, povećan broj otkucaja srca se danas smatra nezavisnim faktorom kardiovaskularnog rizika. Tako je tahikardija prvi put 2007. godine uvrštena među kardiovaskularne faktore rizika u preporukama Evropskog kardiološkog društva za hipertenziju. Preporuke američkih stručnjaka o liječenju pacijenata sa stabilnom anginom (2007) također prepoznaju povećan broj otkucaja srca kao kardiovaskularni faktor rizika; za ove pacijente su postavljene ciljne vrijednosti otkucaja srca< 60 уд. в минуту.
Neželjeni efekti povećanog broja otkucaja srca, koji su povezani sa njegovim štetnim uticajem na stepen kardiovaskularnog rizika (preuzeto iz A. Hjalmarson, 2007; K. Foxet al., 2007):
Arterije, ateroskleroza:
- povećanje rigidnosti zidova arterija, smanjenje njihove usklađenosti i rastegljivosti;
- povećanje posmičnog naprezanja, povećanje mehaničkog opterećenja na vaskularni endotel;
- povećanje brzine progresije aterosklerotskog plaka;
- povećan rizik od rupture aterosklerotskog plaka.
ishemija miokarda:
— povećanje potrošnje kiseonika u miokardu;
- povećanje trajanja dijastole, smanjenje vremena dijastoličke perfuzije, povećanje omjera između trajanja sistole i dijastole;
- nepovoljna preraspodjela koronarnog krvotoka s njegovim smanjenjem, posebno u subendokardiju;
- nepovoljna promjena faznog sastava dijastole (u manjoj mjeri od ostalih faza skraćuje se faza izovolumske relaksacije LV, dok period ekstravazalne kompresije malih koronarnih arterija traje relativno duže).
Ventrikularne aritmije:
- povećanje rizika od razvoja po život opasnih ventrikularnih aritmija, posebno onih povezanih s ishemijom miokarda.
Prognoza:
- povećan rizik od infarkta miokarda, iznenadne smrti, kardiovaskularnog i opšteg mortaliteta.
Opće karakteristike ivabradina
Ivabradin je jedini predstavnik nove farmakološke klase odobrene za kliničku primjenu - blokatori I f-kanala stanica pejsmejkera sinusnog čvora. Njegovo djelovanje u odnosu na ove kanale je selektivno i specifično, jer djeluje samo na njih, bez utjecaja na druge jonske kanale ćelijske membrane. Zbog dejstva na I f kanale sinusnog čvora, ivabradin smanjuje broj otkucaja srca u sinusnom ritmu u mirovanju i tokom vežbanja; zbog selektivne prirode ovog efekta, ne utiče na simpatički sistem, ne izaziva vazodilataciju i hipotenziju, ne utiče na kontraktilnost i provodljivost miokarda. Ivabradin ne povećava rizik od razvoja epizoda atrijalne fibrilacije, ne povećava učestalost supraventrikularnih i ventrikularnih prijevremenih otkucaja. Standardna početna doza je 5 mg 2 puta dnevno, a kasnije se može preći na dozu od 7,5 mg 2 puta dnevno. Učinak ivabradina na rad srca je dug i stabilan - kada se lijek koristi više mjeseci, ovaj učinak ne slabi.
Ivabradin se dobro podnosi i rijetko uzrokuje značajne (< 40 уд. в минуту) брадикардию. С учетом того, что ивабрадин, влияя на I f (HCN4)-каналы синусового узла, в части случаев может также слабо взаимодействовать с HCN1- и HCN2-каналами, расположенными в структурах сетчатки, у небольшого числа больных (3-5 %) могут отмечаться так называемые визуальные симптомы, которые характеризуются появлением светлых пятен в поле зрения умеренной или средней интенсивности (их возникновение провоцирует внезапное изменение освещенности). Этот эффект дозозависим; если возникает, то в первые 2 месяца лечения; по характеру — транзиторен и обычно полностью исчезает без прекращения лечения (лишь в 1 % случаев требуется отмена препарата). Для ивабрадина отсутствуют синдромы отмены, рикошета и толерантности. Препарат хорошо комбинируется практически со всеми используемыми в кардиологической практике лекарственными препаратами, за исключением верапамила и дилтиазема.
Primjena ivabradina kod angine pektoris
Povoljni efekti smanjenja srčane frekvencije postignuti ivabradinom kod pacijenata sa anginom pektoris (preuzeto iz A. Hjal-marson, 2007; K. Fox et al., 2007):
- povećanje trajanja dijastole, povećanje isporuke kisika u miokard;
— smanjenje potrošnje kiseonika u miokardu;
- poboljšanje faznog sastava dijastole (G. Heusch, 2007) - produžavanjem dijastole u cjelini, faza izovolumske relaksacije se produžava u manjoj mjeri od ostalih faza dijastole; tako se smanjuje relativno vrijeme kompresije malih koronarnih arterija (ovaj efekat je svojstven ivabradinu, ali ne i β-blokatorima);
— smanjenje progresije i rizika od rupture aterosklerotskih plakova;
- smanjenje broja i intenziteta epizoda angine pektoris;
- Povećana tolerancija vežbanja.
Ivabradin je trenutno puna komponenta u liječenju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris koji su u sinusnom ritmu (posebno ako postoje kontraindikacije za primjenu β-blokatora ili ako su one nepodnošljive). Ovaj lijek je uvršten u najnovije preporuke za liječenje angine, koje su predstavili evropski stručnjaci (2006). antiangi-
konačni učinak ivabradina je prilično značajan - za dozu od 15 mg / dan. u smislu težine, može se uporediti sa sličnim efektima od 100 mg/dan. atenolol i 10 mg/dan. amlodipin ili ih čak i nadmašuje. Lijek pokazuje visoku antianginalnu učinkovitost i dobru podnošljivost kako kod pacijenata sa stabilnom anginom općenito, tako i u grupama starijih osoba, a posebno pacijenata sa šećernom bolešću.
Mogući izgledi za primjenu ivabradina kod kronične srčane slabosti. BEAUTI f UL i SHI f T studije
Blagotvorno dejstvo β-blokatora na prognozu kod CHF je opšte poznato. Predstavnici ove grupe lijekova su, u skladu sa već spomenutim međunarodnim preporukama, standard u liječenju pacijenata sa CHF. Trenutno je rasprostranjeno gledište da je barem dio pozitivnih efekata β-blokatora kod CHF povezan sa smanjenjem srčanog ritma koji se postiže njihovom upotrebom. S obzirom na važnu ulogu eliminacije tahikardije u smanjenju ishemije miokarda, kao što je gore navedeno, snižavanje srčane frekvencije kao samostalan pristup čini se posebno atraktivnim u liječenju CHF ishemijskog porijekla. Važan argument u prilog moguće upotrebe ivabradina za selektivno smanjenje srčanog ritma je da neki pacijenti koji trebaju eliminirati tahikardiju kod CHF-a imaju kontraindikacije za primjenu β-blokatora (aktivna astma ili KOPB, hipotenzija, poremećaji provodljivosti) ili nuspojave pri njihovoj upotrebi (npr. erektilna disfunkcija). Stoga su teorijske pretpostavke za primjenu ivabradina kod CHF prilično uvjerljive.
Podaci iz malih studija o ovoj upotrebi ivabradina su već dostupni. U nedavnoj studiji G. Jondeaua et al. (2004) su pokazali pozitivne hemodinamske i kliničke efekte ivabradina u grupi od 65 pacijenata sa koronarnom bolešću koji su imali CHF funkcionalne klase III (prosečan nivo ejekcione frakcije LV bio je 40%). Studija je bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana i trajala je 3 mjeseca. Pacijenti su primali standardni tretman za CHF (ACE inhibitori, diuretici, po potrebi - digoksin), kojem je dodan ivabradin (10 mg 2 puta dnevno) ili placebo. U pozadini primjene ivabradina, došlo je do smanjenja brzine otkucaja srca, značajnog povećanja udaljenosti u testu sa 6-minutnim hodanjem, tendencije smanjenja volumena LV, posebno kod pacijenata s početnom ejekcionom frakcijom LV< 35 %. У этой категории больных за период лечения изменения конечно-диастолического объема ЛЖ составили для групп ивабрадина и плацебо соответственно -22 мл и +14 мл; конечно-систолического объема соответственно -24 мл и +9 мл.
Uzimajući u obzir podatke o korisnim učincima i dobroj podnošljivosti ivabradina kod IHD, patofiziološko opravdanje selektivnog smanjenja srčanog ritma kod CHF, kao i preliminarne podatke iz malih studija o pozitivnom učinku ivabradina na CHF, BEAUTI f UL i SHI f T studije su planirane i trenutno se izvode, koje ćemo ukratko opisati.
BEAUTI f UL randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija ima za cilj uporediti ivabradin sa placebom (kada se dodaje standardnoj terapiji za CHF) u smislu utjecaja na prognozu. Ova studija je obuhvatila 10.917 pacijenata (prosječne starosti 65 godina, 37% sa dijabetesom mellitusom tipa 2, 40% sa metaboličkim sindromom) sa dokazanom hroničnom CAD u sinusnom ritmu sa brzinom od ≥ 60 bpm. u minuti (srednja vrednost - 72 otkucaja u minuti), sa nivoima ejekcione frakcije LV ≤ 39% (srednji nivo ejekcione frakcije LV 32%). Prije uključivanja u studiju, pacijenti su bili u stabilnom kliničkom stanju najmanje 3 mjeseca. Osnovni tretman uključuje ACE inhibitore ili ARAII (89%), β-blokatore (87%), statine (76%), antitrombocitne lijekove (94%). Doze ivabradina su 10 ili 15 mg/dan. zavisno od nivoa otkucaja srca. Minimalni period praćenja trebao bi biti 12 mjeseci. BEAUTI f UL ima podstudije, jednu sa 24-satnim EKG praćenjem za procjenu efekta ivabradina na broj otkucaja srca i drugu sa ehokardiografskim parametrima za procjenu efekta ivabradina na strukturu i funkciju LV. BEAUTI f UL rezultati su planirani za objavljivanje u avgustu-septembru 2008.
Još jedno veliko ispitivanje ivabradina kod CHF je SHI f T, koje je također randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija. Procjenjuje učinak ivabradina (15 mg/dan) na prognozu kod 2750 pacijenata sa umjerenom do teškom CHF (na razinama ejekcione frakcije LV< 35 %).
Rezultati ova dva istraživanja omogućit će jasnije predstavljanje prognostičke vrijednosti srčane frekvencije kod CHF, kao i utjecaja na prognozu selektivnog smanjenja srčanog ritma. Ukoliko se uspješno završe, ove studije mogu dodati novu klasu lijekova (selektivni inhibitori If kanala, posebno ivabradin) na listu preporučenih lijekova za CHF, kao i proširiti spektar lijekova koji zbog toga mogu poboljšati kardiovaskularnu prognozu. lijek.