“Sistem citokina. Klasifikacija. Main
svojstva. Mehanizmi djelovanja. Vrste citokina
regulacija. Proizvođačke i ciljne ćelije.
Regulacija citokina upale i imuniteta
odgovor."
Ciklus 1 - Imunologija.
Lekcija #3 a.

Citokini

Signalni (bioregulatorni) molekuli,
upravljanje gotovo svim procesima u
organizam - embriogeneza, hematopoeza,
procesi sazrevanja i diferencijacije
ćelije, aktivacija i smrt ćelija, inicijacija i
održavanje različitih tipova imunološkog odgovora,
razvoj upale, reparacijskih procesa,
remodeliranje tkiva, koordinacija rada
imuno - neuro - endokrini sistem na nivou
organizam u celini.

Citokini

Rastvorljivi glikoproteini (više od 1300 molekula, 550 kDa) neimunoglobulinske prirode,
oslobađaju ćelije domaćina
sa neenzimskom aktivnošću na niskom nivou
koncentracije (od pikomolarnih do nanomolarnih),
djelujući preko specifičnih receptora
ciljne ćelije koje reguliraju različite funkcije
ćelije tela.
Trenutno je poznato oko 200 citokina.

Citokini i životni ciklus
ćelije
Citokini - bioregulatorni
molekule koji kontrolišu
različite faze životnog ciklusa
ćelije:
procesi diferencijacije.
procesi proliferacije.
funkcionalni procesi
aktivacija.
procesi ćelijske smrti.
Citokini i imuni odgovor
Citokini igraju važnu ulogu u
vršenje reakcija kao
takođe urođena
adaptivni imunitet.
Citokini obezbeđuju
odnos između urođenih i
adaptivni imuni
odgovori.

Osobine citokina

Karakterizira ga kratak period
poluživot:
citokini brzo
su inaktivirani i
su uništeni.
Većina citokina
djeluje lokalno
(parakrino - na ćelijama
mikrookruženje).
Ima više citokina od
receptori (mnogi citokini
koristite uobičajeno
receptorske podjedinice) na
ciljne ćelije za
signalizirajući jezgru
ciljne ćelije
Pleiotropija je jedina
molekul može uzrokovati
mnogo efekata
aktivacija različitih gena u
ciljne ćelije
Konvergencija funkcija - Razno
molekuli citokina mogu
obavljaju u telu
slične funkcije
Polisferizam - mnogo
citokini mogu
biti proizveden od istog
ista ćelija kao odgovor na jednu
stimulus

Pleiotropija citokina na primjeru interferona-gama

granulociti
endotel
aktivacija
aktivacija
Sekrecija
interferon-gama
makrofagi
aktivacija
NK
aktivacija
mnogo tipova ćelija
promocija
antivirusno
aktivnost
Aktivacija T ćelija
mnogo tipova ćelija
diferencijaciju
U ćelijama
indukcija ekspresije
MHC I ili MHC II

Vrste regulacije citokina

Parakrina regulacija (in
većina slučajeva
citokini djeluju lokalno,
na mestu upale).
Autokrina regulacija -
proizvodi se citokin
ćelija, za njega je ćelija proizvođač ovoga
ekspresije citokina
receptore, kao rezultat
citokin djeluje na ćeliju
proizvodeći ga.
Endokrina regulacija -
odložena akcija:
interleukin 1 -beta -
endogeni pirogen
(utiče na centar
termoregulacija u mozgu
mozak),
interleukin 6 deluje na
hepatocita, koji izazivaju sintezu
proteini akutne faze
faktori rasta
deluju na koštanu srž
aktiviraju hematopoezu itd.

10. Razumijevanje citokinskog sistema u kliničkoj praksi

Važno za kliničku praksu
pratiti glavni lanac
interakcije u
imunopatogeneza
bolesti:
1. Ćelije proizvođača
citokini.
2. Citokini i njihovi antagonisti.
3. Ciljane ćelije,
eksprimirajući receptori
citokini.
4. Proizveden od citokina
efekte na nivou organizma.
Svrha: razvoj i implementacija u
praktikovanje novih strategija
terapija bolesti:
citokinoterapija
(klinička upotreba)
preparati citokina)
ili
anticitokinska terapija
(klinička upotreba)
antagonisti citokina ili
monoklonska antitela na
citokini).

11. Glavne vrste citokina - uobičajene skraćenice: interleukini

U ranije
klasifikacije citokina
korištena je podjela
po principu ćelije
sintetiziraju citokine:
limfokini (citokini,
izlučuje uglavnom
aktivirao T
pomoćni limfociti)
i
monokini (citokini,
luče ćelije
serija monocitnih makrofaga)
Ovaj pristup nije uvijek opravdan.
što se tiče citokina
karakteriše delimična
preklapanje funkcija.
Kao rezultat toga, uveden je
jedan izraz "interleukini"
IL (ili IL):
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1
5,16,17 …..35
Termin "interleukini" znači
molekule uključene u
veze, razgovori
između leukocita.

12. Glavne vrste citokina - opšte prihvaćene skraćenice:

faktori tumorske nekroze
(TNF ili TNF)
TNF- (kahektin)
TNF- (limfotoksin)
Interferoni (IFN ili IFN)
IFN i IFN
IFN
transformirajući rast
faktori:
transformativno
faktor rasta -alfa -
TGF-
transformativno
faktor rasta -beta -
TGF-
-hemokini:
IL-8
NAP-2 (aktivirajući neutrofile
protein-2)
PF-4 (faktor trombocita 4)

13. Glavne vrste citokina - opšte prihvaćene skraćenice:

stimuliraju kolonije
faktori:
G-CSF - kolonija granulocita
stimulativni faktor
GM - CSF - stimulacija kolonija makrofaga granulocita
faktor
M - CSF - kolonija makrofaga
stimulativni faktor
Multi-CSF-IL-3
Limfokini se luče u
uglavnom aktiviran T h
ćelije:
MAF - aktiviranje makrofaga
faktor
MCF - hemotaktik makrofaga
faktor
Migracija MMIF-makrofaga
faktor inhibicije
LMIF- migracija leukocita
faktor inhibicije

14. Glavne vrste citokina - opšte prihvaćene skraćenice:

Rast polipeptida
ćelijski faktori:
a FGF - kiseli fibroblast
faktor rasta
b FGF - osnovni fibroblast
faktor rasta
EGF - epidermalni rast
faktor
NGF – faktor rasta nerava
PDGF-izveden od trombocita
faktor rasta
VEGF - vaskularni endotel
faktor rasta
Savremene domaće knjige i
časopisi

15. Klasifikacija citokina na osnovu njihovih bioloških efekata

1. Interleukini (IL-1 ÷
IL-35) - signal
molekule,
koji rade između
leukociti.
2. Faktori nekroze
tumori - citokini sa
citotoksični i
regulatorni
akcija (TNF).
3. Interferoni -
antivirusno
citokini:
tip 1 - IFN α, β, itd.
2 vrste - IFN γ
4. Faktori rasta matičnih ćelija (IL-3, IL
-7, IL-11, eritropoetin, trombopoetin,
faktori stimulacije kolonija (CSF): GMCSF (granulocit-makrofag).
faktor stimulacije kolonije), G-CSF
(granulocitna CSF), M-CSF
(makrofag CSF), regulacija
hematopoeza.
5. hemokini (CC, CXC (IL-8), CX3C, C),
regulacija kemotakse različitih stanica.
6. Faktori rasta ćelija (faktor rasta
fibroblasti, faktor rasta
endotelne ćelije, faktor rasta
epidermis, itd.), transformacija
faktor rasta - uključeni su u regulaciju
rast, diferencijacija različitih ćelija.

16. Klasifikacija citokina na osnovu njihove uloge u regulaciji upale

Proinflamatorno
Sintetiziraju se
pretežno
aktivirane ćelije
monocit/makrofag
red i povećanje
upalna aktivnost
proces.
Proinflamatorni citokini
mnogo više od
protuupalno.
Anti-inflamatorno
Uglavnom T-ćelije
citokini koji smanjuju
aktivnost upale.
IL-10,
THF β (transformirajući
faktor rasta beta);
kao i receptor
antagonist interleukina-1
(RAIL).

17. Citokini sa regulatornim (protuupalnim) djelovanjem

citokin
Efekat
IL-10
potiskuje proizvodnju
citokine, potiskuje
aktivacija T-pomoćnika tipa 1
TRF - beta 1
(transformativno
faktor rasta-beta 1)
inhibira aktivaciju pomoćnih tipova 1 i 2,
stimuliše rast
fibroblasti

18. 1. Citokini urođenog imuniteta

Glavne ćelije koje proizvode su ćelije
mijeloid
porijeklo.
Nakon aktivacije
prepoznavanje slike
receptori
počinje
intracelularno
kaskada signala,
vodi do
aktivacija gena
proinflamatorno
citokini i
interferon tipa 1
(α ; β itd.).

19. PREPOZNAVANJE PATOGENA PO RECEPTORIMA IMUNITETA

patogeni
Povezano s patogenom
molekularne strukture ili uzorci
(PAMPs)
Receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR):
1. Rastvorljiv (sistem komplementa)
2. Membrana (TLRs - Toll-like receptori, CD14)
3. Intracelularni (NOD, itd.).

20.

Signalni putevi receptora sličnih cestarini
Dimeri receptora sličnih cestarini
Cellular
membrana
TIR domene
MyD88
IRAK-1
TRIF
IRAK-4
TRAF6
TAK1
IKKa
JNK
TBK
1
IKKb
IRF3
AP-1
NFkB
Ekspresija gena citokina iz porodice IL-1,
proinflamatorni citokini i hemokini
ANTIBAKTERIJSKA ZAŠTITA
Ekspresija gena za interferon
ANTI-VIRUSNA ZAŠTITA

21. Funkcionalna aktivnost proinflamatornih citokina u zavisnosti od njihove koncentracije - lokalno i sistemsko delovanje

Na lokalnom nivou
Najraniji efekat
proinflamatorni citokini
je povećanje ljepila
svojstva endotela i privlačnost
aktivirane ćelije u fokusu
upala sa periferne strane
krv.
Proinflamatorni citokini
kontrolirati lokalnu upalu
njegove tipične manifestacije
(otok, crvenilo, izgled
sindrom bola).
Na nivou sistema
Sa povećanjem koncentracije
proinflamatorno
citokini u krvi
rade praktično
svih organa i sistema
učestvujući u
održavanje homeostaze
Primjer ovisnosti djelovanja proinflamatornih citokina na njihovu
nivoi u krvi mogu poslužiti kao faktor nekroze tumora-alfa

22.

NIVOI PROUPALNIH CITOKINA U PLAZMI
10-7 M
TNF
10-8 M
10-9 M
lokalna upala
Sistemski
inflamatorno
reakcija
Septički šok
aktivacija fagocitoze i
proizvodi kiseonika
radikali. Dobitak
ekspresija molekula
adhezija na endotel.
Stimulacija sinteze
citokini i hemokini.
Povećanje metabolizma
vezivno tkivo.
Vrućica.
Povećanje nivoa
steroidni hormoni.
Leukocitoza.
Povećanje sinteze
akutna faza
proteini.
Smanjena kontraktilnost
miokard i vaskularne glatke mišićne ćelije.
Povećanje propusnosti
endotel. Kršenje
mikrocirkulacija. Pad
krvni pritisak.
Hipoglikemija.

23. Uloga nekih citokina u patogenezi upalnih odgovora: Jačanje reakcija urođenog imunološkog odgovora

citokin
Efekat
IL-6
Odgovor akutne faze (djelovanje na hepatocite)
IL-8
Faktor hemotakse za neutrofile i druge leukocite
Faktor nekroze
tumori -
alfa (TNF-α)
Aktivira neutrofile, endotelne ćelije, hepatocite
(proizvodnja proteina akutne faze), katabolički
efekat - dovodi do kaheksije
interferonalfa (IFNα)
Aktivira makrofage, endotelne ćelije, prirodne
ubice

24. Interleukin-1-beta: svojstva

Ćelija - meta
Efekat
makrofagi,
fibroblasti,
osteoblasti,
epitel
proliferacija, aktivacija
osteoklasti
Jačanje procesa reapsorpcije u kostima
Hepatociti
Sinteza proteina akutne faze upale
Ćelije
hipotalamus
Sinteza prostaglandina i naknadno
porast telesne temperature

25. Interleukin-1-beta: svojstva

ciljna ćelija
Efekat
T-limfociti
proliferacija, diferencijacija,
sinteza i izlučivanje citokina,
povećan nivo ekspresije
receptori za IL-2
B-limfociti
Proliferacija, diferencijacija
Neutrofili
Oslobađanje iz koštane srži
hemotaksa, aktivacija
Endotelijum
Aktivacija ekspresije adhezionih molekula

26. Biološko značenje djelovanja citokina u sistemskoj upali

Na nivou holističkog
citokini organizma
komunicirati između
imuni, nervozni,
endokrini, hematopoetski i
drugi sistemi
regulacija homeostaze i
služe za njihovo uključivanje
organizaciju ujedinjenog
odbrambena reakcija.
Citokini obezbeđuju
"uzbuna",
što znači da je vrijeme
vrijeme da se uključe sve rezerve,
prebaciti energiju
tokovi i radovi na obnovi
sve sisteme za izvođenje
jedan, ali najvažniji
zadatak preživljavanja - borba
sa unesenim patogenom.
Primjer višestrukih efekata proinflamatornih citokina
interleukin 1 beta može poslužiti kao okidač za sistemsku upalu

27.

INFα
IL-6
IL-12,IL-23
TNFα
IL-1β
IL-8
Sinteza citokina
Regulativa
temperatura,
ponašanje,
sinteza hormona
Aktivacija limfocita
IL-1β
Ekspresija molekula
adhezija na endoteliocitima,
prokoagulantna aktivnost,
sinteza citokina
Proizvodnja proteina
akutna faza upale
PG
Aktivacija
hematopoeza
LT
NO
Aktivacija fagocitoze
Aktivacija iNOS-a i metabolizma
arahidonska kiselina

28. IL-1 i TNF-

IL-1 i TNF-
Interleukin-1 - beta (IL-1)
i faktor nekroze
tumori-alfa (TNF-)
igraju glavnu ulogu u
upalne reakcije,
od uvoda
antagonist receptora
interleukin 1(IL-1 ra) i
takođe monoklonski
antitela ili rastvorljivi
TNF-receptori
blokovi oštri i
hronično
upalne reakcije u
eksperimenti na
životinje.
.
Neki od ovih
antagonisti i
monoklonski
antitela već
koristi se u
klinika, na primjer
u liječenju sepse,
reumatoidni
artritis, sistemski
eritematozni lupus i
druge bolesti
osoba.

29. Faktori rasta

citokin
GM-CSF
(granulocitni-makrofagi
faktor stimulacije kolonije)
M-CSF
(Makrofagi - stimulišu kolonije
faktor)
G-CSF
(stimulacija granulocita
faktor)
Efekat
stimulišu rast i
diferencijaciju
progenitorske ćelije
monociti i
polimorfonuklearni leukociti

30.

31.

REGULACIJA STEČENOG IMUNIKA
Citokini - rast i diferencijacija
faktori svih tipova T- i B-limfocita
Glavne funkcije: regulacija diferencijacije T-pomoćnih klonova određivanje tipova zapaljenja tkiva, efektorskih T-ćelija i klasa antitijela
Th1 - tip ćelije koji uključuje makrofage
i T-limfociti (granulomi

Sa tuberkulozom; sa sarkoidozom, kontaktnim dermatitisom, Crohnovom bolešću)
Th2 - alergijski tip odgovora koji uključuje histamin i prostaglandine
T h 17 - neutrofilna upala
Tfn (folikularni T pomagači) - humoralni imuni odgovor
T reg –T h regulatorni (ograničenje snage svih vrsta imunološkog odgovora i
upala)

Citokini su oko 100 kompleksnih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne akumuliraju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.

Citokini koji pravilno funkcionišu održavaju imuni sistem nesmetano i efikasno. Njihova karakteristična karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva pokazuju kaskadni efekat koji se zasniva na međusobnoj nezavisnoj sintezi drugih citokina. Inflamatorni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proupalni citokini.

Šta su citokini

Citokini su velika grupa regulatornih proteina čija se molekularna težina kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je jedinica atomske mase). Oni djeluju kao posrednici međustanične signalizacije. Njihova karakteristična karakteristika je prijenos informacija između stanica na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su odgovorni za početak proliferacija, tj. proces umnožavanja stanica, nakon čega slijedi njihova diferencijacija, rast, aktivnost i apoptoza. Citokini određuju humoralnu i ćelijsku fazu imunološkog odgovora.

Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunog sistema. Od ostalih svojstava ovih proteina izdvajaju se posebno sposobnost uticaja na energetsku ravnotežu organizma kroz promjene apetita i brzine metabolizma, efekte na raspoloženje, funkcije i strukture kardiovaskularnog sistema, te povećanu pospanost.

Posebnu pažnju treba obratiti na proinflamatorni i antiinflamatorni citokini. Prevladavanje prvih dovodi do upalne reakcije s groznicom, ubrzanim disanjem i leukocitozom. Drugi imaju prednost u stvaranju protuupalnog odgovora.

Karakteristike citokina

Glavne karakteristike citokina:

• redundantnost- sposobnost da se proizvede isti efekat
• pliotropija- sposobnost uticaja na različite tipove ćelija i izazivanja različitih akcija u njima
• sinergija- interakcija
• indukcija faze pozitivne i negativne povratne sprege
• antagonizam– Međusobno blokiranje efekata delovanja

Citokini i njihov učinak na druge stanice

Citokini posebno djeluju na:

• B limfociti su ćelije imunog sistema odgovorne za humoralni imuni odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
• T-limfociti - ćelije imunog sistema odgovorne za ćelijski imuni odgovor; proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 podržava ćelijski odgovor i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utiču na razvoj Th2, i obrnuto;
• NK ćelije - grupa ćelija imunog sistema koja je odgovorna za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični efekti na citokine koji ne zahtevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u obliku antitela);
• Monociti su morfološki elementi krvi, zovu se bela krvna zrnca;
• Makrofagi su populacija ćelija u imunološkom sistemu koja dolazi od prekursora krvnih monocita; djeluju kako u procesima urođenog imuniteta tako i stečenog (prilagodljivog);
• Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorpcije i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.

Proinflamatorni citokini

Proinflamatorni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces proizvodnje i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) i iniciraju razvoj upalne reakcije. Često se nazivaju imunotransmiterima.

Glavni proinflamatorni citokini uključuju:

• TNF ili faktor nekroze tumora, koji se ranije zvao kektsin. Pod ovim imenom je grupa proteina koji određuju aktivnost limfocita. Oni mogu pokrenuti apoptozu, prirodni proces programirane smrti ćelija raka. TNF-α i TNF-β su izolovani.
• IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Posebno aktivno uključen u upalne reakcije crijeva. Među njegovih 10 varijeteta izdvajaju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
• IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija raste u serumu pacijenata s ulceroznim kolitisom. Stimuliše hematopoezu, pokazujući sinergiju sa interleukinom 3. Stimuliše diferencijaciju B-limfocita u plazma ćelije.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini smanjuju inflamatorni odgovor potiskivanjem proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebno IL-1, IL-6, IL-8.

Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominje IL-10, odnosno interleukin 10 (faktor koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije lučenja citokina koji utiču na hematopoezu, pozitivno utiču na proizvodnju krvnih zrnaca.

Državni univerzitet u Čeljabinsku

Na temu: "Citokini"

Završio: Ustyuzhanina D.V.

Grupa BB 202-1

Chelyabinsk

Opće karakteristike citokina

Mehanizam djelovanja citokina

Mehanizam kršenja

Interleukini

Interferoni

TNF: Faktor nekroze tumora

faktori stimulacije kolonija

1. Citokini

Citokini su specifični proteini uz pomoć kojih različite ćelije imunološkog sistema mogu međusobno razmjenjivati ​​informacije i koordinirati djelovanje. Skup i količine citokina koji djeluju na receptore ćelijske površine - "citokinsko okruženje" - predstavljaju matricu interakcijskih i često promjenjivih signala. Ovi signali su složeni zbog širokog spektra citokinskih receptora i zbog toga što svaki citokin može aktivirati ili inhibirati nekoliko procesa, uključujući vlastitu sintezu i sintezu drugih citokina, kao i formiranje i pojavu citokinskih receptora na površini stanice. Različita tkiva imaju svoje zdravo „citokinsko okruženje“. Pronađeno je više od stotinu različitih citokina.

Citokini se razlikuju od hormona po tome što ih ne proizvode endokrine žlijezde, već različite vrste stanica; Osim toga, oni kontroliraju mnogo širi raspon ciljnih stanica od hormona.

Citokini uključuju neke faktore rasta kao nprinterferonifaktor nekroze tumora (TNF) , redinterleukina, faktor stimulacije kolonije (CSF) i mnogi drugi.

Citokini uključuju interferone, faktore stimulacije kolonija (CSF), hemokine, transformirajuće faktore rasta; faktor tumorske nekroze; interleukina sa utvrđenim istorijskim serijskim brojevima i nekim drugim endogenim medijatorima. Interleukini sa serijskim brojevima koji počinju od 1 ne pripadaju jednoj podgrupi citokina povezanih sa zajedničkom funkcijom. Oni se, pak, mogu podijeliti na proinflamatorne citokine, faktore rasta i diferencijacije limfocita i pojedinačne regulatorne citokine.

Strukturna klasifikacija:

Funkcionalna klasifikacija:

Klasifikacija citokinskih receptora

Strukturna i funkcionalna klasifikacija citokina

	Porodice citokina	Podgrupe i ligandi	Osnovne biološke funkcije
	InterferoniItip	IFN ,  ,  ,  ,  ,  , IL-28, IL-29 (IFN )	Antivirusno djelovanje, antiproliferativno, imunomodulatorno djelovanje
	Faktori rasta hematopoetskih ćelija	faktor matičnih ćelija (komplet- ligand, faktor čelika), flt-3 ligand, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11	Stimulacija proliferacije i diferencijacije različitih tipova progenitornih ćelija u koštanoj srži, aktivacija hematopoeze
		Ligandigp140: IL-3, IL-5, GM-CSF
		Eritropoetin, trombopoetin
	Superfamilija interleukina-1 i FRF	FRF porodica: Kiseli FGF, osnovni FGF, FRF3 - FRF23	Aktivacija proliferacije fibroblasta i epitelnih ćelija
		IL-1 porodica (F1-11): IL-1α, IL-1β, antagonist IL-1 receptora, IL-18, IL-33, itd.	Proupalno djelovanje, aktivacija specifičnog imuniteta
	Familija faktora tumorske nekroze	TNF, limfotoksini α i β,Fas-ligand, itd.	Proinflamatorno dejstvo, regulacija apoptoze i međustanične interakcije imunokompetentnih ćelija
	Porodica interleukina-6	Ligandigp130: IL-6, IL-11, IL-31, Oncostatin-M, Kardiotropin-1,Inhibicijski faktor leukemije, Cilijarni neurotrofni faktor	Proinflamatorno i imunoregulatorno djelovanje
	Hemokini	SS, SHS (IL-8), SH3S, S	Regulacija kemotakse različitih vrsta leukocita
	Porodica interleukina-10	IL-10,19,20,22,24,26	Imunosupresivno djelovanje
	Cporodica interleukina-12	IL-12,23,27	Regulacija diferencijacije T-limfocita pomagača
	Citokini T-pomoćnih klonova i regulatorne funkcije limfocita	T-pomagači tip 1: IL-2, IL-15, IL-21, IFN	Aktivacija ćelijskog imuniteta
		T-pomagači 2 vrste: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13	Aktivacija humoralnog imuniteta, imunomodulirajući efekat
		Ligandi γ-lanca IL-2 receptora: IL-4 IL-13 IL-7 TSLP	Stimulacija diferencijacije, proliferacije i funkcionalnih svojstava različitih tipova limfocita, DC, NK ćelija, makrofaga itd.
	Interleukin 17 porodica	IL-17 A, B, C, D, E, F	Aktivacija sinteze proinflamatornih citokina
	Superfamilija faktora rasta živaca, faktora rasta trombocita i transformirajućih faktora rasta	Familija faktora rasta nerava: NGF, neurotrofni faktor iz mozga	Regulacija upale, angiogeneze, neuronske funkcije, embrionalnog razvoja i regeneracije tkiva
		Faktori rasta iz trombocita (PDGF), angiogene faktore rasta (VEGF)
		TRF porodica: TRF , aktivini,inhibini,nodal, Kostmorfogenaproteini, Mullerianinhibitornosupstance
	Familija epidermalnog faktora rasta	ERF, TRFα, itd.
	Porodica faktora rasta sličnih insulinu	IRF-I, IRF-II	Stimulacija proliferacije različitih tipova ćelija

Opća svojstva citokina:

1. Citokini su polipeptidi ili proteini, često glikozilirani, većina njih ima MM od 5 do 50 kDa. Biološki aktivne molekule citokina mogu se sastojati od jedne, dvije, tri ili više istih ili različitih podjedinica. 2. Citokini nemaju antigensku specifičnost biološkog djelovanja. Utječu na funkcionalnu aktivnost stanica uključenih u reakcije urođenog i stečenog imuniteta. Ipak, djelovanjem na T- i B-limfocite, citokini su u stanju stimulirati antigenom inducirane procese u imunološkom sistemu. 3. Za citokinske gene postoje tri varijante ekspresije: a) stadijum-specifična ekspresija u određenim fazama embrionalnog razvoja, b) konstitutivna ekspresija za regulaciju niza normalnih fizioloških funkcija, c) inducibilni tip ekspresije, karakterističan za većina citokina. Zaista, većinu citokina izvan upalnog odgovora i imunološkog odgovora ne sintetiziraju stanice. Ekspresija citokinskih gena počinje kao odgovor na prodiranje patogena u tijelo, antigensku iritaciju ili oštećenje tkiva. Molekularne strukture povezane s patogenom služe kao jedan od najjačih induktora sinteze proinflamatornih citokina. Za početak sinteze citokina T-ćelija potrebna je aktivacija ćelija specifičnim antigenom uz učešće receptora antigena T-ćelija. 4. Citokini se sintetišu kao odgovor na stimulaciju u kratkom vremenskom periodu. Sinteza se prekida raznim autoregulatornim mehanizmima, uključujući povećanu nestabilnost RNK, i postojanjem negativnih povratnih informacija posredovanih prostaglandinima, kortikosteroidnim hormonima i drugim faktorima. 5. Isti citokin mogu proizvesti različiti tipovi ćelija histogenetskog porijekla u tijelu u različitim organima. 6. Citokini mogu biti povezani sa membranama ćelija koje ih sintetišu, imaju pun spektar biološke aktivnosti u obliku membranskog oblika i ispoljavaju svoje biološko dejstvo tokom međućelijskog kontakta. 7. Biološki efekti citokina su posredovani preko specifičnih ćelijskih receptorskih kompleksa koji vezuju citokine sa vrlo visokim afinitetom, a pojedinačni citokini mogu koristiti zajedničke podjedinice receptora. Citokinski receptori mogu postojati u rastvorljivom obliku, zadržavajući sposobnost da vežu ligande. 8. Citokini imaju pleiotropni biološki efekat. Isti citokin može djelovati na mnoge vrste stanica, uzrokujući različite efekte ovisno o vrsti ciljnih stanica. Pleiotropni efekat citokina je obezbeđen ekspresijom citokinskih receptora na tipovima ćelija različitog porekla i funkcija i transdukcijom signala korišćenjem nekoliko različitih intracelularnih glasnika i transkripcionih faktora. 9. Zamjenjivost biološkog djelovanja je karakteristična za citokine. Nekoliko različitih citokina može izazvati isti biološki efekat ili imati sličnu aktivnost. Citokini induciraju ili potiskuju sintezu sebe, drugih citokina i njihovih receptora. 10. Kao odgovor na aktivacijski signal, ćelije istovremeno sintetiziraju nekoliko citokina uključenih u formiranje mreže citokina. Biološki efekti u tkivima i na nivou organizma zavise od prisustva i koncentracije drugih citokina sa sinergističkim, aditivnim ili suprotnim efektima. 11. Citokini mogu uticati na proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost ciljnih ćelija. 12. Citokini djeluju na ćelije na različite načine: autokrini – na ćeliju koja sintetiše i luči ovaj citokin; parakrini - na stanicama koje se nalaze u blizini stanice proizvođača, na primjer, u žarištu upale ili u limfnom organu; endokrini - daljinski na ćelije bilo kojeg organa i tkiva nakon ulaska u cirkulaciju. U potonjem slučaju, djelovanje citokina liči na djelovanje hormona.

Jedan te isti citokin mogu proizvoditi tipovi stanica tijela različitog histogenetskog porijekla u različitim organima i djelovati na više tipova stanica, uzrokujući različite efekte ovisno o vrsti ciljnih stanica.

Tri varijante ispoljavanja biološkog dejstva citokina.

Očigledno, formiranje sistema regulacije citokina evoluiralo je uporedo s razvojem višećelijskih organizama i nastalo je zbog potrebe za formiranjem medijatora međućelijske interakcije, koji mogu uključivati ​​hormone, neuropeptide, adhezione molekule i neke druge. U tom smislu, citokini su najuniverzalniji regulatorni sistem, budući da su u stanju da ispolje biološku aktivnost i na daljinu nakon sekrecije od strane ćelije proizvođača (lokalno i sistemski) i tokom međućelijskog kontakta, budući da su biološki aktivni u obliku membrane. Ovaj sistem citokina razlikuje se od adhezionih molekula, koji obavljaju uže funkcije samo uz direktan kontakt ćelije. Istovremeno, citokinski sistem se razlikuje od hormona, koji se uglavnom sintetiziraju u specijalizovanim organima i djeluju nakon ulaska u cirkulacijski sistem. Uloga citokina u regulaciji fizioloških funkcija tijela može se podijeliti na 4 glavne komponente: 1. Regulacija embriogeneze, polaganja i razvoja organa, uklj. organa imunog sistema.2. Regulacija određenih normalnih fizioloških funkcija.3. Regulacija zaštitnih reakcija organizma na lokalnom i sistemskom nivou.4. Regulacija procesa regeneracije tkiva.

Citokinska terapija, šta je to i koliko košta? Metoda onkoimunologije ili citokinske terapije, metoda zasnovana na korištenju proteina (citokina) koje sam ljudski organizam reproducira kao odgovor (citotoksini) na nastajuće patološke procese (virusi različite geneze, abnormalne stanice, bakterije i antigeni, mitogeni i dr. ).

Istorijat nastanka citokinske terapije

Ova metoda liječenja raka se već dugo koristi u medicini. U Americi i evropskim zemljama 80-ih godina. provesti u praksi korištenje proteina kahektina () ekstrahiranog iz rekombinantnog proteina. Istovremeno, njegova upotreba bila je dozvoljena samo kada je bilo moguće izolirati organ iz općeg krvotoka. Djelovanje ove vrste proteina kroz srčano-plućni aparat proširilo se isključivo na zahvaćeni organ, zbog visoke toksičnosti njegovog djelovanja. U moderno doba, toksičnost lijekova na bazi citokina smanjena je stotinu puta. Studije metode citokinske terapije opisane su u naučnim radovima S.A. Ketlinsky i A.S. Simbirtsev.

Vodeće klinike u Izraelu

Koje su funkcije citokina?

Vrste interakcije citokina je čitav proces različitih funkcija. Primjenom terapije citokinom događa se sljedeće:

• Pokretanje reakcije imunološkog sistema organizma na destruktivno djelovanje patogenog procesa, kroz oslobađanje antitijela - citotoksina);
• Praćenje rada zaštitnih svojstava organizma i ćelija koje se bore protiv bolesti;
• Ponovno pokretanje stanica iz abnormalnih u zdrave;
• Stabilizacija opšteg stanja organizma;
• Učešće u alergijskim procesima;
• Smanjenje volumena tumora ili njegovo uništenje;
• Provociranje ili inhibicija rasta stanica i citokineze;
• Prevencija ponovnog nastanka tumora;
• Stvaranje "mreže citokina";
• Korekcija imunološkog i citokinskog disbalansa.

Vrste citokinskih proteina

Na osnovu metoda proučavanja citokina, otkriveno je da je proizvodnja ovih proteina jedna od primarnih reakcija organizma kao odgovor na patološke procese. Njihov izgled se fiksira u prvih nekoliko sati i dana od perioda prijetnje. Do danas postoji oko dvije stotine vrsta citokina. To uključuje:

• Interferoni (IFN) - antivirusni regulatori;
• Interleukini (IL1, IL18) svoje biološke funkcije, obezbeđujući stabilizacijsku interakciju imunog sistema sa drugim sistemima u telu;
  Neki od njih sadrže različite derivate kao što su citokinini;
• Interleukin12, pomaže u stimulaciji rasta i diferencijacije T-limfocita (Th1);
• Faktori tumorske nekroze - timozin alfa1 (TNF), koji regulišu dejstvo toksina na ćelije;
• hemokini koji kontrolišu kretanje svih vrsta leukocita;
• Faktori rasta, koji su zaduženi za proces kontrole rasta ćelija;
• Faktori koji stimulišu kolonije odgovorni za hematopoetske ćelije.

Najpoznatije i najučinkovitije u svom djelovanju su 2 grupe: alfa-interferoni (reaferon, intron i drugi) i interleukini ili citokini (IL-2). Ova grupa lijekova efikasna je u liječenju karcinoma bubrega i kože.

Koje se bolesti liječe citokin terapijom?

Gotovo pedeset vrsta bolesti različitog porijekla u određenoj mjeri reaguje na proceduru terapije citokinom. Upotreba citokina u sklopu kompleksne terapije ima gotovo potpuno ljekoviti učinak kod 10-30 posto pacijenata, gotovo 90 posto pacijenata ima djelomično pozitivan učinak. Blagotvorno dejstvo citokinske terapije dostupno je uz istovremeno sprovođenje hemijske terapije. Ako se tjedan dana prije početka kemoterapije započne tečaj citokinske terapije, to će spriječiti anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju i druge negativne posljedice.

Bolesti koje se mogu liječiti citokinima uključuju:

• Onkološki procesi, do četvrte faze razvoja;
• Hepatitis B i C virusnog porijekla;
• Razne vrste melanoma;
• Kondilomi su šiljasti;
• Višestruka hemoragijska sarkomatoza () sa HIV infekcijom;
• virus humane imunodeficijencije (HIV) i sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS);
• Akutna respiratorna virusna infekcija (ARVI), virus gripe, bakterijske infekcije;
• plućna tuberkuloza;
• Herpes virus u obliku šindre;
• shizofrena bolest;
• Multipla skleroza (MS);
• Bolesti genitourinarnog sistema kod žena (erozija grlića materice, vaginitis, procesi disbakterioze u vagini);
• Bakterijske infekcije sluznice;
• anemija;
• Koksartroza zgloba kuka. U ovom slučaju, tretman se provodi citokinom ortokinom/regenokinom.

Nakon podvrgnute proceduri terapije citokinom, kod pacijenata počinje razvoj imuniteta.

Lijekovi za terapiju citokina

Citokini su razvijeni u Ruskoj Federaciji početkom 1991. godine. Prvi lijek ruske proizvodnje zvao se Refnot, koji ima antitumorski mehanizam. Nakon provedene tri faze testiranja 2009. godine, ovaj lijek je uveden u proizvodnju i počeo se koristiti za liječenje karcinoma različite etiologije. Zasnovan je na faktoru tumorske nekroze. Da bi se otkrila dinamika liječenja, preporučuje se uzimanje od jednog do dva kursa terapije. Čitaoci se često pitaju o Refnotovom djelu i šta je istina, a šta laž u njegovoj akciji?

U poređenju sa drugim lijekovima, prepoznate su njegove prednosti:

• Smanjenje toksičnosti za stotinu puta;
• Direktan uticaj na ćelije raka;
• Aktivacija endotelnih ćelija i limfocita, što doprinosi izumiranju tumora;
• Smanjena opskrba krvlju formacije;
• Prevencija diobe tumorskih stanica;
• Povećanje antivirusne aktivnosti za skoro hiljadu puta;
• Povećanje efekta hemijske terapije;
• Stimulacija rada zdravih ćelija i ćelija koje se bore protiv tumora (dolazi do oslobađanja citotoksina);
• Značajno smanjenje vjerovatnoće recidiva;
• Lako podnose pacijentima postupak liječenja i odsustvo nuspojava;
• Poboljšanje općeg stanja pacijenta.

Još jedan efikasan imunoonkološki lijek u terapiji citokina je Ingaron, koji je razvijen na bazi lijeka gama-interferona. Djelovanje ovog lijeka usmjereno je na blokiranje proizvodnje proteina, kao i DNK i RNK virusnog porijekla. Lijek je registrovan početkom 2005. godine i koristi se za liječenje sljedećih bolesti:

• Hepatitis B i C;
• HIV i AIDS;
• plućna tuberkuloza;
• HPV (humani papiloma virus);
• Urogenitalna klamidija;
• Onkološke bolesti.

Efekat Ingarona je sledeći:

Prema uputstvu za upotrebu, ingaron je indiciran kao prevencija komplikacija koje se javljaju kod kronične granulomatoze, kao i u liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija (koristi se u liječenju sluznih površina). U slučaju tumora, ovaj lijek vam omogućava da aktivirate receptore na ćelijama raka, što pomaže Refnotu da utiče na njihovu nekrozu. Sa ove tačke gledišta, u terapiji citokinima preporučuje se zajednička upotreba dva lijeka. Ključna prednost kombinovane upotrebe ingarona i refnota je činjenica da su praktično netoksični, ne oštećuju hematopoetsku funkciju, ali istovremeno u potpunosti aktiviraju imuni sistem za borbu protiv raka.

Prema studijama, kombinacija ova dva lijeka je efikasna kod bolesti kao što su:

• Formacije koje nastaju u nervnom sistemu;
• Rak pluća;
• Onkološki procesi u vratu i glavi;
• Karcinom želuca, pankreasa i debelog crijeva;
• Rak prostate;
• Formacije u mjehuru;
• rak kostiju;
• Tumor u ženskim organima;
• Leukemija.

Period liječenja navedenih procesa kroz terapiju citokina je oko dvadesetak dana. Ovi lijekovi se koriste kao injekcije - potrebno je deset bočica po kursu, koje se obično izdaju na recept. Prema naučnim istraživanjima, inhibitori citokina - anticitokinski lijekovi su prepoznati kao obećavajući. To uključuje lijekove kao što su: Ember, Infliximab, Anakinra (blokator interleukina receptora), Simulect (specifični antagonist IL2 receptora) i niz drugih.

Ne gubite vrijeme na beskorisno traženje netačnih cijena liječenja raka

* Samo pod uslovom dobijanja podataka o bolesti pacijenta, predstavnik klinike će moći da izračuna tačnu cenu lečenja.

Vrste nuspojava liječenja citokinom

Upotreba imunoonkoloških lijekova kao što su ingaron i refnot može dovesti do sljedećih negativnih učinaka:

• Hipertermija dva ili tri stepena. S tim se suočava oko deset posto pacijenata. Obično se povećanje tjelesne temperature javlja nakon četiri ili šest sati nakon primjene lijeka. Za snižavanje temperature preporučuje se uzimanje aspirina, ibuprofena, paracetamola ili antibiotika;
• Bol i crvenilo na mjestu uboda. S tim u vezi, tokom lečenja potrebno je davati lek na različita mesta. Upalni proces se može ukloniti uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova i nanošenjem jodne mrežice na upaljeno područje;
• U slučaju velikog tumora nije isključena intoksikacija tijela elementima njegovog propadanja. U tom slučaju se primjena citokinske terapije odgađa (od 1 do 3 dana) dok se stanje bolesnika ne vrati u normalu.

Nakon završenog tijeka liječenja, pacijentu je potrebno ponoviti dijagnozu korištenjem metoda pregleda kao što su: magnetna rezonanca (MRI), pozitronska emisiona tomografija (PET), kompjuterska tomografija (CT), ultrazvuk i test na tumorske markere.

Pažnja: sprovedena odmah nakon završetka procedure terapije citokinom, može dati visok nivo pokazatelja, zbog razgradnje tumora tokom lečenja.

Unatoč činjenici da je citokinoterapija općenito bezopasna metoda liječenja, postoji određena kategorija ljudi kod kojih je ova metoda liječenja kontraindicirana. Među njima se ističu:

• Žene "na položaju";
• period laktacije;
• Individualna netolerancija na lijekove (koja je rijetko zabilježena);
• Bolesti autoimune prirode.

Treba napomenuti da je većina tumora osjetljiva na terapiju citokina, međutim, takva patologija (kao rezultat rasta Ashkenazi-Hürthleovih stanica) nije među onkološkim bolestima koje se mogu liječiti citokinima. To je zbog činjenice da lijekovi koji sadrže interferon utječu na tkiva i funkcioniranje štitne žlijezde, što može dovesti do uništenja njenih stanica.

Efikasnost terapije citokinom

Analiza tretmana pacijenata primenom metode koja se razmatra pokazuje da je njena efikasnost prvenstveno posledica stepena osetljivosti onkološke formacije na citokinske elemente i zavisi od klasifikacije tumora. U slučaju apsolutne osetljivosti na dejstvo na tumor, regresija bolesti je praktično zagarantovana (dezintegracija tumora i oslobađanje od metastaza). U ovom scenariju, nakon dvije ili 4 sedmice, pacijent treba da prođe još jedan kurs citokinske terapije.

Ako je reakcija citokina na lijek umjerena, tada je moguće postići smanjenje veličine tumora i smanjenje metastaza - u stvari, dolazi do djelomične regresije. Međutim, to ne isključuje potrebu za drugim kursom.

Kada ćelije raka pokažu otpornost na liječenje, učinak terapije citokinima je stabilizacija procesa razvoja raka. U praksi je to omogućilo transformaciju malignih ćelija u benigne.

Prema statistikama, kod dvadesetak posto pacijenata formacije nakon takve terapije nastavljaju rasti.
U tom slučaju je indicirana kombinacija citokinske terapije s kemijskom ili radioterapijom.

Važno je napomenuti: kemoterapija koja se provodi u kombinaciji s terapijom citokina nema tako ozbiljne nuspojave i učinkovitija je.

Koliko košta terapija citokinima?

Kao što pokazuju recenzije, danas se u Moskvi nalazi jedna od priznatih specijaliziranih klinika koja pruža usluge liječenja uz pomoć citokinske terapije - Centar za onkoimunologiju i terapiju citokina (ima jedno odjeljenje u Novosibirsku). Cijena liječenja ovisi o vrsti bolesti i vrsti lijeka.

Za referencu: Poznat po svojim istraživanjima i terapiji pacijenata sa imunozavisnim patologijama je "SSC Institut za imunologiju" Federalne medicinsko-biološke agencije Rusije, klinike u Sankt Peterburgu, Jekaterinburgu, Ufi, Kazanju, Krasnodaru i Rostovu na Don.

Možete kupiti lijekove u Moskvi. Cijene izgledaju ovako: prosječna cijena 5 boca Refnota u dozi od 100.000 IU je od 10 do 14 hiljada rubalja, 5 boca Ingarona u dozi od 500.000 IU - od 5 hiljada rubalja, Interleukina-2 - u region od 5.500 hiljada rubalja, eritropoetin - u rasponu od 11.000 rubalja.

Uvod

Opće informacije

Klasifikacija citokina

Citokinski receptori

Citokini i regulacija imunološkog odgovora

Zaključak

Književnost

Uvod

Citokini su jedan od najvažnijih dijelova imunog sistema. Imunološkom sistemu je potreban sistem upozorenja iz ćelija tela, poput vapaja za pomoć. Ovo je možda najbolja definicija citokina. Kada je ćelija oštećena ili napadnuta od strane patogenog organizma, makrofagi i oštećene ćelije oslobađaju citokine. To uključuje faktore kao što su interleukin, interferon i faktor nekroze tumora-alfa. Ovo posljednje također dokazuje da uništavanje tumorskog tkiva kontroliše imuni sistem. Kada se citokini oslobode, oni pozivaju na specifične imunološke stanice kao što su bijela krvna zrnca i T i B stanice.

Citokini također signaliziraju specifičan cilj koji ove stanice moraju ispuniti. Citokini i antitela su potpuno različiti, pošto su antitela ono što je povezano sa antigenima, omogućavaju imunološkom sistemu da identifikuje invaziju stranih organizama. Dakle, može se povući analogija: citokini su glavni alarmni signal za osvajače, a antitijela su izviđači. Proces analize citokina naziva se detekcija citokina.

Opće informacije

Citokini (citokini) [gr. kytos - posuda, ovdje - ćelija i kineo - pokretati, ohrabrivati] - velika i raznolika grupa malih (molekularne težine od 8 do 80 kDa) medijatora proteinske prirode - posredni molekuli ("komunikacijski proteini") uključeni u međućelijski signal prenose pretežno imunološkim sistemom.

Citokini uključuju faktor nekroze tumora, interferone, niz interleukina, itd. Citokini koje sintetišu limfociti i regulatori su proliferacije i diferencijacije, posebno hematopoetskih ćelija i ćelija imunog sistema, nazivaju se limfokini.

Sve ćelije imunog sistema imaju određene funkcije i rade u dobro koordinisanoj interakciji, koju obezbeđuju posebne biološki aktivne supstance - citokini - regulatori imunoloških odgovora. Citokini su specifični proteini s kojima različite ćelije imunog sistema mogu međusobno razmjenjivati ​​informacije i koordinirati djelovanje.

Skup i količine citokina koji djeluju na receptore ćelijske površine - "citokinsko okruženje" - predstavljaju matricu interakcijskih i često promjenjivih signala. Ovi signali su složeni zbog širokog spektra citokinskih receptora i zbog toga što svaki citokin može aktivirati ili inhibirati nekoliko procesa, uključujući vlastitu sintezu i sintezu drugih citokina, kao i formiranje i pojavu citokinskih receptora na površini stanice.

Međućelijska signalizacija u imunološkom sistemu se odvija direktnom kontaktnom interakcijom ćelija ili uz pomoć medijatora međućelijskih interakcija. Proučavanjem diferencijacije imunokompetentnih i hematopoetskih ćelija, kao i mehanizama međustanične interakcije koji formiraju imuni odgovor, otkrivena je velika i raznolika grupa rastvorljivih medijatora proteinske prirode - intermedijarni molekuli („komunikacijski proteini“) uključeni u međućelijske signalizacija - citokini.

Hormoni su obično isključeni iz ove kategorije na osnovu njihove endokrine (a ne parakrine ili autokrine) prirode njihovog djelovanja. (vidi Citokini: mehanizmi provođenja hormonskog signala). Zajedno sa hormonima i neurotransmiterima, oni čine osnovu jezika hemijske signalizacije, kojim se reguliše morfogeneza i regeneracija tkiva u višećelijskom organizmu.

Oni igraju centralnu ulogu u pozitivnoj i negativnoj regulaciji imunološkog odgovora. Do danas je više od stotinu citokina otkriveno i proučavano kod ljudi u različitom stepenu, kao što je gore spomenuto, a izvještaji o otkrićima novih se stalno pojavljuju. Za neke su dobijeni genetski modifikovani analozi. Citokini djeluju kroz aktivaciju citokinskih receptora.