Concetto di chemioterapia e antibiotici

Il fondatore della chemioterapia è il chimico tedesco, premio Nobel P. Ehrlich, che stabilì che le sostanze chimiche contenenti arsenico hanno un effetto dannoso su spirochete e tripanosomi, e nel 1910 ricevette il primo farmaco chemioterapico: salvarsan (un composto di arsenico che uccide l'agente patogeno , ma è innocuo per un microrganismo).

Il meccanismo d'azione dei sulfamidici (sulfamidici) sui microrganismi è stato scoperto da R. Woods,

i quali stabilirono che i sulfamidici sono analoghi strutturali dell'acido para-aminobenzoico (PABA), coinvolto nella biosintesi dell'acido folico, necessario per la vita dei batteri. I batteri che usano la sulfonamide invece del PABA muoiono.

Il primo antibiotico naturale fu scoperto nel 1929 dal batteriologo inglese A. Fleming. Studiando la muffa Penicillium notatum, che impedisce la crescita di una coltura batterica, A. Fleming scoprì una sostanza che inibisce la crescita dei batteri e la chiamò penicillina. Nel 1940 G. Flory ed E. Chain ottennero la penicillina purificata. Nel 1945, A. Fleming, G. Flory ed E. Chain divennero premi Nobel.

Attualmente esiste un numero enorme di farmaci chemioterapici utilizzati per trattare malattie causate da vari microrganismi.

La scoperta della streptomicina (Waxman) segnò l'inizio della chemioterapia per la tubercolosi, i cui maggiori successi sono associati alla scoperta dell'acido para-aminosalicilico (1946) e dei derivati ​​idrazidici dell'acido isonicotinico (1952).

Le sostanze chemioterapiche possono avere effetti sia profilattici che terapeutici, cioè possono prevenire o curare le infezioni. L'effetto terapeutico può essere radicale o attenuante. In quest'ultimo caso, la malattia non è completamente guarita, ma solo il suo decorso è notevolmente attenuato.

I farmaci chemioterapici sopprimono solo l'attività vitale del microrganismo e ne fermano la riproduzione. La distruzione finale dell'agente infettivo dipende dalle forze protettive del macroorganismo (quest'ultimo non dovrebbe essere soppresso dai farmaci chemioterapici).

Durante il trattamento può verificarsi resistenza ( resistenza) agente patogeno a un farmaco chemioterapico. Ciò è particolarmente comune durante il trattamento a lungo termine delle infezioni croniche (ad esempio la tubercolosi). L’emergere di resistenze riduce l’efficacia del trattamento. La resistenza ai farmaci ha specificità di gruppo. Ciò significa che i microbi resistenti a qualsiasi sostanza chemioterapica saranno resistenti anche alle altre sostanze dello stesso gruppo chimico (aventi cioè lo stesso intimo meccanismo d’azione sulla cellula microbica), ma manterranno piena sensibilità ai farmaci appartenenti ad altre serie chimiche. . Questa circostanza deve essere presa in considerazione durante il trattamento a lungo termine delle infezioni croniche.

Con l'uso combinato di più sostanze chemioterapeutiche contemporaneamente, la resistenza microbica si sviluppa con grande difficoltà o non si sviluppa affatto. Pertanto, le infezioni croniche come la tubercolosi o la lebbra (lebbra) vengono ora trattate combinando diversi farmaci chemioterapici.

L'esposizione a lungo termine dei batteri ai farmaci può portare alla comparsa dei cosiddetti ceppi farmacodipendenti. Questi ultimi crescono e si sviluppano solo in presenza del farmaco, senza di esso la crescita non avviene. I ceppi farmaco-dipendenti non causano malattie negli animali, ma se viene somministrato contemporaneamente anche un farmaco, si sviluppa un'infezione fatale.

L'azione dei farmaci chemioterapici è caratterizzata da una specificità nota. Lo stesso farmaco non può essere utilizzato per trattare alcuna infezione. Tuttavia, nella maggior parte dei casi questa specificità non è molto rigorosa. A volte i farmaci agiscono solo su alcuni tipi di agenti patogeni, in altri casi il loro effetto si estende a molte malattie (farmaci chemioterapici con uno spettro d'azione ristretto e ampio).

Principali gruppi di farmaci chemioterapici.

Di direzione dell'azione I farmaci chemioterapici si dividono in:

1) antiprotozoario;

2) antifungino;

3) antivirale;

4) antibatterico.

Di struttura chimica Esistono diversi gruppi di farmaci chemioterapici:

1) farmaci sulfamidici (sulfamidici) – derivati ​​​​dell'acido sulfanilico. Interrompono il processo con cui i microbi ottengono i fattori di crescita necessari per la loro vita e il loro sviluppo: acido folico e altre sostanze. Questo gruppo comprende streptocide, norsulfazolo, sulfametizolo, sulfometazolo, ecc.;

2) derivati ​​nitrofuranici. Il meccanismo d'azione è quello di bloccare diversi sistemi enzimatici della cellula microbica. Questi includono furatsilina, furagina, furazolidone, nitrofurazone, ecc.;

3) chinoloni. Interrompono varie fasi della sintesi del DNA delle cellule microbiche. Questi includono acido nalidixico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina;

4) azoli – derivati ​​imidazolici. Hanno attività antifungina. Inibiscono la biosintesi degli steroidi, che porta al danneggiamento della membrana cellulare esterna dei funghi e ne aumenta la permeabilità. Questi includono clotrimazolo, ketoconazolo, fluconazolo, ecc.;

5) diamminopirimidine. Interrompono il metabolismo delle cellule microbiche. Questi includono trimetoprim, pirimetamina;

6) gli antibiotici sono un gruppo di composti di origine naturale o loro analoghi sintetici.

Antibiotici- sostanze chemioterapeutiche prodotte da microrganismi, cellule animali, piante, che hanno una capacità selettiva di inibire e inibire la crescita di microrganismi, nonché di sopprimere lo sviluppo di tumori maligni.

A seconda della fonte di produzione, si distinguono sei gruppi di antibiotici:

Antibiotici ottenuti da funghi, ad esempio del genere Penicillium (penicilline, griseofulvina), del genere Cephalosporium (cefalosporine), ecc.;

Antibiotici derivati ​​da attinomiceti; il gruppo comprende circa l'80% di tutti gli antibiotici. Tra gli actinomiceti sono di primaria importanza i rappresentanti del genere Streptomyces, essendo produttori di streptomicina, eritromicina, cloramfenicolo, nistatina e molti altri antibiotici;

Antibiotici, i cui produttori sono i batteri stessi. Molto spesso, a questo scopo vengono utilizzati rappresentanti dei generi Bacillus e Pseudomonas. Esempi di antibiotici in questo gruppo sono le polimixine;

bacitracina;

Antibiotici di origine animale; Dall'olio di pesce si ottiene un ettericida; lisozima – dall'albume

Antibiotici di origine vegetale. Questi includono i fitoncidi, che vengono rilasciati da cipolle, aglio e altre piante. Non si ottengono nella loro forma pura, poiché sono composti estremamente instabili. Molte piante hanno un effetto antimicrobico, come camomilla, salvia e calendula.

Antibiotici sintetici.

Spettro d'azione degli antibiotici. In base al loro spettro d'azione, gli antibiotici si dividono in cinque gruppi a seconda dei microrganismi che colpiscono. Inoltre, ci sono antibiotici antitumorali, i cui produttori sono anche attinomiceti. Ciascuno di questi gruppi comprende due sottogruppi: antibiotici ad ampio spettro e antibiotici a spettro ristretto.

1. Gli antibiotici antibatterici costituiscono il gruppo più numeroso di farmaci. In esso predominano gli antibiotici ad ampio spettro, che colpiscono i rappresentanti di tutti e tre i dipartimenti di batteri. Gli antibiotici ad ampio spettro includono aminoglicosidi, tetracicline, ecc. Gli antibiotici a spettro ristretto sono efficaci contro una piccola gamma di batteri, ad esempio le polimixine agiscono sulle gracilicutane, la vancomicina colpisce i batteri gram-positivi.

2. I farmaci antitubercolari, antilebbra e antisifilitici sono divisi in gruppi separati.

3. Gli antibiotici antifungini comprendono un numero di farmaci significativamente inferiore. Ad esempio, l'amfotericina B, efficace contro candidosi, blastomicosi e aspergillosi, ha un ampio spettro d'azione; allo stesso tempo la nistatina, che agisce sui funghi del genere Candida, è un antibiotico a spettro ristretto.

4. Gli antibiotici antiprotozoari e antivirali comprendono un numero limitato di farmaci.

5. Gli antibiotici antitumorali sono rappresentati da farmaci che hanno un effetto citotossico. La maggior parte di essi viene utilizzata per molti tipi di tumori, ad esempio la mitomicina C.

L'effetto antibatterico degli antibiotici può essere battericida, ad es. causando la morte di batteri (ad esempio penicilline, cefalosporine) e batteriostatico - inibendo la crescita e lo sviluppo di batteri (ad esempio tetracicline, cloramfenicolo). Con l’aumento delle dosi, gli antibiotici batteriostatici possono anche causare la morte dei batteri.

Dipendente dal meccanismo d'azione Esistono cinque gruppi di antibiotici:

- antibiotici che interferiscono con la sintesi della parete cellulare;

Antibiotici che interrompono l'organizzazione molecolare e la sintesi delle membrane cellulari.

Antibiotici che interferiscono con la sintesi proteica;

Gli antibiotici sono inibitori della sintesi degli acidi nucleici.

Antibiotici che sopprimono la sintesi di purine e aminoacidi.

Effetti collaterali degli antibiotici. Esistono diversi gruppi di complicanze della terapia antibiotica.

1. Reazioni tossiche. L’effetto tossico degli antibiotici dipende dalle proprietà del farmaco, dalla sua dose, dalla via di somministrazione e dalle condizioni del paziente. Tra le complicazioni di questo gruppo, il danno al fegato viene prima. Le tetracicline, ad esempio, hanno un effetto simile. Il secondo posto è occupato dagli antibiotici con effetti nefrotossici, ad esempio gli aminoglicosidi: il danno al fegato e ai reni è associato alle loro funzioni neutralizzanti ed escretrici. Gli aminoglicosidi possono anche causare danni irreversibili al nervo uditivo. La levomicetina può influenzare gli organi ematopoietici e ha anche un effetto embriotossico. Le cefalosporine di terza generazione interferiscono con la sintesi della vitamina K, provocando possibili sanguinamenti. La penicillina è il meno tossico degli antibiotici utilizzati, ma con il suo uso a lungo termine è possibile un danno al sistema nervoso centrale.

Per prevenire l'effetto tossico degli antibiotici, è necessario scegliere i farmaci più innocui per un dato paziente (non prescrivere, ad esempio, antibiotici nefrotossici a un paziente con danno renale) e monitorare costantemente le condizioni degli organi a cui viene somministrato l'antibiotico. è tossico.

2. Disbiosi. Quando vengono utilizzati antibiotici ad ampio spettro, insieme agli agenti patogeni che vengono utilizzati per distruggere, muoiono anche alcuni rappresentanti della normale microflora che sono sensibili a questi antibiotici. Ciò libera spazio per i microrganismi resistenti agli antibiotici, che iniziano a moltiplicarsi rapidamente e possono causare infezioni endogene secondarie, sia batteriche che fungine.

3. Effetto sull'immunità. L'uso di antibiotici può causare reazioni allergiche, la cui insorgenza dipende dalle proprietà del farmaco (gli allergeni più potenti sono la penicillina e le cefalosporine), dal metodo di somministrazione e dalla sensibilità individuale del paziente. Reazioni allergiche si osservano nel 10% dei casi. Possono comparire eruzioni cutanee, prurito, orticaria, ecc .. Molto raramente si verifica una complicanza così grave come lo shock anafilattico.

4.Effetto immunosoppressivo. Ad esempio, il cloramfenicolo sopprime la formazione di anticorpi, la tetraciclina inibisce la fagocitosi.

5.L'effetto degli antibiotici sui microrganismi. Oltre agli effetti collaterali negativi sul macroorganismo, gli antibiotici possono causare cambiamenti indesiderabili per l'uomo nei microrganismi stessi: in primo luogo, possono cambiare le proprietà morfologiche, biochimiche e di altro tipo dei microrganismi. In secondo luogo, se trattati con antibiotici, i batteri sviluppano una resistenza agli antibiotici acquisita (resistenza).

I farmaci chemioterapici sono farmaci utilizzati in oncologia per combattere lo sviluppo di tumori. Come vengono classificati? Qual è il meccanismo d'azione? E quali sono gli effetti collaterali della chemioterapia?

Cosa sono i farmaci chemioterapici

In senso generale, il termine chemioterapia è usato come sinonimo di farmaci antitumorali. In realtà ciò non è del tutto corretto, poiché gli agenti antitumorali o antiblastici sono solo una delle classi appartenenti a questa grande famiglia. Comprende anche altri agenti che agiscono contro batteri (antibiotici), funghi (antimicotici), virus (antivirali) e vari tipi di parassiti.

Tutti i farmaci chemioterapici sono utilizzati in oncologia per contrastare la crescita dei tumori, favorendo la remissione e mantenendo l’effetto del trattamento nel tempo.

Un altro Via di somministrazione: cavità orale: Diversi farmaci, tra cui la capecitabina, l'idrossiurea e il melfalan, possono essere assunti sotto forma di compresse perché sono ben assorbiti dall'intestino. Vie alternative di somministrazione della chemioterapia Sebbene la via endovenosa sia la più utilizzata, non è sempre la via più appropriata per la somministrazione dei farmaci; in caso di tumori localizzati su alcuni organi è meglio ricorrere ad altre vie, iniettando il farmaco direttamente nell'organo bersaglio: Esternamente. L'uso di creme o lozioni chemioterapiche ha senso in caso di tumori della pelle e lesioni precancerose. Via intralaterale. Il farmaco viene iniettato direttamente nel tumore, che di solito si trova sopra o sotto la pelle. Via intraarteriosa. Il farmaco viene somministrato attraverso un catetere, attraverso l'arteria principale che irrora l'organo interessato; utilizzato nel trattamento dei tumori del fegato e degli arti inferiori. Tratto intravescicale, utilizzato per i tumori della vescica in stadio iniziale. Il medicinale viene iniettato direttamente in vescica attraverso un catetere, dove rimane per circa due ore, quindi drenato. Via pleurica. Consiste nell'introdurre il farmaco nella pleura, le membrane sierose che avvolgono i polmoni, con lo scopo di agire sui tumori ivi localizzati (mesoteliomi) e sul cancro del polmone o sulle metastasi del cancro al seno. Intraperitoneale. Il farmaco viene iniettato nel peritoneo, membrana che riveste la cavità addominale e gli organi interni, ed è ideale per trattare i tumori del tratto gastrointestinale; ed è anche usato per trattare i tumori ovarici. Somministrazione intratecale. Utilizzato per la somministrazione di farmaci che, per le loro caratteristiche strutturali, non possono raggiungere il sistema nervoso se somministrati per via endovenosa; attraverso una puntura o un apposito serbatoio impiantato sotto la pelle, il farmaco entra direttamente nel cervello o nel midollo spinale. La via di somministrazione intratecale può essere utile contro linfomi e leucemie. Preparazione chemioterapica deve essere eseguito in un laboratorio, personale qualificato e con protezione dal contatto con il farmaco. Ciclo di chemioterapia, la cui durata può variare da uno a più giorni consecutivi ripetere ad intervalli di diverse settimane per dare alle cellule sane, anche a quelle colpite dai farmaci, il tempo di riprendersi. Classificazione dei farmaci antitumorali Categoria farmaci chemioterapici antitumoraliè molto eterogeneo, sia nella struttura chimica che nel meccanismo d'azione, ma è sulla base di quest'ultimo che solitamente vengono classificati i farmaci. Comprendere come funzionano consente all'oncologo di determinare quali farmaci funzionano meglio contro un particolare tumore, a quale dosaggio e tempo di somministrazione e di prevedere le conseguenze negative. Tenendo conto di questo criterio, possiamo dividere i farmaci antitumorali in: Farmaci citotossici. Sono in grado di influenzare il ciclo vitale delle cellule, sopprimendone la capacità di crescere, proliferare e sopravvivere. Farmaci mirati. Sostanze che agiscono selettivamente sulle cellule del corpo. Farmaci citotossici tradizionali Includono l'intera gamma farmaci antitumorali classici che influenzano il ciclo cellulare: Una serie di stadi di sviluppo attraverso i quali passano le cellule sane e quelle tumorali. I farmaci citotossici agiscono sulle cellule in fase proliferativa, che rappresentano solo una parte delle cellule tumorali. Poiché nelle lesioni sono presenti miliardi di cellule e i farmaci citotossici ne uccidono meno del 99%, è molto importante somministrare questi farmaci in più cicli per rimuovere quante più cellule possibile. Farmaci citotossici, proprio per il loro meccanismo d'azione, incapace di distinguere tra cellule cancerose e sane. Pertanto è importante alternare la chemioterapia con periodi di recupero per evitare di danneggiare eccessivamente i tessuti sani. Per quanto riguarda il ciclo cellulare I farmaci citotossici possono essere classificati in: farmaci non in fase, che può influenzare qualsiasi momento del ciclo di sviluppo cellulare (l'effetto dipende dalla dose); farmaci fase-dipendenti, influenzano determinate fasi. In questo caso la risposta non è dose-dipendente. Agenti citotossici alchilanti La particolarità di questi farmaci è legandosi agli acidi nucleici (DNA e RNA) e alle proteine, danneggiandoli; in questo modo non solo si impedisce la crescita e la riproduzione delle cellule, ma si avvia anche il processo di “autodistruzione” (apoptosi). Farmaci di tipo alchilante divisi in sei gruppi, a seconda della struttura e dello scopo dell'applicazione: Preparati di alchilazione Senape azotata: uno dei più antichi farmaci antitumorali, che iniziò ad essere utilizzato negli anni '40 del secolo scorso. Utilizzato nel trattamento del linfoma, della leucemia e di alcuni tumori solidi (seno, ovaie, cervice, testicoli e polmone). Mecloretamina. Fondatore di un intero gruppo di farmaci citotossici altamente reattivi, ma fu soppiantato da farmaci più convenienti. Utilizzato nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (topicamente) e nel trattamento del linfoma di Hodgkin, in combinazione con vincristina, procarbazina e prednisone. Ciclofosfamide. Quando somministrata per via orale o endovenosa, la ciclofosfamide viene convertita in metaboliti epatici, che nelle cellule tumorali rilasciano fosforamide (un vero agente alchilante) e acroleina. La ciclofosfamide è utilizzata nel trattamento del cancro al seno, dei linfomi e della leucemia linfocitica cronica. Ifosfamide. Un analogo della ciclofosfamide utilizzato nel trattamento del cancro delle cellule germinali testicolari e dei sarcomi. Melfalan. Ha un profilo farmacologico simile alla mecloretamina, rispetto alla quale è meno tossico. Utilizzato per il mieloma multiplo in combinazione con altri farmaci e per i tumori della mammella e delle ovaie. Clorambucile. Utilizzato nel trattamento della CLL e della macroglobulinemia. Etilenimmine e metilmelammina: utilizzato nel trattamento di alcuni tumori solidi (ovaio, mammella e vescica). Altretamina. Utilizzato come palliativo per tumori ovarici protratti o resistenti al cisplatino. Tiotepa. Attualmente utilizzato nella terapia ad alte dosi, in particolare per i tumori dell'ovaio, della mammella e della vescica, da solo o in combinazione con altri farmaci. Derivati ​​della metilidrazina. Usato solo procarbazina, che viene convertito in una forma particolarmente attiva una volta entrato nel fegato. Poiché ha forti proprietà mutagene e cancerogene, il suo utilizzo è limitato al linfoma di Hodgkin, in combinazione con meclometamina, vincristina e prednisone. Alchilsolfonati. Busulfan è utilizzato nella leucemia mieloide cronica per ridurre il numero di globuli bianchi. Acido nitrosomico: Per le loro caratteristiche strutturali, questi farmaci attraversano la barriera ematoencefalica e si accumulano nel sistema nervoso, rendendoli importanti per il trattamento dei tumori cerebrali. Carmustina. Utilizzato nel trattamento dei gliomi maligni, da solo o in combinazione con altri farmaci. Streptozocina. È un antibiotico con proprietà alchilanti ed è approvato per il trattamento del cancro del pancreas poiché tende ad accumularsi nelle cellule beta del pancreas. Triazeni : sono utilizzati nel trattamento dei melanomi, del linfoma di Hodgkin e del glioma maligno. Dacarbazina. Dopo l'attivazione a livello epatico, è in grado di agire sui linfomi di Hodgkin e, in misura minore, sul melanoma e sul sarcoma. Temozolomide. Il farmaco ha mostrato un effetto significativo sui gliomi maligni in combinazione con la radioterapia. Cisplatino, carboplatino e oxaliplatino sono farmaci antitumorali ad ampio spettro. Il meccanismo d'azione è simile ai farmaci alchilanti: penetrati nelle cellule, si idratano e acquisiscono un aspetto altamente reattivo - si legano a uno o entrambi i filamenti del DNA; di conseguenza, i processi di duplicazione e trascrizione dell'acido nucleico vengono bloccati, si verificano errori nella sintesi proteica e si attiva un meccanismo che porta all'apoptosi cellulare. Complessi di coordinazione del platino Il cisplatino è il fondatore del gruppo ed è stato utilizzato con successo per i tumori ai testicoli e alle ovaie. In combinazione con altri farmaci, porta alla remissione completa in una percentuale significativa di pazienti. Inoltre, aumenta la sensibilità di vari tumori (polmone, esofago, testa e collo) alla radioterapia, aumentandone le possibilità di successo. Carboplatino. Utilizzato in pazienti con scarsa tolleranza al cisplatino nel trattamento del cancro alle ovaie e ai polmoni. Il carboplatino viene somministrato per via endovenosa una volta ogni due settimane e la dose viene adattata in base all'effetto sulla funzionalità renale. Oxaliplatino. Farmaco con uno spettro d'azione ristretto, raccomandato per il trattamento del cancro del colon e del retto, in combinazione con fluorouracile. Antimetaboliti Gli antimetaboliti bloccano le cellule nella fase S, cioè la replicazione del DNA, sostituendo i substrati fondamentali per la sintesi di questo acido nucleico. Possiamo classificarli in due gruppi principali: Analoghi o antifone dell'acido folico. I farmaci hanno una struttura molto simile all'acido folico (vitamina B9), necessario per la sintesi del nucleotide TMP (timidina-5-monofosfato o timidilato) e quindi del DNA. Indistinguibili dall'acido folico, gli analoghi vengono convertiti in metaboliti tossici che bloccano la timidilato sintetasi e, quindi, la duplicazione del materiale genetico. Le cellule smettono di funzionare e si sviluppa l’apoptosi. Analoghi della base azotata. Le basi azotate sono fondamentali per la sintesi dei nucleotidi e degli acidi nucleici. Gli analoghi portano alla sintesi di nucleotidi aberranti, che bloccano la replicazione del materiale genetico, la sua trascrizione (trasferimento di informazioni genetiche dal DNA all'RNA) e la sintesi proteica, che è la base per la sopravvivenza cellulare. Antimetaboliti Analoghi dell'acido folico: farmaci ad ampio spettro d'azione che trovano impiego nel trattamento dei tumori sia solidi che liquidi (tumore del sangue). Metotrexato. Somministrato con leucovorin, che riduce la tossicità del tetotrexato sulle cellule normali. Pemeterxed . La FDA ne approva l'uso come seconda scelta per il mesotelioma, sebbene sia utilizzato anche per il cancro del polmone a piccole cellule. Analoghi della base azotata: sono ulteriormente suddivisi in analoghi della pirimidina, efficace contro i tumori solidi, e analoghi delle purine, attivo contro i tumori liquidi. Analoghi della pirimidina: Fluorouracile. Utilizzato per il carcinoma metastatico del colon, dello stomaco e della mammella. Il farmaco è spesso associato a ciclofosfamide e metotrexato (cancro al seno), cisplatino (per tumori della testa e del collo) e irinotecan (cancro del colon), che aumentano le possibilità di successo della terapia. Floxuridina. Quando somministrata per via endovenosa, la floxuridina viene utilizzata nel trattamento del cancro del colon metastatico o dopo la resezione delle metastasi epatiche. Capecitabina. Approvato per il trattamento dei tumori al seno refrattari e del cancro del colon-retto metastatico quando un analogo della pirimidina è preferito come monoterapia. Sitarabin. È il farmaco di scelta per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Azacitidina. Il farmaco è approvato per il trattamento della mielodisplasia ed è efficace grazie al suo effetto antileucemico e alla differenziazione delle cellule staminali del midollo osseo. Gemcitabina. Utilizzato per trattare tumori solidi come il cancro metastatico del pancreas, del polmone, dell'ovaio, della vescica, dell'esofago, della testa e del collo. Analoghi delle purine: Mercaptopurina e tioguanina. Utilizzato per varie forme di leucemia in combinazione con allopurinolo, che riduce la tossicità. Fludarabina fosfato. Il farmaco è efficace nella leucemia linfocitica cronica e nei linfomi a basso grado. Cladribina. Indicato per la leucemia a cellule capellute, la leucemia linfocitica cronica e i linfomi a basso grado. Pentostatina. Efficace per varie forme di leucemia. Idrossiurea Idrossiurea rende difficile ottenere deossinucleotidi(unità di DNA) da ribonucleotidi (unità di RNA) catalizzati dagli enzimi ribonucleotide difosfato reduttasi. Una droga utilizzato in combinazione con radioterapia o altri agenti chemioterapici. L-asparagina La L-asparagina lo è enzima che scompone l'asparagina(un amminoacido non essenziale) all’ammoniaca e all’acido aspartico, il cui utilizzo si basa sul fatto che le cellule tumorali assorbono gli amminoacidi dal sangue perché non sono in grado di produrne di propri. L-asparagina è quindi priva queste cellule del componente principale per la sintesi proteica, bloccandoli nella fase G1. Antibiotici antitumorali Sono antibiotici di origine naturale che, a causa della grave tossicità, non possono essere utilizzati come agenti battericidi. Ad eccezione della bleomicina, che è attiva a seconda dello stadio di crescita, tutti gli altri hanno effetto indipendentemente dallo stadio in questione. Antibiotici antitumorali Bleomicina (A2 e B2). Prodotta dagli streptococchi, la bleomicina danneggia il DNA attraverso un meccanismo che comporta la formazione di radicali liberi (stress ossidativo). Le cellule tumorali vengono bloccate nella fase G2 con gravi cambiamenti cromosomici. Utilizzato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della cervice, del linfoma di Hodgkin e del cancro a cellule germinali dei testicoli. Dactinomicina. Il farmaco prodotto dallo Streptomyces parvulus è capace di intercalare la doppia elica e di interagire con la coppia citosina-guanina; ciò porta alla deformazione della struttura, che impedisce la duplicazione e la trascrizione del DNA, nonché la frammentazione enzimatica dei filamenti. Il farmaco può trattare il tumore di Wilms nei bambini e il rabdomiosarcoma se usato in combinazione con radioterapia, intervento chirurgico o altri farmaci (vincristina, ciclofosfamide). Antracicline: anche questi farmaci sono ottenuti dal genere Streptomyces. Danneggiano il materiale genetico attraverso lo stress ossidativo (come la bleomicina), la deformazione e la frammentazione della doppia elica (come la dactinomicina). Rientrano tra i farmaci antitumorali che possono essere utilizzati per trattare sia i tumori solidi (doxorubicina) che i tumori liquidi (daunorubicina). Daunorubicina. Utilizzato per la leucemia mieloide acuta, utile anche nel trattamento del sarcoma di Kaposi. Doxorubicina. Molto efficace nel trattamento del linfoma maligno e di vari tumori solidi (cancro al seno e ai polmoni). Valrubicina. Un nuovo analogo della doxorubicina è approvato per il trattamento del cancro della vescica nei pazienti per i quali la rimozione della vescica è troppo rischiosa. Inibitori della topoisomerasi Derivati ​​della camptotecina e della podofillotossina – arrestare lo sviluppo cellulare in fase S inibendo la topoisomerasi 1 e 2(principali enzimi di replicazione, trascrizione e riparazione del DNA). La topoisomerasi legata al DNA taglia uno dei due filamenti in modo che il secondo possa passare attraverso il sito di rottura. Una volta che ciò accade, l'enzima ripara la rottura e si stacca dall'acido nucleico, consentendo ai due filamenti di replicarsi separatamente. I farmaci di cui sopra si legano all'enzima, impedendo il ripristino del filo e, di conseguenza: accumulo di frammenti di DNA e successiva morte cellulare. Inibitori della topoisomerasi Derivati ​​della camptotecina– utilizzati nel trattamento dei tumori solidi: Topotecan. Utilizzato per il cancro del polmone a piccole cellule e il cancro ovarico. Irinotecan. Farmaco di prima scelta per il cancro avanzato del colon o del retto. Utilizzato da solo (in caso di resistenza al fluorouracile) o in associazione con antimetaboliti pirimidinici (in pazienti che non sono ancora stati sottoposti a chemioterapia). Derivati ​​della podofillotossina– utilizzato per linfomi, leucemie e alcuni tumori solidi: Etoposide. Utilizzato nel trattamento dei tumori testicolari in combinazione con bleomicina e cisplatino e nel carcinoma polmonare a piccole cellule in combinazione con cisplatino e ifosfamide; efficace anche per il linfoma di Hodgkin e il sarcoma di Kaposi. Teniposide. Insieme alla citarabina viene utilizzato nel caso della leucemia linfoblastica acuta infantile e in alcuni tumori cerebrali (glioblastoma e neuroblastoma). Farmaci di ultima generazione: terapia mirata contro il cancro Qui descriviamo i farmaci antitumorali più avanzati che influenzano le cellule che hanno caratteristiche speciali: espressione anormale di alcuni geni, basso grado di differenziazione, presenza di antigeni o cambiamenti nella secrezione ormonale. Terapia antitumorale mirata Modulatori della risposta biologica: hanno un effetto positivo sulla risposta dell’organismo contro il tumore – direttamente (agente differenziante) o indirettamente (immunoterapia). Agenti differenzianti: promuovono la differenziazione delle cellule immature abbondanti nel tumore; tra questi va notato tretinoina, un derivato della vitamina A. Usato in monoterapia e provoca la completa scomparsa della leucemia promielocitica acuta. L'immunoterapia stimola la difesa immunitaria dell'ospite contro i tumori. Immunotossico. La denileuchina diftitox è ottenuta dalla ricombinazione dei geni IL-2 e della tossina difterica. Approvato per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T. Vaccini come Provenge®, approvati nel 2010 dalla FDA per prevenire il cancro alla prostata. Inibitori della tirosina chinasi: agiscono sulle cellule con tirosin chinasi alterate, provocando la proliferazione cellulare. Imatinib. Fornisce notevoli benefici nella leucemia mieloide cronica, nella leucemia cronica mielomonocitica e nel caso dei tumori stromali gastrointestinali. Gefitinib. Attivo contro il cancro del polmone a piccole cellule. Sorafenib. Utilizzato nel trattamento del carcinoma epatico inoperabile. Farmaci ormonali: modulano la produzione degli ormoni sessuali coinvolti nella genesi di alcune neoplasie maligne. Antiandrogeni. Utilizzati per il cancro alla prostata metastatico, possono bloccare i recettori degli androgeni (bicalutamide, flutamide) o ridurre la produzione di questi ormoni (agonisti e antagonisti del GnRH). Antiestrogeni. Attivo contro il cancro al seno, modula/blocca l'attivazione dei recettori degli estrogeni (tamoxifene/folvestrant) o sopprime la produzione di estrogeni. Bifosfonati: farmaci comunemente utilizzati nel trattamento dell'osteoporosi perché contrastano la distruzione ossea mediata dagli osteoclasti. È stato dimostrato che diversi bifosfonati dell’acido zoledronico sono attivi contro i tumori ossei. Effetti collaterali della terapia antitumorale Per completare il quadro sulla chemioterapia non possiamo fare a meno di parlare delle reazioni avverse legate alla terapia. Essi sono estremamente variabili a seconda delle caratteristiche del paziente e del farmaco utilizzato: come abbiamo già accennato, il rischio di effetti collaterali è maggiore nel caso dei farmaci citotossici, che sono poco selettivi e hanno periodi di dosaggio prolungati. Molti di questi reazioni dovute a effetti tossici su tessuti come midollo osseo ed epitelio. Stomatite. Gli antimetaboliti e gli antibiotici possono irritare la mucosa orale, provocando bruciore, arrossamento e talvolta piccole ulcere. Si tratta di un quadro caratteristico della stomatite, compare dopo 4-5 giorni e può durare fino a tre settimane, periodo durante il quale il paziente deve vigilare con particolare attenzione sull'igiene orale (uso di setole morbide e filo interdentale) e consumare cibi freschi che non causare irritazione. Perdita del gusto e dell'olfatto a causa di danni ai recettori del gusto e dell'olfatto. Questi sintomi possono comparire dopo la prima dose e persistere durante tutta la terapia. Nausea e vomito . Quasi tutti i farmaci antitumorali presentano questo effetto collaterale, poiché irritano la mucosa gastrica o stimolano i centri del vomito situati nel midollo allungato. Possono comparire entro pochi minuti dall'inizio della terapia (sintomi acuti), oppure dopo pochi giorni (sintomi ritardati), talvolta anche prima dell'inizio della chemioterapia nelle persone ansiose (sintomi avanzati); in ogni caso scomparire entro due giorni. Gli antiemetici vengono prescritti in combinazione con farmaci antitumorali per prevenire questi effetti. Diarrea o stitichezza. Possono verificarsi alterazioni del transito intestinale a seguito dell'uso di alcuni antimetaboliti e antibiotici antitumorali che irritano la mucosa intestinale. Oltre ad una corretta alimentazione, dovrebbero essere utilizzati farmaci antidiarroici o lassativi. Alopecia e unghie fragili. Vari farmaci, tra cui la ciclofosfamide, la dacarbazina, la vinblastina, i taxani e le epipodofillotossine, possono avere effetti tossici a livello dello strato in crescita di unghie e capelli, rendendoli fragili e soggetti a caduta. L’alopecia compare dopo una o due settimane di chemioterapia ed è reversibile. Dermatosi. Secchezza e malattie della pelle, iperpigmentazione ed eritemi possono comparire anche nel caso di farmaci fotosensibilizzanti (bleomicina, busulfan, metotrexato). In questi casi è necessario utilizzare creme ad alto fattore di protezione, detergenti delicati, idratanti e lenitivi. Mielodepressione. La tossicità del midollo osseo è comune a tutti i farmaci antitumorali, anche se gli effetti sono più marcati con gli agenti alchilanti: questi farmaci riducono la conta dei globuli bianchi dopo soli 6 giorni, con un tempo di recupero di due/tre settimane. La distruzione delle cellule staminali del midollo osseo può manifestarsi come leucopenia (diminuzione dei globuli bianchi), anemia (diminuzione dei globuli rossi nel sangue) e trombocitopenia (diminuzione delle piastrine). Febbre. Appare come conseguenza della leucopenia, che aumenta la suscettibilità del corpo alle infezioni; se la temperatura corporea supera i 38°C ed è accompagnata da brividi e/o diarrea, tosse, dolore nella zona di inserimento del catetere e problemi di minzione è necessario chiamare il medico. Fatica. Sintomo comune a tutti i malati di cancro, l'affaticamento può essere dovuto all'effetto del farmaco stesso, a una diminuzione del numero dei globuli rossi o semplicemente a un fattore psicologico. Sanguinamento. Una diminuzione delle piastrine circolanti nel sangue porta alla fluidificazione del sangue, aumentando la suscettibilità al sanguinamento. In caso di sanguinamento improvviso della durata di più di dieci minuti, sangue nelle feci, urina o vomito con sangue, presenza di petecchie sulle dita delle mani e dei piedi, è necessario consultare un medico. Cardiomiopatie. La tossicità cardiaca è tipica dei farmaci antraciclinici, che danneggiano il miocardio attraverso la formazione di radicali liberi e l'attivazione dell'apoptosi. Già nella fase acuta della malattia si possono osservare aritmie reversibili, mentre la somministrazione a lungo termine porta allo scompenso cardiaco con un tasso di mortalità del 50%. Nefrotossicità e urotossicità. Il cisplatino e l'ifosfamide sono particolarmente tossici per il rene perché danneggiano le unità funzionali (nefroni), portando ad insufficienza renale nel 30-33% dei pazienti; la ciclofosfamide ha una marcata tossicità a livello della vescica, causando cistite emorragica (infiammazione della mucosa con perdita di sangue). Questi effetti possono essere prevenuti con una buona idratazione (infusione salina prima, durante e dopo il trattamento), somministrando contemporaneamente farmaci topici che neutralizzano i metaboliti tossici dell'ifosfamide e della ciclofosfamide. Leucemie secondarie. Sembra paradossale, ma alcuni farmaci antiblastici (soprattutto procarbazina e temozolomide) provocano tumori. Nel 5% dei pazienti, la leucemia può svilupparsi entro quattro anni, preceduta da cambiamenti nel midollo osseo. Questo perché i farmaci modificano il DNA in modo quasi impercettibile e l’errore persiste durante la replicazione. Vengono presentate le informazioni contenute nel presente documento solo a scopo informativo e non sostituisce il rapporto medico-paziente.

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Gli agenti chemioterapici sintetici sono utilizzati per via orale e locale nel complesso trattamento dei processi infiammatori purulenti nell'area maxillofacciale (osteomielite, periostite, parodontite, flemmone, ascesso, ecc.), nonché per il trattamento delle complicanze postoperatorie.

I farmaci più utilizzati appartengono ai gruppi dei nitroimidazoli e dei fluorochinoloni; i farmaci sulfamidici sono usati meno frequentemente. Il metronidazolo e la sua combinazione con clorexidina (Metrogil-denta) sono usati localmente per la gengivite e la parodontite.

Inoltre, come terapia locale vengono utilizzati il ​​derivato della chinossalina idrossimetilchinossilina biossido (diossidina) e la sua combinazione con l'anestetico locale trimecaina e lo stimolatore della rigenerazione diossometiltetraidropirimidina (metiluracile). Questo unguento per uso esterno fornisce le condizioni ottimali per la guarigione delle ferite e ha un effetto emostatico, anestetico locale e antinfiammatorio. In presenza di pus e masse necrotiche, l'effetto antimicrobico di questo farmaco non è ridotto. L'unguento base idrosolubile (ossidi di polietilene) potenzia e prolunga l'effetto antimicrobico della diossidina.

Sulfamidici e cotrimossazolo

Indice delle descrizioni dei farmaci

Co-trimossazolo
Sulfadimetossina
Sulfamonometossina

Sulfamidici- i primi agenti antimicrobici sintetici ad ampio spettro. Secondo la loro struttura chimica, sono derivati ​​dell'ammide dell'acido sulfanilico. Negli ultimi anni, l’efficacia di questi farmaci per molte infezioni è diminuita; hanno cominciato a essere sostituiti da antibiotici altamente attivi e derivati ​​​​dei fluorochinoloni. Per aumentare l'attività antimicrobica, espandere lo spettro d'azione e ridurre l'incidenza di ceppi resistenti di microrganismi, vengono creati agenti combinati di sulfamidici con diaminopirimidine, uno dei quali è il co-trimossazolo.

In odontoiatria vengono utilizzati principalmente sulfamidici sistemici ad azione prolungata (sulfametossipiridazina, sulfadimetossina, sulfamonometossina) e combinati (cotrimossazolo).

I sulfamidici hanno un ampio spettro di azione antimicrobica. Agiscono sui batteri gram-positivi e gram-negativi, sulla clamidia, su alcuni protozoi (gli agenti causali della malaria e della toxoplasmosi) e sugli attinomiceti. L'inclusione di trimetaprim amplia lo spettro dell'azione antimicrobica; Pneumocystis, Legionella e Haemophilus influenzae diventano sensibili al farmaco.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

I sulfamidici sono antagonisti competitivi del PABA, necessario ai microrganismi per sintetizzare l'acido diidrofolico, e inibiscono competitivamente la diidropteroato sintetasi, l'enzima che catalizza questo processo. Di conseguenza, la formazione di acido tetraidrofolico, necessario per la sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche, viene ridotta e la sintesi degli acidi nucleici che assicurano la crescita e la riproduzione dei microrganismi viene interrotta e si sviluppa un effetto batteriostatico. Le cellule del macroorganismo non sintetizzano l'acido diidrofolico, il che spiega la selettività dell'azione dei sulfamidici sui microrganismi. L'acido folico entra nel corpo umano con il cibo e viene ridotto nel fegato ad acido diidrofolico. In presenza di pus, sangue, prodotti di degradazione dei tessuti, nonché di alcuni farmaci (ad esempio la procaina), a seguito della biotrasformazione da cui si forma il PABA, l'attività dei sulfamidici è significativamente ridotta.

L'inclusione del trimetoprim nei farmaci sulfamidici, che inibisce la reduttasi dell'acido diidrofolico e ne blocca la transizione all'acido tetraidrofolico, aumenta la loro attività.

Con l'uso prolungato di sulfamidici, può svilupparsi resistenza dei microrganismi ad essi. È possibile sviluppare resistenza crociata a tutti i sulfamidici.

Farmacocinetica

I sulfamidici sistemici vengono assorbiti rapidamente e bene se assunti per via orale. (la biodisponibilità è del 70-100%), hanno un ampio volume di distribuzione, attraversano le barriere istoematiche (BBB, placenta) e penetrano bene nei tessuti e nei fluidi biologici, creando in essi concentrazioni vicine o superiori alle concentrazioni sieriche. La Cmax viene creata nel sangue dopo 2-4 ore.Diversi farmaci hanno diversi gradi di legame con le proteine ​​plasmatiche (dal 12 al 90% o più).

La principale via di biotrasformazione dei sulfamidici è l'acetilazione nel fegato con la formazione di metaboliti inattivi e scarsamente solubili in un ambiente acido, che possono causare la formazione di cristalli nei reni. I sulfamidici nella mucosa del tratto gastrointestinale, nel fegato e nei reni possono parzialmente subire acetilazione e cristallizzazione in un ambiente acido, pertanto si consiglia di lavarli con una bevanda alcalina. La sulfaurea, il sulfaetidolo e la sulfacetamide sono meno acetilati di altri. Un'altra via di biotrasformazione è la combinazione con l'acido glucuronico e la formazione di glucuronidi altamente solubili. In tenera età, l'immaturità funzionale del catalizzatore di glucuronidazione glucuroniltransferasi può portare all'accumulo di sulfonamide nel sangue.

La velocità di escrezione dei singoli farmaci e la durata della loro circolazione nel sangue non sono le stesse e sono determinate dalla quantità di riassorbimento nei tubuli renali. In base alla velocità di eliminazione dall'organismo, i sulfamidici, che sono ben assorbiti nel tratto gastrointestinale, sono divisi in quattro gruppi:

• sulfamidici ad azione breve (non riassorbiti, T1/2 meno di 10 ore; frequenza di somministrazione - 4-6 volte al giorno);
• sulfamidici con una durata d'azione media (soggetta a riassorbimento di circa il 50%, T1/2 inferiore a 12-24 ore; frequenza di dosaggio - 2 volte al giorno);
• sulfamidici ad azione prolungata (riassorbiti del 90% o più, T1/2 24-48 ore; frequenza di somministrazione - 1 volta (a volte 2 volte) al giorno;
• sulfamidici ad azione ultra-lunga (ben riassorbiti, T1/2 - 65-120 ore o più; frequenza di somministrazione - 1 volta al giorno o 1 volta alla settimana).

I sulfamidici sistemici e i loro metaboliti vengono escreti principalmente dai reni attraverso la filtrazione glomerulare, in parte con la bile e le feci, e in piccola quantità attraverso il sudore, le ghiandole salivari e altre vie. L’escrezione dei sulfamidici ad azione prolungata ed extra prolungata avviene principalmente attraverso il fegato e, in misura minore, attraverso i reni. I farmaci scarsamente solubili vengono escreti principalmente nelle feci.

Posto in terapia

I farmaci sulfanilammidici sono utilizzati nel trattamento dei processi infiammatori purulenti acuti nell'area maxillofacciale e per la prevenzione delle complicanze postoperatorie infettive.

Tollerabilità ed effetti collaterali

• Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, anoressia, diarrea, dolore addominale, colite pseudomembranosa.
• Dalla cavità orale: stomatite, glossite.
• Reazioni di ipersensibilità: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, raramente - eritema bolloso (sindrome di Stevens-Johnson) e necrolisi epidermica tossica.
• Fotosensibilità.
• Reazioni ematologiche: neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi, anemia.
• Artralgia, mialgia.
• Ittero, epatonecrosi.
• Dal lato del sistema nervoso centrale: mal di testa, vertigini, letargia, depressione, euforia, parestesia, iperestesia, neurite, convulsioni, atassia.
• Dai reni: cristalluria, ematuria, nefrite interstiziale, necrosi tubulare.

Controindicazioni

• Ipersensibilità.
• Malattie del sistema emopoietico.
• Funzionalità renale ed epatica compromessa.
• Malattie della tiroide.
• Gravidanza.
• Allattamento.
• Prima infanzia.
• Porfiria.

Avvertenze

I sulfamidici attraversano la barriera placentare; il loro uso durante la gravidanza e il parto non è raccomandato.

I sulfamidici passano bene nel latte materno e, se utilizzati, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

I sulfamidici sono controindicati nei bambini di età inferiore a 3 mesi e vengono prescritti con cautela nella prima infanzia, quando i sistemi enzimatici epatici non sono ancora completamente formati.

La funzionalità epatica compromessa influisce sul metabolismo e la funzionalità renale compromessa rallenta l'eliminazione dei sulfamidici e dei loro metaboliti, aumentando il rischio di effetti collaterali. All'interno di questo gruppo di farmaci e agenti simili nella struttura chimica (procaina, furosemide, derivati ​​della sulfonilurea, ecc.) sono possibili reazioni allergiche crociate. Nei bambini del primo anno di vita e nei pazienti con enzimopatie congenite (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) può verificarsi metaemoglobinemia. In caso di scompenso cardiaco, i sulfamidici dovrebbero essere prescritti con cautela, perché a causa della stagnazione in questa patologia, il loro metabolismo e l'escrezione vengono interrotti.

Interazione

L'uso simultaneo con procaina, benzocaina, acido folico riduce l'effetto antimicrobico dei sulfamidici. I sulfamidici riducono l'attività degli antibiotici battericidi che agiscono sui microrganismi durante il periodo di divisione (penicilline, cefalosporine). I medicinali che hanno un'elevata affinità per le proteine ​​plasmatiche (fenilbutazone, salicilati, indometacina, ecc.) possono spostare i sulfonamidi dal legame con le proteine, aumentando la loro concentrazione nel sangue.

I sulfamidici possono spostare numerosi farmaci dal loro legame con le proteine: anticoagulanti indiretti (neodicoumarina, ecc.), anticonvulsivanti (difenina), farmaci antidiabetici orali e metotrexato, potenziandone l'effetto e la tossicità. I sulfamidici riducono l’attività dei contraccettivi contenenti estrogeni e aumentano la frequenza del sanguinamento uterino. Alte dosi di acido ascorbico ed esametilentetrammina aumentano il rischio di formazione di cristalli quando si utilizzano sulfamidici. Se combinato con cloramfenicolo e mercazolil, aumenta l'ematotossicità dei sulfamidici.

G.M. Barer, E.V. Zoryan

LF, FIU, PF. Lezione n.9

A. Fondamenti

Farmaci chemioterapici: definizione.

Gli agenti chemioterapici sono farmaci che inibiscono selettivamente lo sviluppo e la riproduzione dei microrganismi nel corpo umano.

Principali caratteristiche degli agenti terapeutici.

Gli agenti chemioterapici non hanno un effetto tossico evidente sul corpo umano, hanno un certo spettro antimicrobico e in relazione ad essi si osserva la formazione costante di forme resistenti ai farmaci.

I più importanti gruppi di farmaci chemioterapici e il loro meccanismo d'azione.

Antibiotici: definizione.

Preparati medicinali di origine naturale o sintetica che hanno una capacità selettiva di sopprimere o inibire la crescita di microrganismi.

Classificazione degli antibiotici per fonte.

Secondo la fonte di produzione, gli antibiotici sono classificati in antibiotici di origine fungina, antibiotici di origine actinomiceti (il gruppo più numeroso di antibiotici), antibiotici di origine batterica, antibiotici di origine animale, antibiotici di origine vegetale, antibiotici sintetici.

Classificazione degli antibiotici in base al metodo di preparazione.

Gli antibiotici naturali sono ottenuti per sintesi biologica, gli antibiotici sintetici sono ottenuti per sintesi chimica, gli antibiotici semisintetici sono ottenuti con un metodo combinato.

Classificazione degli antibiotici in base al meccanismo d'azione.

Gli antibiotici interrompono la sintesi della parete cellulare batterica (penicilline e cefalosporine), interrompono la struttura e la sintesi della membrana citoplasmatica (polimixine e polieni), interrompono la struttura e la sintesi del DNA (chinoloni) e dell'RNA (rifampicina), interrompono la sintesi proteica ( tutti gli altri antibiotici eccetto quelli elencati).

Classificazione degli antibiotici per spettro d'azione.

Gli antibiotici mirati sono attivi contro un solo tipo di microrganismi (i più efficaci), gli antibiotici a spettro ristretto sono attivi contro un certo gruppo di tipi di microrganismi e gli antibiotici ad ampio spettro sono attivi contro molti tipi di microrganismi (i meno efficaci).

Classificazione degli antibiotici per tipo di azione.

Gli antibiotici con effetto battericida (microbocida) uccidono i batteri (microrganismi), gli antibiotici con effetto batteriostatico (microbostatico) inibiscono la crescita dei batteri (microrganismi), ma non li uccidono.

Complicazioni della terapia antibiotica.

Le complicanze della terapia antibiotica comprendono: reazioni tossiche, sviluppo di disbatteriosi, reazioni immunopatologiche, effetti negativi sul feto, comparsa di forme atipiche di batteri e sviluppo di resistenza agli antibiotici nei microbi.

Meccanismi di resistenza batterica agli antibiotici.

La resistenza primaria (naturale, di specie) dei batteri agli antibiotici è dovuta all'assenza di un bersaglio per l'azione di questi ultimi, secondaria (acquisita) - può essere una conseguenza della variabilità mutazionale o ricombinante (associata al plasmide R, trasposoni) .

Determinazione della sensibilità batterica agli antibiotici.

La sensibilità dei batteri agli antibiotici viene determinata mediante il metodo semiquantitativo del disco o mediante il metodo quantitativo (con calcolo di MIC e MBC) delle diluizioni seriali.

B. Corso di lezioni

B. Materiale teorico

20. Farmaci chemioterapici
21. Antibiotici
22. Determinazione della sensibilità batterica agli antibiotici
22.1. Metodo del disco
22.2. Metodo di diluizione seriale

CHEMIOTERAPIA

20.1. Principali caratteristiche degli agenti chemioterapici

Gli agenti chemioterapici sono farmaci che inibiscono selettivamente lo sviluppo e la riproduzione dei microrganismi nel corpo umano. I farmaci chemioterapici differiscono da tutte le altre sostanze chimiche che hanno un effetto antimicrobico per tre caratteristiche principali.

R. Gli agenti chemioterapici non hanno effetti evidenti effetto tossico sul corpo umano.

B. Qualsiasi agente chemioterapico ha un certo spettro antimicrobico- la gamma di microrganismi sui quali questo farmaco ha un effetto inibitorio. Non esiste un unico agente chemioterapico che agisca su tutti i microbi conosciuti.

B. Purtroppo, in relazione a tutti gli agenti chemioterapici, esiste una costante formazione di forme farmacoresistenti microrganismi.

20.2. I più importanti gruppi di farmaci chemioterapici e il loro meccanismo d'azione

Tutti gli agenti chemioterapici utilizzati nella medicina moderna possono essere classificati in sei gruppi principali.

R. Il gruppo più grande e più importante dal punto di vista pratico è quello degli agenti chemioterapici antibiotici. Ecco perché ad essi è dedicata una sezione separata (vedi sotto).

B. Farmaci sulfamidici sono antimetaboliti dell'acido folico e bloccano la sintesi di questa vitamina, vitale per le cellule microbiche.

B. Organico e inorganico composti metallici, zolfo e così via. gli elementi inattivano gli enzimi dei microrganismi.

G. Droghe serie dei nitrofurani interrompere i processi bioenergetici della cellula batterica.

D. Un gruppo separato è composto da antifungino droghe. In base al meccanismo d'azione sulla cellula micotica si possono a loro volta dividere in cinque gruppi.

1. Antibiotici polienici– amfotericina B (Fig. 20.2-1), nistatina, levorina – si legano fortemente all’ergosterolo della membrana cellulare, provocando danni a quest’ultima. Di conseguenza, la cellula perde macromolecole vitali che, a loro volta, causano un'interruzione irreversibile delle sue funzioni.

2. Azoli– clortrimazolo, miconazolo, chetonazolo (Nizoral), fluconazolo (Diflucan) – bloccano l’attività degli enzimi coinvolti nella sintesi dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina, provocando un effetto simile all’azione dei polieni.

3. 5-fluorocitosina(5-FC) è un antimetabolita che inibisce la sintesi degli acidi nucleici della cellula fungina, spesso utilizzato in combinazione con amfotericina B.

4. Griseofulvina– un antibiotico che inibisce l’apparato microtubulare della cellula fungina, comportando la cessazione della sua riproduzione.

5. Inoltre, esiste un ampio gruppo di farmaci per applicazione locale per micosi superficiali: tolnaftal, mycozolon, mycospor, lamisil e molti altri.

ANTIBIOTICI

21.1. Classificazioni degli antibiotici

Gli antibiotici sono definiti come preparati medicinali di origine naturale o sintetica che hanno la capacità selettiva di sopprimere o inibire la crescita dei microrganismi. Questa definizione, infatti, non dice nulla su come gli antibiotici differiscano dagli altri farmaci chemioterapici. I farmaci antimicrobici di origine naturale un tempo venivano chiamati antibiotici, ma con l’avvento degli antibiotici sintetici questa caratteristica distintiva è scomparsa. Di conseguenza, gli antibiotici sono diventati un gruppo piuttosto arbitrario di farmaci chemioterapici, che si distinguono più per tradizione che per caratteristiche specifiche.

A. Po fonte di ricezione Gli antibiotici sono classificati in sei gruppi.

1. Antibiotici fungino origine - penicilline (prodotte da funghi del genere Penicillium) e cefalosporine (prodotte da funghi del genere Cephalosporium).

2. Antibiotici attinomiceti(prodotto da varie specie del genere Streptomyces) di origine - il gruppo più numeroso di antibiotici, che comprende oltre l'80% del totale.

3. Antibiotici batterico origini utilizzate in medicina sono prodotte da alcune specie dei generi Bacillus e Pseudomonas.

4. Antibiotici animale origine sono prodotti da cellule animali, comprese le cellule umane (tra questi antibiotici rientra, ad esempio, il lisozima).

5. Antibiotici verdura l'origine è prodotta da cellule vegetali (tali antibiotici includono, ad esempio, i phytoncides).

6. Sintetico Gli antibiotici (chinoloni e fluorochinoloni) sono ottenuti artificialmente.

B. Di modalità di ottenimento

1. Naturale gli antibiotici sono ottenuti mediante sintesi biologica: il produttore viene coltivato su un mezzo nutritivo artificiale, e quindi da esso viene isolato l'antibiotico che, come prodotto di scarto, entra nel mezzo di coltura.

2. Sintetico Gli antibiotici si ottengono mediante sintesi chimica.

3. Semi sintetico Gli antibiotici si ottengono mediante un metodo combinato: uno o più atomi vengono sostituiti in una molecola antibiotica naturale mediante una serie di reazioni chimiche.

V. Po meccanismo di azione(Fig. 21.1-1) Gli antibiotici sono classificati in quattro gruppi.

1. Antibiotici betalattamici (β-lattamici) interrompere la sintesi della parete cellulare batterica.

2. Polimixine e polieni interrompere la struttura e la sintesi della membrana citoplasmatica.

3. Due gruppi di antibiotici interrompere la struttura e la sintesi degli acidi nucleici: chinoloni (DNA) e rifampicina (RNA).

4. Tutti gli altri antibiotici interrompere la sintesi proteica.

G.Po spettro d'azione Gli antibiotici sono classificati in tre gruppi.

1. Antibiotici azione direzionale attivo contro un solo tipo di microrganismo. Questi antibiotici sono i più efficaci.

2. Antibiotici spettro d’azione ristretto attivo contro un certo gruppo di specie di microrganismi.

3. Antibiotici ampio spettro attivo contro molti tipi di microrganismi. Questi antibiotici sono i meno efficaci.

D.Po tipo di azione Gli antibiotici sono classificati in due gruppi.

1. Antibiotici che hanno battericida(microcida) azione, uccidono i batteri (microrganismi).

2. Antibiotici che hanno batteriostatico(microbostatico) azione, inibiscono la crescita dei batteri (microrganismi), ma non li uccidono.

21.2. Principali gruppi di antibiotici

Nella pratica medica, tutti gli antibiotici sono suddivisi in 14 gruppi principali a seconda della loro struttura chimica e del meccanismo d'azione (questi problemi vengono discussi in modo più dettagliato quando si studia la farmacologia).

UN. Penicilline(Fig. 21.2-1) sono naturali e semisintetici.

1 A naturale le penicilline includono benzilpenicillina (penicillina g), fenossimetilpenicillina (penicillina v), preparati di penicillina a lunga durata d'azione (penicillina benzatina, sue combinazioni con benzilpenicillina - bicilline).

2.K semi sintetico le penicilline includono aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina, bacampicillina, etacillina, ciclicillina, ecc.), isoxalil penicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina, flucloxacillina, ecc.), carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina), ureidopenicilline (az locillina, mezlocillina, piperacillina, ecc . ), altre penicilline (amdinocillina, temacillina), nonché combinazioni di penicilline con inibitori della betalattamasi (sulbactam, clavulonato, tazobactam) - penicilline protette dalla betolattamasi.

B. Cefalosporine Ci sono quattro generazioni (generazioni).

1. Cefalosporine I generazione Esistono per via parenterale (cefazolina, cefalotina, cefapirina, cefradina, cefaloridina, ecc.) e per via orale (cefalexina, cefadroxil, cefradina).

2. Cefalosporine II generazione Esistono anche quelli parenterali (cefamandolo, cefmetazolo, cefoxitina, cefonicida, cefotetan, cefuroxima) e orali (loracarbef, cefaclor, cefprozil, cefuroxima axetil).

3. E cefalosporine III generazione Esistono farmaci parenterali (cefoperazone, cefoperazone/sulbactam, cefotaxime, cefsulodin, ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone, cefpyramide, moxalattam), nonché per somministrazione orale (cefetametpivoxil, cefixime, cefpodoxime, ceftibuten).

4. Cefalosporine IV generazione Esistono solo quelli parenterali (cefepime, cefpirome, cefozopran, cefquin, cefclidina, ecc.).

V.C betalattamici monociclici(monobactami) includono aztreonam e kuromonam.

G.K carbapenemi(tienamicine) includono thienam (imepenem in combinazione con cilostatina - un additivo che previene l'inattivazione renale dell'imipenem), meropenem (meronem), panipem.

D. Aminoglicosidi, come le cefalosporine, sono disponibili in generazioni diverse.

1. Agli aminoglicosidi I generazione includono streptomicina, neomicina, kanamicina.

2. Agli aminoglicosidi II generazione includono gentamicina, tobramicina, sisomicina.

3. Agli aminoglicosidi III generazione includono netilmicina, amikacina.

E.K macrolidi includono eritromicina, azitromicina, claritromicina, midecamicina.

G. La polimixina M e la polimixina B formano un gruppo polimixine.

Z. Tetracicline, come le penicilline, ci sono naturali e semisintetiche.

1 A naturale le tetracicline includono tetraciclina e ossitetraciclina.

2.K semi sintetico le tetracicline includono metaciclina, minociclina, doxiciclina, morfociclina e rotetraciclina.

E. Chinoloni e fluorochinoloni, come le cefalosporine, arrivano in quattro generazioni.

1 A 1a generazione comprendono l'acido nalidixico e l'acido ossolinico.

2. Co II generazione includono norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, ofloxacina, fleroxacina, enoxacina.

3.K III generazione includono levofloxacina e lomefloxacina.

4.K IV generazione includono clinafloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina.

K. Ristomicina, vancomicina e teicoplanina formano il gruppo glicopeptidi.

L. Lincomicina e clindamicina formano il gruppo lincosammine.

M. Da ossazolidinoni Linezolid (Zyvox) è approvato per l'uso nel nostro paese.

Il gruppo N. 13 è denominato “ antibiotici di diversi gruppi" e comprende cloramfenicolo (cloramfenicolo), fusidina (acido fusidico), rifampicina, rifabutina, fosfomicina, mupirocina e spectinomicina.

R. L'ultimo, il 14° gruppo, è composto da polieni(vedi sezione 20.2.E.1).

21.3. Complicazioni della terapia antibiotica

Le complicanze della terapia antibiotica possono essere divise in due gruppi.

UN. In relazione al macroorganismo(cioè al corpo umano) la terapia antibiotica può portare a quattro gruppi principali di conseguenze indesiderabili.

1. La terapia antibiotica può causare reazioni tossiche.

UN. Alcuni antibiotici possono avere effetti negativi su alcuni organi. Questo effetto è descritto come effetto tossico diretto(O organotropico).

B. Inoltre, gli antibiotici possono causare la morte massiccia di microrganismi, accompagnata dal rilascio di prodotti di decomposizione tossici da batteri morti - ad esempio l'endotossina - che porterà a un deterioramento del benessere del paziente (il cosiddetto Fenomeno di Hertz-Heimer).

2. La terapia antibiotica può portare a sviluppo di disbatteriosi.

UN. La disbatteriosi, a sua volta, potrebbe essere la causa sviluppo di infezioni endogene secondarie, causato dalla microflora opportunistica.

B. Inoltre, con la disbatteriosi maggiore suscettibilità macroorganismo ai microbi patogeni.

3. La terapia antibiotica può causare lo sviluppo reazioni immunopatologiche: allergie, immunodeficienza.

4. Gli antibiotici possono avere effetto teratogeno(cioè hanno un effetto negativo sul feto).

B. In relazione al microrganismo La terapia antibiotica può portare a due gruppi principali di conseguenze indesiderabili.

1. Gli antibiotici possono indurre comparsa di forme atipiche batteri difficili da identificare (ad esempio, forme L).

2. Sfortunatamente, i microbi hanno questa capacità sviluppare la resilienza a qualsiasi antibiotico. Entro 1 – 3 anni dall’inizio dell’uso clinico di un nuovo antibiotico compaiono batteri resistenti e dopo 10 – 20 anni dal suo utilizzo si sviluppa una resistenza completa al farmaco nei microrganismi della località (o del paese in cui l’antibiotico è usato).

21.4. Principi di terapia antibiotica razionale

Per ridurre al minimo le conseguenze negative dell’uso degli antibiotici, dovrebbero essere seguiti i cinque principi fondamentali della terapia antibiotica razionale, nonché i cosiddetti regola della preferenza tattica e limitazione dell’uso degli antibiotici.

UN. Microbiologico il principio prevede l'uso di antibiotici in base ai risultati dell'antibiogramma. È ragionevole utilizzare antibiotici a scopo profilattico, nonché effettuare una terapia antibiotica senza attendere l'esame batteriologico solo nei pazienti con neoplasie maligne, nonché nei pazienti che ricevono citostatici o immunosoppressori - se presentano granulocitopenia e febbre.

B. Farmacologico il principio richiede il rispetto del dosaggio corretto durante la terapia antibiotica, l'uso di metodi adeguati di somministrazione, il rispetto della durata richiesta della terapia antibiotica, la conoscenza della farmacocinetica del farmaco, la sua compatibilità con altri farmaci e l'uso della terapia di combinazione in caso di trattamento a lungo termine.

IN. Clinico il principio prevede l’uso degli antibiotici strettamente dipendente dalle condizioni del paziente.

G. Epidemiologico Il principio richiede di tenere conto della resistenza agli antibiotici dei microbi in un determinato reparto, ospedale o nell’intera regione durante la terapia antibiotica.

D. Farmaceutico Il principio richiede di tenere conto della durata di conservazione e delle regole di conservazione del farmaco.

E. Regola di preferenza tattica e limitazione dell’uso degli antibiotici consente di evitare l'uso irragionevolmente diffuso di antibiotici (che è la ragione principale della diffusa diffusione di forme di microrganismi resistenti agli antibiotici).

1. Prescrizione di antibiotici Necessariamente con infezione da streptococco (tonsillite, scarlattina, erisipela).

2. Prescrizione di antibiotici opportuno per infezioni respiratorie acute con segni di polmonite, otite media, sinusite purulenta, nonché per infezioni intestinali acute con feci sanguinolente (simili a dissenteria).

3. Antibiotici non applicare per tutte le altre infezioni respiratorie acute, infezioni intestinali acute con diarrea acquosa e un agente patogeno non rilevato (anche nei bambini, indipendentemente dall'età), nonché per febbre, leucocitosi, spostamento di banda, la cui natura batterica non è stata dimostrata.

21.5. Meccanismi di resistenza batterica agli antibiotici

Il meccanismo della resistenza batterica agli antibiotici può essere primario o secondario.

A. Po primario Il meccanismo è lo sviluppo di resistenza naturale, o di specie, all’antibiotico. Ad esempio, i micoplasmi sono resistenti ai betalattamici perché non hanno una parete cellulare (non esiste un bersaglio per l'antibiotico).

B. Secondario il meccanismo porta allo sviluppo della resistenza acquisita.

1. La resistenza agli antibiotici acquisita può essere una conseguenza mutazioni nei geni o nel trasferimento genico che controllano la sintesi della parete cellulare, della membrana citoplasmatica, delle proteine ​​ribosomiali o di trasporto.

2. Anche la resistenza acquisita può essere una conseguenza trasferimento del gene r Plasmidi R (resistenza a più antibiotici contemporaneamente) o trasposoni (resistenza a un antibiotico).

21.6. Contrastare lo sviluppo della resistenza agli antibiotici nei microrganismi

Per ridurre al minimo lo sviluppo della resistenza agli antibiotici nei microbi, ci sono sei principi da seguire.

A. Utilizzare gli antibiotici rigorosamente secondo le indicazioni.

B. Evitare l'uso di antibiotici a scopo profilattico.

B. Dopo 10-15 giorni di terapia antibiotica cambiare farmaco.

D. Utilizzare antibiotici mirati o a spettro ristretto quando possibile.

D. Dopo un certo tempo, cambiare gli antibiotici utilizzati non solo nel reparto, nell'ospedale, ma anche nella regione.

E. Uso limitato degli antibiotici in medicina veterinaria.

Informazioni correlate.

I farmaci chemioterapici sono sostanze medicinali utilizzate per sopprimere l'attività vitale e distruggere i microrganismi nei tessuti e nell'ambiente del paziente, con un effetto selettivo, etiotropico (agendo sulla causa).

In base alla direzione d’azione i farmaci chemioterapici si dividono in:

1) antiprotozoario;

2) antifungino;

3) antivirale;

4) antibatterico.

In base alla loro struttura chimica, esistono diversi gruppi di farmaci chemioterapici:

1) farmaci sulfamidici (sulfamidici) – derivati ​​​​dell'acido sulfanilico. Interrompono il processo con cui i microbi ottengono i fattori di crescita necessari per la loro vita e il loro sviluppo: acido folico e altre sostanze. Questo gruppo comprende streptocide, norsulfazolo, sulfametizolo, sulfometazolo, ecc.;

2) derivati ​​nitrofuranici. Il meccanismo d'azione è quello di bloccare diversi sistemi enzimatici della cellula microbica. Questi includono furatsilina, furagina, furazolidone, nitrofurazone, ecc.;

3) chinoloni. Interrompono varie fasi della sintesi del DNA delle cellule microbiche. Questi includono acido nalidixico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina;

4) azoli – derivati ​​imidazolici. Hanno attività antifungina. Inibiscono la biosintesi degli steroidi, che porta al danneggiamento della membrana cellulare esterna dei funghi e ne aumenta la permeabilità. Questi includono clotrimazolo, ketoconazolo, fluconazolo, ecc.;

5) diamminopirimidine. Interrompono il metabolismo delle cellule microbiche. Questi includono trimetoprim, pirimetamina;

6) gli antibiotici sono un gruppo di composti di origine naturale o loro analoghi sintetici.

Principi di classificazione degli antibiotici.

1. Secondo il meccanismo d'azione:

1) interrompendo la sintesi della parete microbica (antibiotici b-lattamici; cicloserina; vancomicina, teicoplachina);

2) interruzione delle funzioni della membrana citoplasmatica (polipeptidi ciclici, antibiotici polienici);

3) interrompendo la sintesi di proteine ​​e acidi nucleici (gruppo cloramfenicolo, tetraciclina, macrolidi, lincosamidi, aminoglicosidi, fusidina, ansamicine).

2. Per tipo di azione sui microrganismi:

1) antibiotici con effetto battericida (che colpiscono la parete cellulare e la membrana citoplasmatica);

2) antibiotici con effetto batteriostatico (che influenzano la sintesi delle macromolecole).

3. Secondo lo spettro d'azione:

1) con un effetto predominante sui microrganismi gram-positivi (lincosamidi, penicilline biosintetiche, vancomicina);

2) con un effetto predominante sui microrganismi gram-negativi (monobattami, polipeptidi ciclici);

3) ampio spettro d'azione (aminoglicosidi, cloramfenicolo, tetracicline, cefalosporine).

4. Per struttura chimica:

1) antibiotici b-lattamici. Questi includono:

a) penicilline, tra le quali ci sono naturali (amipenicillina) e semisintetiche (oxacillina);

b) cefalosporine (ceporina, cefazolina, cefotaxime);

c) monobattami (primbattam);

d) carbapenemi (imipinem, meropinem);

2) aminoglicosidi (kanamicina, neomicina);

3) tetracicline (tetraciclina, metaciclina);

4) macrolidi (eritromicina, azitromicina);

5) lincosammine (lincomicina, clindamicina);

6) polieni (anfotericina, nistatina);

7) glicopeptidi (vancomicina, teicoplachina).

2. Principali complicanze della chemioterapia

Tutte le complicanze della chemioterapia possono essere divise in due gruppi: complicanze da macroorganismo e da microrganismo.

Complicazioni del macroorganismo:

1) reazioni allergiche. Il grado di gravità può variare: dalle forme lievi allo shock anafilattico. La presenza di un'allergia ad uno dei farmaci del gruppo è una controindicazione all'uso di altri farmaci di questo gruppo, poiché è possibile sensibilità crociata;

2) effetto tossico diretto. Gli aminoglicosidi sono ototossici e nefrotossici, le tetracicline interrompono la formazione del tessuto osseo e dei denti. La ciprofloxacina può avere un effetto neurotossico, i fluorochinoloni possono causare artropatia;

3) effetti collaterali tossici. Queste complicazioni non sono associate ad un effetto diretto, ma indiretto su vari sistemi corporei. Gli antibiotici che agiscono sulla sintesi proteica e sul metabolismo degli acidi nucleici sopprimono sempre il sistema immunitario. Il cloramfenicolo può inibire la sintesi proteica nelle cellule del midollo osseo, causando linfopenia. La furagina, penetrando nella placenta, può causare anemia emolitica nel feto;

4) reazioni di esacerbazione. Quando si utilizzano agenti chemioterapici nei primi giorni della malattia, può verificarsi la morte massiccia degli agenti patogeni, accompagnata dal rilascio di grandi quantità di endotossine e altri prodotti di decomposizione. Ciò può essere accompagnato da un deterioramento della condizione fino allo shock tossico. Tali reazioni si verificano più spesso nei bambini. Pertanto, la terapia antibiotica dovrebbe essere combinata con misure di disintossicazione;

5) sviluppo della disbiosi. Si verifica più spesso durante l'uso di antibiotici ad ampio spettro.

Le complicazioni del microrganismo si manifestano con lo sviluppo della resistenza ai farmaci. Si basa su mutazioni di geni cromosomici o sull'acquisizione di plasmidi di resistenza. Esistono generi di microrganismi che sono naturalmente resistenti.

La base biochimica della resistenza è fornita dai seguenti meccanismi:

1) inattivazione enzimatica degli antibiotici. Questo processo è assicurato con l'ausilio di enzimi sintetizzati dai batteri che distruggono la parte attiva degli antibiotici;

2) modificare la permeabilità della parete cellulare all'antibiotico o sopprimerne il trasporto nelle cellule batteriche;

3) cambiamento nella struttura dei componenti delle cellule microbiche.

Lo sviluppo di un particolare meccanismo di resistenza dipende dalla struttura chimica dell'antibiotico e dalle proprietà dei batteri.

Metodi per combattere la resistenza ai farmaci:

1) ricerca e creazione di nuovi farmaci chemioterapici;

2) la creazione di farmaci combinati che includono agenti chemioterapici di vari gruppi che potenziano l'effetto reciproco;

3) cambio periodico degli antibiotici;

4) aderenza ai principi di base della chemioterapia razionale:

a) gli antibiotici dovrebbero essere prescritti in base alla sensibilità degli agenti patogeni nei loro confronti;

b) il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile;

c) i farmaci chemioterapici devono essere prescritti in dosi massime, impedendo ai microrganismi di adattarsi.