Safra asitleri. Safra asitleri: basit ve eşleştirilmiş Safra asitlerinin nerede ve nereden oluştuğu

safra asitleri- steroidler sınıfından monokarboksilik hidroksi asitler, kolanik asit C 23 H 39 COOH türevleri. Eş anlamlı: safra asitleri, kolik asitler, kolik asitler veya kolenik asitler.

İnsan vücudunda dolaşan ana safra asitleri türleri sözde birincil safra asitleriöncelikle karaciğer, kolik ve kenodeoksikolik tarafından üretilen ve ayrıca ikincil bağırsak mikroflorasının etkisi altında kolondaki birincil safra asitlerinden oluşur: deoksikolik, litokolik, allokolik ve ursodeoksikolik. Enterohepatik dolaşımdaki sekonder asitlerden sadece kana emilen ve daha sonra karaciğer tarafından safranın bir parçası olarak salgılanan deoksikolik asit, gözle görülür bir miktarda katılır. İnsan safra kesesinin safrasında, safra asitleri kolik, deoksikolik ve kenodeoksikolik asitlerin glisin ve taurin ile konjugatları şeklindedir: glikokolik, glikodeoksikolik, glikokonodeoksikolik, taurokolik, taurodeoksikolik ve taurokenodeoksikolik asitler - bileşikler olarak da adlandırılır eşleştirilmiş asitler. Farklı memelilerin farklı safra asitleri vardır.

İlaçlardaki safra asitleri

Safra asitleri, kenodeoksikolik ve ursodeoksikolik, safra kesesi hastalıklarının tedavisinde kullanılan ilaçların temelidir. Son zamanlarda, ursodeoksikolik asit, safra reflüsü için etkili bir tedavi olarak kabul edilmiştir.

Nisan 2015'te FDA, Kybella'yı sentetik deoksikolik asit bazlı gıdıların cerrahi olmayan tedavisi için onayladı.

Mayıs 2016'nın sonunda FDA, yetişkinlerde primer biliyer kolanjit tedavisi için obetikolik asit Ocaliva'nın kullanımını onayladı.

Bağırsak mikroflorasının katılımıyla safra asitlerinin metabolizması

Safra asitleri ve yemek borusu hastalıkları

Midede salgılanan hidroklorik asit ve pepsine ek olarak, duodenal içeriğin bileşenleri, girdiğinde yemek borusunun mukozası üzerinde zararlı bir etkiye sahip olabilir: safra asitleri, lizolesitin ve tripsin. Bunlardan, görünüşe göre, duodenogastrik özofagus reflüsünde özofagus hasarının patogenezinde önemli bir rol oynayan safra asitlerinin rolü en iyi çalışılmış olanıdır. Konjuge safra asitlerinin (öncelikle taurin konjugatları) ve lizolesitinin, özofajit patogenezinde hidroklorik asit ile sinerjizmlerini belirleyen asidik pH'ta özofagus mukozası üzerinde daha belirgin bir zarar verici etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. Konjuge olmayan safra asitleri ve tripsin, nötr ve hafif alkali pH'ta daha toksiktir, yani duodenogastroözofageal reflü varlığında zararlı etkileri, asit geri akışının ilaç baskılanmasının arka planına karşı artar. Konjuge olmayan safra asitlerinin toksisitesi, esas olarak yemek borusunun mukozasına daha kolay nüfuz eden iyonize formlarından kaynaklanmaktadır. Bu veriler, hastaların %15-20'sinde antisekretuar ilaçlarla monoterapiye yeterli klinik yanıtın olmamasını açıklayabilir. Ayrıca özofagus pH'ının nötr değerlere yakın uzun süreli korunması, metaplazi ve epitel displazisinde patojenetik faktör olarak hareket edebilir (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

Safranın bulunduğu reflülerin neden olduğu özofajit tedavisinde proton pompa inhibitörlerine ek olarak ursodeoksikolik asit preparatlarının paralel olarak reçete edilmesi önerilir. Kullanımları, etkisi altında, geri akışta bulunan safra asitlerinin, mide ve yemek borusunun mukoza zarını daha az tahriş eden suda çözünür bir forma geçmesi gerçeğiyle doğrulanır. Ursodeoksikolik asit, safra asitleri havuzunu toksikten toksik olmayana değiştirme yeteneğine sahiptir. Ursodeoksikolik asit ile tedavi sırasında, çoğu durumda, acı geğirme, karın rahatsızlığı ve safra kusması gibi semptomlar kaybolur veya daha az yoğun hale gelir. Son çalışmalar, safra reflüsü ile günde 500 mg dozun 2 doza bölünerek optimal olarak kabul edilmesi gerektiğini göstermiştir. Tedavi seyrinin süresi en az 2 aydır (

Safra, alkali reaksiyona sahip karmaşık bir sıvıdır. Yaklaşık %3 ve su - %97 oranında kuru kalıntı oluşturur. Kuru kalıntıda iki grup madde bulunur:

• filtreleyerek buraya geldim kandan sodyum, potasyum, bikarbonat iyonları (HCO 3 ¯), kreatinin, kolesterol (CS), fosfatidilkolin (PC),
• aktif olarak salgılanan hepatositler bilirubin ve safra asitleri.

Safranın ana bileşenleri arasında normal Safra asitleri: Fosfatidilkolin: Kolesterol eşit bir oranı korumak 65: 12: 5 .

Günde vücut ağırlığının kilogramı başına yaklaşık 10 ml safra oluşur, bu nedenle bir yetişkinde 500-700 ml'dir. Safra oluşumu süreklidir, ancak yoğunluğu gün boyunca keskin bir şekilde dalgalanır.

safranın rolü

1. Pankreas suyu ile birlikte nötralizasyon mideden asidik kekik. Bu durumda HCO3 ¯ iyonları HCl ile etkileşir, karbondioksit salınır ve kekik gevşetilir, bu da sindirimi kolaylaştırır.

2. Yağların sindirimini sağlar:

• emülsifikasyon sonraki lipaz maruziyeti için [safra asitleri + yağ asitleri + monoasilgliseroller] kombinasyonu gereklidir,
• azaltır yüzey gerilimi yağ damlacıklarının dışarı akmasını engelleyen,
• Eğitim miseller absorbe edilebilir.

3. 1. ve 2. maddeler sayesinde emmeyağda çözünür vitaminler (A vitamini, D vitamini, K vitamini, E vitamini).

4. Güçlendirir peristalsis bağırsaklar.

5. Boşaltım aşırı kolesterol, safra pigmentleri, kreatinin, metaller Zn, Cu, Hg, ilaçlar. Kolesterol için tek atılım yolu safradır; onunla 1-2 g/gün atılabilir.

safra oluşumukollerezi) sürekli devam eder, açlık sırasında bile durmaz.Kazanmak choleresis etkisi altında oluşur n.vagus ve et ve yağlı yiyecekler alırken. reddetmek- sempatik sinir sisteminin etkisi ve safra yollarında artan hidrostatik basınç.

safra salgısı ( kolekinez) duodenumda düşük basınç sağlanır, etkisi altında artar n.vagus ve sempatik sinir sistemi tarafından zayıflatılır. Safra kesesinin kasılması uyarılır bomba, sekretin, insülin ve kolesistokinin-pankreozimin. Gevşeme nedeni glukagon ve kalsitonin.

Safra asitlerinin oluşumu, sitokrom P 450, oksijen, NADPH ve askorbik asidin katılımıyla endoplazmik retikulumda meydana gelir. Karaciğerde oluşan kolesterolün %75'i safra asitlerinin sentezinde yer alır.

Kolik asit örneğini kullanarak safra asitlerinin sentezi için reaksiyonlar

karaciğerde sentezlenir öncelik safra asitleri:

• kolik (3a, 7p, 12a, C3, C7, C 12'de hidroksile),
• kenodeoksikolik(3a, 7a, C3, C7'de hidroksillenmiş).

Sonra oluştururlar eşleştirilmiş safra asitleri- ile konjuge olur glisin(gliko türevleri) ve taurin(tauro türevleri), sırasıyla 3: 1 oranında.

Safra asitlerinin yapısı

Bağırsakta, mikrofloranın etkisi altında bu safra asitleri, OH gruplarını C7'de kaybeder ve ikincil safra asitleri:

• kolik ila deoksikolik (3a, 12a, C3 ve C 12'de hidroksile),
• kenodeoksikolik ila litokolik (3α, sadece C3'te hidroksillenmiş) ve 7-ketolitokolik(7α-OH grubu bir keto grubuna dönüştürülür) asitler.

Ayrıca tahsis üçüncül safra asitleri. Bunlar şunları içerir:

• litokolik asitten oluşur (3α) - sülfolitokolik(C3'te sülfonasyon),
• 7-keto grubunun OH grubuna indirgenmesi sırasında 7-ketolitokolik asitten (3α, 7-keto) oluşur - ursodeoksikolik(3α, 7p).

ursodeoksikolik asit, "Ursosan" ilacının aktif bir bileşenidir ve karaciğer hastalıklarının tedavisinde hepatoprotektif bir ajan olarak kullanılır. Aynı zamanda bir choleretic, kolelitholitik, hipolipidemik, hipokolesterolemik ve immünomodülatör etkiye sahiptir.

enterohepatik dolaşım

Safra asitlerinin dolaşımı, hepatositlerden bağırsak lümenine sürekli hareketlerinden ve kolesterol kaynaklarını koruyan safra asitlerinin çoğunun ileumda yeniden emilmesinden oluşur. Günde 6-10 böyle döngü vardır. Böylece az miktarda safra asidi (sadece 3-5 g) gün içinde giren lipidlerin sindirimini sağlar. Yaklaşık 0,5 g/gün'lük kayıplar, günlük kolesterol sentezine karşılık gelir. yeni.

safra asitleri steroidler sınıfından tetrasiklik monokarboksilik hidroksi asitler. Kimyasal yapıları gereği kolanik asit türevleridir. Kolesterol metabolizmasının ana son ürünüdürler. Safra asitleri karaciğerde oluşur ve hem serbest formda hem de glisin ve taurin ile eşleştirilmiş bileşikler (çift veya konjuge safra asitleri) olarak safrada atılır. Glisin ve taurin, peptit bağları ile safra asitlerine bağlanır. İnsan safrası esas olarak kolik, deoksikolik ve kenodeoksikolik içerir. Ayrıca litokolik, allokolik ve üreodeoksikolik asitler az miktarda bulunur. Hepatositlerde, kenodeoksikolik ve kolik asitler doğrudan kolesterol - birincil safra asitlerinden sentezlenir?. Safranın bağırsağa salınmasından sonra, bağırsak mikroflorasının enzimlerinin etkisi altında, birincil safra asitlerinden, ikincil safra asitlerinden litokolik ve deoksikolik asitler oluşur. Bağırsaklardan emilirler, portal damarın kanı karaciğere girer ve sonra safraya girerler. Bağırsak mikroorganizmalarının yaklaşık 20 farklı sekonder safra asidi oluşturduğuna, ancak sadece deoksikolik ve daha az ölçüde litokolik asitlerin gözle görülür miktarlarda emildiğine dikkat edilmelidir; geri kalanı vücuttan atılır.
Yapısında α-hidroksil gruplarının bulunması nedeniyle safra asitleri ve bunların tuzları amfifilik bileşiklerdir ve deterjan özelliği taşırlar. Asitlerin ana işlevleri, pankreas lipazının etkinliğini artıran ve lipit emilimini destekleyen misel oluşumu, yağların emülsifikasyonu ve lipitlerin bağırsakta çözünmesidir. Safra asitleri ayrıca kolesterol sentezinin düzenlenmesinde, vücutta kolesterol birikimini veya eksikliğini en aza indirmede ve safra üretimi ve salgısının düzenlenmesinde rol oynar. Sinir sisteminin çeşitli bölümlerinin fonksiyonel durumu üzerindeki belirgin etkileri bulundu. Vücudun iç ortamının yüzey aktif maddeleri olarak hareket ettikleri belirlendi: zarlardan geçmezler, ancak hücrelerin ve hücre içi yapıların zar süreçlerini düzenlerler.

Safra oluşumunun veya safra salgısının ihlali durumunda (örneğin, safra kanalının bir safra taşı ile tıkanması nedeniyle), yağların sindirimi ve hidroliz ürünlerinin emilim koşulları kötüleşir ve bunların önemli bir kısmı vücuttan atılır. vücut. Yağda çözünen vitaminler de emilmez, bu da hipovitaminoz gelişimine yol açar.
Karaciğerin boşaltım fonksiyonu bozulmuş hastalar için bir kan testi endikedir. Hafif sapmalarda bile safra asitlerinin miktarında bir artış mümkündür. Seviye, primer biliyer sirozun arka planına karşı gelişen kolestaz (öncelikle uzun bir seyir ile) ile artar. Titredeki artışın bir başka nedeni, ilaçlarla tedavi sırasında yetersiz safra salgılanmasıdır, testler ayrıca şunları doğrulamanıza veya hariç tutmanıza izin verir:

• subhepatik sarılık,
• alkolik karaciğer hastalığı
• bebeklerde hepatit benzeri sendrom,
• viral veya toksik hepatit,
• kistik fibroz,
• safra kanallarının konjenital enfeksiyonu,
• akut kolesistit.

Safra asitleri (FA'ler) yalnızca karaciğerde üretilir. Günlük 250-500 mg yağ asidi sentezlenir ve dışkıyla kaybedilir. LC sentezi, negatif geri besleme mekanizması tarafından düzenlenir. Birincil yağ asitleri kolesterolden sentezlenir: kolik ve kenodeoksikolik. Sentez, enterohepatik dolaşım sırasında karaciğere geri dönen yağ asitlerinin miktarı ile düzenlenir. Bağırsak bakterilerinin etkisi altında, birincil FA'ler, ikincil FA'lerin oluşumu ile 7a-dehidroksilasyona uğrar: deoksikolik ve çok az miktarda litokolik. Üçüncül yağ asitleri, esas olarak ursodeoksikolik yağ asitleri, ikincil yağ asitlerinin izomerizasyonu ile karaciğerde oluşturulur. İnsan safrasında, trihidroksi asit (kolik asit) miktarı, iki dihidroksi asit - kenodeoksikolik ve deoksikolik - konsantrasyonlarının toplamına yaklaşık olarak eşittir.

FA'lar karaciğerde glisin veya taurin amino asitleri ile birleştirilir. Bu, safra yollarında ve ince bağırsakta emilimini engeller, ancak terminal ileumda emilimini engellemez. Sülfasyon ve glukuronidasyon (ki bunlar detoksifikasyon mekanizmalarıdır), bu konjugatların fazlalığının idrar ve safrada bulunduğu siroz veya kolestazda artabilir. Bakteriler, FA tuzlarını FA'lere ve glisin veya taurine hidrolize edebilir.

FA tuzları, hepatositler ve safra arasındaki büyük konsantrasyon gradyanına karşı safra kanallarına atılır. Atılım kısmen, yaklaşık 35 mV olan ve voltaja bağlı hızlandırılmış bir difüzyon sağlayan hücre içi negatif potansiyelin büyüklüğüne ve ayrıca taşıyıcı (molekül ağırlığı 100 kDa olan glikoprotein) difüzyon prosesinin aracılık ettiğine bağlıdır. FA tuzları, kolesterol ve fosfolipitlerle birleşerek misel ve veziküllere nüfuz eder. İnce bağırsağın üst kısımlarında, FA tuzlarının miselleri oldukça büyüktür ve emilmelerini engelleyen hidrofilik özelliklere sahiptir. Lipidlerin sindirimi ve emiliminde görev alırlar. Terminal ileumda ve proksimal kolonda FA absorpsiyonu, ileumda ise aktif taşıma ile absorpsiyon gerçekleşir. İyonize olmayan yağ asitlerinin pasif difüzyonu bağırsak boyunca meydana gelir ve en çok konjuge olmayan dihidroksi yağ asitleri için etkilidir. Ursodeoksikolik asidin oral yoldan verilmesi, ince bağırsakta kenodeoksikolik ve kolik asitlerin emilimini engeller.

Emilen FA tuzları, hepatositler tarafından yoğun bir şekilde tutuldukları portal ven sistemine ve karaciğere girer. Bu süreç, Na + gradyanına dayalı olarak, sinüzoidal zar boyunca moleküllerin dostane bir taşıma sisteminin işleyişi nedeniyle oluşur. C1 - iyonları da bu sürece katılır. En hidrofobik FA'ler (bağsız mono- ve dihidroksi safra asitleri) muhtemelen hepatosite lipid membrandan basit difüzyon ("flip-flop" mekanizması ile) ile girer. Yağ asitlerinin hepatosit yoluyla sinüzoidlerden safra kanallarına taşınma mekanizması belirsizliğini koruyor. Bu işlem, 3-hidroksisteroid dehidrojenaz gibi sitoplazmik FA bağlayıcı proteinleri içerir. Mikrotübüllerin rolü bilinmemektedir. Veziküller, yağ asitlerinin transferinde sadece ikincisinin yüksek konsantrasyonunda yer alır. FA'lar yeniden konjuge edilir ve safraya yeniden atılır. Litokolik asit yeniden atılmaz.

Yağ asitlerinin tarif edilen enterohepatik dolaşımı günde 2 ila 15 kez gerçekleşir. Çeşitli yağ asitlerinin emilim kapasitesi ve bunların sentez ve metabolizma hızları aynı değildir.

Kolestazda yağ asitleri aktif taşıma ve pasif difüzyonla idrarla atılır. FA'ler sülfatlanır ve ortaya çıkan konjugatlar, renal tübüller tarafından aktif olarak salgılanır.

Karaciğer hastalığında safra asitleri

FA'ler su, lesitin, kolesterol ve ilgili bilirubin fraksiyonunun safra ile atılımını arttırır. Ursodeoksikolik asit, kenodeoksikolik asit veya kolik asitten önemli ölçüde daha fazla safra salgısı üretir.

Safra kesesi taşlarının oluşumunda önemli bir rol, safra atılımının ihlali ve safra misellerinin oluşumundaki bir kusur ile oynanır). Ayrıca kolestazda steatore yol açar.

Kolesterol ve fosfolipidlerle birleşen FA'ler, çözelti içinde bir misel süspansiyonu oluşturur ve böylece, mukoza zarlarından emilim sürecine paralel olarak katılan diyet yağlarının emülsifikasyonuna katkıda bulunur. Azalmış FA sekresyonu steatore neden olur. FA'lar pankreas enzimleri tarafından lipolizi teşvik eder ve gastrointestinal hormonların üretimini uyarır.

Bozulmuş intrahepatik FA metabolizması kolestaz patogenezinde önemli bir rol oynayabilir. Daha önce kolestazda kaşıntı gelişimine katkıda bulundukları düşünülüyordu, ancak son araştırmalar kaşıntının başka maddelere bağlı olduğunu öne sürüyor.

Sarılıklı hastalarda yağ asitlerinin kana girişi, periferik kanda hedef hücrelerin oluşmasına ve konjuge bilirubinin idrarla atılmasına neden olur. FA'lar ince bağırsak bakterileri tarafından dekonjuge edilirse, oluşan serbest FA'ler emilir. Misel oluşumu ve yağların emilimi bozulur. Bu kısmen, bağırsak içeriğinin durgunluğu ve ince bağırsakta artan bakteri büyümesinin eşlik ettiği hastalıkların seyrini karmaşıklaştıran malabsorpsiyon sendromunu açıklar.

Terminal ileumun çıkarılması enterohepatik hepatik dolaşımı kesintiye uğratır ve büyük miktarlarda birincil yağ asitlerinin kolona ulaşmasına ve bakteriler tarafından dehidroksile edilmesine izin vererek vücuttaki yağ asidi havuzunu azaltır. Kolondaki yağ asitlerinin miktarındaki artış, önemli miktarda su ve elektrolit kaybıyla birlikte ishale neden olur.

Litokolik asit esas olarak dışkıyla atılır ve sadece küçük bir kısmı emilir. Uygulaması deney hayvanlarında karaciğer sirozuna neden olur ve kolelitiazisi simüle etmek için kullanılır. Taurolitokolik asit ayrıca muhtemelen FA'dan bağımsız olarak bozulmuş safra akışı nedeniyle intrahepatik kolestaz'a neden olur.

serum safra asitleri

FA, gaz-sıvı kromatografisi kullanılarak fraksiyonlanabilir, ancak bu yöntem pahalı ve zaman alıcıdır.

Enzimatik yöntem, bakteri kaynaklı 3-hidroksisteroid dehidrojenaz kullanımına dayanmaktadır. Pimolar FA miktarlarını tespit edebilen biyolüminesan analizin kullanılması, enzimatik yöntemi immünoradyolojik olana duyarlılıkta eşit hale getirdi. Gerekli ekipmanla, yöntem basit ve ucuzdur. Bireysel FA fraksiyonlarının konsantrasyonu ayrıca immünoradyolojik yöntemle de belirlenebilir; Bunun için özel kitler var.

Serumdaki toplam FA seviyesi, karaciğerden ilk geçiş sırasında ekstrakte edilmeyen FA'lerin bağırsaktan yeniden emilimini yansıtır. Bu değer, iki süreç arasındaki etkileşimi değerlendirmek için bir kriter olarak hizmet eder: bağırsakta emilim ve karaciğerde alım. Serum FA seviyeleri, karaciğer tarafından ekstraksiyonundan çok bağırsak emilimine bağlıdır.

Serum FA seviyelerinde bir artış, hepatobiliyer hastalığın göstergesidir. Viral hepatit ve kronik karaciğer hastalıklarında FA düzeylerinin tanı değeri önceden düşünülenden daha düşüktü. Bununla birlikte, bu gösterge serum albümin konsantrasyonundan ve protrombin zamanından daha değerlidir, çünkü sadece karaciğer hasarını doğrulamakla kalmaz, aynı zamanda boşaltım fonksiyonunu ve kanın portosistemik şantının varlığını değerlendirmenize izin verir. Serum FA seviyeleri de prognostik değere sahiptir. Gilbert sendromunda yağ asitlerinin konsantrasyonu normal aralıktadır)