الخلايا الليمفاوية: الأنواع ، الدور ، الوظائف ، القاعدة في التحليل ، علم الأمراض عند الأطفال والبالغين. كيف تعمل الخلايا التائية في الجهاز المناعي ما هي الخلايا اللمفاوية التائية

الخلايا الليمفاوية ب ، خلية البلازما.

الخلايا الليمفاوية البائية (الخلايا البائية) هي نوع من الخلايا الليمفاوية التي توفر مناعة خلطية.

في البالغين والثدييات ، تتشكل الخلايا الليمفاوية B في نخاع العظام من الخلايا الجذعية ، في الأجنة - في الكبد ونخاع العظام.

الوظيفة الرئيسية للخلايا الليمفاوية B (أو بالأحرى خلايا البلازما التي تتمايز فيها) هي إنتاج الأجسام المضادة. يحفز التعرض لمستضد تكوين استنساخ من الخلايا الليمفاوية B الخاصة بهذا المستضد. بعد ذلك ، تتمايز الخلايا الليمفاوية B المشكلة حديثًا إلى خلايا بلازما تنتج أجسامًا مضادة. تحدث هذه العمليات في الأعضاء اللمفاوية ، الإقليمية للمكان الذي يدخل فيه مستضد غريب الجسم.

في الأعضاء المختلفة ، هناك تراكم للخلايا التي تنتج الغلوبولين المناعي من فئات مختلفة:

توجد في الغدد الليمفاوية والطحال خلايا تنتج الغلوبولين المناعي M والغلوبولين المناعي G ؛

تحتوي بقع باير والتكوينات اللمفاوية الأخرى للأغشية المخاطية على خلايا تنتج الغلوبولين المناعي A و E.

يبدأ التلامس مع أي مستضد في تكوين الأجسام المضادة من جميع الفئات الخمس ، ولكن بعد إدراج العمليات التنظيمية في ظل ظروف محددة ، تبدأ الغلوبولين المناعي لفئة معينة في الهيمنة.

عادة ، توجد الأجسام المضادة لجميع المستضدات الموجودة بكميات صغيرة في الجسم. توجد الأجسام المضادة التي يتم الحصول عليها من الأم في دم الوليد.

تكوين الأجسام المضادة في خلايا البلازما ، والتي تتكون من الخلايا الليمفاوية B ، يمنع إطلاق الخلايا الليمفاوية B الجديدة في التمايز وفقًا لمبدأ التغذية الراجعة.

لن تتمايز الخلايا البائية الجديدة حتى تبدأ الخلايا المنتجة للأجسام المضادة في الموت في هذه العقدة الليمفاوية ، وفقط إذا كان لا يزال هناك منبه مستضد بداخلها.

تتحكم هذه الآلية في تقييد إنتاج الأجسام المضادة إلى المستوى الضروري لمكافحة المستضدات الأجنبية بشكل فعال.

مراحل النضج

المرحلة المستقلة عن المستضد لنضج الخلايا الليمفاوية B تحدث المرحلة المستقلة عن المستضد لنضج الخلايا الليمفاوية البائية تحت سيطرة الإشارات الخلوية والخلطية المحلية من البيئة المكروية للخلايا الليمفاوية السابقة B ولا يتم تحديدها عن طريق التلامس مع Ag. في هذه المرحلة ، يحدث تكوين مجموعات منفصلة من الجينات التي تشفر تخليق Ig ، وكذلك التعبير عن هذه الجينات. ومع ذلك ، فإن السيتوليما لخلايا ما قبل B لا يحتوي بعد على مستقبلات سطحية - Ig ، وتقع مكونات هذا الأخير في السيتوبلازم. يكون تكوين الخلايا الليمفاوية B من الخلايا الليمفاوية السابقة B مصحوبًا بظهور Ig الأولي على سطحها القادر على التفاعل مع Ag. فقط في هذه المرحلة ، تدخل الخلايا الليمفاوية B إلى مجرى الدم وتنتشر في الأعضاء اللمفاوية المحيطية. تتراكم الخلايا البائية الصغيرة المتكونة بشكل رئيسي في الطحال ، وتكون أكثر نضجًا - في العقد الليمفاوية. مرحلة النضج المعتمدة على المستضد للخلايا الليمفاوية B تبدأ المرحلة المعتمدة على المستضد في تطور الخلايا الليمفاوية B من لحظة تلامس هذه الخلايا مع Ag (بما في ذلك مسببات الحساسية). نتيجة لذلك ، يحدث تنشيط الخلايا اللمفاوية البائية ، والتي تستمر على مرحلتين: الانتشار والتمايز. يوفر تكاثر الخلايا الليمفاوية B عمليتين مهمتين: - زيادة في عدد الخلايا التي تتمايز لإنتاج خلايا B (خلايا البلازما) AT (Ig). عندما تنضج الخلايا البائية وتتحول إلى خلايا بلازما ، يحدث تطور مكثف لجهاز تصنيع البروتين ، ومركب جولجي ، واختفاء Ig السطحي الأولي. بدلاً من ذلك ، يتم إفراز الأجسام المضادة الخاصة بمستضد معين (أي يتم إفرازها في السوائل البيولوجية - بلازما الدم ، اللمف ، السائل النخاعي ، إلخ). كل خلية بلازما قادرة على إفراز كمية كبيرة من Ig - عدة آلاف من الجزيئات في الثانية. يتم تنفيذ عمليات تقسيم وتخصص الخلايا البائية ليس فقط تحت تأثير Ag ، ولكن أيضًا بمشاركة إلزامية من مساعدي الخلايا اللمفاوية التائية ، وكذلك السيتوكينات التي يفرزها هؤلاء والبلعمات - عوامل النمو والتمايز ؛ - تكوين الخلايا الليمفاوية B للذاكرة المناعية. هذه الحيوانات المستنسخة من الخلايا البائية هي خلايا لمفاوية صغيرة تدوم طويلاً. وهي لا تتحول إلى خلايا بلازما ، ولكنها تحتفظ "بذاكرة" المناعة لـ Ag. يتم تنشيط خلايا الذاكرة عند إعادة تحفيزها بواسطة نفس المستضد. في هذه الحالة ، تضمن الخلايا الليمفاوية B للذاكرة (بمشاركة إلزامية من الخلايا التائية المساعدة وعدد من العوامل الأخرى) التوليف السريع لعدد كبير من الأجسام المضادة المحددة التي تتفاعل مع Ag الغريبة ، وتطوير استجابة مناعية فعالة أو رد فعل تحسسي.

مستقبلات الخلايا البائية.

مستقبل الخلايا البائية ، أو مستقبل مستضد الخلية البائية (BCR) هو مستقبل غشائي للخلايا البائية التي تتعرف على المستضد على وجه التحديد. في الواقع ، مستقبل الخلية B هو شكل غشاء من الأجسام المضادة (الغلوبولين المناعي) يتم تصنيعه بواسطة هذه الخلايا الليمفاوية B وله نفس خصوصية الركيزة مثل الأجسام المضادة المُفرزة. من مستقبل الخلية B ، تبدأ سلسلة نقل الإشارة إلى الخلية ، والتي ، حسب الظروف ، يمكن أن تؤدي إلى تنشيط الخلايا اللمفاوية البائية أو تكاثرها أو تمايزها أو موت الخلايا المبرمج. الإشارات التي تأتي (أو لا) من مستقبل الخلية B وشكلها غير الناضج (مستقبل الخلية B) ضرورية في نضوج الخلايا الليمفاوية B وفي تكوين ذخيرة الجسم المضاد.

بالإضافة إلى الشكل الغشائي للجسم المضاد ، يشتمل معقد مستقبل الخلية B على مُعدِّل متغاير البروتين المساعد Igα / Igβ (CD79a / CD79b) ، وهو ضروري تمامًا لعمل المستقبل. يحدث انتقال الإشارة من المستقبل بمشاركة جزيئات مثل Lyn و Syk و Btk و PI3K و PLCγ2 وغيرها.

من المعروف أن مستقبلات الخلايا البائية تلعب دورًا خاصًا في تطور أمراض الدم الخبيثة للخلايا البائية والحفاظ عليها. في هذا الصدد ، انتشرت فكرة استخدام مثبطات نقل الإشارة من هذا المستقبل لعلاج هذه الأمراض. أثبت العديد من هذه الأدوية فعاليتها وهي حاليًا في التجارب السريرية. لكننا لن نخبر أحدا عنهم. t-s-ss!

السكان B1 و B2.

هناك مجموعتان فرعيتان من الخلايا البائية: B-1 و B-2. تتكون المجموعة السكانية الفرعية B-2 من الخلايا الليمفاوية B العادية ، والتي ينطبق عليها كل ما سبق. B-1 هي مجموعة صغيرة نسبيًا من الخلايا البائية الموجودة في البشر والفئران. يمكن أن تشكل حوالي 5 ٪ من إجمالي عدد الخلايا البائية. تظهر هذه الخلايا خلال الفترة الجنينية. على سطحهم ، يعبرون عن IgM وقليل (أو لا يوجد تعبير) من IgD. علامة هذه الخلايا هي CD5. ومع ذلك ، فهو ليس مكونًا أساسيًا لسطح الخلية. في الفترة الجنينية ، تنشأ خلايا B1 من الخلايا الجذعية لنخاع العظم. طوال الحياة ، يتم الحفاظ على تجمع الخلايا الليمفاوية B-1 من خلال نشاط الخلايا السليفة المتخصصة ولا يتم تجديدها بواسطة الخلايا المشتقة من نخاع العظم. يتم إعادة توطين سلف الخلية من النسيج المكون للدم إلى مكانه التشريحي - في التجاويف البطنية والجنبية - حتى في الفترة الجنينية. لذا ، فإن موطن الخلايا الليمفاوية B-1 هو تجاويف الحاجز.

تختلف الخلايا الليمفاوية B-1 اختلافًا كبيرًا عن الخلايا الليمفاوية B-2 في خصوصية المستضد للأجسام المضادة المنتجة. لا تحتوي الأجسام المضادة التي يتم تصنيعها بواسطة الخلايا الليمفاوية B-1 على مجموعة متنوعة كبيرة من المناطق المتغيرة من جزيئات الغلوبولين المناعي ، ولكنها ، على العكس من ذلك ، محدودة في مخزون المستضدات التي يمكن التعرف عليها ، وهذه المستضدات هي المركبات الأكثر شيوعًا لجدران الخلايا البكتيرية. جميع الخلايا الليمفاوية B-1 هي ، كما كانت ، واحدة ليست متخصصة للغاية ، ولكنها مستنسخة (مضادة للبكتيريا) موجهة بالتأكيد. الأجسام المضادة التي تنتجها الخلايا الليمفاوية B-1 هي حصرية تقريبًا IgM ، ولا يُقصد تبديل فئات الغلوبولين المناعي في الخلايا الليمفاوية B-1. وبالتالي ، فإن الخلايا الليمفاوية B-1 هي "انفصال" عن "حرس الحدود" المضاد للبكتيريا في تجاويف الحاجز ، وهي مصممة للاستجابة السريعة للكائنات الدقيقة المعدية "المتسربة" عبر الحواجز من بين الكائنات المنتشرة على نطاق واسع. في مصل دم الشخص السليم ، الجزء السائد من الغلوبولين المناعي هو نتاج تخليق الخلايا الليمفاوية B-1 فقط ، أي. هذه هي غلوبولين مناعي مضاد للجراثيم متعدد الأنواع نسبيًا.

الخلايا اللمفاوية التائية.

تشكل الخلايا اللمفاوية التائية ثلاث مجموعات سكانية فرعية رئيسية:

1) تقوم T-killers بمراقبة وراثية مناعية ، وتدمير الخلايا الطافرة في أجسامهم ، بما في ذلك الخلايا السرطانية وخلايا الزرع الغريبة وراثيًا. تشكل قاتلات T ما يصل إلى 10٪ من الخلايا اللمفاوية التائية في الدم المحيطي. إن مركبات T-killers ، من خلال عملها ، تتسبب في رفض الأنسجة المزروعة ، ولكن هذا أيضًا هو خط الدفاع الأول للجسم ضد الخلايا السرطانية ؛

2) يقوم T-helpers بتنظيم استجابة مناعية من خلال العمل على الخلايا الليمفاوية B وإعطاء إشارة لتخليق الأجسام المضادة ضد المستضد الذي ظهر في الجسم. تفرز T-helpers إنترلوكين 2 ، الذي يعمل على الخلايا الليمفاوية B ، و g-interferon. توجد في الدم المحيطي بنسبة تصل إلى 60-70٪ من العدد الإجمالي للخلايا اللمفاوية التائية ؛

3) تحد مثبطات T من قوة الاستجابة المناعية ، وتتحكم في نشاط T-killers ، وتعيق نشاط T-helpers و B-lymphocytes ، وتثبط التوليف المفرط للأجسام المضادة التي يمكن أن تسبب تفاعلًا مناعيًا ذاتيًا ، أي بدوره ضد خلايا الجسم.

تشكل مثبطات تي 18-20٪ من الخلايا اللمفاوية التائية في الدم المحيطي. يمكن أن يؤدي النشاط المفرط لمثبطات T إلى تثبيط الاستجابة المناعية حتى قمعها الكامل. يحدث هذا في حالات العدوى المزمنة وعمليات الورم. في الوقت نفسه ، يؤدي النشاط غير الكافي لمثبطات T إلى تطور أمراض المناعة الذاتية بسبب زيادة نشاط T-killers و T-helpers ، والتي لا تقيدها مثبطات T. لتنظيم عملية المناعة ، تفرز مثبطات T ما يصل إلى 20 وسيطًا مختلفًا تعمل على تسريع أو إبطاء نشاط الخلايا اللمفاوية التائية والبائية. بالإضافة إلى الأنواع الثلاثة الرئيسية ، هناك أنواع أخرى من الخلايا اللمفاوية التائية ، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية التائية للذاكرة المناعية ، والتي تخزن وتنقل المعلومات حول المستضد. عندما يواجهون هذا المستضد مرة أخرى ، فإنهم يقدمون التعرف عليه ونوع الاستجابة المناعية. الخلايا اللمفاوية التائية ، التي تؤدي وظيفة المناعة الخلوية ، بالإضافة إلى توليف وإفراز الوسطاء (اللمفوكينات) ، التي تنشط أو تبطئ نشاط الخلايا البلعمية ، وكذلك الوسطاء الذين لديهم أفعال سامة للخلايا وشبيهة بالإنترفيرون ، مما يسهل ويوجه عمل نظام غير محدد.

الدراسة الأولى هي دائمًا عدد الكريات البيض (انظر فصل "دراسات أمراض الدم"). يتم تقييم كل من القيم النسبية والمطلقة لعدد خلايا الدم المحيطية.

تحديد المجموعات السكانية الرئيسية (الخلايا التائية ، والخلايا البائية ، والقاتلة الطبيعية) والمجموعات السكانية الفرعية من الخلايا الليمفاوية التائية (T-helpers ، T-CTLs). للدراسة الأولية للحالة المناعية والكشف عن الاضطرابات الشديدة في جهاز المناعةأوصت منظمة الصحة العالمية بتحديد نسبة CD3 و CD4 و CD8 و CD19 و CD16 + 56 و CD4 / CD8. تسمح الدراسة بتحديد العدد النسبي والمطلق للمجموعات السكانية الرئيسية للخلايا الليمفاوية: الخلايا التائية - CD3 ، والخلايا B - CD19 ، والقاتلة الطبيعية (NK) - CD3-CD16 ++ 56 + ، والمجموعات السكانية الفرعية من الخلايا اللمفاوية التائية (T- المساعدون CD3 + CD4 + ، T- السام للخلايا CD3 + CD8 + ونسبتهم).

طريقة البحث

يتم إجراء التنميط المناعي للخلايا الليمفاوية باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة للذبحة الصدرية التفاضلية السطحية على خلايا الجهاز المناعي ، باستخدام قياس التدفق الخلوي بالليزر على مقاييس التدفق الخلوي.

يتم اختيار منطقة تحليل الخلايا الليمفاوية وفقًا للعلامة الإضافية CD45 ، الموجودة على سطح جميع الكريات البيض.

شروط أخذ العينات وتخزينها

يتم سحب الدم الوريدي من الوريد المرفقي في الصباح ، على معدة فارغة تمامًا ، إلى جهاز التفريغ إلى العلامة الموضحة في أنبوب الاختبار. يستخدم K2EDTA كمضاد للتخثر. بعد أخذ العينات ، يتم قلب أنبوب العينة ببطء 8-10 مرات لخلط الدم بمضاد التخثر. التخزين والنقل بدقة عند 18-23 درجة مئوية في وضع رأسي لمدة لا تزيد عن 24 ساعة.

يؤدي عدم الامتثال لهذه الشروط إلى نتائج غير صحيحة.

تفسير النتائج

الخلايا اللمفاوية التائية (خلايا CD3 +).تشير الكمية المتزايدة إلى فرط نشاط الجهاز المناعي ، لوحظ في ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد والمزمن. تحدث زيادة في المؤشر النسبي في بعض الالتهابات الفيروسية والبكتيرية في بداية المرض ، وتفاقم الأمراض المزمنة.

يشير الانخفاض في العدد المطلق للخلايا اللمفاوية التائية إلى نقص المناعة الخلوية ، أي نقص ارتباط المستجيب الخلوي للمناعة. تم الكشف عنه في التهابات المسببات المختلفة ، الأورام الخبيثة ، بعد الصدمات ، العمليات ، النوبات القلبية ، التدخين ، التثبيط الخلوي. زيادة عددهم في ديناميات المرض هي علامة مواتية سريريًا.

الخلايا الليمفاوية البائية (CD19 + خلايا)لوحظ الانخفاض مع نقص غاماغلوبولين الدم الفسيولوجي والخلقي ، مع أورام الجهاز المناعي ، والعلاج بمثبطات المناعة ، والالتهابات البكتيرية الحادة والفيروسية المزمنة ، والحالة بعد استئصال الطحال.

الخلايا الليمفاوية القاتلة الطبيعية مع النمط الظاهري CD3-CD16 ++ 56 +الخلايا القاتلة الطبيعية (الخلايا القاتلة الطبيعية) هي مجموعة من الخلايا الليمفاوية الحبيبية الكبيرة. إنهم قادرون على استهداف الخلايا المصابة بالفيروسات ومستضدات الخلايا الأخرى ، والخلايا السرطانية ، وخلايا أخرى من أصل خيفي وجيني.

ترتبط الزيادة في عدد الخلايا القاتلة الطبيعية بتفعيل المناعة المضادة للزرع ، وفي بعض الحالات لوحظ في الربو القصبي ، ويحدث في الأمراض الفيروسية ، ويزيد في الأورام الخبيثة وسرطان الدم ، في فترة النقاهة.

الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة مع النمط الظاهري CD3 + CD4 +لوحظ زيادة في الكميات المطلقة والنسبية في أمراض المناعة الذاتية ، قد يكون ذلك مع الحساسية ، وبعض الأمراض المعدية. تشير هذه الزيادة إلى تحفيز الجهاز المناعي للمستضد وتعمل كتأكيد لمتلازمات فرط النشاط.

يشير الانخفاض في العدد المطلق والنسبي للخلايا التائية إلى أن متلازمة نقص النشاط مع انتهاك الارتباط التنظيمي للمناعة ، هي علامة مرضية لعدوى فيروس العوز المناعي البشري ؛ يحدث في الأمراض المزمنة (التهاب الشعب الهوائية والالتهاب الرئوي وما إلى ذلك) والأورام الصلبة.

الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا مع النمط الظاهري CD3 + CD8 +تم الكشف عن زيادة في جميع أنواع العدوى المزمنة والفيروسية والبكتيرية والأولية. إنها سمة من سمات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. لوحظ الانخفاض في التهاب الكبد الفيروسي والهربس وأمراض المناعة الذاتية.

نسبة CD4 + / CD8 +يوصى بدراسة نسبة CD4 + / CD8 + (CD3، CD4، CD8، CD4 / CD8) فقط لمراقبة الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والتحكم في فعالية العلاج بمضادات الفيروسات القهقرية. يسمح لك بتحديد العدد المطلق والنسبي للخلايا اللمفاوية التائية والمجموعات السكانية الفرعية T-helper و CTL ونسبها.

نطاق القيم هو 1.2-2.6. لوحظ الانخفاض في حالات نقص المناعة الخلقية (متلازمة دي جورج ، نيزيلوف ، متلازمة ويسكوت ألدريتش) ، الالتهابات الفيروسية والبكتيرية ، العمليات المزمنة ، التعرض للإشعاع والمواد الكيميائية السامة ، المايلوما المتعددة ، الإجهاد ، النقصان مع تقدم العمر ، أمراض الغدد الصماء ، الأورام الصلبة. إنها علامة مرضية للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية (أقل من 0.7).

زيادة في قيمة أكثر من 3 - في أمراض المناعة الذاتية ، سرطان الدم الليمفاوي التائي الحاد ، التوتة ، وسرطان الدم المزمن T.

قد يكون التغيير في النسبة مرتبطًا بعدد المساعدين و CTLs في مريض معين. على سبيل المثال ، يؤدي انخفاض عدد خلايا CD4 + T في الالتهاب الرئوي الحاد في بداية المرض إلى انخفاض المؤشر ، بينما قد لا يتغير CTL.

لمزيد من البحث والكشف عن التغيرات في جهاز المناعة في الأمراضيتطلب تقييمًا لوجود عملية التهابية حادة أو مزمنة ودرجة نشاطها ، يوصى بتضمين حساب عدد الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة مع النمط الظاهري CD3 + HLA-DR + وخلايا TNK مع CD3 + CD16 + +56+ صفة ظاهرية.

الخلايا الليمفاوية المنشطة T مع النمط الظاهري CD3 + HLA-DR +علامة التنشيط المتأخر ، وهو مؤشر على فرط النشاط المناعي. من خلال التعبير عن هذه العلامة ، يمكن للمرء أن يحكم على شدة وقوة الاستجابة المناعية. يظهر على الخلايا اللمفاوية التائية بعد اليوم الثالث من المرض الحاد. مع مسار موات للمرض ، ينخفض ​​إلى المستوى الطبيعي. يمكن أن ترتبط زيادة التعبير عن الخلايا اللمفاوية التائية بالعديد من الأمراض المرتبطة بالالتهاب المزمن. لوحظ ارتفاعه في مرضى التهاب الكبد C والالتهاب الرئوي وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية والأورام الصلبة وأمراض المناعة الذاتية.

الخلايا الليمفاوية ТNK مع النمط الظاهري CD3 + CD16 ++ CD56 +الخلايا اللمفاوية التائية تحمل علامات CD16 ++ CD 56+ على سطحها. هذه الخلايا لها خصائص كل من الخلايا T و NK. يوصى بالدراسة كعلامة إضافية للأمراض الحادة والمزمنة.

يمكن ملاحظة انخفاضها في الدم المحيطي في العديد من الأمراض الخاصة بالأعضاء وعمليات المناعة الذاتية الجهازية. لوحظت زيادة في الأمراض الالتهابية لمختلف المسببات وعمليات الورم.

دراسة العلامات المبكرة والمتأخرة لتنشيط الخلايا اللمفاوية التائية (CD3 + CD25 + ، CD3-CD56 + ، CD95 ، CD8 + CD38 +)يوصف بالإضافة إلى ذلك لتقييم التغيرات في IS في الأمراض الحادة والمزمنة ، للتشخيص والتشخيص ومراقبة مسار المرض والعلاج المستمر.

الخلايا الليمفاوية المنشطة T مع النمط الظاهري CD3 + CD25 + ومستقبل IL2 CD25 + هو علامة تنشيط مبكرة. تتضح الحالة الوظيفية للخلايا اللمفاوية التائية (CD3 +) من خلال عدد المستقبلات المعبرة عن IL2 (CD25 +). في متلازمات فرط النشاط ، يزداد عدد هذه الخلايا (ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد والمزمن ، التوتة ، رفض الزرع) ، بالإضافة إلى أن زيادتها قد تشير إلى مرحلة مبكرة من العملية الالتهابية. في الدم المحيطي ، يمكن اكتشافها في الأيام الثلاثة الأولى من المرض. يمكن ملاحظة انخفاض في عدد هذه الخلايا في حالات نقص المناعة الخلقية وعمليات المناعة الذاتية وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية والالتهابات الفطرية والبكتيرية والإشعاع المؤين والشيخوخة والتسمم بالمعادن الثقيلة.

الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا مع النمط الظاهري CD8 + CD38 +لوحظ وجود CD38 + على الخلايا الليمفاوية CTL في المرضى الذين يعانون من أمراض مختلفة. مؤشر إعلامي لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ومرض الحروق. لوحظ زيادة في عدد CTLs مع النمط الظاهري CD8 + CD38 + في العمليات الالتهابية المزمنة والأورام وبعض أمراض الغدد الصماء. أثناء العلاج ، ينخفض ​​المعدل.

السكان الفرعيون من القتلة الطبيعيين مع النمط الظاهري CD3-CD56 +جزيء CD56 عبارة عن جزيء لاصق يتم توزيعه على نطاق واسع في الأنسجة العصبية. بالإضافة إلى القاتلات الطبيعية ، يتم التعبير عنها في العديد من أنواع الخلايا ، بما في ذلك الخلايا اللمفاوية التائية.

تشير الزيادة في هذا المؤشر إلى توسع نشاط استنساخ معين من الخلايا القاتلة ، والتي لها نشاط تحلل خلوي أقل من الخلايا القاتلة الطبيعية مع النمط الظاهري CD3-CD16 +. يزداد عدد هذه المجموعة مع الأورام الدموية (سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا القاتلة الطبيعية أو الخلايا التائية ، الورم النخاعي لخلايا البلازما ، ورم الغدد الليمفاوية ذو الخلايا الكبيرة اللاتنسجي) ، والأمراض المزمنة ، وبعض الالتهابات الفيروسية.

لوحظ انخفاض في نقص المناعة الأولية ، والالتهابات الفيروسية ، والأمراض المزمنة الجهازية ، والإجهاد ، والعلاج باستخدام التثبيط الخلوي والكورتيكوستيرويدات.

مستقبل CD95 +هو أحد مستقبلات موت الخلايا المبرمج. موت الخلايا المبرمج هو عملية بيولوجية معقدة ضرورية لإزالة الخلايا التالفة والقديمة والمصابة من الجسم. يتم التعبير عن مستقبلات CD95 في جميع خلايا الجهاز المناعي. يلعب دورًا مهمًا في التحكم في عمل الجهاز المناعي ، حيث إنه أحد مستقبلات موت الخلايا المبرمج. يحدد تعبيره على الخلايا مدى استعداد الخلايا لموت الخلايا المبرمج.

يشير الانخفاض في نسبة CD95 + -lymphocytes في دم المرضى إلى حدوث انتهاك لفعالية المرحلة الأخيرة من التخلص من الخلايا المعيبة والمصابة ، والتي يمكن أن تؤدي إلى انتكاس المرض ، وإزمن العملية المرضية ، تطور أمراض المناعة الذاتية وزيادة احتمالية تحول الورم (على سبيل المثال ، سرطان عنق الرحم مع عدوى الورم الحليمي). إن تحديد تعبير CD95 له قيمة تنبؤية في أمراض التكاثر النخاعي واللمفاوي.

لوحظ زيادة في شدة موت الخلايا المبرمج في الأمراض الفيروسية ، وحالات الإنتان ، واستخدام العقاقير المخدرة.

تنشيط الخلايا الليمفاوية CD3 + CDHLA-DR +، CD8 + CD38 +، CD3 + CD25 +، CD95.يعكس الاختبار الحالة الوظيفية للخلايا اللمفاوية التائية ويوصى به لمراقبة مسار المرض ومراقبة العلاج المناعي للأمراض الالتهابية ذات المسببات المختلفة.

تتمثل المهمة الرئيسية للخلايا اللمفاوية التائية في التعرف على المستضدات الذاتية الأجنبية أو المتغيرة كجزء من مركب به جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. إذا تم عرض جزيئات غريبة أو معدلة على سطح خلاياها ، تبدأ الخلايا اللمفاوية التائية في تدميرها.

على عكس الخلايا الليمفاوية B ، لا تنتج الخلايا اللمفاوية التائية أشكالًا قابلة للذوبان من جزيئات التعرف على المستضد. علاوة على ذلك ، فإن معظم الخلايا اللمفاوية التائية غير قادرة على التعرف على المستضدات القابلة للذوبان وربطها.

لكي "تحول" الخلايا اللمفاوية التائية انتباهها إلى مستضد "، يجب أن" تمر "الخلايا الأخرى بطريقة ما المستضد من خلال نفسها وتكشفه على غشاءها بالاشتراك مع MHC-I أو MHC-II. هذه هي ظاهرة عرض المستضد على الخلايا اللمفاوية التائية. إن التعرف على مثل هذا المركب بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية هو التعرف المزدوج ، أو تقييد MHC للخلايا اللمفاوية التائية.

ANTIGEN يتعرف على مستقبل T-LYMPHOCYTE

مستقبلات الخلايا التائية التي تتعرف على المستضد - تتكون TCR من سلاسل تنتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة (انظر الشكل 5-1). موقع التعرف على المستضد الخاص بـ TCR البارز فوق سطح الخلية هو مغاير مغاير ، أي يتكون من سلسلتين مختلفتين متعدد الببتيد. يُعرف نوعان مختلفان من TCR ، ويشار إليهما باسم αβTCR و γδTCR. تختلف هذه المتغيرات في تكوين سلاسل البولي ببتيد في موقع التعرف على المستضد. تعبر كل خلية ليمفاوية تائية عن نوع واحد فقط من المستقبلات. تم اكتشاف خلايا αβT في وقت سابق ودراستها بتفاصيل أكثر من الخلايا الليمفاوية γδT. في هذا الصدد ، فإن بنية مستقبل التعرف على المستضد للخلايا اللمفاوية التائية أكثر ملاءمة لوصفها باستخدام مثال αβTCR. يتكون مجمع TCR الموجود عبر الغشاء من 8 عديد ببتيد

أرز. 6-1.رسم تخطيطي لمستقبلات الخلايا التائية والجزيئات ذات الصلة

سلاسل (مغاير مغاير من سلاسل α- و من TCR نفسها ، سلسلتان مساعدتان ، بالإضافة إلى مغاير واحد من سلاسل ε / δ- و ε / لجزيء CD3) (الشكل 6-1).

. سلاسل ترانسيمبرينα و TCR. هذه سلسلتان من عديد ببتيد من نفس الحجم تقريبًا -α (الوزن الجزيئي 40-60 كيلو دالتون ، البروتين السكري الحمضي) وβ (الوزن الجزيئي 40-50 كيلو دالتون ، بروتين سكري محايد أو أساسي). تحتوي كل سلسلة من هذه السلاسل على مجالين غليكوزيلات في الجزء خارج الخلية من المستقبل ، وجزء عبر الغشاء كاره للماء (مشحون إيجابيًا بسبب بقايا الليسين والأرجينين) ، وجزء غشائي قصير (من 5-12 من بقايا الأحماض الأمينية). ترتبط الأجزاء خارج الخلية من كلا السلاسل بواسطة رابطة ثنائية كبريتيد واحدة.

- منطقة V.المجالات الخارجية (البعيدة) الخارجية لكلا السلسلتين لها تركيبة متغيرة من الأحماض الأمينية. وهي متطابقة مع المنطقة V من جزيئات الغلوبولين المناعي وتشكل المنطقة V من TCR. إنها مناطق V من السلاسل α- و التي ترتبط بمركب MHC الببتيد.

-منطقة ج.المجالات القريبة من كلتا السلاسل متماثلة مع المناطق الثابتة من الغلوبولين المناعي ؛ هذه هي المناطق C من TCR.

لا يمكن للمنطقة السيتوبلازمية القصيرة (كلا السلاسل α و) أن تضمن بشكل مستقل نقل الإشارة إلى الخلية. لهذا الغرض ، تخدم 6 سلاسل بولي ببتيد إضافية: γ و δ و 2 و 2.

.مجمع CD3.السلاسلγ, δ, ε شكل مغاير مع بعضها البعض.γε و δε (يشار إليها مجتمعة باسم مجمع CD3). هذا المركب مطلوب للتعبيرα- و β-chains ، وتثبيتها ونقلها للإشارة إلى الخلية. يتكون هذا المركب من غشاء خارج الخلية (مشحون سالبًا وبالتالي مرتبط إلكتروستاتيكيًا بمناطق الغشاءα- و β-chains) والأجزاء السيتوبلازمية. من المهم عدم الخلط بين سلاسل مجمع CD3 وγ سلاسل δ من ثنائيات TCR.

.ζ -السلاسلمتصلة ببعضها البعض بواسطة جسر ثنائي كبريتيد. تقع معظم هذه السلاسل في السيتوبلازم. سلاسل توصيل الإشارة داخل الخلية.

.تسلسل ITAM.المناطق السيتوبلازمية لسلاسل عديد الببتيدγ و δ و ε و تحتوي على 10 تسلسلات ITAM (تسلسل واحد في كل منهاγ-, ε- و δ سلاسل و 3 - في كل سلسلة) ، تتفاعل مع Fyn - عصاري خلوي التيروزين كيناز ، والذي يبدأ تفعيله في بداية التفاعلات الكيميائية الحيوية لإجراء الإشارة (انظر الشكل 6-1).

يتضمن ارتباط المستضد قوى أيونية ، وهيدروجينية ، وفان دير فال ، وقوى كارهة للماء ؛ يتغير شكل المستقبل في هذه الحالة بشكل كبير. نظريًا ، كل TCR قادر على ربط حوالي 10 5 مستضدات مختلفة ، ليس فقط مرتبطًا بالهيكل (تفاعل متقاطع) ، ولكن أيضًا غير متماثل في البنية. ومع ذلك ، في الواقع ، يقتصر تعدد أنواع TCR على التعرف على عدد قليل فقط من الببتيدات المستضدية المتشابهة هيكليًا. الأساس الهيكلي لهذه الظاهرة هو ميزة التعرف على TCR المتزامن لمركب MHC الببتيد.

جزيئات المستقبلات CD4 و CD8

بالإضافة إلى TCR نفسه ، تعبر كل خلية لمفاوية T ناضجة عن أحد ما يسمى بجزيئات المستقبل المشترك CD4 أو CD8 ، والتي تتفاعل أيضًا مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير على الخلايا المُقدّمة للمستضد أو الخلايا المستهدفة. كل واحد منهم لديه منطقة السيتوبلازم المرتبطة به

مع tyrosine kinase Lck ، وربما يساهم في نقل الإشارة إلى الخلية أثناء التعرف على المستضد.

.CD4(β2) لجزيء MHC-II (ينتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة ، انظر الشكل 5-1 ، ب). يحتوي CD4 على وزن جزيئي يبلغ 55 كيلو دالتون و 4 مجالات في الجزء خارج الخلية. عندما يتم تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية ، يتم "تقديم" جزيء TCR بواسطة جزيئين CD4: على الأرجح ، يحدث تضاعف جزيئات CD4.

.CD8المرتبطة بالجزء الثابت(α3) لجزيء MHC-I (ينتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة ، انظر الشكل 5-1 ، أ). CD8 - مغاير السلسلةα و ، مرتبطة برابطة ثاني كبريتيد. في بعض الحالات ، تم العثور على homodimer من سلسلتين α يمكن أن يتفاعل أيضًا مع MHC-I. في الجزء خارج الخلية ، كل سلسلة لها مجال شبيه بالجلوبيولين المناعي.

جينات مستقبلات الخلايا التائية

الجينات سلاسل α- و β- و γ- و (الشكل 6-2 ، انظر أيضًا الشكل 5-4) متماثلة مع جينات الغلوبولين المناعي وتخضع لإعادة تركيب الحمض النووي أثناء تمايز الخلايا اللمفاوية التائية ، والتي تضمن نظريًا توليد حوالي 10 16-10 18 نوعًا مختلفًا من مستقبلات الارتباط بالمستضد (في الواقع ، هذا التنوع محدود بعدد الخلايا الليمفاوية في الجسم إلى 109).

.تحتوي جينات سلسلة α على 54 مقطع V و 61 مقطع J و 1 مقطع C.

.تحتوي جينات السلسلة على 65 مقطع V تقريبًا ، وشريحتين D ، و 13 مقطع J ، و 2 مقطع C.

.جينات سلسلة δ. بين المقاطع V و J من السلسلة α توجد جينات D- (3) و J- (4) و C- (1) من سلسلة δγ δTCR. المقاطع V من السلسلة "متناثرة" بين المقاطع V من السلسلة α.

.جينات سلسلة γ δTCRs بها مقطعين C ، 3 مقاطع J قبل المقطع C الأول و 2 مقاطع J قبل المقطع C الثاني ، 15 مقطع V.

إعادة ترتيب الجينات

.يحدث إعادة تركيب الحمض النووي عندما تتحد المقاطع V و D و J ويتم تحفيزها بواسطة نفس مجمع إعادة التركيب كما حدث أثناء تمايز الخلايا الليمفاوية B.

.بعد إعادة ترتيب VJ في جينات السلسلة α و VDJ في جينات السلسلة β ، وكذلك بعد إضافة النيوكليوتيدات N- و P غير المشفرة إلى الحمض النووي

أرز. 6-2.جينات السلاسل α- و لمستقبلات التعرف على المستضد للخلايا اللمفاوية التائية البشرية

يتم نسخ الحمض النووي الريبي. يحدث الارتباط مع المقطع C وإزالة مقاطع J الإضافية (غير المستخدمة) أثناء ربط النسخة الأولية.

.يمكن لجينات سلسلة α إعادة الترتيب بشكل متكرر عندما يتم بالفعل إعادة ترتيب جينات السلسلة والتعبير عنها بشكل صحيح. هذا هو السبب في وجود بعض الاحتمالات بأن خلية واحدة يمكن أن تحمل أكثر من متغير TCR واحد.

.لا تخضع جينات TCR لفرط الطفرات الجسدية.

إرسال إشارة من مُستقبِلات مُستقبِلات أنتيجِن

يحتوي كل من TCR و BCR على عدد من المخططات الشائعة لتسجيل إشارات التنشيط وإرسالها إلى الخلية (انظر الشكل 5-11).

. تجميع المستقبلات.لتنشيط الخلايا الليمفاوية ، من الضروري تجميع مستقبلات التعرف على المستضد والمستقبلات المساعدة ، أي "الارتباط المتبادل" للعديد من المستقبلات بمولد ضد واحد.

. كينازات التيروزين.تلعب عمليات الفسفرة / نزع الفسفرة للبروتينات في بقايا التيروزين تحت تأثير كينازات التيروزين وفوسفات التيروزين دورًا مهمًا في نقل الإشارات ،

مما يؤدي إلى تنشيط أو تعطيل هذه البروتينات. هذه العمليات قابلة للعكس بسهولة و "ملائمة" للاستجابة الخلوية السريعة والمرنة للإشارات الخارجية.

. كينازات Src.يتم فسفرة سلاسل ITAM الغنية بالتيروزين للمناطق السيتوبلازمية للمستقبلات المناعية تحت تأثير كينازات التيروزين غير المستقبلة (السيتوبلازمية) لعائلة Src (Fyn ، Blk ، Lyn in B-lymphocytes ، Lck و Fyn في الخلايا اللمفاوية التائية).

. ZAP-70 كينازات(في الخلايا اللمفاوية التائية) أو سايك(في الخلايا الليمفاوية B) ، التي ترتبط بتسلسلات ITAM الفسفرة ، يتم تنشيطها وتبدأ في فسفرة بروتينات المحول: LAT (رابط لتنشيط الخلايا التائية)(ZAP-70 kinase) أو SLP-76 (ZAP-70 kinase) أو SLP-65 (Syk kinase).

. يتم تجنيد بروتينات المحول فوسفوينوزيتيد -3 كيناز(PI3K). ينشط هذا الكيناز بدوره سيرين / ثريونين بروتين كيناز Akt ، مما يؤدي إلى زيادة في التخليق الحيوي للبروتين ، مما يعزز نمو الخلايا المتسارع.

. فسفوليباز جγ (انظر الشكل 4-8). كينازات عائلة Tec (Btk - في الخلايا الليمفاوية B ، Itk - في الخلايا اللمفاوية التائية) تربط بروتينات المحول وتنشط فسفوليباز Cγ (PLCγ ).

PLCγ يشق غشاء الخلية phosphatidylinositol diphosphate (PIP 2) في inositol-1،4،5-triphosphate (IP 3) and diacylglycerol

(DAG).

يبقى DAG في الغشاء وينشط بروتين كيناز C (PKC) ، وهو سيرين / ثريونين كيناز الذي ينشط عامل النسخ التطوري "القديم" NFκB.

يرتبط IP 3 بمستقبلاته في الشبكة الإندوبلازمية ويطلق أيونات الكالسيوم من المستودع إلى العصارة الخلوية.

الكالسيوم الحر ينشط البروتينات المرتبطة بالكالسيوم - كالموديولين ، الذي ينظم نشاط عدد من البروتينات الأخرى ، والكالسينيورين ، الذي يزيل الفسفور وبالتالي ينشط العامل النووي للخلايا اللمفاوية التائية المنشطة NFAT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة).

. راس وبروتينات جي الصغيرة الأخرىفي حالة غير نشطة ، فهي مرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي ، لكن بروتينات المحول تحل محل الأخير بـ GTP ، مما يترجم Ras إلى حالة نشطة.

يمتلك Ras نشاط GTPase الخاص به وينقسم بسرعة عن الفوسفات الثالث ، وبالتالي يعيد نفسه إلى حالة غير نشطة (تعطيل ذاتيًا).

في حالة التنشيط قصير المدى ، لدى Ras الوقت لتفعيل السلسلة التالية من الكينازات المسماة MAPK (بروتين كيناز MitogenActactive) ،الذي ينشط في النهاية عامل النسخ AP-1 في نواة الخلية. على التين. يمثل الشكل 6-3 بشكل تخطيطي مسارات الإشارات الرئيسية باستخدام TCR. يتم تشغيل إشارة التنشيط عندما يرتبط TCR بـ ligand (مركب ببتيد MHC) بمشاركة مستقبلات مشتركة (CD4 أو CD8) وجزيء CD28 تكلفة. هذا يؤدي إلى تنشيط كينازات Fyn و Lck. يتم تمييز مناطق ITAM في الأجزاء السيتوبلازمية من سلاسل عديد الببتيد CD3 باللون الأحمر. يظهر دور Src-kinases المرتبطة بالمستقبلات في فسفرة البروتينات ، سواء في المستقبل أو الإشارة. يتم لفت الانتباه إلى النطاق الواسع للغاية من تأثيرات Lck kinase المرتبطة بالمستقبلات ؛ تم تحديد دور فين كيناز بدرجة أقل من اليقين (ينعكس في الطابع المتقطع للخطوط).

أرز. 6-3.مصادر واتجاه إثارة إشارات التنشيط أثناء تحفيز الخلايا اللمفاوية التائية. التعيينات: ZAP-70 (ζ كيناز بروتين مرتبط ،يقولون كتلة 70 كيلو دالتون) - بروتين كيناز p70 المرتبط بالسلسلة ؛ PLCγ (فسفوليباز جγ ) - فسفوليباز ج ، إسوفورم γ ؛ PI3K (فوسفاتيديل إينوزيتول 3 كيناز)- فوسفاتيديلينوسيتول 3 كيناز ؛ Lck ، فين - كينازات التيروزين ؛ بروتينات محول LAT و Grb و SLP و GADD و Vav

يلعب Tyrosine kinase ZAP-70 دورًا رئيسيًا في التوسط بين كينازات المستقبل وجزيئات وإنزيمات المحول. ينشط (من خلال الفسفرة) جزيئات محول SLP-76 و LAT ، وينقل الأخير إشارة تنشيط إلى بروتينات المحول الأخرى GADD و GRB وينشط γ-isoform من phospholipase C (PLCy). حتى هذه المرحلة ، تشارك فقط العوامل المرتبطة بغشاء الخلية في نقل الإشارة. يتم تقديم مساهمة مهمة في تنشيط مسارات الإشارة بواسطة جزيء التكلفة CD28 ، والذي يدرك تأثيره من خلال الليبيد كيناز PI3K المرتبط. (فوسفاتيديل إينوزيتول 3 كيناز).الهدف الرئيسي من كيناز PI3K هو عامل Vav المرتبط بالهيكل الخلوي.

نتيجة لتشكيل الإشارة وانتقالها من مستقبل الخلايا التائية إلى النواة ، يتم تكوين 3 عوامل نسخ - NFAT و AP-1 و NF-kB ، والتي تحفز التعبير عن الجينات التي تتحكم في عملية تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية (الشكل 6-4). يؤدي تكوين NFAT إلى مسار إشارات مستقل عن حساب التكلفة ، والذي يتم تشغيله بسبب تنشيط phospholipase C ويتم تحقيقه بمشاركة الأيونات

أرز. 6-4.مخطط مسارات الإشارات أثناء تنشيط الخلايا التائية. NFAT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة) ، AP-1 (بروتين التنشيط -1) ، NF- B (العامل النوويإلى -جين الخلايا البائية)- عوامل النسخ

كاليفورنيا 2+. يتسبب هذا المسار في تنشيط الكالسينيورين ، والذي ، بوجود نشاط الفوسفاتيز ، يزيل الفسفرة عامل العصارة الخلوية NFAT-P. نتيجة لهذا ، يكتسب NFAT-P القدرة على الهجرة إلى النواة والارتباط بمحفزات جينات التنشيط. يتم تشكيل عامل AP-1 كمغاير مغاير من بروتينات c-Fos و c-Jun ، والتي يتم تحفيز تكوينها بسبب تنشيط الجينات المقابلة تحت تأثير العوامل الناتجة عن تنفيذ المكونات الثلاثة لخطة عمل البحر المتوسط تتالي. يتم تشغيل هذه المسارات بواسطة بروتينات ربط GTP القصيرة Ras و Rac. يتم تقديم مساهمة كبيرة في تنفيذ تسلسل MAP من خلال الإشارات التي تعتمد على حساب التكلفة من خلال جزيء CD28. يُعرف عامل النسخ الثالث ، NF-kB ، بأنه عامل النسخ الرئيسي للخلايا المناعية الفطرية. يتم تنشيطه عن طريق انقسام الوحدة الفرعية للحظر لـ IkB بواسطة IKK kinase ، والذي يتم تنشيطه في الخلايا التائية أثناء نقل الإشارة المعتمد على الشكل الإسوي لبروتين كيناز C (PKC9). تتم المساهمة الرئيسية في تنشيط مسار التشوير هذا من خلال إشارات التكلفة من CD28. عوامل النسخ المشكلة ، بعد أن اتصلت بالمناطق المحفزة للجينات ، تحفز التعبير عنها. يعد التعبير الجيني مهمًا بشكل خاص للمراحل الأولية لاستجابة الخلايا التائية للتحفيز. IL2و IL2R ،الذي يسبب إنتاج عامل نمو الخلايا التائية IL-2 والتعبير عن مستقبله عالي التقارب على الخلايا اللمفاوية التائية. نتيجة لذلك ، يعمل IL-2 كعامل نمو أوتوكريني ، والذي يحدد التوسع التكاثري لاستنساخ الخلايا التائية المشاركة في التفاعل مع المستضد.

تمايز T-LYMPHOCYTES

يعتمد تحديد مراحل تطور الخلايا اللمفاوية التائية على حالة جينات المستقبل V وتعبير TCR ، بالإضافة إلى المستقبلات المشتركة وجزيئات الغشاء الأخرى. مخطط تمايز الخلايا اللمفاوية التائية (الشكل 6-5) يشبه المخطط أعلاه لتطوير الخلايا الليمفاوية B (انظر الشكل 5-13). يتم عرض الخصائص الرئيسية للنمط الظاهري وعوامل النمو لتطوير الخلايا التائية. يتم تحديد التعيينات المقبولة لمراحل تطور الخلايا التائية من خلال التعبير عن المستقبلات المشتركة: DN (من خطأ مزدوج، CD4CD8) - سالب مزدوج ، DP (من مزدوج موجب ، CD4 + CD8 +) - موجب مزدوج ، SP (من واحد إيجابي CD4 + CD8 - و CD4CD8 +) - مفرد إيجابي. يعتمد تقسيم الخلايا DNthymocytes إلى مراحل DN1 و DN2 و DN3 و DN4 على الطبيعة

أرز. 6-5.تطوير الخلايا اللمفاوية التائية

التعبير عن جزيئات CD44 و CD25. رموز أخرى: SCF (من عامل الخلايا الجذعية- عامل الخلايا الجذعية ، منخفض (منخفض ، علامة مؤشر) - مستوى منخفض من التعبير. مراحل إعادة الترتيب: D-J - المرحلة الأولية ، توصيل المقطعين D و J (فقط في جينات السلاسل TCR β- و ، انظر الشكل 6-2) ، V-DJ - المرحلة النهائية ، توصيل الجين V السلالة الجرثومية مع مقطع DJ المدمج.

.تتمايز الخلايا Thymocytes عن خلية سلفية شائعة ، خارج الغدة الصعترية ، تعبر عن علامات غشاء مثل CD7 و CD2 و CD34 والشكل السيتوبلازمي للـ CD3.

.الخلايا السلفية الملتزمة بالتمايز في الخلايا الليمفاوية التائية تهاجر من نخاع العظم إلى المنطقة تحت المحفظة من قشرة الغدة الصعترية ، حيث تتكاثر ببطء لمدة أسبوع تقريبًا. تظهر جزيئات الغشاء الجديدة CD44 و CD25 على الخلايا التوتية.

.ثم تتحرك الخلايا بعمق في قشرة الغدة الصعترية ، وتختفي جزيئات CD44 و CD25 من غشاءها. في هذه المرحلة ، يتم إعادة ترتيب الجينات β-, γ- و δ سلاسل TCR. إذا كانت الجيناتγ- و δ سلاسل منتجة ، أي بدون تغيير الإطارات ، إعادة الترتيب في وقت أبكر من جينات السلسلة ، ثم تتمايز الخلايا الليمفاوية بشكل أكبرγ δ ت. خلاف ذلك ، يتم التعبير عن السلسلة β على الغشاء في معقد مع pTα (سلسلة بديلة ثابتة تحل محل سلسلة α الحقيقية في هذه المرحلة) و CD3. التي تخدمها

إشارة لوقف إعادة ترتيب جينات السلاسل γ- و. تبدأ الخلايا في التكاثر والتعبير عن كل من CD4 و CD8 - ضعف إيجابيالغدة الصعترية. في الوقت نفسه ، تتراكم كتلة من الخلايا التي تحتوي على سلسلة β معدة بالفعل ، ولكن مع جينات سلسلة α التي لم يتم إعادة ترتيبها بعد ، مما يساهم في تنوع αβ-heterodimers.

.في المرحلة التالية ، تتوقف الخلايا عن الانقسام وتبدأ في إعادة ترتيب جينات Vα عدة مرات في غضون 3-4 أيام. تؤدي إعادة ترتيب جينات سلسلة α إلى حذف لا رجعة فيه للموضع δ الموجود بين أجزاء جينات سلسلة α.

.يتم التعبير عن TCR مع كل نسخة جديدة من سلسلة α واختيار (اختيار) الخلايا التوتية وفقًا لقوة الارتباط بمركب MHC-peptide على أغشية الخلايا الظهارية الصعترية.

الانتقاء الإيجابي: تموت الخلايا التوتية التي لا تربط أيًا من مجمعات ببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير المتوفرة. نتيجة للاختيار الإيجابي ، يموت حوالي 90٪ من الخلايا التوتية في الغدة الصعترية.

يقضي الاختيار السلبي على استنساخ الخلايا التوتية التي تربط مجمعات ببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير بتقارب كبير جدًا. يزيل التحديد السلبي من 10 إلى 70٪ من الخلايا المختارة بشكل إيجابي.

الخلايا الثيموسيتية التي ربطت أيًا من مجمعات الببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير مع المركب الصحيح ، أي متوسط ​​القوة ، التقارب ، تلقي إشارة للبقاء على قيد الحياة ومواصلة التمايز.

.لفترة قصيرة ، تختفي جزيئات المستقبلات من غشاء الخلية الصعترية ، ثم يتم التعبير عن أحدهما: الخلايا الصعترية التي تتعرف على الببتيد في مركب مع MHC-I تعبر عن مستقبلات CD8 ، ومع MHC-II ، مستقبل CD4. وفقًا لذلك ، يدخل نوعان من الخلايا اللمفاوية التائية المحيط (بنسبة حوالي 2: 1): CD8 + و CD4 + ، التي تختلف وظائفها في الاستجابات المناعية القادمة.

-خلايا CD8 + T.تلعب دور الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) - فهي تتعرف على الخلايا المعدلة بالفيروس والورم والخلايا الأخرى "المعدلة" وتقتلها مباشرة (الشكل 6-6).

-خلايا CD4 + T.التخصص الوظيفي للخلايا اللمفاوية التائية CD4 + أكثر تنوعًا. يتحول جزء كبير من الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + أثناء تطور الاستجابة المناعية إلى مساعدين T (مساعدين) يتفاعلون مع الخلايا الليمفاوية البائية والخلايا اللمفاوية التائية والخلايا الأخرى أثناء

أرز. 6-6.آلية عمل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا على الخلية المستهدفة. في T-killer ، استجابةً لزيادة تركيز Ca 2+ ، تندمج الحبيبات مع perforin (الأشكال البيضاوية الأرجوانية) والحبيبات (الدوائر الصفراء) مع غشاء الخلية. يتم دمج perforin المنطلق في غشاء الخلية المستهدف ، متبوعًا بتكوين مسام نفاذة للجرانزيمات والماء والأيونات. نتيجة لذلك ، يتم فصل الخلية المستهدفة

الاتصال المباشر أو من خلال العوامل القابلة للذوبان (السيتوكينات). في بعض الحالات ، يمكنهم تطوير CD4 + CTL: على وجه الخصوص ، توجد هذه الخلايا الليمفاوية T بكميات كبيرة في جلد المرضى الذين يعانون من متلازمة ليل.

التجمعات السكانية من T-helpers

منذ نهاية الثمانينيات من القرن العشرين ، كان من المعتاد عزل مجموعتين فرعيتين من مساعدي T (اعتمادًا على مجموعة السيتوكينات التي ينتجونها) - Th1 و Th2. في السنوات الأخيرة ، استمر طيف المجموعات السكانية الفرعية لخلايا CD4 + T في التوسع. تم العثور على مجموعات سكانية فرعية مثل Th17 و T-regulators و Tr1 و Th3 و Tfh وما إلى ذلك.

المجموعات السكانية الرئيسية لخلايا CD4 + T:

. ث0-الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + في المراحل المبكرة من تطور الاستجابة المناعية ، تنتج فقط IL-2 (ميتوجين لجميع الخلايا الليمفاوية).

.Th1- مجموعة سكانية فرعية متباينة من الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + ، المتخصصة في إنتاج IFNγ ، تنف β و IL-2. ينظم هذا التجمع السكاني العديد من الاستجابات المناعية الخلوية ، بما في ذلك فرط الحساسية المتأخر (DTH) وتنشيط CTL. بالإضافة إلى ذلك ، يحفز Th1 إنتاج الأجسام المضادة IgG المطهرة بواسطة الخلايا الليمفاوية B ، والتي تؤدي إلى سلسلة التنشيط التكميلية. يرتبط تطور الالتهاب المفرط مع تلف الأنسجة اللاحق ارتباطًا مباشرًا بنشاط المجموعة السكانية الفرعية Th1.

.Th2- مجموعة سكانية فرعية متباينة من CD4 + T-lymphocytes ، متخصصة في إنتاج IL-4 و IL-5 و IL-6 و IL-10 و IL-13. تشارك هذه المجموعة السكانية الفرعية في تنشيط الخلايا الليمفاوية B وتساهم في إفراز كميات كبيرة من الأجسام المضادة من مختلف الفئات ، وخاصة IgE. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك السكان الفرعيون Th2 في تنشيط الحمضات وتطوير تفاعلات الحساسية.

.Th17- مجموعة سكانية فرعية من CD4 + T-lymphocytes ، متخصصة في تكوين IL-17. تقوم هذه الخلايا بالحماية المضادة للفطريات والميكروبات للحواجز الظهارية والمخاطية ، وتلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في أمراض أمراض المناعة الذاتية.

.منظمات T- الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + التي تثبط نشاط الخلايا الأخرى في الجهاز المناعي من خلال إفراز السيتوكينات المثبطة للمناعة - IL-10 (مثبط لنشاط البلاعم وخلايا Th1) و TGFβ - مثبط لتكاثر الخلايا الليمفاوية. يمكن أيضًا تحقيق التأثير المثبط من خلال التفاعل المباشر بين الخلايا ، حيث أن غشاء بعض منظمات T يعبر عن محرضات موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية المنشطة و "المنهكة" - FasL (Fas-ligand). هناك عدة مجموعات من الخلايا الليمفاوية التائية التنظيمية CD4 +: طبيعية (Treg) ، تنضج في الغدة الصعترية (CD4 + CD25 + ، تعبر عن عامل النسخ Foxp3) ، والمستحثة - المترجمة بشكل أساسي في الأغشية المخاطية للجهاز الهضمي وتحولت إلى تشكيل TGFβ (Th3) أو IL-10 (Tr1). يعد الأداء الطبيعي لمنظمات T-regulators ضروريًا للحفاظ على توازن الجهاز المناعي ومنع تطور أمراض المناعة الذاتية.

.مجموعات مساعِدة إضافية.في الآونة الأخيرة ، كان هناك وصف لمجموعات جديدة من الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + T ، فئة

مصنفة حسب نوع السيتوكين الذي ينتجه في الغالب. لذلك ، كما اتضح ، فإن أحد أهم السكان هم Tfh (من اللغة الإنجليزية. مساعد جرابي- مساعد جرابي). تقع هذه المجموعة من الخلايا الليمفاوية التائية CD4 + في الغالب في الجريبات اللمفاوية وتعمل كمساعد للخلايا اللمفاوية B من خلال إنتاج IL-21 ، مما يتسبب في نضجها وتمايزها النهائي في خلايا البلازما. بالإضافة إلى IL-21 ، يمكن لـ Tfh أيضًا إنتاج IL-6 و IL-10 ، وهما ضروريان لتمايز الخلايا الليمفاوية B. يؤدي انتهاك وظائف هذه الفئة من السكان إلى تطور أمراض المناعة الذاتية أو نقص المناعة. مجموعة أخرى "جديدة" هي Th9 - IL-9 المنتجين. على ما يبدو ، هذه هي Th2 التي تحولت إلى إفراز IL-9 ، القادر على التسبب في تكاثر الخلايا التائية المساعدة في غياب التحفيز المستضدي ، فضلاً عن تعزيز إفراز IgM و IgG و IgE بواسطة B -الخلايا الليمفاوية.

يتم عرض المجموعات السكانية الفرعية الرئيسية لمساعدي T في الشكل. 6-7. يلخص الشكل الفهم الحالي للمجموعات السكانية الفرعية التكيفية لخلايا CD4 + T ، أي مجموعات سكانية فرعية تشكل-

أرز. 6-7.المجموعات السكانية الفرعية التكيفية لخلايا CD4 + T (السيتوكينات ، عوامل التمايز ، مستقبلات الكيموكين)

خلال الاستجابة المناعية ، وليس أثناء التطور الطبيعي للخلايا. لجميع أنواع T-helpers ، يشار إلى السيتوكينات المحرضة (على الأسهم المؤدية إلى الدوائر التي ترمز إلى الخلايا) ، وعوامل النسخ (داخل الدوائر) ، ومستقبلات الكيموكين التي توجه الهجرة (بالقرب من الخطوط الممتدة من "سطح الخلية") ، وأنتجت السيتوكينات (في المستطيلات التي تشير إليها الأسهم الممتدة من الدوائر).

تطلب توسع عائلة المجموعات السكانية الفرعية التكيفية لخلايا CD4 + T حلاً لمسألة طبيعة الخلايا التي تتفاعل معها هذه المجموعات السكانية الفرعية (لمن يقدمون "المساعدة" وفقًا لوظائفهم كمساعدين). تنعكس هذه التمثيلات في الشكل. 6-8. كما يوفر نظرة دقيقة على وظائف هذه المجموعات السكانية الفرعية (المشاركة في الدفاع ضد مجموعات معينة من مسببات الأمراض) ، فضلاً عن العواقب المرضية للزيادة غير المتوازنة في نشاط هذه الخلايا.

أرز. 6-8.مجموعات سكانية فرعية متكيفة من الخلايا التائية (الخلايا الشريكة ، التأثيرات الفسيولوجية والمرضية)

γ δ الخلايا الليمفاوية

الغالبية العظمى (99 ٪) من الخلايا اللمفاوية التائية التي تخضع لتكوين اللمفاويات في الغدة الصعترية هي خلايا αβT ؛ أقل من 1٪ - خلايا γδT. يتم تمييز الأخير في الغالب خارج التوتة ، في المقام الأول في الأغشية المخاطية في الجهاز الهضمي. في الجلد والرئتين والجهاز الهضمي والجهاز التناسلي ، هم السكان الفرعيون المهيمنون على الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة. من بين جميع الخلايا اللمفاوية التائية في الجسم ، تشكل الخلايا T من 10 إلى 50٪. في مرحلة التطور الجنيني ، تظهر خلايا γδT قبل خلايا αβT.

.γδ لا تعبر الخلايا التائية عن CD4.يُعبر عن جزيء CD8 على جزء من خلايا γδT ، ولكن ليس كجزيء مغاير ap ، كما هو الحال في خلايا CD8 + apT ، ولكن كجهاز متماثل من سلسلتين.

.خصائص التعرف على المستضد:γδTCRs تشبه الغلوبولين المناعي أكثر من αβTCRs ؛ قادرة على ربط المستضدات الأصلية بشكل مستقل عن جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الكلاسيكية - بالنسبة لخلايا γδT ، فهي ليست ضرورية أو لا تتطلب معالجة مسبقة لمستضد APC على الإطلاق.

.تنوعγδ TCRأقل من αβTCR أو الغلوبولين المناعي ، على الرغم من أن خلايا T بشكل عام قادرة على التعرف على مجموعة واسعة من المستضدات (بشكل أساسي مستضدات الفسفوليبيد من المتفطرات والكربوهيدرات وبروتينات الصدمة الحرارية).

.المهامγδ الخلايا التائيةلم يتم فهمها بالكامل بعد ، على الرغم من أن الرأي السائد هو أنها تعمل كأحد المكونات التي تربط بين المناعة الفطرية والمكتسبة. γδT الخلايا هي واحدة من العوائق الأولى لمسببات الأمراض. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب هذه الخلايا ، عن طريق إفراز السيتوكينات ، دورًا مهمًا في تنظيم المناعة وتكون قادرة على التمايز إلى CTLs.

الخلايا الليمفاوية NKT

تمثل الخلايا التائية القاتلة الطبيعية (خلايا NKT) مجموعة سكانية فرعية خاصة من الخلايا الليمفاوية ، وتحتل موقعًا وسيطًا بين خلايا المناعة الفطرية والتكيفية. تحتوي هذه الخلايا على ميزات كل من الخلايا الليمفاوية NK و T. تعبر خلايا NKT عن αβTCR وخاصية مستقبلات NK1.1 للخلايا القاتلة الطبيعية ، والتي تنتمي إلى عائلة بروتين سكري لكتين من النوع C. ومع ذلك ، فإن مستقبل TCR لخلايا NKT يختلف اختلافًا كبيرًا عن مستقبل TCR للخلايا الطبيعية. في الفئران ، تعبر معظم خلايا NKT عن مجال V ثابت لسلسلة α يتكون من

المقاطع Vα14-Jα18 ، يشار إليها أحيانًا باسم Jα281. في البشر ، يتكون مجال سلسلة α V من مقاطع Vα24-JαQ. في الفئران ، تكون السلسلة α من TCR الثابت معقدًا في الغالب مع Vβ8.2 ، في البشر ، مع Vβ11. نظرًا للسمات الهيكلية لسلاسل TCR ، تسمى خلايا NKT الثابتة - iTCR. يعتمد تطوير خلايا NKT على جزيء CD1d ، والذي يشبه جزيئات MHC-I. على عكس جزيئات MHC-I الكلاسيكية التي تقدم الببتيدات للخلايا التائية ، فإن CD1d يقدم فقط الدهون السكرية للخلايا التائية. على الرغم من الاعتقاد بأن الكبد هو موقع تطور خلايا NKT ، إلا أن هناك أدلة قوية على دور الغدة الصعترية في تطورها. تلعب خلايا NKT دورًا مهمًا في تنظيم المناعة. في الفئران والبشر الذين يعانون من عمليات المناعة الذاتية المختلفة ، يكون النشاط الوظيفي لخلايا NKT ضعيفًا بشدة. لا توجد صورة كاملة لأهمية مثل هذه الاضطرابات في التسبب في عمليات المناعة الذاتية. في بعض عمليات المناعة الذاتية ، قد تلعب خلايا NKT دورًا مثبطًا.

بالإضافة إلى التحكم في المناعة الذاتية وردود الفعل التحسسية ، تشارك خلايا NKT في المراقبة المناعية ، مما يتسبب في رفض الورم مع زيادة النشاط الوظيفي. دورهم في الحماية من مضادات الميكروبات كبير ، خاصة في المراحل الأولى من تطور العملية المعدية. تشارك خلايا NKT في العديد من العمليات المعدية الالتهابية ، خاصةً في آفات الكبد الفيروسية. بشكل عام ، تعد خلايا NKT مجموعة متعددة الوظائف من الخلايا الليمفاوية التي لا تزال تحمل العديد من الألغاز العلمية.

على التين. 6-9 تلخيص البيانات حول تمايز الخلايا الليمفاوية التائية إلى مجموعات سكانية فرعية وظيفية. يتم تقديم عدة مستويات من التشعب: γ δT / αβT ، ثم لخلايا αβT - NKT / الخلايا اللمفاوية التائية الأخرى ، للأخير - CD4 + / CD8 + ، لخلايا CD4 + T - Th / Treg ، لـ CD8 + T- الخلايا الليمفاوية - CD8αβ / CD8αα. تظهر أيضًا عوامل نسخ التمايز المسؤولة عن جميع خطوط التطوير.

أرز. 6-9.المجموعات السكانية الفرعية الطبيعية للخلايا اللمفاوية التائية وعوامل تمايزها

تعتبر الخلايا الليمفاوية مكونًا مهمًا من مكونات الدم. هذا الارتباط في تكوين الدم ليس له قيمة دائمة. لهذا السبب ، مع زيادة / انخفاض معدل الخلايا الليمفاوية ، من الممكن تحديد العمليات الالتهابية المحتملة التي تحدث في الجسم. توفر معظم أنواع اختبارات الدم البيوكيميائية نقطة لتحديد تركيز هذا المكون.

تعد الخلايا الليمفاوية المعدلة مهمة في إثبات وجود بعض الأمراض أو الإصابات.

في جسم الشخص البالغ السليم ، هناك ما يصل إلى 35-40٪ من الخلايا اللمفاوية التائية ، نسبةً إلى الكتلة الكلية لجميع الخلايا الليمفاوية. يسمى انخفاض تركيز الخلايا الليمفاوية lymphopenia. مؤشر خارج النطاق ، نسبة إلى الحد الأقصى المسموح به ، هو زيادة عدد الكريات البيضاء.

شاهد فيديو عن عمل الخلايا اللمفاوية التائية