У дома » Остро отравяне » Everolimus е противораково лекарство от ново поколение. Everolimus е противораково лекарство от ново поколение Активно вещество по взаимодействие

Everolimus е противораково лекарство от ново поколение. Everolimus е противораково лекарство от ново поколение Активно вещество по взаимодействие

Инструкции за употреба:

ЦЕПТИКАХ®

Регистрационен номер: LS-002281 от 07.02.2012 г.

Търговско наименование: Certican®.

Международно непатентно наименование (INN):еверолимус.

Доза от.Диспергиращи се таблетки.

Съединение.

1 диспергираща се таблетка съдържа: активно вещество- еверолимус 0,1 mg или 0,25 mg; Помощни вещества:бутилхидрокситолуен 0,01 mg или 0,025 mg, лактоза монохидрат 0,89 mg или 2,225 mg, хипромелоза 4,00 mg или 10,00 mg, магнезиев стеарат 0,50 mg или 1,25 mg, колоиден силициев диоксид, безводен 3,0 mg или 7,50 mg, кросповидон 5,070 mg лактоза 0,0 mg или 20,070 mg mg mg или 178,75 mg.

Описание.

Диспергиращи се таблетки 0,1 mg: кръгли, плоскоцилиндрични, бели до жълтеникави таблетки със скосени ръбове; разрешено е мрамориране. Едната страна е гравирана с "I", а другата с "NVR".

Диспергиращи се таблетки 0,25 mg: кръгли, плоски, бели до жълтеникави таблетки със скосени ръбове; разрешено е мрамориране. Едната страна е гравирана с "JO", а другата с "NVR".

Фармакотерапевтична група.Имуносупресивен агент.

ATX код: L04AA18.

фармакологични свойства.

Фармакодинамика.

Активното вещество на лекарството Certican - еверолимус - е инхибитор на пролиферативния сигнал. Еверолимус проявява своя имуносупресивен ефект чрез инхибиране на антиген-активираната Т-клетъчна пролиферация и по този начин клоналната експанзия, индуцирана от специфични Т-клетъчни интерлевкини като интерлевкин-2 и интерлевкин-15. Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, задвижвана от свързването на тези Т-клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус води до спиране на клетъчното делене на етап G1 от клетъчния цикъл. На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус се инхибира фосфорилирането на p70 S6 киназа, стимулирано от растежен фактор. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (така наречения m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на функцията на FRAP по този начин обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус. Следователно еверолимус има различен механизъм на действие от циклоспорин. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията от еверолимус с циклоспорин е по-ефективна от двете самостоятелно.

Ефектът на еверолимус не се ограничава до ефекта върху Т клетките. Той инхибира стимулираните растежни фактори. пролиферация както на хематопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки). Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне. Експериментални проучвания показват инхибиране на образуването на неоинтима при плъхове с аортен алографт.

Фармакокинетика.

Всмукване.След перорално приложение максималната концентрация (Cmax) се достига след 1-2 часа. При пациенти след трансплантация концентрацията на еверолимус в кръвта е пропорционална на приетата доза в дозовия диапазон от 0,25 mg до 15 mg. Въз основа на площта под кривата (AUC), относителната бионаличност на диспергиращите се таблетки в сравнение с конвенционалната таблетка е 0,90 (90% CI0,76-1,07). Влияние на храната: Cmax и AUC на еверолимус намаляват съответно с 60% и 16%, когато таблетната лекарствена форма се приема с много мазна храна. За да се сведе до минимум променливостта, Certican трябва да се приема самостоятелно със или без храна.

Разпределение.Съотношението на концентрацията на еверолимус в кръвта и концентрацията му в плазмата е в диапазона от 17% до 73% и зависи от стойностите на концентрацията в диапазона от 5 до 5000 ng / ml. При здрави доброволци и пациенти с умерено чернодробно увреждане

Свързването с плазмените протеини е приблизително 74%. Обемът на разпределение в крайната фаза (Vz/F) при пациенти след бъбречна трансплантация, които са на поддържаща терапия, е 342 ± 107 литра.

Метаболизъм.Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и P-гликопротеин. Основните метаболитни пътища, идентифицирани при хора, са монохидроксилиране и О-деалкилиране. Двата основни метаболита се образуват чрез хидролиза на цикличния лактон. Нито един от тях няма значителна имуносупресивна активност. В системното кръвообращение е главно еверолимус.

Оттегляне.След приложение на единична доза радиомаркиран еверолимус на пациенти с трансплантация, приемащи циклоспорин, по-голямата част (80%) от радиоактивността се определя във фекалиите, малко количество (5%) се екскретира в урината. Непромененото вещество не се определя нито в урината, нито в изпражненията.

Фармакокинетика в стационарно състояние.

Фармакокинетиката при пациенти с бъбречни и сърдечни трансплантации, получаващи еверолимус 2 пъти на ден едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия, е сравнима. Стационарно състояние се достига на 4-ия ден с натрупване в кръвта при концентрации, които са 2-3 пъти по-високи от тези в кръвта след първата доза. След приема на лекарството Tmax е 1-2 часа. При дози от 0,75 mg и 1,5 mg 2 пъти на ден, средните стойности на Cmax са 11,1±4,6 и 20,3±8,0 ng/ml, средните стойности на AUC са 75±31 и 131±59 hh/ml. , съответно. При дози от 0,75 mg и 1,5 mg 2 пъти на ден, CO на еверолимус в кръвта е съответно 4,1 ± 2,1 и 7,1 ± 4,6 ng / ml (C o е базалната концентрация, определена сутрин преди следващата доза). Експозицията на еверолимус остава стабилна през първата година след трансплантацията. C o е силно корелирана с AUC с коефициент на корелация, вариращ между 0,86 и 0,94. Въз основа на анализа на фармакокинетиката при пациенти след трансплантация, общият клирънс (CL/F) е 8,8 l/h (диапазон 27%), централният обем на разпределение (Vc/F) е 110 l (диапазон 36%) . Полуживотът е 28 ± 7 часа.

Фармакокинетика при определени групи пациенти.

Чернодробна дисфункция.

При 8 пациенти с умерено тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас B), AUC на еверолимус се повишава приблизително 2 пъти в сравнение с 8 здрави доброволци. AUC корелира положително със серумната концентрация на билирубин и удължаването на протромбиновото време и отрицателно корелира с концентрацията на серумен албумин. Ако концентрацията на билирубин е > 34 µmol/L, протромбиновото време е > 1,3 INR (удължаване > 4 секунди) и/или концентрацията на албумин е< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Бъбречна дисфункция.

Бъбречна недостатъчност след трансплантация (креатининов клирънс 11-107 ml/min) не повлиява фармакокинетичните параметри на еверолимус.

Педиатрия.

Клирънсът на еверолимус нараства линейно с възрастта на пациента (от 1 до 16 години), телесната повърхност (0,49-1,92 m2) и телесното тегло (11-77 kg). При стационарно състояние клирънсът е 10,2 ± 3,0 l/h/m 2 , полуживот - 30 ± 11 часа Деветнадесет пациенти с бъбречна трансплантация de novo на възраст от 1 до 16 години са получили Certican под формата на диспергиращи се таблетки в доза 0,8 mg / m 2 (максимум - 1,5 mg) 2 пъти на ден с циклоспорин под формата на микроемулсия. При тези пациенти AUC на еверолимус е 87±27 ng*h/mL, което е в съответствие с това при възрастни, получаващи 0,75 mg два пъти дневно. При стационарно състояние базалната концентрация е 4,4±1,7 ng/mL.

възрастни пациенти.

При възрастни пациенти на възраст от 16 до 70 години се наблюдава намаление на клирънса на еверолимус с 0,33% годишно. Не е необходима корекция на дозата.

Негроидни пациенти.

Въз основа на анализа на фармакокинетиката на популацията общият клирънс е по-висок при пациенти от черната раса средно с 20%.

Ефект на експозицията върху ефективността.

При реципиенти с бъбречна и сърдечна трансплантация е открита връзка между базалните концентрации на еверолимус и честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне и тромбоцитопения в рамките на 6 месеца след трансплантацията.

трансплантация на бъбрек
C o (ng / ml)
Без отказ
Тромбоцитопения (<100х10 9 /л)
Трансплантация на сърце
C o (ng / ml)
Без отказ
Тромбоцитопения (<75х10 9 /л)

Показания за употреба.

Профилактика на отхвърляне на трансплантант при възрастни бъбречни и сърдечни реципиенти с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия с циклоспорин под формата на микроемулсия и глюкокортикостероиди.

Противопоказания.

Свръхчувствителност към еверолимус, сиролимус или други компоненти на лекарството.

Редки наследствени заболявания, свързани с галактозна непоносимост, тежък лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.

Деца и юноши до 18г.

Внимателно.

Тежка чернодробна недостатъчност.

Еверолимус не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Препоръчва се плазмените концентрации на еверолимус да се проследяват внимателно при пациенти с чернодробно увреждане.

Употребата на Certican с пълна доза циклоспорин повишава риска от бъбречна дисфункция.

За да се избегне развитието на такава дисфункция, е необходимо да се използва лекарството с намалени дози циклоспорин. При всички пациенти се препоръчва редовно проследяване на бъбречната функция. При повишаване на концентрацията на серумния креатинин трябва да се обмисли коригиране на режима на имуносупресивна терапия, по-специално намаляване на дозата на циклоспорин.

Трябва да се внимава при едновременната употреба на други лекарства, които имат отрицателен ефект върху бъбречната функция.

В клинични проучвания Certican е използван в комбинация с микроемулсия на циклоспорин, базиликсимаб и глюкокортикостероиди. Няма адекватни проучвания за комбинацията на Certican с лекарства, различни от посочените по-горе.

Трябва да се внимава, когато се използва индукционна терапия с тимоглобулин (заешки антитимоцитен глобулин) и режим на имуносупресия, включващ Сертикан/циклоспорин/кортикостероиди. Според клинични проучвания при реципиенти със сърдечна трансплантация, едновременната употреба на индукционна терапия с тимоглобулин и схема Certican / циклоспорин / кортикостероид (в концентрации, препоръчани за сърдечна трансплантация) води до увеличаване на броя на случаите на сериозни инфекциозни заболявания през първите три месеца след трансплантация. Тези епизоди са свързани с по-висока смъртност сред пациентите, нуждаещи се от хоспитализация и с риск от развитие на хиперимуносупресия.

Употреба по време на бременност и по време на кърмене.

Няма данни за употребата на Certican при бременни жени. Експерименталните проучвания показват наличието на токсични ефекти върху репродукцията, включително ембриотоксичност и фетотоксичност. Не е известно дали има потенциален риск за хората.

Лекарството не трябва да се използва при бременни жени, освен ако очакваната полза за майката не надвишава потенциалния риск за плода. Жените в детеродна възраст трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението със Certican и 8 седмици след края на лечението.

Не е известно дали еверолимус се екскретира в кърмата при хора. В експериментални проучвания е показано, че еверолимус и / или неговите метаболити бързо проникват в млякото на кърмещи плъхове. Поради това жените, получаващи Certican, не трябва да кърмят.

Приложение при деца.

Данните за употребата на лекарството Certican при деца и юноши не са достатъчни, за да се препоръча употребата на лекарството при тази категория пациенти. „Въпреки това, има ограничени проучвания за употребата на лекарството Certican при педиатрична бъбречна трансплантация.

Начин на приложение и доза.

Лекарството се прилага под формата на дисперсия (малки твърди частици във вода).

Дневната доза Certican винаги се разделя на 2 приема; лекарството се приема или винаги с храна, или винаги без нея. Сертикан се приема едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия. Може да се наложи коригиране на режима на дозиране на Certican, като се вземат предвид постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалния отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекции на дозата могат да се правят на интервали от 4-5 дни (въз основа на базалната концентрация на еверолимус).

Представители на негроидната раса.

Честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне е по-висока при чернокожите, отколкото при нечернокожите. Въз основа на ограничената налична информация, чернокожите може да се нуждаят от по-висока доза Certican, за да постигнат същия ефект, както при други пациенти, получаващи лекарството в препоръчваните дози за възрастни. Наличните понастоящем данни за ефикасност и безопасност са недостатъчни, за да предоставят конкретни препоръки за употребата на еверолимус при чернокожи.

Пациенти в старческа възраст (> 65 години).

Клиничният опит със Certican при пациенти на възраст > 65 години е ограничен. Въпреки това, няма ясни разлики във фармакокинетиката на еверолимус при пациенти на възраст > 65-70 години в сравнение с по-млади възрастни.

Пациенти с увредена бъбречна функция.

При пациенти с увредена бъбречна функция не се налага коригиране на дозата.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

При пациенти с чернодробна недостатъчност базалната концентрация на еверолимус в цяла кръв трябва внимателно да се проследява. При пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност (клас A или B по Child-Pugh) дозата на Certican трябва да се намали приблизително 2 пъти в сравнение със средната доза в случаите, когато има комбинация от два от следните показатели: билирубин > 34 µmol / l (> 2 mg/dl), албумин< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (удължаване на протромбиновото време > 4 секунди). По-нататъшното титриране на дозата се извършва въз основа на данните от терапевтичния мониторинг. Еверолимус не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Терапевтичен мониторинг

Препоръчва се редовно проследяване на терапевтичната концентрация на еверолимус в цяла кръв. Въз основа на анализа на ефикасността на експозицията и безопасността на експозицията беше установено, че при пациенти с Co > 3,0 ng/mL, честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне както на бъбрека, така и на сърцето е по-ниска, отколкото при пациенти с Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Концентрацията на еверолимус в кръвта при използване на диспергиращи се таблетки може да бъде малко по-ниска, отколкото при използване на конвенционални таблетки.

За предпочитане е да се коригира режимът на дозиране на Certican въз основа на стойностите на еверолимус Co, определени повече от 4-5 дни след предишната промяна на дозата. Тъй като циклоспоринът взаимодейства с еверолимус, е възможно намаляване на концентрацията на последния, ако концентрацията на циклоспорин е значително намалена (Co< 50 нг/мл).

Certican не трябва да се използва дългосрочно с пълна доза циклоспорин. Намаляването на дозата на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация, лекувани със Certican, води до подобрение на бъбречната функция. Намаляването на дозата на циклоспорин трябва да започне веднага след трансплантацията. В същото време препоръчителните стойности на остатъчната концентрация на циклоспорин в кръвната плазма 12 часа след приема на лекарството (Co мониторинг) са: в периода до 1 месец - 100-200 ng / ml; 2-3 месеца -75-150 ng/ml; 4-5 месеца - 50-100 ng / ml; 6-12 месеца - 25-50 ng / ml. Преди да намалите дозата на циклоспорин, е необходимо да се уверите, че базалната концентрация на еверолимус в кръвта (Co) е равна или по-висока от 3 ng / ml.

При пациенти със сърдечна трансплантация в поддържаща фаза дозата на циклоспорин трябва да се намали един месец след трансплантацията, за да се подобри бъбречната функция. При прогресиране на бъбречната дисфункция или ако изчислената стойност на креатининовия клирънс е< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Прилага се със спринцовка за перорални форми от 10 ml.

Поставете диспергиращите се таблетки в спринцовката. Максималното количество Certican, което може да се използва за приготвяне на дисперсия с обем вода 10 ml (спринцовка 10 ml), е 1,25 mg. Добавете вода до марката 5 ml. Изчакайте 90 секунди, докато леко разклащате спринцовката. След като се образува дисперсията, инжектирайте съдържанието на спринцовката директно в устата. Изплакнете спринцовката с 5 ml вода и инжектирайте съдържанието в устата си. След това трябва да изпиете 10-100 мл вода. Прием от пластмасова чаша

Поставете количеството диспергиращи се таблетки Certican в пластмасова чаша, съдържаща приблизително 25 ml вода. Максималното количество на лекарството Certican, от което може да се приготви дисперсия с обем вода 25 ml, е 1,5 mg. Оставете чашата за около 2 минути, за да се образува дисперсия; Разклатете съдържанието на чашата преди употреба, за да позволите на таблетките да се разтворят. Изплакнете незабавно чашата с 25 ml вода и изпийте съдържанието напълно.

Въвеждане през назо-стомашната сонда.

Поставете количеството диспергиращи се таблетки Certican в малка пластмасова медицинска чаша, съдържаща 10 ml вода. Изчакайте 90 секунди, като завъртите леко чашата. Изтеглете дисперсията в спринцовката и бавно (в рамките на 40 секунди) въведете през назо-стомашната сонда. Изплакнете чашата (и спринцовката) 3 пъти с 5 ml вода и инжектирайте през епруветка. След това изплакнете сондата с 10 ml вода. След прилагане на лекарството Certican, назо-стомашната сонда трябва да бъде закрепена за поне 30 минути.

Ако циклоспорин под формата на микроемулсия се прилага и чрез назо-гастрална сонда, това трябва да стане преди прилагането на количеството Certican. Тези две лекарства не трябва да се смесват.

Страничен ефект.

Данни за честотата на нежеланите реакции са получени по време на клинични проучвания, от които 5 са при пациенти с de-novo трансплантиран бъбрек (обобщени данни от 2497 пациенти), 2-ри при пациенти с de-novo трансплантирано сърце (обобщени данни от 1531 пациенти ). В тези рандомизирани, двойно-слепи, контролирани, многоцентрови клинични изпитвания Certican е използван в комбинация с микроемулсионен циклоспорин и глюкокортикостероиди.

За определяне на честотата на нежеланите реакции са използвани следните критерии: много често (> 1/10); често (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

По-долу са изброени нежелани реакции, които могат или могат да бъдат свързани с употребата на лекарството Certican, които са регистрирани във фаза III клинични изпитвания (трансплантация на бъбрек или сърце).

Нарушения на ендокринната система: рядко - хипогонадизъм при мъжете (намаляване на нивата на тестостерон, повишени нива на фоликулостимулиращи и лутеинизиращи хормони).

Метаболитни и хранителни нарушения: много често - хиперхолестеролемия,

хиперлипидемия; често - хипертриглицеридемия, новодиагностициран захарен диабет.

Сърдечни нарушения: много често - перикарден излив 2.

Съдови нарушения: често - повишено кръвно налягане, лимфоцеле 3,

венозна тромбоза, тромбоза на трансплантирани органи, рядко левкоцитокластична

васкулит 5.

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: много често - плеврален излив 2; рядко - интерстициална белодробна болест, белодробна алвеоларна протеиноза.

Нарушения на храносмилателната система: често - коремна болка, диария, гадене, панкреатит, повръщане, стоматит / разязвяване на устната лигавица. От страна на черния дроб и жлъчните пътища: рядко - хепатит, нарушена чернодробна функция, жълтеница, повишена активност на аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, гама-глутамил трансфераза.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан: често - ангиоедем, акне, усложнения от оперативната рана; рядко - обрив.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: рядко - миалгия. Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: често - протеинурия 3; рядко - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.

Нарушения на гениталиите и гърдата: често - еректилна дисфункция.

Общи нарушения и нарушения на мястото на инжектиране: често - подуване, болка, забавяне на репаративните процеси.

1 - Установен е дозозависим ефект или това явление се наблюдава много по-често при пациенти, които са получавали лекарството в доза от 3 mg / ден;

2 - С трансплантация на сърце;

3 - С бъбречна трансплантация;

4 - предимно при пациенти, приемащи съпътстващи инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE);

5 - данни от постмаркетингови проучвания.

В контролирани клинични проучвания, включващи 2781 пациенти, получаващи Certican (1,5 mg или 3,0 mg / ден) в комбинация с други имуносупресори и наблюдавани в продължение на най-малко една година, случаи на злокачествено заболяване са наблюдавани при 2,9%, при 1,0% - злокачествени неоплазми на кожни, лимфомни или лимфопролиферативни заболявания са се развили при 0,40% от пациентите. Появата на тези нежелани събития може да зависи от степента и продължителността на имуносупресивната терапия. В основните проучвания повишаване на серумната концентрация на креатинин се наблюдава по-често при пациенти, получаващи Certican в комбинация с пълна доза микроемулсия циклоспорин, отколкото при пациенти в контролната група. Общата честота на нежеланите реакции е по-ниска с намалена доза микроемулсия циклоспорин. Профилът на безопасност на лекарството в проучвания, когато лекарството се използва заедно с намалена доза циклоспорин, е същият като в 3 основни проучвания, където е предписана стандартна доза циклоспорин. Въпреки това, когато се използва Certican заедно с намалена доза циклоспорин, по-рядко се отбелязва повишаване на плазмената концентрация на креатинин и се наблюдават по-ниски средни и медианни плазмени концентрации на креатинин, отколкото в други проучвания фаза III. Ниско ниво на вирусна инфекция, предимно цитомегаловирус (CMV) при пациенти след сърдечна и бъбречна трансплантация и VC вирус (полиомавирус тип 1) при пациенти след бъбречна трансплантация, се наблюдава по време на назначаването на имуносупресивна терапия с помощта на лекарството Certican при пациенти с трансплантирана бъбрек.

При употребата на инхибитори на m-TOR, включително еверолимус, рядко се наблюдава увреждане на белодробния паренхим, като възпаление на белодробния паренхим (пневмонит) и / или белодробна фиброза с неинфекциозна етиология, в отделни случаи с фатален изход . В повечето случаи, след преустановяване на лечението с Certican и / или назначаването на глюкокортикостероиди, се отбелязва изчезването на тези нежелани реакции. Ако някоя от нежеланите реакции, посочени в инструкциите, се влоши или ако забележите други нежелани реакции, които не са посочени в инструкциите, уведомете Вашия лекар.

Предозиране.

В експериментални проучвания е доказано, че еверолимус има нисък потенциал за остра токсичност. След единични дози от 2000 mg/kg перорално, не са наблюдавани летални резултати или тежка токсичност при мишки и плъхове (обхватна контрола). Съобщенията за случаи на предозиране при хора са много ограничени. Има само един случай на случайно поглъщане на еверолимус 1,5 mg от дете на възраст 2 години, без да са наблюдавани нежелани реакции. При еднократна перорална доза до 25 mg при пациенти след трансплантация се наблюдава приемлива поносимост на лекарството. Във всички случаи на предозиране трябва да се предприемат общи поддържащи мерки.

Взаимодействие с други лекарства и други видове взаимодействия.

Еверолимус се метаболизира главно в черния дроб и до известна степен в чревната стена с участието на изоензима CYP3A4. Еверолимус също е субстрат на протеина носител на P-гликопротеин. Следователно, абсорбцията и последващото елиминиране на системно абсорбирания еверолимус може да бъде повлияно от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и/или P-гликопротеин.

Не се препоръчва комбинираната употреба на Certican със силни инхибитори или индуктори на изоензима CYP3A4.

Инхибиторите на P-гликопротеин могат да намалят освобождаването на еверолимус от чревните клетки и да повишат серумната концентрация на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CYP2D6, като потенциално повишава плазмените концентрации на лекарства, екскретирани от тези ензими. Поради това трябва да се внимава, когато Certican се прилага едновременно със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен терапевтичен индекс. Всички in vivo проучвания за взаимодействия са проведени без едновременна употреба на циклоспорин.

Циклоспорин (инхибитор на CYP3A4 / P-гликопротеин).

Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин. В проучване с единична доза при здрави доброволци микроемулсията на циклоспорин (Sandimmun® Neoral®) повишава AUC на еверолимус със 168% (46% до 365%) и Cmax с 82% (25% до 158%) в сравнение само с един еверолимус. При промяна на дозата на циклоспорин може да се наложи корекция на режима на дозиране на еверолимус. Клиничното значение на ефекта на лекарството Certican върху фармакокинетиката на циклоспорин е минимално при пациенти с бъбречна и сърдечна трансплантация, получаващи циклоспорин под формата на микроемулсия.

Рифампицин (индуктор на CYP3A4 изоензим).

При здрави доброволци, които са получавали предишна терапия с многократни дози рифампицин, с последваща употреба на лекарството в единична доза, е имало почти 3-кратно увеличение на клирънса на еверолимус и намаление на C max с 58% и AUC с 58%.

63%. Комбинираната употреба на Certican с рифампицин не се препоръчва.

Аторвастатин (субстрат на CYP3A4) и правастат (субстрат на P-гликопротеин) Прилагането на единична доза от лекарството с аторвастатин или правастатин при здрави доброволци не повлиява клинично значимо фармакокинетиката на аторвастатин, правастатин и еверолимус, както и цялостния плазмен HMG-CoA редуктазна биореактивност. Въпреки това, тези резултати не могат да бъдат екстраполирани към други HMG-CoA редуктазни инхибитори. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на рабдомиолиза и други нежелани реакции в съответствие с инструкциите за употреба на горните лекарства.

Друго възможно взаимодействие.

Умерените инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеина могат да повишат концентрацията на еверолимус в кръвта (например противогъбични средства - флуконазол, антибиотици - макролиди, еритромицин, блокери на "бавните" калциеви канали - верапамил, никардипин, дилтиазем; антивирусни средства, в т.ч. за лечение на HIV инфекции: нелфинавир, индинавир, ампренавир, невирапин, ефавиренц). Индукторите на изоензима CYP3A4 могат да увеличат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията на еверолимус в кръвта (например жълт кантарион), антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин.

Грейпфрутът и сокът от грейпфрут повлияват активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че употребата им трябва да се избягва, докато се използва Certican.

Ваксинация.

Имуносупресорите могат да повлияят на отговора към ваксинацията; на фона на лечението с лекарства, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.

Специални инструкции.

Лечението със Certican трябва да се започва и прилага само от клиницисти с опит в имуносупресивната терапия след органна трансплантация и които могат да проследяват концентрациите на еверолимус в цяла кръв. Употребата на Certican при пациенти с висок имунологичен риск не е достатъчно проучена.

Комбинираната употреба на лекарството със силни инхибитори на изоензима CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индуктори (например рифампицин, рифабутин) не се препоръчва, освен ако очакваната полза от такава терапия превишава потенциалния риск. Препоръчва се да се следи концентрацията на еверолимус в цяла кръв при едновременна употреба с индуктори или инхибитори на изоензима CYP3A4 и след тяхното премахване.

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, включително Certican, имат повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата. Абсолютният риск е свързан по-скоро с продължителността и интензитета на имуносупресията, отколкото с употребата на определено лекарство. Пациентите трябва редовно да се проследяват за кожни лезии. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да сведат до минимум излагането на ултравиолетова радиация, слънчева светлина и да използват подходящи слънцезащитни продукти.

Употребата на Certican се свързва с развитието на ангиоедем. В по-голямата част от тези случаи пациентите едновременно са получавали АСЕ инхибитори като съпътстваща терапия.

При използване на лекарството Certican заедно с циклоспорин при пациенти с новотрансплантиран бъбрек може да се развие протеинурия. Рискът от развитие на протеинурия е пропорционален на серумната концентрация на еверолимус. При реципиенти на бъбречна трансплантация, които вече са с умерена протеинурия и получават поддържаща имуносупресия, базирана на калциневринови инхибитори (CNIs), има увеличение на протеинурията с пълната замяна на CNIs със Certican. Това влошаване е било обратимо след преустановяване на терапията с Certican и връщане към терапия, базирана на CNI. Безопасността и ефикасността на преминаването от CNI към Certican при тази група пациенти не е установена. Протеинурията трябва да се проследява при пациенти, приемащи Certican.

Комбинираната употреба на препарати Certican и CNI може да повиши риска от индуциран от CNI хемолитичен уремичен синдром, тромбоцитопенична пурпура и тромботична микроангиопатия.

На фона на употребата на лекарството през първите 30 дни след трансплантацията е отбелязан повишен риск от развитие на тромбоза на бъбречната артерия или вена, което води до отхвърляне на присадката.

Certican, подобно на други инхибитори на m-TOR, може да наруши процеса на зарастване на рани, да доведе до усложнения след трансплантация, изискващи хирургична интервенция: дехисценция на раната, натрупване на ексудат, инфекция на раната. Бъбречните реципиенти с наднормено тегло са склонни да развиват лимфоцеле. Пациентите със сърдечна трансплантация могат да развият перикарден и плеврален излив.

На фона на употребата на лекарството Certican се увеличава рискът от новодиагностициран захарен диабет, поради което е необходимо внимателно проследяване на нивата на кръвната захар.

Съобщава се за обратима азооспермия и олигоспермия при пациенти, лекувани с m-TOR инхибитори. Предклиничните токсикологични проучвания показват, че еверолимус може да намали сперматогенезата. Рискът от мъжко безплодие може да бъде потенциално нежелано събитие при продължителна терапия със Certican.

Пациентите, получаващи имуносупресивни лекарства, включително Certican, са изложени на риск от развитие на инфекции, особено такива, причинени от опортюнистични патогени (бактерии, гъбички, вируси, протозои). Има съобщения за развитие на фатални инфекции и сепсис при употреба на лекарството. От опортюнистични инфекции, които възникват при пациенти, получаващи имуносупресивна терапия, е възможно да се развие асоциирана с VC вирус нефропатия, водеща до отхвърляне на бъбречен трансплантат, и потенциално фатална прогресивна множествена левкоенцефалопатия (PML), свързана с JC вирус. Тези инфекции се дължат на общия имуносупресивен комплекс и трябва да се имат предвид при диференциална диагноза в случай на намалена функция на трансплантирания бъбрек и развитие на неврологични симптоми.

В клиничните проучвания на лекарството, предотвратяването на развитието на пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (carini), е извършено в продължение на 12 месеца след трансплантацията.

Интерстициална белодробна болест трябва да се подозира при „пациенти с персистираща клинична изява на пневмония, които са имали неуспешна антибиотична терапия и изключват инфекциозни, неопластични или други несвързани с лекарства процеси.“ с повишен риск от развитие на тази инфекция.

Едновременното приложение на Certican с микроемулсия на циклоспорин при пациенти с трансплантация се свързва с повишени нива на серумен холестерол и триглицериди, което може да изисква подходящо лечение. Пациентите, получаващи Certican, трябва да бъдат наблюдавани за хиперлипидемия; ако е необходимо, лекувайте с липидопонижаващи средства и предписвайте подходяща коригираща диета. Необходимо е да се оцени съотношението риск/полза при пациенти, които са били диагностицирани с хиперлипидемия, преди да започне лечение с имуносупресивни средства, включително Certican. Трябва също да се оцени съотношението риск/полза от продължаване на лечението със Certican при пациенти с тежка рефрактерна хиперлипидемия. Пациентите, получаващи инхибитори на HMG-CoA редуктазата и/или фибрати, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на рабдомиолиза и други нежелани събития, причинени от горните лекарства.

Влияние върху способността за извършване на потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторните реакции (шофиране на автомобил, работа с движещи се механизми и др.) Изследванията на ефекта на Certican върху способността за шофиране и работа с механизми са не е проведено.

Форма за освобождаване.

Диспергиращи се таблетки 0,1 mg: 10 таблетки в блистер PA/Alu/PVC. 5, 6, 10 и 25 блистера заедно с инструкциите в картонена опаковка. Диспергиращи се таблетки 0,25 mg: 10 таблетки в блистер PA/Alu/PVC. 5, 6, 10 и 25 блистера заедно с инструкциите в картонена опаковка.

Условия за съхранение.

На сухо място, защитено от светлина, при температура не по-висока от 25 ° C. Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Най-доброто преди среща.

3 години. Не използвайте лекарството след изтичане на срока на годност, посочен върху опаковката.

Условия за отпускане от аптеките.

Отпуска се по лекарско предписание.

производител. " Novartis Pharma AG, Швейцария.

Everolimus се отнася до химически средства за борба с развитието на злокачествени тумори.

Форми на освобождаване, състав и опаковка

Everolimus се предлага под формата на таблетки с различен количествен състав на активното вещество: 2,5 mg, 5 mg и 10 mg.

Лекарството е известно под марката "Afinitor" с активна съставка еверолимус.

Таблетките са опаковани в картонени кутии в количество от 3, 6 или 9 блистера, които съдържат 10 таблетки с бели или жълтеникави (кремави) нюанси.

Таблетките Afinitor са продълговати, плоски. От едната страна на таблета има гравиран "NBR".

Втората страна е идентификационен знак за количественото съдържание на еверолимус:

таблетките с 2,5 mg са гравирани с "LCL";
таблетки с 5 mg са гравирани с "5";
Таблетките от 10 mg са гравирани с "UHE".

В допълнение към еверолимус, таблетките с различно съдържание на активното вещество включват помощни вещества:

изсушена лактоза - от 71,875 mg (1 част) до 287,5 mg (4 части);
кросповидон - от 25 mg до 100 mg (пропорции 1: 4 се запазват);
стеаринов магнезий - от 0,625 mg до 2,5 mg (същите пропорции);
хипромелоза (пропорционално) - 22,5 mg - 90 mg;
толуеново производно със заместване на два водородни атома в бензеновия пръстен с бутилов радикал и хидроксо група - 0,055 mg - 0,22 mg;
лактоза в кристална монохидратна форма - 2,45 mg - 9,8 mg.

производител

Производител на всички лекарства, съдържащи еверолимус (Afinitor и Certican), е швейцарската фармацевтична компания Novartis Pharma AG.

Показания за употреба

В случай на ниска ефективност на терапевтичните средства при лечението на много форми на злокачествени новообразувания с или без метастази в други органи, се предписват препарати с еверолимус.

Практиката показва ефективността на лекарството при лечението на злокачествени новообразувания от невроендокринна природа и органи на храносмилателната система.

Когато след излагане на хормонални агенти е ефективно да се действа върху злокачествените клетки с еверолимус в комбинация с ароматазен инхибитор. Лекарството се използва най-добре в хормонално зависима форма при пациенти в постменопауза.

Ако няма спешни индикации за хирургична резекция на ангиомиолипома на бъбрека, тогава еверолимусът се включва в схемата на лечение, при условие че ангиомиолипома на бъбрека е свързана с туберозна склероза. Туберозната склероза също е индикация за употребата на еверолимус при диагностицирането на субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми.

Задължителни условия за употребата на еверолимус в последния случай са възрастта най-малко 3 години и липсата на възможност за хирургична резекция на тумора.

Противопоказания

Лекарства с еверолимус не се използват при субепендимален гигантоклетъчен астроцитом с чернодробно влошаване според класификацията на Child-Pugh от 5-15 точки (Child A, B и C) при пациенти на възраст 3-18 години.

При пациенти над 18-годишна възраст препаратите с еверолимус не са приложими при чернодробно увреждане от 10 до 15 точки според класификацията на Child-Pugh. Възрастовите ограничения за употребата на еверолимус са по-младият предучилищен период (ясли) със субепендималния характер на гигантски клетъчни астроцитоми.

При липса на субепендимални гигантоклетъчни астроцитоми, еверолимус не трябва да се дава на пациенти под 18-годишна възраст.

По време на бременността и периода на кърмене еверолимус не трябва да се предписва. При откриване на индивидуална непоносимост не само към еверолимус, но и към всяко производно на рапамицин. Универсално противопоказание е повишената чувствителност на пациента към ексципиентите на лекарството за по-добра абсорбция на еверолимус.

Механизъм на действие на еверолимус

Everolimus е инхибитор на протеин тирозин киназата, който има имуносупресивен ефект върху процеса на злокачествена клетъчна пролиферация.

Медиираното инхибиране на пролиферацията е свързано с първоначален ефект върху антигена, свързан с Т-лимфоцитите. Освен това специфични Т-лимфоцити (интерлевкин-2 и интерлевкин-15) показват инхибиране на пролиферацията, което спира клоналната експанзия.

Инхибирането на реакциите също е свързано с вътреклетъчния начин на предаване на сигнала на механизма на пролиферация, блокирайки съответните рецептори. Пролиферацията спира в интерфазния стадий, по време на пресинтетичния период G 1 .

Молекулното ниво на механизма на действие на еверолимус е свързано с образуването на комплекса еверолимус-протеин FKBP-12. Споменатият протеин е локализиран в цитоплазмата на клетките. Ефектът на еверолимус е свързан с инхибиране на реакцията на образуване на АТФ от ензима p70 S6 киназа.

От своя страна p70 S6 киназата се образува поради ензимна реакция с участието на протеина m-TOR. Първоначалното инхибиране на реакциите на пролиферация поради тази причина е свързано с блокиране на активността на протеина m-TOR.

Въпреки че механизмът на действие на еверолимус се различава от фармакодинамиката на циклоспорин с подобна ефикасност, комбинираното приложение на двете лекарства има по-надежден ефект върху пролиферацията на засегнатите клетки, което е показано в модели на алотрансплантация.

В допълнение към Т-лимфоцитния път на пролиферация е разкрит ефектът на еверолимус върху клетки, които не са свързани с хематопоезата (гладкомускулни клетки на вътрешните органи). Патогенезата на хроничното отхвърляне на бивши ендотелни клетки, открити в зоната на неоинтималната лезия, също се обяснява с пролиферативни промени.

Фибробластите, ендотелиоцитите, миоцитите на кръвоносните съдове, туморните клетки са чувствителни към ефектите на еверолимус върху растежния фактор по време на пролиферация.

При пациенти с рак на бъбреците, подложени на инхибиране на m-TOR протеин с еверолимус, смъртта е предотвратена в 67 случая от 100, което се потвърждава от степента на значимост с помощта на таблицата на Student.

Прогресът на заболяванията при тези форми на рак след употребата на еверолимус отсъства в продължение на 5 месеца. При повече от една трета от пациентите след прием на еверолимус развитието на раков тумор спира за 6 месеца.

Инструкции за употреба

Еверолимус се приема по 1 таблетка дневно, за предпочитане сутрин (на празен стомах или след прием на храна без липиди).

Приемът на таблетка трябва да завърши с мелница студена пречистена вода. Не е разрешено приемането на таблетка с дъвчене, раздробяване и други нарушения на нейната цялост.

При физическа невъзможност пациентът да приеме таблетката се поставя в чаша студена вода, разтваря се обилно и се изпива. След като вземете разтвора на еверолимус, налейте вода в чаша и я изпийте, като премахнете остатъците от активното вещество и осигурите желаната концентрация на разтвора, подходяща за абсорбция в стомаха.

Режимът на лечение с еверолимус е индивидуален: лекарството се спира след изчезване на клиничните симптоми или появата на признак на лоша поносимост на токсичността.

В повечето случаи на рак обичайната дневна доза е 10 mg като единична доза. С развитието на тежки токсични реакции, дозата на еверолимус се намалява 2 пъти или по-нататъшната употреба на лекарството се отменя.

При пациенти със субепендимален гигантоклетъчен астроцитом, дозировката се изчислява, като се започне от 4,5 mg/m 2 . Изчисляването на повърхността на тялото се извършва по формулата на Дюбоа.

При липса на токсични реакции концентрацията на еверолимус в кръвта се определя 2 седмици след първата доза. Концентрацията не трябва да надвишава 15 ng / ml, но не трябва да бъде по-ниска от 3 ng / ml. При концентрации на еверолимус под 3 ng / ml, дозата на лекарството се увеличава.

Странични ефекти

Лекарството има странични ефекти от почти всички функционални системи на тялото. Степента на проява на страничните ефекти трябва да бъде оценена от лекуващия лекар и режимът на лечение трябва да се коригира своевременно.

Предозиране

Въпреки че няма случаи на предозиране, лечението след предозиране на еверолимус трябва да е насочено към премахване на симптомите на предозиране. Дозата на еверолимус, която не надвишава 70 mg на ден, се понася добре от тялото.

специални инструкции

По време на лечението се извършва постоянно наблюдение на функционирането на бъбреците. Ако се установи висока концентрация на дневен креатинин в урината на пациента, режимът на лечение се коригира, като се намалява дозата на циклоспорин.

При ежедневен мониторинг на анализа на урината се следи стабилността на приема на производното на рапамицин.

Съвместимост

Трябва да се отбележи, че ваксинацията по време на приема на еверолимус е нежелателна поради намаляване на ефективността на процедурата.

Лекарствата за лечение на СПИН (невирапин, ефавиренц) са несъвместими с едновременната употреба на еверолимус. Някои фитотерапевтични средства (жълт кантарион) са в състояние да намалят концентрацията на активното вещество.

Обратният ефект се наблюдава при употребата на блокери на калциевите канали (никардипин), противогъбични средства (флуконазол), макролидни антибиотици (азитромицин), протеазни инхибитори (ампренавир).

В 1 табл еверолимус 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, хипромелоза, лактоза монохидрат, бутилхидрокситолуол, магнезиев стеарат като помощни вещества.

Форма за освобождаване

Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.

Разтворими таблетки 2,3 и 5 mg.

фармакологичен ефект

Антитуморен.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Противораково лекарство, което е инхибитор mTOR кинази и засяга конкретно комплекса mTORC1 , който е регулатор на протеиновия синтез, контролира растежа и пролиферацията на клетките. Инхибирането на неговата активност е придружено от загуба на способността за предаване на сигнали и спиране на клетъчния цикъл. Това инхибира пролиферацията не само на туморни клетки, но и на кръвоносни съдове. В резултат на това растежът на тумора спира. При пациенти с прогресираща бъбречноклетъчен карцином лекарството намалява риска от прогресия с 67% и увеличава продължителността на живота. При 36% не е имало прогресия на заболяването в рамките на шест месеца. Приложение еверолимус значително подобрява качеството на живот на пациентите.

Фармакокинетика

При перорален прием Cmax в кръвта се определя след 1-2 ч. При прием с мазни храни намалява Cmax с 54%. Свързване с протеини 74%. Равновесното състояние се достига за 2 седмици ежедневен прием. T1/2 е 30 часа. Той циркулира в кръвта непроменен и под формата на 6 основни метаболита, които са 100 пъти по-ниски по активност. Метаболитите се екскретират главно с изпражненията и урината. При пациенти с лека чернодробна дисфункция стойността AUC 2 пъти повече, отколкото при нормална чернодробна функция. Няма значим ефект от възрастта на пациентите върху клирънса на активното вещество.

Показания за употреба

невроендокринни тумори бял дроб стомашно-чревния тракт и панкреас;
бъбречноклетъчен карцином (в случай на повреда антиангиогенна терапия );
хормонално зависими при жени в постменопауза (комбинирана терапия с инхибитор ароматаза );
субепендимални астроцитоми при деца на възраст над 3 години;
и туберозна склероза .

Противопоказания

свръхчувствителност;
кърмене;
възраст до 18 години;
едновременна употреба с CYP3A4 индуктори .

Предписва се с повишено внимание преди хирургични интервенции, тъй като зарастването на рани ще се забави. Както и пациенти с наследствена непоносимост галактоза и лактазна недостатъчност . По време на лечението и в рамките на 2 месеца след края на лечението трябва да се използват контрацептиви.

Странични ефекти

Чести нежелани реакции:

лимфоцитопения , тромбоцитопения , анемия ;
конюнктивит , подуване на клепачите;
, кашлица, хемоптиза, епистаксис;
липса на апетит, повръщане, коремна болка, сухота в устата;
обрив, сърбеж,;
екзацербация;
повишаване на кръвното триглицериди , креатинин ;
дехидратация, загуба на тегло;
анафилактични реакции , затруднено дишане;
астения , повишена умора;
оток обостряне на вторични инфекции.

Afinitor, инструкции за употреба (Метод и дозировка)

Таблетките се приемат перорално 1 път на ден, за предпочитане сутрин, на празен стомах. Таблетките се поглъщат цели, без да се натрошават, като се измиват с голямо количество течност. Лечението продължава докато има клиничен ефект. Обикновено се предписва Afinitor 10 mg, а при тежки нежелани реакции дозата се намалява до 5 mg.

Когато се използва с CYP3A4 индуктори дозата постепенно се повишава до 20 mg, а след спиране на терапията се връщат към първоначалната доза. При пациенти в напреднала възраст не се извършва корекция на дозата. Също така, не се извършва в нарушение на бъбречната функция. При пациенти с увредена чернодробна функция дозата се намалява до 5 mg.

Предозиране

Случаи на предозиране не са известни. Дори при еднократна доза до 70 mg поносимостта е задоволителна. В случай на предозиране се предписва симптоматично лечение.

Взаимодействие

Абсорбцията и екскрецията на активното вещество се влияе от лекарства, които взаимодействат с CYP3A4 и Р-гликопротеин . Концентрация еверолимус се увеличава, когато се използва с инхибитори изоензим CYP3A4 или Р-гликопротеин . В тази връзка трябва да се избягва едновременното приложение на силни инхибитори на изоензима: позаконазол , кларитромицин , ритонавир , нефазодон , саквинавир , атазанавир , индинавир .

Бионаличност еверолимус се увеличава при комбиниране с. Трябва да се внимава с умерените инхибитори изоензим : ,

Certican.

Състав и форма на освобождаване

Еверолимус. Диспергиращи се таблетки, кръгли, плоски (100 mcg, 250 mcg); Таблетките са кръгли, плоски (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

фармакологичен ефект

Имуносупресивно лекарство. Активното вещество на лекарството - еверолимус - е инхибитор на пролиферативния сигнал. Еверолимус има имуносупресивен ефект чрез инхибиране на антиген-активираната Т-клетъчна пролиферация и, съответно, клоналната експанзия, причинена от специфични Т-клетъчни интерлевкини, като интерлевкин-2 и интерлевкин-15.

Еверолимус инхибира вътреклетъчния сигнален път, който обикновено води до клетъчна пролиферация, задвижвана от свързването на тези Т-клетъчни растежни фактори към съответните им рецептори. Блокирането на този сигнал от еверолимус води до спиране на клетъчното делене на етап G1 от клетъчния цикъл.

На молекулярно ниво еверолимус образува комплекс с цитоплазмения протеин FKBP-12. В присъствието на еверолимус се инхибира фосфорилирането на p70 S6 киназа, стимулирано от растежен фактор. Тъй като фосфорилирането на p70 S6 киназа е под контрола на FRAP (така наречения m-TOR), тези данни предполагат, че комплексът еверолимус-PKBP-12 се свързва с FRAP. FRAP е ключов регулаторен протеин, който контролира клетъчния метаболизъм, растежа и пролиферацията; нарушаването на функцията на FRAP по този начин обяснява спирането на клетъчния цикъл, предизвикано от еверолимус.

Следователно еверолимус има различен механизъм на действие. При предклинични модели на алотрансплантация е доказано, че комбинацията от еверолимус с циклоспорин е по-ефективна от двете самостоятелно. Ефектът на еверолимус не се ограничава до ефекта върху Т клетките. Той инхибира стимулираната от растежен фактор пролиферация както на хемопоетични, така и на нехемопоетични клетки (напр. гладкомускулни клетки).

Стимулираната от растежен фактор пролиферация на съдови гладкомускулни клетки, която се задейства от увреждане на ендотелните клетки и води до образуването на неоинтима, играе ключова роля в патогенезата на хроничното отхвърляне.

Фармакокинетика

След перорално приложение Cmax се достига след 1-2 часа.При пациенти след трансплантация концентрацията на еверолимус в кръвта е пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 0,25 mg до 15 mg. Бионаличността на диспергиращите се таблетки в сравнение с таблетките е 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

Когато се приема лекарството с много мазна храна, Cmax AUC на еверолимус намалява съответно с 60% и 16%. За да се сведе до минимум променливостта, еверолимус трябва да се приема със или без храна. Свързване с плазмените протеини - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 е 28 ± 7 часа.

Еверолимус е субстрат на CYP3A4 и P-гликопротеин. Метаболитите нямат значителна имуносупресивна активност. В системното кръвообращение е главно еверолимус. Стационарно състояние се достига на 4-ия ден с натрупване в кръвта при концентрации 2-3 пъти по-високи от тези в кръвта след първата доза.

След приема на лекарството, Cmax е 1-2 часа, екскретира се в изпражненията (80%) и урината (5%) като метаболити. Експозицията на еверолимус остава стабилна през първата година след трансплантацията.

Показания

Профилактика на отхвърляне на бъбречен и сърдечен трансплантат при възрастни реципиенти с нисък и умерен имунологичен риск, получаващи основна имуносупресивна терапия с циклоспорин под формата на микроемулсия и кортикостероиди.

Приложение

Дневната доза от лекарството винаги се разделя на 2 дози; лекарството се приема или винаги с храна, или винаги без нея, едновременно с циклоспорин под формата на микроемулсия. Може да се наложи коригиране на режима на дозиране, като се вземат предвид постигнатите плазмени концентрации, поносимостта, индивидуалният отговор на лечението, промените в съпътстващата лекарствена терапия и клиничната ситуация. Корекцията на режима на дозиране може да се извършва на интервали от 4-5 дни.

Честотата на доказано чрез биопсия остро отхвърляне е по-висока при чернокожите, отколкото при нечернокожите.

Въз основа на ограничената налична информация, чернокожите може да се нуждаят от по-висока доза от лекарството, за да постигнат същия ефект, както при други пациенти, получаващи лекарството в препоръчваните дози за възрастни. Наличните понастоящем данни за ефикасност и безопасност са недостатъчни, за да предоставят конкретни препоръки за употребата на еверолимус при чернокожи.

При пациенти с увредена бъбречна функция не се налага коригиране на дозата. При пациенти с чернодробна недостатъчност базалната концентрация на еверолимус в цяла кръв трябва внимателно да се проследява. При пациенти с лека до умерена чернодробна недостатъчност (клас A или B по Child-Pugh), дозата трябва да се намали приблизително 2 пъти средната доза, когато има комбинация от две от следните: билирубин повече от 34 µmol/l (повече от 2 mg / dl), албумин под 35 g / l (по-малко от 3,5 g / dl), протромбиново време повече от 1,3 MHO (удължаване с повече от 4 секунди). По-нататъшното титриране на дозата се извършва въз основа на данните от терапевтичния мониторинг. Еверолимус не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh).

Страничен ефект

От страна на SC: много често - левкопения, тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботична тромбоцитопенична пурпура, хемолитичен уремичен синдром; понякога - хемолиза.
От страна на ES: хипогонадизъм при мъжете (намаляване на нивата на тестостерон, повишаване на нивата на LH).
От страна на метаболизма: HC, хиперлипидемия, хипертриглицеридемия.
На CCC: перикарден излив, повишено кръвно налягане, лимфоцеле, венозна тромбоза.
От страна на DS: плеврален излив, пневмония; понякога пневмонит.
На PS: коремна болка, диария, гадене, повръщане, хепатит, чернодробна дисфункция, жълтеница, повишени ALT, AST, GGT.
От страна на кожата и подкожната тъкан: ангиоедем, акне, усложнения от оперативна рана; понякога обрив.
От страна на ODS: миалгия.
От страна на МС: инфекции на пикочните пътища; понякога - некроза на бъбречните тубули, пиелонефрит.
Други: подуване, болка, вирусни, бактериални и гъбични инфекции, сепсис; понякога инфекция на раната.

Противопоказания

Свръхчувствителност към еверолимус, сиролимус или други компоненти на лекарството.

Бременност и кърмене

Лекарството не трябва да се използва по време на бременност, освен ако очакваната полза от терапията не надвишава потенциалния риск за плода. Когато приемате лекарството, трябва да спрете кърменето.

Взаимодействие с други лекарства

Не се препоръчва комбинираната употреба на лекарството със силни инхибитори или индуктори на CYP3A4. Инхибиторите на P-гликопротеина могат да намалят освобождаването на ереролимус от чревните клетки и да повишат серумната концентрация на еверолимус. In vitro, еверолимус е конкурентен инхибитор на CYP3A4 и CVP2D6, като потенциално повишава плазмените концентрации на лекарства, екскретирани от тези ензими. Поради това трябва да се внимава, когато се използва лекарството едновременно със субстрати на CYP3A4 и CYP2D6, които имат тесен терапевтичен индекс.

Всички in vivo проучвания за взаимодействия са проведени без едновременна употреба на циклоспорин.
Бионаличността на еверолимус се повишава значително при едновременната употреба на циклоспорин (инхибитор на CYP3A4 / P-гликопротеин). При промяна на дозата на циклоспорин може да се наложи корекция на режима на дозиране на еверолимус.

Индукторите на CYP3A4 могат да повишат метаболизма на еверолимус и да намалят концентрацията му в кръвта (напр. St.

Грейпфрутът и сокът от грейпфрут влияят върху активността на цитохром Р450 и Р-гликопротеина, така че употребата им трябва да се избягва по време на приема на лекарството. Имуносупресорите могат да повлияят на отговора към ваксинацията; на фона на лечението с лекарства, ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. Използването на живи ваксини трябва да се избягва.

Дял: