Biosinteza viših masnih kiselina. Put sinteze masnih kiselina duži je od njihove oksidacije Sinteza malonil kaa
Prijenos acetilnih ostataka iz mitohondrija u citosol. Aktivni enzimi: 1 - citrat sintaza; 2 - translokaza; 3 - citrat liaza; 4 - malat dehidrogenaza; 5 - malik-enzim.
Rice. 8-36. Uloga biotina u reakciji karboksilacije acetil-CoA.
Rice. 8-37.Struktura multienzimskog kompleksa - sinteze masne kiseline. Kompleks je dimer dva identična polipeptidna lanca, od kojih svaki ima 7 aktivnih mjesta i protein koji nosi acil (ACP). SH grupe protomera pripadaju različitim radikalima. Jedna SH grupa pripada cisteinu, druga pripada ostatku fosfopanteteinske kiseline. Cisteinska SH grupa jednog monomera nalazi se pored 4-fosfopanteteinatne SH grupe drugog protomera. Tako su protomeri enzima raspoređeni od glave do repa. Iako svaki monomer sadrži sva katalitička mjesta, kompleks od 2 protomera je funkcionalno aktivan. Dakle, 2 masne kiseline se zapravo sintetiziraju istovremeno. Radi jednostavnosti, sheme obično prikazuju slijed reakcija u sintezi jedne molekule kiseline.
Sinteza palmitinske kiseline. Sintaza masnih kiselina: u prvom protomeru SH-grupa pripada cisteinu, u drugom fosfopanteteinu. Nakon završetka prvog ciklusa, butiril radikal se prenosi u SH grupu prvog protomera. Zatim se ponavlja isti slijed reakcija kao u prvom ciklusu. Palmitoil-E je ostatak palmitinske kiseline povezan sa sintazom masnih kiselina. U sintetiziranoj masnoj kiselini, samo 2 distalna ugljika, označena *, potiču iz acetil-CoA, a ostatak iz malonil-CoA.
Rice. 8-42.Produženje palmitinske kiseline u ER. Radikal palmitinske kiseline je produžen za 2 atoma ugljika, čiji je donor malonil-CoA.
2. Regulacija sinteze masnih kiselina
Regulatorni enzim za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA karboksilaza. Ovaj enzim se reguliše na nekoliko načina.
Asocijacija/disocijacija kompleksa enzimskih podjedinica. U svom neaktivnom obliku, acetil-CoA karboksilaza je zaseban kompleks, od kojih se svaka sastoji od 4 podjedinice. Aktivator enzima - citrat; stimulira povezivanje kompleksa, zbog čega se povećava aktivnost enzima. Inhibitor - palmitoil-CoA; uzrokuje disocijaciju kompleksa i smanjenje aktivnosti enzima.
Fosforilacija/defosforilacija acetil-CoA karboksilaze. u postapsorptivnom stanju ili fizički rad glukagon ili epinefrin kroz sistem adenilat ciklaze aktiviraju protein kinazu A i stimulišu fosforilaciju podjedinica acetil-CoA karboksilaze. Fosforilirani enzim je neaktivan i sinteza masnih kiselina se zaustavlja. Tokom perioda apsorpcije, insulin aktivira fosfatazu, a acetil-CoA karboksilaza postaje defosforilirana (slika 8-41). Zatim, pod dejstvom citrata, dolazi do polimerizacije protomera enzima i on postaje aktivan. Osim što aktivira enzim, citrat ima još jednu funkciju u sintezi masnih kiselina. Tokom perioda apsorpcije, citrat se akumulira u mitohondrijima ćelija jetre, u kojima se acetilni ostatak transportuje u citosol.
Indukcija sinteze enzima. Dugotrajna konzumacija hrane bogate ugljikohidratima i siromašnom mastima dovodi do povećanja lučenja inzulina, što stimulira indukciju sinteze enzima: acetil-CoA karboksilaze, sintaze masnih kiselina, citrat lijaze, izocitrat dehidrogenaze. Zbog toga prekomjerna konzumacija ugljikohidrata dovodi do ubrzanja pretvorbe proizvoda katabolizma glukoze u masti. Gladovanje ili hrana bogata mastima dovodi do smanjenja sinteze enzima i, shodno tome, masti.
| " |
Sinteza masti u tijelu odvija se uglavnom iz ugljikohidrata koji dolaze u višku i ne koriste se za sintezu glikogena. Osim toga, neke aminokiseline su također uključene u sintezu lipida. U poređenju s glikogenom, masti predstavljaju kompaktniji oblik skladištenja energije jer su manje oksidirane i hidratizirane. Istovremeno, količina energije rezervisana u obliku neutralnih lipida u masnim ćelijama nije ni na koji način ograničena, za razliku od glikogena. Centralni proces u lipogenezi je sinteza masnih kiselina, budući da su dio gotovo svih grupa lipida. Osim toga, treba imati na umu da su glavni izvor energije u mastima koji se može transformirati u kemijsku energiju molekula ATP-a procesi oksidativnih transformacija masnih kiselina.
Biosinteza masnih kiselina
Strukturni prekursor za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA. Ovaj spoj nastaje u mitohondrijskom matriksu uglavnom iz piruvata kao rezultat njegove oksidativne dekarboksilacije, kao i u procesu p-oksidacije masnih kiselina. Posljedično, ugljovodonični lanci se sklapaju uzastopnim dodavanjem dvougljičnih fragmenata u obliku acetil-CoA, odnosno biosinteza masnih kiselina se odvija na isti način, ali u suprotnom smjeru u odnosu na p-oksidaciju.
Međutim, postoji niz karakteristika koje razlikuju ova dva procesa, zbog kojih oni postaju termodinamički povoljni, nepovratni i različito regulirani.
Treba napomenuti glavni karakteristične karakteristike anabolizam masnih kiselina.
- Sinteza zasićenih kiselina sa dužinom lanca ugljikovodika do C 16 (palmitinska kiselina) u eukariotskim stanicama vrši se u citosolu ćelije. Dalje produženje lanca događa se u mitohondrijima i dijelom u ER, gdje se zasićene kiseline pretvaraju u nezasićene.
- Termodinamički je važna karboksilacija acetil-CoA i njegova transformacija u malonil-CoA (COOH-CH 2 -COOH), za čije formiranje je potrebna jedna makroergijska veza molekula ATP. Od osam molekula acetil-CoA potrebnih za sintezu palmitinske kiseline, samo jedan je uključen u reakciju u obliku acetil-CoA, a preostalih sedam u obliku malonil-CoA.
- NADPH funkcioniše kao donator redukcionih ekvivalenata za redukciju keto grupe u hidroksi grupu, dok je na povratna reakcija u procesu p-oksidacije, NADH ili FADH 2 se reducira u reakcijama dehidrogenacije acil-CoA.
- Enzimi koji katalizuju anabolizam masnih kiselina su kombinovani u jedan kompleks sa više enzima, nazvan "visoka sintetaza masnih kiselina".
- U svim fazama sinteze masnih kiselina, aktivirani acilni ostaci su povezani s proteinom koji nosi acil, a ne s koenzimom A, kao u procesu p-oksidacije masnih kiselina.
Transport intramitohondrijalnog acetil-CoA u citoplazmu. Acetil-CoA nastaje u ćeliji uglavnom u procesu intramitohondrijalnih oksidacijskih reakcija. Poznato je da je mitohondrijalna membrana nepropusna za acetil-CoA.
Poznata su dva transportna sistema koji obezbeđuju prenos acetil-CoA iz mitohondrija u citoplazmu: acil-karnitin mehanizam opisan ranije i citratni transportni sistem (slika 23.14).
Rice. 23.14.
U procesu transporta unutar mitohondrijalnog acetil-CoA u citoplazmu nitratnim mehanizmom, on prvo stupa u interakciju sa oksaloacetatom, koji prelazi u citrat (prva reakcija triciklusa). karboksilne kiseline, kataliziran enzimom citrat sintazom; ch. 19). Nastali citrat se specifičnom translokazom prenosi u citoplazmu, gdje ga enzim citrat liaza uz učešće koenzima A cijepa na oksaloacetat i acetil-CoA. Mehanizam ove reakcije, zajedno sa hidrolizom ATP-a, dat je u nastavku:
Zbog činjenice da je mitohondrijska membrana nepropusna za oksaloacetat, već u citoplazmi se reducira NADH u malat, koji se uz sudjelovanje specifične translokaze može vratiti u mitohondrijalni matriks, gdje se oksidira u oksalat acetat. Tako je završen takozvani šatl mehanizam transporta acetila kroz metohondrijalnu membranu. Dio citoplazmatskog malata podliježe oksidativnoj dskarboksilaciji i pretvara se u piruvat uz pomoć posebnog “malik” enzima, čiji je koenzim NADP+. Redukovani NADPH zajedno sa acetil-CoA i CO 2 koristi se u sintezi masnih kiselina.
Imajte na umu da se citrat transportuje u citoplazmu samo kada je njegova koncentracija u mitohondrijskom matriksu dovoljno visoka, na primjer, u prisustvu viška ugljikohidrata, kada ciklus trikarboksilne kiseline osigurava acetil-CoA.
Dakle, citratni mehanizam obezbjeđuje i transport acetil-CoA iz mitohondrija i približno 50% potrebe za NADPH, koji se koristi u reakcijama redukcije sinteze masnih kiselina. Osim toga, potreba za NADPH je također zadovoljena pentozofosfatnim putem oksidacije glukoze.
20.1.1. Više masne kiseline mogu se sintetizirati u tijelu iz metabolita metabolizma ugljikohidrata. Početno jedinjenje za ovu biosintezu je acetil-CoA, nastao u mitohondrijima od piruvata - produkta glikolitičke razgradnje glukoze. Mjesto sinteze masnih kiselina je citoplazma stanica, gdje se nalazi multienzimski kompleks sintetaza viših masnih kiselina. Ovaj kompleks se sastoji od šest enzima povezanih sa protein koji nosi acil, koji sadrži dvije slobodne SH grupe (APB-SH). Sinteza se odvija polimerizacijom fragmenata sa dva ugljika, njen krajnji proizvod je palmitinska kiselina - zasićena masna kiselina koja sadrži 16 atoma ugljika. Obavezne komponente uključene u sintezu su NADPH (koenzim nastao u reakcijama pentozofosfatnog puta oksidacije ugljikohidrata) i ATP.
20.1.2. Acetil-CoA ulazi u citoplazmu iz mitohondrija preko citratnog mehanizma (slika 20.1). U mitohondrijama, acetil-CoA stupa u interakciju sa oksaloacetatom (enzim - citrat sintaza), nastali citrat se transportuje preko mitohondrijalne membrane pomoću posebnog transportnog sistema. U citoplazmi, citrat reaguje sa HS-CoA i ATP, razlažući se ponovo u acetil-CoA i oksaloacetat (enzim - citratna liza).
Slika 20.1. Prijenos acetilnih grupa iz mitohondrija u citoplazmu.
20.1.3. Početna reakcija za sintezu masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA sa stvaranjem malonil-CoA (slika 20.2). Enzim acetil-CoA karboksilaza se aktivira citratom i inhibira CoA derivatima viših masnih kiselina.
Slika 20.2. Reakcija acetil-CoA karboksilacije.
Acetil-CoA i malonil-CoA zatim stupaju u interakciju sa SH grupama proteina koji nosi acil (slika 20.3).
Slika 20.3. Interakcija acetil-CoA i malonil-CoA sa proteinom koji nosi acil.
Slika 20.4. Reakcije jednog ciklusa biosinteze masnih kiselina.
Produkt reakcije stupa u interakciju s novom molekulom malonil-CoA i ciklus se ponavlja mnogo puta do stvaranja ostatka palmitinske kiseline.
20.1.4. Zapamtite glavne karakteristike biosinteze masnih kiselina u poređenju sa β-oksidacijom:
- sinteza masnih kiselina uglavnom se odvija u citoplazmi ćelije, a oksidacija - u mitohondrijima;
- učešće u procesu vezivanja CO2 za acetil-CoA;
- protein koji nosi acil učestvuje u sintezi masnih kiselina, a koenzim A učestvuje u oksidaciji;
- za biosintezu masnih kiselina potrebni su redoks koenzimi NADPH, a za β-oksidaciju NAD+ i FAD.
Sa hranom, razne masne kiseline, uključujući i esencijalne, ulaze u organizam. Značajan dio esencijalnih masnih kiselina sintetizira se u jetri, u manjoj mjeri - u masnom tkivu i mliječnoj žlijezdi u laktaciji. Izvor ugljika za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA, koji nastaje prilikom razgradnje glukoze u apsorpcionom periodu. Tako se višak ugljikohidrata koji ulazi u tijelo pretvara u masne kiseline, a zatim u masti.
Biosinteza masnih kiselina je najaktivnija u citosol ćelija jetre, creva, masnog tkiva u mirovanju ili posle jela.
Konvencionalno se mogu razlikovati 4 faze biosinteze:
1. Formiranje acetil-SCoA iz glukoze, drugih monosaharida ili ketogenih aminokiselina.
2. Prijenos acetil-SCoA iz mitohondrija u citosol:
Biosinteza masnih kiselina odvija se uz učešće NADPH, ATP, Mn2+ i HCO3– (kao izvora CO2); supstrat je acetil-CoA
Formiranje malonil-CoA. Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za koju su potrebni bikarbonat, ATP i joni mangana. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza.
Reakcija se odvija u dvije faze:
I - karboksilacija biotina uz učešće ATP i
II - prijenos karboksilne grupe na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA
multienzimski kompleks nazvan sintetaza masnih kiselina (sintaza) sastoji se od 6 enzima povezanih s takozvanim proteinom koji nosi acil (ACP).
Sinteza masnih kiselina se završava cijepanjem HS-ACP od acil-ACP pod utjecajem enzima deacilaze.
1. ideja pentozofosfatnog puta transformacije glukoze. Oksidativne reakcije do stadijuma ribuloza-5-fosfata. Rezime rezultata pentozofosfatnog puta. Formiranje NADP*H i pentoze. Distribucija i fiziološki značaj.
PENTOSOFOSFATNI PUT KONVERZIJE GLUKOZE
Pentozofosfatni put, koji se također naziva heksomonofosfatni šant, je alternativni put za oksidaciju glukoza-6-fosfata. Pentozofosfatni put se sastoji od 2 faze (dijela) - oksidativne i neoksidativne.
U oksidativnoj fazi glukoza-6-fosfat se ireverzibilno oksidira u pentozu - ribuloza-5-fosfat i nastaje redukovani NADPH.
U neoksidativnoj fazi, ribuloza-5-fosfat se reverzibilno pretvara u riboza-5-fosfat i metabolite glikolize.
Pentozofosfatni put obezbjeđuje ćelije ribozom za sintezu purinskih i pirimidinskih nukleotida i hidrogenizovanog koenzima NADPH, koji se koristi u procesima redukcije.
Ukupna jednadžba pentozofosfatnog puta je izražena na sljedeći način:
3 Glukoza-6-fosfat + 6 NADP+ -> 3 CO2 + 6 (NADPH + H+) + 2 Fruktoza-6-fosfat + Gliceraldehid-3-fosfat.
Enzimi pentozofosfatnog puta su lokalizovani u citosolu.
Najaktivniji pentozofosfatni put se javlja u masnom tkivu, jetri, korteksu nadbubrežne žlijezde, eritrocitima, mliječnoj žlijezdi tokom laktacije, testisima.
Sinteza masnih kiselina odvija se u citoplazmi ćelije. U mitohondrijama uglavnom dolazi do produžavanja postojećih lanaca masnih kiselina. Utvrđeno je da se palmitinska kiselina (16 atoma ugljenika) sintetiše u citoplazmi ćelija jetre, au mitohondrijima ovih ćelija iz palmitinske kiseline koja je već sintetizovana u citoplazmi ćelije ili iz masnih kiselina egzogenog porekla, tj. dolazeći iz crijeva, stvaraju se masne kiseline koje sadrže 18, 20 i 22 atoma ugljika.
Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za koju su potrebni bikarbonat, ATP i joni mangana. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza. Enzim sadrži biotin kao prostetičku grupu. Avidin, inhibitor biotina, inhibira ovu reakciju, kao i sintezu masnih kiselina općenito.
Utvrđeno je da se acetil-CoA karboksilaza sastoji od različitog broja identičnih podjedinica, od kojih svaka sadrži biotin, biotin karboksilazu, karboksibiotin transfer protein, transkarboksilazu i regulatorni alosterički centar, tj. je polienzimski kompleks.
Reakcija se odvija u dvije faze: I - karboksilacija biotina uz sudjelovanje ATP-a i II - prijenos karboksilne grupe na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA:
Multienzimski kompleks, nazvan sintetaza masnih kiselina (sintaza), sastoji se od 6 enzima povezanih sa takozvanim proteinom za prijenos acil (ACP). Ovaj protein u sistemu sintetaze igra ulogu CoA. Evo niza reakcija koje se javljaju tokom sinteze masnih kiselina:
formiranje butiril-ACB završava samo prvi od 7 ciklusa, u svakom od kojih je početak dodavanje malonil-ACB molekula na karboksilni kraj rastućeg lanca masnih kiselina. U ovom slučaju, distalna karboksilna grupa malonil-APB se odcjepljuje u obliku CO2. Na primjer, butiril-APB formiran u prvom ciklusu stupa u interakciju s malonil-APB:
Sinteza masnih kiselina se završava cijepanjem HS-ACP od acil-ACP pod utjecajem enzima deacilaze. Na primjer:
Ukupna jednadžba za sintezu palmitinske kiseline može se napisati na sljedeći način:
Stvaranje nezasićenih masnih kiselina. elongacija masnih kiselina.
palmitooleinska i oleinska - sintetizirana iz palmitinske i stearinske kiseline.
Uz desaturaciju masnih kiselina (formiranje dvostrukih veza), u mikrosomima dolazi i do njihovog elongacije (elongacije), a oba se ova procesa mogu kombinovati i ponavljati. Produženje lanca masnih kiselina nastaje uzastopnim dodavanjem fragmenata sa dva ugljika u odgovarajući acil-CoA uz učešće malonil-CoA i NADPH. Enzimski sistem koji katalizuje produžavanje masnih kiselina naziva se elongaza. Shema prikazuje puteve transformacije palmitinske kiseline u reakcijama desaturacije i elongacije.
Regulacija sinteze FA:
asocijacija/disocijacija kompleksa podjedinica enzima Ac-CoA karboksilaze. Aktivator - citrat; inhibitor je palmitoil-CoA.
fosforilacija/de=//=. Fosforilirani f. neaktivni (glukagon i adrenalin). Inzulin izaziva defosforilaciju - postaje aktivan.
indukcija sinteze enzima. Prekomjerna potrošnja u/v - ubrzanje pretvaranja proizvoda katabolizma u masti; gladovanje ili ishrana bogata mastima dovodi do smanjenja sinteze enzima i masti.