Жёлчные кислоты. Желчные кислоты: простые и парные Где и из чего образуются желчные кислоты

Желчные кислоты - монокарбоновые гидроксикислоты из класса стероидов, производные холановой кислоты С 23 Н 39 СООН. Синонимы: жёлчные кислоты, холевые кислоты , холиевые кислоты или холеновые кислоты .

Основными типами желчных кислот, циркулирующими в организме человека, являются так называемые первичные желчные кислоты , которые первично продуцируются печенью, холевая и хенодезоксихолевая , а также вторичные , образующиеся из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием кишечной микрофлоры: дезоксихолевая , литохолевая, аллохолевая и урсодеоксихолевая . Из вторичных кислот в кишечно-печёночной циркуляции в заметном количестве участвует только дезоксихолевая кислота, всасываемая в кровь и секретируемая затем печенью в составе желчи . В желчи желчного пузыря человека желчные кислоты находятся в виде конъюгатов холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот с глицином и таурином: гликохолевой , гликодезоксихолевой, гликохенодезоксихолевой, таурохолевой , тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой кислотой - соединениями, называемыми также парными кислотами . У разных млекопитающих наборы желчных кислот могут различаться.

Желчные кислоты в лекарственных препаратах

Желчные кислоты, хенодезоксихолевая и урсодеоксихолевая являются основой препаратов, применяющихся при лечении заболеваний желчного пузыря. В последнее время урсодеоксихолевая кислота признана эффективным средством при лечении желчных рефлюксов .

В апреле 2015 года FDA дало разрешение на применение препарата Kybella для нехирургического лечения двойных подбородков, действующим веществом которого является синтетическая дезоксихолевая кислота.

В конце мая 2016 года FDA разрешило использование препарата обетихолевой кислоты Окалива (Ocaliva) для лечения первичного билиарного холангита у взрослых.

Метаболизм желчных кислот с участием микрофлоры кишечника

Желчные кислоты и заболевания пищевода

Кроме соляной кислоты и пепсин а, секретируемых в желудке , на слизистую оболочку пищевода при попадании в него могут оказывать повреждающее действие компоненты дуоденального содержимого: желчные кислоты, лизолецитин и трипсин . Из них наиболее хорошо изучена роль желчных кислот, которым, по-видимому, принадлежит основная роль в патогенезе повреждения пищевода при дуоденогастральноэзофагеальных рефлюксах . Установлено, что конъюгированные желчные кислоты (в первую очередь тауриновые конъюгаты) и лизолецитин обладают более выраженным повреждающим эффектом на слизистую пищевода при кислом рН , что определяет их синергизм с соляной кислотой в патогенезе эзофагита . Неконъюгированные желчные кислоты и трипсин более токсичны при нейтральном и слабощелочном рН, т. е. их повреждающее действие в присутствии дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов усиливается на фоне медикаментозного подавления кислого рефлюкса . Токсичность неконъюгированных желчных кислот обусловлена преимущественно их ионизированными формами, которые легче проникают через слизистую оболочку пищевода. Приведенные данные могут объяснять факт отсутствия адекватного клинического ответа на монотерапию антисекреторными препаратами у 15-20 % больных. Более того, длительное поддержание пищеводного рН, близкого к нейтральным значениям, может выступать в роли патогенетического фактора метаплазии и дисплазии эпителия (Буеверов А.О., Лапина Т.Л.).

При лечения эзофагита, вызванного рефлюксами, в которых присутствует желчь, рекомендуется кроме ингибиторов протонной помпы параллельно назначать препараты урсодеоксихолевой кислоты . Их применение обосновано тем, что под его воздействием желчные кислоты, содержащиеся в рефлюксате, переходят в водорастворимую форму, которая в меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудка и пищевода. Урсодеоксихолевая кислота обладает свойством изменять пул желчных кислот из токсичных на нетоксичные. При лечении урсодеоксихолевой кислотой в большинстве случаев исчезают или становятся менее интенсивными такие симптомы, как отрыжка горьким, неприятные ощущения в животе, рвота желчью. Исследования последних лет показали, что при желчном рефлюксе оптимальной следует считать дозу 500 мг в 1 сутки, разделив ее на 2 приема. Длительность курса лечения не менее 2 месяцев (

Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду – 97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

• попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы (HCO 3 ¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),
• активно секретируемые гепатоцитами билирубин и желчные кислоты.

В норме между основными компонентами желчи Желчные кислоты: Фосфатидилхолин: Холестерин выдерживается соотношение равное 65: 12: 5 .

В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Роль желчи

1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3 ¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечивает переваривание жиров:

• эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы],
• уменьшает поверхностное натяжение , что препятствует сливанию капель жира,
• образование мицелл , способных всасываться.

3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A , витамин D , витамин K , витамин E).

4. Усиливает перистальтику кишечника.

5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.

Формирование желчи (холерез ) идет непрерывно, не прекращаясь даже при голодании. Усиление холереза происходит под влиянием n.vagus и при приеме мясной и жирной пищи. Снижение – под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез ) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливается под влиянием n.vagus и ослабляется симпатической нервной системой. Сокращение желчного пузыря стимулируется бомбезином , секретином , инсулином и холецистокинин -панкреозимином . Расслабление вызывают глюкагон и кальцитонин .

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р 450 , кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты:

• холевая (3α, 7β, 12α, гидроксилирована по С 3 , С 7 , С 12),
• хенодезоксихолевая (3α, 7α, гидроксилирована по С 3 , С 7).

Затем они образуют парные желчные киcлоты – конъюгаты с глицином (гликопроизводные) и с таурином (тауропроизводные), в соотношении 3:1 соответственно.

Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют OH-группу при С 7 и превращаются во вторичные желчные кислоты:

• холевая в дезоксихолевую (3α, 12α, гидроксилирована по С 3 и С 12),
• хенодезоксихолевая в литохолевую (3α, гидроксилирована только по С 3) и 7-кетолитохолевую (7α-ОН-группа преобразуется в кетогруппу) кислоты.

Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся

• образованная из литохолевой кислоты (3α) – сульфолитохолевая (сульфонирование по C 3),
• образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) при восстановлении 7-кетогруппы до ОН-группы – урсодезоксихолевая (3α, 7β).

Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата "Урсосан" и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие.

Кишечно-печеночная циркуляция

Циркуляция желчных кислот заключается в их непрерывном движении из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo .

Желчные кислоты тетрациклические монокарбоновые оксикислоты из класса стероидов. По химической природе являются производными холановой кислоты. Представляют собой основной конечный продукт метаболизма холестерина. Желчные кислоты образуются в печени и выделяются с желчью, как в свободном виде, так и как парные соединения (парные или конъюгированные желчные кислоты) с глицином и таурином. Глицин и таурин связаны с желчными кислотами пептидными связями. В желчи человека в основном содержатся холевая, дезоксихолевая и хенодезоксихолевая. Кроме того, в малых количествах присутствуют литохолевая, аллохолевая и уреодезоксихолевые кислоты. В гепатоцитах из холестерина синтезируются непосредственно хенодезоксихолевая и холевая кислоты первичные желчные кислоты?. После выделения желчи в кишечник при действии ферментов кишечной микрофлоры из первичных желчных кислот образуются литохолевая и дезоксихолевая кислоты вторичные желчные кислоты. Они всасываются из кишечника, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. Следует отметить, что микроорганизмы кишечника образуют около 20 разных вторичных желчных кислот, но всасываются в заметных количествах только дезоксихолевая и, в меньшей степени, литохолевая кислоты; остальные выводятся из организма.
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и их соли являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов. Основные функции кислот заключаются в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике, что повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов. Желчные кислоты также участвуют в регуляции синтеза холестерина, сводя к минимуму нарастание или недостаток холестерина в организме, и регуляции образования и выделения желчи. Обнаружено их выраженное влияние на функциональное состояние различных отделов нервной системы. Определено, что они действуют как поверхностно-активные вещества внутренней среды организма: не проходят через мембраны, но регулируют мембранные процессы клеток и внутриклеточных структур.

При нарушении желчеобразования или выделения желчи (например, вследствие закупорки желчного протока желчным камнем) условия переваривания жиров и всасывания продуктов гидролиза ухудшаются, и значительная их часть выводится из организма. Жирорастворимые витамины при этом также не всасываются, что приводит к развитию гиповитаминоза.
Анализ крови показан пациентам с нарушенной выделительной функцией печени. Увеличение количества желчных кислот возможно даже при слабо выраженных отклонениях. Уровень растет при холестазе (в первую очередь, с длительным течением), который развивается на фоне первичного биллиарного цирроза. Еще одна причина повышения титра — недостаточное выделение желчи при лечении фармпрепаратами, анализы также позволяют подтвердить или исключить:

• подпеченочную желтуху,
• алкогольное поражение печени,
• гепатитоподобный синдром у младенцев,
• вирусный или токсический гепатит,
• муковисцидоз,
• врожденное заращение желчных протоков,
• острый холецистит.

Жёлчные кислоты (ЖК) образуются исключи­тельно в печени. Ежедневно 250-500 мг ЖК син­тезируется и теряется с калом. Синтез ЖК регули­руется по механизму отрицательной обратной свя­зи. Из ХС синтезируются первичные ЖК: холевая и хенодезоксихолевая. Синтез регулиру­ется количеством ЖК, которые возвращаются в печень в процессе энтерогепатической циркуля­ции. Под действием бактерий кишечника первич­ные ЖК подвергаются 7а-дегидроксилированию с образованием вторичных ЖК: дезоксихолевой и очень незначительного количества литохолевой. Третичные ЖК, в основном урсодезоксихолевая, образуются в печени путём изомеризации вторич­ных ЖК. В жёлчи человека количество тригидроксикислоты (холевой кислоты) приблизительно рав­но сумме концентраций двухдигидроксикислот - хенодезоксихолевой и дезоксихолевой.

ЖК соединяются в печени с аминокислотами глицином или таурином. Это предотвращает их всасывание в жёлчных путях и тонкой кишке, од­нако не предотвращает всасывания в терминаль­ном отделе подвздошной кишки. Сульфатирование и глюкуронирование (являющиеся детоксика­ционными механизмами) могут усиливаться при циррозе или холестазе, при которых в моче и жёл­чи обнаруживают избыток этих конъюгатов. Бактерии могут гидролизовать соли ЖК на ЖК и глицин или таурин.

Соли ЖК экскретируются в жёлчные канальцы против большого градиента концентрации между гепатоцитами и жёлчью. Экскреция частично за­висит от величины внутриклеточного отрицатель­ного потенциала, который приблизительно равен 35 мВ и обеспечивает потенциалзависимую уско­ренную диффузию, а также от опосредованного переносчиком (гликопротеином с молекулярной массой 100 кДа) процесса диффузии. Соли ЖК проникают в мицеллы и пузырьки, соединя­ясь с ХС и фосфолипидами. В верхних отделах тонкой кишки мицеллы солей ЖК, довольно круп­ные по размеру, обладают гидрофильными свойствами, что препятствует их абсорбции. Они уча­ствуют в переваривании и всасывании липидов. В терминальном отделе подвздошной кишки и про­ксимальной части толстой кишки происходит вса­сывание ЖК, причём в подвздошной кишке всасы­вание происходит путём активного транспорта. Пассивная диффузия неионизированных ЖК про­исходит на всём протяжении кишечника и являет­ся наиболее эффективной в отношении неконъю­гированных дигидрокси-ЖК. Пероральный приём урсодезоксихолевой кислоты нарушает всасывание хенодезоксихолевой и холевой кислот в тонкой кишке.

Абсорбированные соли ЖК попадают в систе­му воротной вены и в печень, где интенсивно зах­ватываются гепатоцитами. Этот процесс проис­ходит благодаря функционированию содруже­ственной системы транспорта молекул через синусоидальную мембрану, основанной на гра­диенте Na + . В этом процессе участвуют также ионы С1 – . Наиболее гидрофобные ЖК (несвязан­ные моно- и дигидрокси жёлчные кислоты), ве­роятно, проникают в гепатоцит путём простой диффузии (по механизму «флип-флоп») через липидную мембрану. Остаётся неясным механизм транспорта Ж К через гепатоцит от синусоидов к жёлчным канальцам. В этом процессе участвуют связывающие ЖК цитоплазматические белки, например За-гидроксистероиддегидрогеназа. Роль микротрубочек неизвестна. Везикулы уча­ствуют в переносе ЖК лишь при высокой кон­центрации последних. ЖК повторно конъюгируются и вновь выделяются в жёлчь. Литохолевая кислота повторно не экскретируется.

Описанная энтерогепатическая циркуляция ЖК происходит от 2 до 15 раз в сутки. Аб­сорбционная способность различных ЖК, как и скорость их синтеза и обмена, неодинакова.

При холестазе ЖК экскретируются с мочой пу­тём активного транспорта и пассивной диффузии. ЖК сульфатируются, образующиеся конъюгаты ак­тивно секретируются почечными канальцами.

Жёлчные кислоты при болезнях печени

ЖК усиливают экскрецию с жёлчью воды, ле­цитина, ХС и связанной фракции билирубина. Урсодезоксихолевая кислота приводит к значитель­но большему жёлчеотделению, чем хенодезокси­холевая или холевая.

Важную роль в образовании камней жёлчного пузыря играют нарушение экскреции жёлчи и де­фект образования жёлчных мицелл). Это также приводит к стеаторее при холестазе.

ЖК, соединяясь с ХС и фосфолипидами, обра­зуют взвесь мицелл в растворе и, таким образом, способствуют эмульгированию пищевых жиров, участвуя параллельно в процессе всасывания че­рез слизистые оболочки. Снижение секреции ЖК вызывает стеаторею. ЖК способствуют липолизу ферментами поджелудочной железы и стимулируют образование гормонов желудочно-кишечного тракта.

Нарушение внутрипеченочного метаболизма ЖК может играть важную роль в патогенезе холестаза. Ранее считалось, что они способ­ствуют развитию зуда при холестазе, но последние исследования свидетельствуют о том, что зуд обус­ловлен другими веществами.

Попадание ЖК в кровь у больных с желтухой приводит к образованию мишеневидных клеток в периферической крови и выведению конъюгированного билирубина с мочой. Если ЖК деконъюгируются бактериями тонкой кишки, то образующиеся при этом свободные ЖК всасыва­ются. Нарушаются образование мицелл и всасы­вание жиров. Этим частично объясняется синдром мальабсорбции, осложняющий течение заболева­ний, которые сопровождаются стазом кишечного содержимого и усиленным ростом бактерий в тон­кой кишке.

Удаление терминального отдела подвздошной кишки прерывает энтерогепатическую печёночную циркуляцию и способствует тому, что большое ко­личество первичных ЖК достигает толстой кишки и дегидроксилируется бактериями, тем самым сни­жая пул ЖК в организме. Увеличение количества ЖК в толстой кишке вызывает диарею со значи­тельной потерей воды и электролитов.

Литохолевая кислота экскретируется преимуще­ственно с калом, и лишь незначительная её часть всасывается. Её введение вызывает цирроз печени у экспериментальных животных и используется для моделирования желчнокаменной болезни. Тауролитохолевая кислота также вызывает внутрипече­ночный холестаз, вероятно, вследствие нарушения тока жёлчи, не зависящего от ЖК.

Жёлчные кислоты сыворотки

С помощью газожидкостной хроматографии можно фракционировать ЖК, однако этот метод дорогой и занимает много времени.

В основе ферментного метода лежит использо­вание 3-гидроксистероиддегидрогеназы бактери­ального происхождения. Применение биолюминес­центного анализа, способного обнаруживать пикомолярные количества ЖК, сделало ферментный метод равным по чувствительности иммунорадиологическому. При наличии необходимого обору­дования метод прост и недорог. Концентрацию от­дельных фракций ЖК можно определить также иммунорадиологическим методом; для этого име­ются специальные наборы.

Общий уровень ЖК в сыворотке отражает реаб­сорбцию из кишечника тех ЖК, которые не экст­рагировались при первом прохождении через пе­чень. Эта величина служит критерием оценки вза­имодействия между двумя процессами: всасыванием в кишечнике и захватом в печени. Уровень ЖК в сыворотке в большей степени зависит от абсорб­ции в кишечнике, чем от их экстракции печенью.

Повышение уровня ЖК в сыворотке свидетель­ствует о гепатобилиарном заболевании. Диаг­ностическая ценность уровня ЖК при вирусном гепатите и хронических заболеваниях печени ока­залась ниже, чем предполагалось ранее. Тем не менее этот показатель более ценен, чем концент­рация альбумина в сыворотке и протромбиновое время, так как он не только подтверждает пораже­ние печени, но и позволяет оценить её выдели­тельную функцию и наличие портосистемного шунтирования крови. Уровень ЖК в сыворот­ке имеет также прогностическое значение. При синдроме Жильбера концентрация ЖК в пределах нормы }