Главная » Эндокринология » Синдром ломкой х хромосомы, мартин белл. Синдром умственной отсталости с ломкой х-хромосомой Синдром ломкой хромосомы

Синдром ломкой х хромосомы, мартин белл. Синдром умственной отсталости с ломкой х-хромосомой Синдром ломкой хромосомы

Среди группы наследственных болезней есть два заболевания, относящихся к самым частым причинам интеллектуальной недостаточности . Самая известная и наиболее распространённая патология – синдром Дауна, связанный с наличием лишней 21-ой хромосомы в геноме человека. В этой статье мы расскажем о втором по распространенности наследственном заболевании, которое приводит к умственной отсталости, а также может сопровождаться другими клиническими проявлениями .

Синдром ломкой X-хромосомы или синдром Мартина-Белл является результатом нарушения в гене FMR1 (fragile X mental retardation-1), который расположен на Х-хромосоме и играет важную роль в появлении и развитии нервных связей, обучении и запоминании. Частота этого синдрома среди мальчиков составляет 1:4000.

Так называемая «ломкость» X-хромосомы проявляется в том, что хромосома выглядит нетипично при специальном окрашивании, как будто один кусок отделился, хотя физически она остается цельной. Генетическая основа этого явления заключается в увеличении числа тринуклеотидных повторов CGG в гене FMR1 , расположенном на X-хромосоме.

У здоровых людей число повторов в этом гене колеблется от 5 до 54 . Если повторов больше 200 , то наработка белка с гена FMR 1 нарушается, что приводит к развитию синдрома Мартина-Белл и клиническому проявлению заболевания. Премутационное состояние - это количество повторов CGG от 55 до 200. В таком состоянии заболевание у людей в типичной форме не проявляется, но чем больше повторов в этом гене у носителя, тем больше вероятность того, что у ее или его детей количество повторов будет больше 200 и заболевание разовьется. В случае носительства премутации при формировании половых клеток количество повторов может увеличиваться, поэтому если у родителя количество повторов от 55 до 200, то высока вероятность рождения ребенка с мутантным геном FMR 1 и синдромом Мартина-Белл. При этом носительство премутационного состояния будущим папой и мамой неравнозначно по вероятности возникновения мутантного аллеля у их детей: если носитель – мама, то вероятность значительного увеличения числа повторов гораздо выше. Количество повторов от 45 до 54 является промежуточной формой, которая не имеет никакого влияния на здоровье человека, но может приводить к проблемам у будущих поколений, как и в случае премутационного состояния гена.

Важно учитывать, что наследование и развитие заболевания зависит от пола , так как ген FMR 1 находится на Х-хромосоме. У мужчин только одна Х-хромосома, которую они получают от матери. Поэтому, в случае, если эта одна хромосома оказалась «ломкой», у них проявляется заболевание. У женщин две Х-хромосомы, однако активно работает только одна из них. Поэтому наличие одной Х-хромосомы с мутантным геном FMR 1 может не проявляться клинически, в случае инактивации именно «ломкой» хромосомы, или приводить к развитию заболевания в 30-50% случаев. Мужчина с ломкой Х-хромосомой может передать её всем дочерям, но ни одному из сыновей. Женщина с мутантной хромосомой имеет шансы передать её как сыновьям, так и дочерям с равной вероятностью.

Премутационное состояние гена влияет как на судьбу потомков носителя такого гена, так и непосредственно на его здоровье:

Развитие первичной недостаточности яичников (FXPOI ) (снижение овариального резерва и наступление менопаузы до 40 лет). Мутация FMR 1 является причиной преждевременного истощения яичников у 5% женщин с этим диагнозом. Среди носительниц премутации примерно у четверти развивается это состояние. Оно влияет не только на общие репродуктивные возможности, но и на подбор протокола стимуляции при ВРТ, так как часто оказывается причиной бедного ответа яичников на стимуляцию. Интересно, что по данным, полученным в центре Genetico, хотя бедный ответ яичников на стимуляцию влияет на число получаемых в цикле эмбрионов, он не приводит к увеличению доли анеуплоидных эмбрионов.

Тремор/атаксия , ассоциированные с ломкой Х-хромосомой (FXTAS ). Это состояние чаще развивается у мужчин: при носительстве премутации мужчиной проявляется в 33% случаев, а при носительстве премутации женщиной – лишь в 5-10%. Синдром FXTAS начинает проявляться в пожилом возрасте. Наблюдается тремор, шаткая походка, может страдать речь.

Метод диагностики, используемый в лаборатории Genetico, основан на использовании полимеразной цепной реакции с особым набором праймеров, позволяющих не только детектировать нормальное, премутационное и мутационное состояния, но и точно определить количество повторов в случаях, когда их меньше 200. Такая диагностика позволяет выявить синдром ломкой X-хромосомы на молекулярном уровне, а также оценить вероятность рождения ребенка с этим синдромом и возможность развития у пациента расстройств, связанных с увеличенным количеством повторов в гене FMR 1 . Такая диагностика также позволяет детектировать наличие AGG повторов среди повторов CGG. Полагают, что участки AGG, прерывающие длинную последовательность из CGG повторов, придают ДНК устойчивость и снижают риск увеличения количества повторов в следующем поколении.

Генетический тест, определяющий количество повторов в гене FMR 1 , рекомендуется пройти в первую очередь женщинам с синдромом преждевременного истощения яичников или с выявленной неслучайной инактивацией Х-хромосомы (косвенный признак), семьям, в которых есть сыновья с интеллектуальной недостаточностью. Также анализ состояния гена FMR 1 необходим :

1) женщинам с репродуктивными проблемами или нарушениями фертильности, связанными с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)

2) пациентам с интеллектуальной недостаточностью и их родственникам

3) тем, у кого в семье были случаи синдрома ломкой Х-хромосомы или умственной отсталости без точного диагноза

4) женщинам , у родственников которых наблюдались нарушения, связанные с премутационным состоянием FMR1

5) пациентам с поздно проявившимся тремором и мозжечковой атаксией (нарушения согласованности работы мышц из-за поражения систем мозга, управляющих движением мышц).

В случае обнаружения бессимптомного носительства мутации в гене FMR1 у женщины может быть рекомендовано использование донорских ооцитов или проведение преимплантационной генетической диагностики (ПГД) с целью исключить возможность проявления синдрома у ребенка. Также важно правильно оценивать риск рождения больного ребенка в случае премутационного состояния гена FMR 1 у будущих родителей. В таком случае по результатам теста рекомендуется консультация врача-генетика.

Стажер лаборатории Genetico

Современное стремительное развитие медицины позволило открыть человечеству много ранее неизвестных болезней. Особенно большое значение в ХХ веке сыграла расшифровка что позволило выявить причины многих генных и хромосомных патологий. Известно более 3000 заболеваний, связанных с количественными и качественными изменениями в генетическом материале. Относительно новой патологией является синдром Мартина-Белла, который имеет достаточно высокий процент детской инвалидности.

Болезнь Мартина-Белла — синдром или неврологическое расстройство?

Синдром Мартина-Белла — врождённая патология, связанная с ломкостью Х-хромосомы. Понятие «ломкость» означает визуальное резкое сужение концов Х-хромосомы. Такие изменения подтверждают Мартина-Белла синдром. Фото детей слева указывает на отставание психомоторного развития, которое имеет тенденцию к прогрессированию от раннего детского возраста.

Причины

Как известно, человеческий генотип в норме — это 46 хромосом, две из которых — половые Х и У. У женщин, соответственно, хромосомный набор будет выглядеть - 46 ХХ, а у мужчин - 46 ХУ. Эти носители генетической информации состоят из цепочек повторений аминокислот, где заложена информация о строении и функциях будущего живого организма.

Болезнь Мартина-Белла (синдром ломкой X-хромосомы) развивается за счёт изменения Х-хромосомы, поэтому ею могут болеть как женщины, так и мужчины. Истончение участка Х- хромосомы обусловлено патологическим увеличением специфических повторов аминокислотных остатков — цитозин-гуанин-гуанин (Ц-Г-Г). Такая комбинация повторений присутствует по несколько раз в других генах, однако важно, собственно, количество этих повторений. В норме оно колеблется от 29 до 31. В случае синдрома Мартина-Белла такое количество является резко увеличенным и может встречаться от 230 до 4000 раз, что приводит к увеличению хромосомы и нарушенного функционирования особого гена — FMR1, который отвечает за правильное функционирование и развитие нервной системы. Результат становится очевидным через небольшой промежуток времени после рождения ребёнка и проявляется задержкой психомоторного развития.

Варианты проявлений

Количество повторов цитозин-гуанин-гуанин обуславливает различные варианты клинических проявлений болезни Мартина-Белла. Синдром может иметь скрытые формы. Если исследование выявляет от 55 до 200 повторов, возникает премутация — пограничные изменения, которые делают человека носителем, однако без видимых изменений нервной системы. В зрелом и старческом возрасте может развиваться атаксический синдром и первичная недостаточность яичников у женщин. При этом вероятность передачи синдрома является высокой. Выделяют также промежуточное состояние — это от 40 до 60 повторов нуклеотидов, что клинически никак не проявляется и по наследству может проявиться через несколько поколений.

Передача по наследству

Генетики относят эту болезнь к группе патологий, сцепленных с полом, то есть с Х-хромосомой. У мужчин болезнь проявляется чаще и отчётливее, так как их генотип содержит одну Х-хромосому. У женщин патология развивается в случае наличия обеих "патологических" Х-аутосом. Очень редко у мужчины возможен премутационный вариант и носительство. Женщины значительно чаще выступают переносчиками болезни, причём передают "патологическую" хромосому с одинаковой вероятностью как для дочерей, так и для сыновей. Больной отец может передать Х-хромосому только дочерям. Наследование синдрома постепенно увеличивается из поколения в поколение, что получило название парадокс Шермана. Клиническое течение синдрома значительно тяжелее у мужчин.

Симптомы

Синдром Мартина-Белла, симптомы которого напоминают аутизм, не всегда может вовремя распознать даже опытный педиатр или невропатолог.

Клиническая картина может отличаться в зависимости от количества повторов Ц-Г-Г.

В классическом варианте задержка указывает на потенциальный синдром Мартина-Белла. Фото ребёнка позволяет увидеть первые характерные признаки болезни. Наблюдается заторможенность и дискоординация движений, развивается мышечная слабость. Довольно часто дети болеют аутизмом. При осмотре невропатолог выявляет нарушения работы и некоторые отклонения в работе головного мозга. С возрастом ситуация обостряется, постепенно нарастает картина

Всегда присутствуют психические нарушения: ребёнок часто бормочет про себя, немотивированно показывает гримасы, часто хлопает руками, иногда ведёт себя очень агрессивно. Такая симптоматика несколько напоминает шизофрению. Ещё одним вариантом является аутизм, который начинает развиваться в раннем детском возрасте.

Синдром Мартина-Белла: признаки

Специфическим признаком у мальчиков являются увеличенные размеры яичек (макроорхизм), однако это можно выявить только в пубертатном периоде. При этом любые эндокринные расстройства отсутствуют.

Изменения самого внешнего вида являются относительно неспецифическими, однако могут натолкнуть врача на поиск правильного диагноза. У ребёнка часто большая голова, вытянутое лицо и слегка клювовидно изогнутый кончик носа. Отмечаются большие размеры кистей и стоп, пальцы имеют значительно увеличенный объём движений. Часто кожа обладает повышенной эластичностью.

Проявления премутационного варианта болезни имеют определённые характерные черты. Для атаксического синдрома характерно наличие тремора и нарушения памяти, особенно кратковременной, отмечаются изменения настроения и постепенное развитие деменции со снижением (невозможность чтения и понимания речи). Симптоматика развивается чаще у мужчин-носителей и имеет более тяжёлое течение по сравнению с женщинами.

Для первичной недостаточности функции яичников характерно появление преждевременной менопаузы и нарушения функционирования системы "гипофиз-яичники". Увеличивается содержание фолликулостимулирующего гормона, что приводит к исчезновению месячных и появлению вегетососудистой симптоматики. Заболевание постепенно прогрессирует и требует заместительной гормональной терапии.

Как диагностировать синдром

Для ориентировочного определения болезни на ранних стадиях у ребёнка подойдёт цитогенетический метод. Происходит забор клеточного материала пациента и добавляется витамин В₁₀ (фолиевая кислота) как провокатор изменений в хромосомах. Через некоторое время исследование выявляет участок хромосомы со значительным истончением, что указывает на болезнь Мартина-Белла, синдром ломкой Х-хромосомы. Этот лабораторный метод обследования является недостаточно точным на поздних стадиях, что связано с широким использованием поливитаминов, в состав которых входит фолиевая кислота.

Высокоспецифической является которая позволяет расшифровать структуру аминокислотных остатков в Х-хромосоме и указать на синдром Мартина-Белла. Фото, сделанное электронным микроскопом, показывает участок истончения аутосомы.

Отдельным, ещё более специфическим вариантом является сочетание ПЦР с детекцией на капиллярном электрофорезе. Это обследование с высокой точность выявляет патологию хромосом у пациентов с атаксическим синдромом и первичной недостаточностью яичников.

Лечение

После проведения ПЦР и постановки диагноза "синдром Мартина-Белла", лечение следует начинать как можно раньше.

Так как болезнь является врождённой и имеет хромосомное происхождение, то терапия сводится к облегчению основных симптомов заболевания.

Лечебная схема направлена на минимизацию проявлений задержки психомоторного развития, коррекцию изменений при атаксическом синдроме и гормональную поддержку при первичной недостаточности яичников.

Детям с задержкой умственного развития и подтверждённым результатом ПЦР ставят диагноз "Мартина-Белла синдром". Россия не имеет медицинских учреждений, где проводят реабилитацию для таких детей, поэтому лечением занимается педиатр и смежные специалисты. Сразу стоит отметить, что лечение детей эффективнее по сравнению с взрослыми. Применяют приёмы когнитивно-бихевиоральной терапии, занятия с психиатром в индивидуальном порядке, ЛФК, лёгкие формы психостимуляторов. Относительно новым направлением является применение препаратов на основе фолиевой кислоты, однако отдалённые результаты ещё изучаются.

Для взрослых лечебная терапия включает в себя психостимуляторы и антидепрессанты, проводится постоянный динамический контроль со стороны психиатра и психолога. В частных клиниках проводят сеансы микроинъекций препарата "Церебролизин" и его производных, цитомединов (медикаментов "Лидаза", "Солкосерил").

При атаксическом синдроме используют ноотропы и препараты для разжижения крови, ангиопротекторы и смеси аминокислот. Первичная недостаточность яичников у женщин подлежит коррекции эстрогенами и фитопрепаратами.

Эффективность лечения является относительно невысокой, однако позволяет на некоторое время затормозить развитие заболевания.

Профилактика

Единственным способом профилактики является скрининг беременных. В развитых
странах мира введены обследования, которые позволяют выявить синдром Мартина-Белла на ранних стадиях и прервать беременность. Альтернативным вариантом является экстракорпоральное оплодотворение, которое может поспособствовать тому, чтобы будущий ребёнок унаследовал «здоровую» Х-хромосому.

Синдром Мартина-Белла (СМБ, синдром ломкой X-хромосомы) - передающееся по наследству заболевание, основным клиническим признаком которого является умственная отсталость . Это генетическое нарушение обусловлено ломкостью дистального плеча Х-хромосомы - его резким сужением. Впервые о синдроме заговорили в 1943 году. И лишь спустя 50 лет группой ученых был обнаружен ген, мутация которого приводит к развитию болезни.

Генетики из Ирландии и Англии Д. Мартин и Д. Белл в начале 20 века описали семью, в которой у абсолютно здоровых матерей рождались умственно отсталые сыновья. Причем данный дефект развития нервной системы наследовался сцеплено с полом. Благодаря этим докторам синдром и получил свое название. Спустя несколько лет ученые, проводя цитогенетическое обследование, выявили ген, мутация которого приводит к образованию вторичной перетяжки на длинном плече Х-хромосомы. Обнаружение первого пренатального маркера синдрома дало возможность пациентам принять правильное решение о сохранении или прерывании беременности.

Мальчики страдают данной генетической аномалией в 3 раза чаще, чем девочки. У них заболевание протекает намного тяжелее . Это связано наличием второй Х – хромосомы в кариотипе представительниц слабого пола, компенсирующей патологические изменения. Болезнь эта довольно распространенная: на 4000 новорожденных мальчиков рождается 1 больной. На возникновение недуга не оказывают влияния национальность, цвет кожи и разрез глаз, экологические, материальные и социально-бытовые условия. Каждый пятый мужчина, рожденный с измененным геном, является его носителем и считается клинически здоровым. Все остальные имеют признаки умственной отсталости различной степени выраженности: от легкой до тяжелой.

СМБ - относительно новое заболевание, имеющее высокий процент детской инвалидности. Нарушение психофизического развития неуклонно прогрессирует с самого раннего детства. Синдром имеет код по МКБ-10 Q99.2 и наименование «Ломкая Х-хромосома».

Этиопатогенез

СМБ - генетическая мутация, приводящая к истончению определенного участка Х-хромосомы. Ген, отвечающий за появление такой хрупкости, полностью или частично прекращает продукцию специфического белка, обеспечивающего нормальное функционирование нервной ткани. У здоровых людей этот протеин играет важную роль в процессе обучения и запоминания. Его дефицит заканчивается развитием умственной отсталости.

У лиц с СМБ мутация гена приводит к изменению молекулярной структуры ДНК. Она перестраивается и становится нестабильной. Экспрессия гена фактически прекращается. Наследственная информация в виде последовательности нуклеотидов перестает преобразовываться в функциональный продукт - РНК или белок.

В кариотипе мужчин имеется лишь одна Х-хромосома (46 ХУ). Если она содержит мутантный ген, то у носителя всегда проявится болезнь. Женщины имеют две Х-хромосомы (46 ХХ), поэтому часто остаются здоровыми. Вторая X-хромосома как бы компенсирует имеющийся дефект. Такие женщины обычно эмоционально неустойчивы, страдают депрессиями и фобиями. Мужчины-носители пораженной Х-хромосомы передают ее своим дочерям, а женщины с одинаковой вероятностью девочкам и мальчикам. Половые хромосомы состоят из цепочек аминокислот, которые повторяются с определенной периодичностью и в определенной последовательности. Результатом патологического увеличения таких повторов является истончение участка Х-хромосомы.

В норме количество повторов нуклеотидов колеблется от 29 до 31. У больных с СМБ встречаются разные варианты:

40-60 повторов – промежуточное состояние: отсутствие клинических проявлений, передачи синдрома по наследству через несколько поколений.
55-200 повторов - премутация с неизмененной структурой гена. Носители пораженной хромосомы не имеют видимых изменений нервной системы. Возможно развитие в старческом возрасте атаксии, тремора, амнезии, деменции и когнитивных расстройств. Вероятность передачи синдрома очень высока. Отцовская передача премутационных аллелей дочерям не проявляется клиническими симптомами патологии. Если имеется материнская передача, развивается синдром с характерными проявлениями.
Увеличение повторов до 4000 приводит к дисфункции особого гена, отвечающего за правильное психоэмоциональное развитие. Первые клинические проявления у больных детей появляются не сразу, а спустя некоторое время после рождения. Нарушение психомоторного развития неуклонно прогрессирует. У будущих поколений недуг будет протекать все тяжелее.

Диагностикой синдрома занимаются врачи-генетики. Предположить его наличие можно с помощью электроэнцефалографии, поскольку у больных обнаруживается сходная биоэлектрическая активность мозга. Для постановки окончательного диагноза необходимы специальные методы обнаружения генетических аномалий. В настоящее время появилась возможность не только диагностировать эту патологию, но и лечить. Современная фармацевтическая промышленность разработала и выпустила лекарственные препараты, способные улучшить память, внимание и общее состояние больных, а также снизить их двигательную расторможенность.

Симптоматика

Клиника синдрома довольно многообразна, но не все симптомы заболевания проявляются одинаково у разных больных . К основным специалисты относят: снижение интеллектуального уровня, нарушение психоэмоционального развития, физические расстройства.

Клинические признаки синдрома Мартина-Белла возникают не сразу после рождения, а к концу первого года жизни. Первым проявлением патологии является сниженный тонус мышц. Перевозбужденный или пассивный ребенок плохо реагирует на голос окружающих и даже матери. У него развивается гипо- и арефлексия, что проявляется снижением или отсутствием хватательного и сосательного рефлексов. Спустя некоторое время симптомы становятся более очевидными.

У женщин гипофункция яичников приводит к раннему наступление климактерического периода, исчезновению менструаций и появлению вегетативных признаков. Чтобы остановить дальнейшее прогрессирование патологии, требуется проведение заместительной гормональной терапии.

Поскольку симптомы болезни напоминают аутизм, даже опытные педиатры и невропатологи не всегда могут ее диагностировать. В патологический процесс вовлекается не только нервная система, но и соединительнотканные волокна. С этим связано поражение кожного покрова, связок, костей и суставов. Адекватная жизненная среда и специальные учебные программы позволяют большинству детей с СМБ учиться ходить, говорить, читать и писать.

Диагностика

Только квалифицированный генетик может правильно поставить диагноз на основании результатов специфических генетических тестов и анализов, выявляющих дефектную хромосому.

Клинический метод - визуальный осмотр пациента, выслушивание жалоб, сбор анамнеза и обнаружение характерных клинических признаков. Этот метод недостаточно точен и информативен. По его результатам невозможно поставить окончательный диагноз.
Цитогенетический метод является основным в диагностике недуга. У больных берут популяцию клеток и воздействуют на нее фолиевой кислотой, провоцирующей изменения хромосомы. Спустя некоторое время на ней обнаруживается область выраженного истончения. Это диагностический критерий синдрома. Цитогенетическое исследование дает точные результаты только на начальных стадиях развития патологии. По мере прогрессирования болезни оно теряет свою точность и специфичность, что связано с использование фолиевой кислоты и поливитаминов, содержащих ее.
Кариотипирование – исследование набора хромосом. При обнаружении измененной хромосомы генетики ставят диагноз.
Молекулярно-генетический анализ позволяет определить количество повторов нуклеотидов в гене.
Полицепная реакция – высокоспецифичный метод, с помощью которого специалисты изучают структуру аминокислот в Х-хромосоме и определяют наличие СМБ.
Электроэнцефалография позволяет определить схожую биоэлектрическую мозговую активность у больных с синдромом.

Пренатальная диагностика проводится с целью обнаружения патологии на стадии внутриутробного развития. Неинвазивные методы заключаются в ультразвуковом исследовании беременной женщины и скрининге сывороточных факторов крови матери. Инвазивные методы - исследование пуповинной крови, биопсия хориона, амниоцентез, плацентоцентез. Если во время исследования были обнаружены признаки синдрома, женщине предлагают сделать аборт или оставить беременность, но пройти специфическое внутриутробное лечение плода.

Лечение

Синдром Мартина-Белла – генетически детерминированное заболевание, которое полностью не излечивается. Общетерапевтические мероприятия направлены на устранение основных симптомов недуга и облегчение жизни больных. Комплексная терапия позволяет добиться максимально эффективных результатов.

Пациентам назначают следующие группы препаратов:

антидепрессанты – «Кломипромин», «Флюоксегин», «Флювоксамин»,
нейролептики – «Галоперидол», «Перициазин»,
психостимуляторы – «Кортексин», «Кавинтон», «Фезам»,
седативные средства – «Диазепам», «Седуксен»,
ангиопротекторы или сосудистые препараты – «Церебролизин», «Винпоцетин», «Актовегин»,
ноотропы – «Ноотропил», «Пирацетам»,
средства, разжижающие кровь – «Плавикс», «Клексан», «Синкумар»,
противоэпилептические средства – «Конвулекс», «Мазепин»,
препараты лития – «Седалит», «Литарекс»,
поливитаминные комплексы.

Кроме лекарственной терапии всем больным показаны физиотерапевтические процедуры – плавание, водная гимнастика, миорелаксация, иглоукалывание. Уменьшить проявления синдрома позволяют занятия с логопедами и педагогами. Опытные психотерапевты и психологи во время занятий помогут избавиться от сильного стеснения, постоянного страха, необдуманных поступков и навязчивых идеей.

Хирургическое лечение проводится при синдроме Мартина-Белла. Пластические операции по восстановлению формы ушей, конечностей и половых органов улучшают внешность больного. Хирурги корректируют гинекомастию и прочие внешние дефекты.

Народная медицина позволяет снять напряжение, тревогу и улучшить сон. Готовят отвары и настои из лекарственных трав – валерианы, мяты, календулы, пустырника, зверобоя, ромашки.

Эффективность лечения синдрома Мартина-Белла все еще остается не очень высокой, несмотря на разработки современных ученых-медиков. Все лечебные мероприятия оказывают лишь временный результат и поддерживают самочувствие больных на оптимальном уровне непродолжительный отрезок времени. При возобновлении клинических симптомов недуга врачи назначают повторный курс лечения. Многим пациентам активные терапевтические процедуры позволяют вести нормальный образ жизни. Правильно назначенное лечение тормозит дальнейшее развитие болезни.

Пренатальный скрининг беременных позволяет предупредить развитие синдрома. Если у одного из родителей имеется пораженная хромосома, показано экстракорпоральное оплодотворение, которое позволяет родить здорового ребенка.

Прогноз при синдроме Мартина-Белла считается относительно благоприятным, несмотря на то, что недуг неизлечим. Больные живут долго, но рано становятся инвалидами. Дети чаще болеют инфекционными заболеваниями и в наибольшей степени повержены травмам.

Специалисты рекомендуют родителям помнить, что их ребенок – это личность со своими правами, чувствами и потребностями, как и все остальные дети. Они нуждаются в любви и внимании своих родных и близких. Чтобы больной малыш чувствовал себя комфортно, необходимо спокойно и достойно реагировать на пристальные взгляды окружающих, без стеснения отвечать на вопросы друзей и близких. Главное понять, что не все вокруг могут одинаково искренне сопереживать и воспринимать «особенных» детей.

Видео: презентация по синдрому Мартина-Белла

Заболевание впервые описано в 1943 году. Это самый распространенный синдром, сопровождающийся умственной отсталостью у мужчин. Его частота в различных популяциях колеблется от 16 до 25 на 100 000 лиц мужского пола.

Основной этиологический фактор заболевания, выявленный у 99% больных, -увеличение количества тринуклеотидных CGG -повторов в нетранслируемой области первого экзона гена FMR 1, содержащего 17 экзонов и локализованного в хромосоме Xq27.3. Этот протяженный повтор расположен дистальнее CpG-островка на расстоянии 250 п.н. Все элементы, необходимые для нормальной экспрессии гена располагаются в пределах хромосомного участка, длиной в 2,8 т.п.н., перекрывающего 5"-область первого экзона, содержащего CGG-повторы. Число таких повторов у здоровых индивидуумов может колебаться от 6 до 200. Возникновение мутации в гене представляет собой двухступенчатый процесс. На первом этапе число повторов увеличивается до уровня, превышающего критический для данной популяции. Это состояние обозначается как премутация. В случае СМ Б премутацией считают количество повторов, превышающее 56. Полная мутация характеризуется наличием 200 и более тринуклеотидных повторов. Носители иремутации имеют повышенный риск рождения больного ребенка с полной мутацией в гене, приводящей к возникновению клинических признаков СМБ. Необходимо отметить, что переход премутации гена в полную мутацию при данном заболевании возникает только в женском мейозе. При этом уровень экспансии повторов находится в зависимости от пола потомка -он заметно выше у сыновей, чем удочерей женщин-носительниц. В качестве объяснения этого феномена рассматривается возможность взаимодействия в зиготе нормального и мутантного генов FMR I двух Х-хромосом. До настоящего времени остается неясной причина возникновения феномена экспансии CGG-повторов в гене FMR 1. Предполагается существование нескольких механизмов - неравный кроссинговер, аномальная рекомбинация влокусе Х-хромосомы, содержащем ген FMRU а также потеря негомологичных AGG-триплетов, которые в норме разделяют цепочку монотонных повторов. Увеличение количества CGG-повторов выше определенного уровня происходит вблизи CpG-островков, что приводит к возникновению гиперметилирования всей GC-насыщенной регуляторной области гена и вызывает полный блок его транскрипции в результате супрессии его промотора. Описан мозаичный вариант СМБ, появление которого связано с экспансией CGG-повторов в небольшом клеточном клоне. Таким образом, патогенез заболевания имеет несколько звеньев:

1) экспансия тринуклеотидного CGG-повтора в первом экзоне гена;

2) избыточное метилирование CpG-островка этого гена;

3) подавление экспрессии белкового продукта гена.

Наряду с этим выявлена генетическая гетерогенность СМБ, связанная как с полилокусностью, так и полиаллелизмом. Показано, существование аллельных вариантов заболевания, обусловленных наличием точковых мутаций и делеций гена FMRL Кроме того, у больных с клиническими проявлениями СМБ в Х-хромосоме выявлено еще два фолат-чувствительных ломких сайта, находящихся на расстоянии ЗООт.п.н. и 1,5-2 млн.п.н. от известного ломкого сайта, содержащего ген FMR1. Механизм мутаций в двух генах, идентифицированных в этих ломких сайтах и обозначенных FRAXE и FRAXF, сходен с таковым при классической форме СМБ и обуслопчен экспансией GCC- и CGG-повторов с метилированием CpG-островков. Отличием двух редких вариантов СМБ от классического является увеличение количества тринуклеотидных повторов, как в женском, гак и в мужском мейозе.

Показано, что основным патогенетическим механизмом классического варианта заболевания служит отсутствие нуклеоцитоплазматического белка FMR1 (от англ. fragile menral retardation), осуществляющего челночную функцию и связывающего различные мРНК. В частности, этот белок участвует в формировании комплекса, необходимого для осуществления процессов трансляции в рибосомах.

Клинические проявления заболевания характеризуются триадой признаков:

1) олигофренией (IQ больных составляет 35-50);

2) дисморфией (прогнатизм, оттопыренные ушные раковины;

3) макроорхидизмом, выявляемым после периода полового созревания.

У 80% больных обнаруживается пролапс митрального клапана. Однако полная форма СМБ встречается только у 60% пораженных, у 10% больных выявляется только умственная отсталость, в остальных случаях имеет место различная комбинация симптомов.

Тип наследования этого заболевания наиболее близок к X-сиепленному доминантному, однако, имеет ряд особенностей, обозначаемых как парадокс Шермана. Он заключается в том, что вероятность развития основного признака заболевания

Умственной отсталости - зависит от положения индивида в родословной. Проиллюстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке. При анализе родословной становится очевидным, что появление заболевания у членов третьего поколения трудно интерпретировать с точки зрения моногенного типа наследования. Объяснить этот феномен удалось после проведения молекулярно-генетического обследования всех членов родословной и установления их генотипов. Показано, что I, является носителем премутации в гене FMRJ, который передал ее своим дочерям II2 и II4. Женщины-носители премутации здоровы, однако имеют высокий риск рождения ребенка с СМБ. При этом пораженными могут быть дети обоего пола. Это может быть обусловлено двумя механизмами. Наиболее вероятный из них - характерное для этого заболевания увеличение числа тринуклеотидных повторов в мейозе женских половых клеток. В этом случае вероятность перехода премутации в мутацию зависит от количества CGG-повторов в гене FMRi. Риск рождения ребенка с СМБ у носительниц премутации представлен в таблице.

Показано также, что только 50% всех женщин носителей полной мутации имеют умственную отсталость различной степени выраженности. Различия клинических проявлений у женщин может быть обусловлено феноменом несбалансированной лайонизации Х-хромосомы материнского и отцовского происхождения в различных клетках организма. Необходимо отметить еще одну особенность проявления этого заболевания. Показано, что даже при наличии полной мутации в гене у 20% мужчин симптомы болезни отсутствуют.

Диагностика заболевания может осуществляться с использованием различных методов. До выяснения молекулярно-генетических основ данной патологии клинический диагноз СМБ подтверждали исключительно цитогенетическими методами. Было известно, что у большинства больных при культивировании клеток в среде с дефицитом фолатов на карсограмме выявляется феномен «ломкости» Х-хромосомы в 27 сегменте ее длинного плеча. В последние годы разработаны простые и дешевые молекулярно-генетические методы диагностики СМБ. Они основаны на анализе метилирования CpG-островков, прилежащих к FRAXA, FRAXE и FRAXF в избирательной полимеразной цепной реакции. В ряде случаев для одновременного анализа состояния метилирования CpG-островков и экспансии повторов образцы ДНК больного обрабатывают рестриктазой EcoR1, а затем чувствительной к метилированию рестриктазой, один из участков узнавания которой расположен в промоторной области гена. С помощью этого метода удается диагностировать более 98% больных, имеющих метилированные полные мутации в гене FMR1. Третий подход к диагностике СМБ иммунохимический; методами иммунохимии определяется уровень белкового продукта гена FMRI в тканях человека,

В настоящее время благодаря молекулярно-генетическим методам стала возможной эффективная профилактика повторных случаев заболевания в отягощенных семьях. Молекулярный анализ позволяет диагностировать СМБ не только при наличии клинических проявлений заболеваний, но и выявлять носителей «премутации» среди родственников больных.

Хромосомы фрагильной (ломкой) X синдром (синдром Мартина-Белла).

Это заболевание встречается в среднем у одного из 1200 мужчин и, возможно, 1 из 800 женщин. Это самая распространенная причина умственной отсталости, и по распространенности среди различных форм умственной отсталости она уступает только синдрому Дауна.

Данное заболевание относят к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.

В значительном числе случаев, от 20 до 40%, умственная отсталость у мальчиков передавалась от матери-носителя поврежденной Х-хромосомы. В этих 20-40% мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне внешне здорового отца. Вторая странность этой болезни - так называемый парадокс Шермана - заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Наконец, существует третья странность. Среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и, вдобавок, дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Эти больные женщины получают свою поврежденную Х-хромосому от матери, а не от отца. В целом, получается так, что дочери нормальных мужчин-передатчиков с большей вероятностью имеют больных детей, чем матери нормальных мужчин-передатчиков. Здоровые мужчины-передатчики передают свою поврежденную Х-хромосому дочерям, которые становятся носителями, но здоровы, а вот сыновья этих дочерей оказываются с высокой вероятностью больными (парадокс Шермана).

В определенных условиях культивирования клеток, полученных от пациентов с такими симптомами, на дистальном (удаленном от центромеры) конце длинного плеча Х-хромосомы (Xq28) отделялся фрагмент от ее основной части. Поэтому болезнь и была названа синдромом ломкости Х-хромосомы. Этот сайт на хромосоме называют FraXA от англ, fragile. Такого рода поведение различных хромосом достаточно хорошо известно, хотя причины его неясны. Все подобные сайты так и называются fragile, а тот, о котором идет речь, еще и ХА, потому что он расположен на Х-хромо- соме, но там есть еще и другие хрупкие сайты. Наблюдать этот цитогенетический эффект трудно.

В связи с этим был весьма понятен интерес к клонированию гена. Физическое выделение гена, ответственного за данную патологию, было осуществлено благодаря координированным усилиям множества групп. Им оказался ген FMR1. Было также установлено, что в развитии заболевания играет определяющую роль эффект так называемой динамической мутации. Относительно недавно был выявлен новый класс так называемых динамических мутаций, или мутаций экспансии, связанных с нестабильностью числа тринуклеотидных повторов в функционально значимых частях генов. Болезнь развивается лишь тогда, когда число повторов в этих сайтах превосходит определенный критический уровень. Наследование таких мутаций отличается от классического менделевского типа. Для них характерны: различная пенетрантность в сочетании с неполным доминированием; геномный импринтинг (различия фенотипических проявлений в зависимости от того, получена мутация от матери или от отца) и феномен антиципации - нарастание тяжести проявления заболевания в последующих поколениях. Этот тип мутаций пока найден только у человека и не зарегистрирован ни у одного вида млекопитающих или других хороню изученных организмов.

Классическим примером мутаций экспансии является синдром ломкой Х-хромосомы (FraXA), обусловленной присутствием удлиненных CGG-повторов в 5"-нетранслируемой регуляторной области FMR 1-гена (Xq27.3). В дальнейшем аналогичные динамические мутации были описаны и при 7 других наследственных заболеваниях, контролируемых генами, расположенными на разных хромосомах.

Причиной повреждающего действия одних «динамических» мутаций является блок генной экспрессии, то есть потеря функции (coss-of-function mutation), тогда как другие мутации того же типа, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, ведут к появлению белковых продуктов с аномальными функциями (мутации типа gain-of-function). Для каждой болезни «экспансии» разработан свой вариант диагностики, основанный на полимеразной цепной реакции.