История изучения ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС), оказавшаяся наиболее успешной с точки зрения разработки подходов к фармакологической модуляции ее активности, позволяющих продлить жизнь пациентов с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, началась 110 лет назад. Когда был идентифицирован ренин – первый компонент. В дальнейшем в экспериментальных и клинических исследованиях удалось уточнить физиологическую роль ренина и его значение в регуляции активности РААС при разных патологических состояниях, ставшие основой для разработки высокоэффективной терапевтической стратегии – прямых ингибиторов ренина.

В настоящее время первый прямой ингибитор ренина Расилез (алискирен) назначение обосновано даже в тех ситуациях, когда другие блокаторы РААС – иАПФ и БРА не показаны или применение их затруднено в связи с развитием нежелательных явлений.

Еще одним обстоятельством, позволяющим рассчитывать на дополнительные по сравнению с другими блокаторами РААС возможности прямых ингибиторов ренина в защите органов-мишеней АГ, является то, что при применении препаратов, блокирующих РААС на других уровнях, по закону отрицательной обратной связи происходит как увеличение концентрации проренина, так и увеличение плазменной активности ренина. Именно этим обстоятельством отменяется нередко отмечаемое снижение эффективности иАПФ, в том числе и с точки зрения их возможностей в снижении повышенной АД. Еще в начале 1990-х годов, когда многие органопротективные эффекты иАПФ не были установлены так достоверно, как сегодня, было показано, что по мере увеличения их дозы достоверно нарастают плазменная активность ренина и плазменная концентрация ангиотензина. Наряду с иаПФ и БРА, провоцировать подъем плазменной активности ренина могут также тиазидовые и петлевые диуретики.

Первым прямым ингибитором ренина, эффективность которого была подтверждена в контролируемых клинических исследованиях III фазы, обладающим достаточной продолжительностью действия и снижающим повышенное АД даже в режиме монотерапии, стал алискирен, и его назначение сегодня можно рассматривать как инновационный подход к лечению АГ. Были проведены сопоставления его влияния на плазменную концентрацию и активность отдельных составляющих РААС с иАПФ и БРА. Оказалось, что алискирен и эналаприл почти в равной степени уменьшают плазменную концентрацию ангиотензина II, но в отличие от алискирена прием эналаприла приводил к более чем 15-кратному росту активности ренина в плазме крови. Способность алискирена предупреждать негативные изменения в балансе активности компонентов РААС была также продемонстрирована при его сопоставлении с БРА.

Объединенный анализ клинических исследования, суммарно включавших 8481 больного, получавших монотерапию алискиреном или плацебо, показал, что однократный прием алискирена в дозе 150 мг/сут. или 300 мг/сут. обуславливал снижение САД на 12,5 и 15,2 мм рт.ст. соответственно в сравнении со снижением на 5,9 мм рт.ст., плацебо (Р<0,0001). Диастолическое АД снижалось на 10,1 и 11,8 мм рт.ст. соответственно (в группе, принимавшей плацебо – на 6,2 мм рт.ст.; Р < 0,0001). Различий в антигипертензивном эффекте алискирена у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

В 2009 году опубликованы результаты многоцентрового контролируемого клинического исследования, в котором у 1124 больных АГ сравнивали эффективность алискирена и гидрохлортиазида. При необходимости к этим препаратам присоединяли амлодипин. Уже к завершению периода монотерапии стало ясным, что алискирен приводит к более выраженному снижению АД, чем гидрохлортиазиду (-17,4/-12,2 мм рт.ст. против -14,7/-10,3 мм рт.ст.; Р < 0,001)

Прямой ингибитор ренина (алискирен)

Стимулирует секрецию ренина почками снижение объема циркулирующей крови и перфузии почки. Ренин, в свою очередь, превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, предшественник ангиотензина II, а последний запускает каскад реакций, ведущих к повышению АД. Таким образом, подавление секреции ренина может снизить продукцию ангиотензина II. На фоне приема тиазидовых диуретиков, ингибиторов АПФ и БРА активность ренина плазмы повышается. Следовательно, подавление активности ренина может оказаться потенциально эффективной стратегией подавления всей ренин-ангиотензиновой системы. Алискирен является первым препаратом нового класса - прямым ингибитором ренина, для которого была доказана гипотензивная активность. Улучшенная биодоступность перорального препарата алискирена по сравнению с ранее предлагавшимися препаратами такого рода и длительный период полувыведения позволяет принимать этот препарат один раз в день.

Алискирен эффективно снижает АД как при монотерапии, так и в комбинации с тиазидовыми диуретиками (гидрохлортиазид), ингибиторами АПФ (рамиприл, лизиноприл). БРА (валсартан) или БКК (амлодипин). Когда алискирен принимается с указанными антигипертензивными средствами, то активность ренина плазмы не повышается, а остается на базальном уровне или даже ниже его. У аликсирена плацебоподобная безопасность и переносимость и он не взаимодействует с широким спектром лекарственных препаратов, за исключением фуросемида. В настоящее время ограничены данные по длительной эффективности и переносимости алискирена больными сахарными диабетом с АГ. В итоге точная роль этого препарата в лечении АГ у больных сахарным диабетом окончательно не установлена.

АЛИСКИРЕН (ALISKIREN) (препарат Расилез) – таблетки 150 мг и 300 мг, начальная доза 150 мг/1 раз в сут, при недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг/1 раз в сут

Механизм действия . Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней антитензина I и II. После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Фармакокинетика. После приема внутрь время достижения максимальной концентрации алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность – 2,6%. Одновременный прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации. Период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. При применении алискирена у больных старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется. Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у больных с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Лекарственное взаимодействие. Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%). Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C max алискирена (доза 300 мг/) на 50%. При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение C max последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется. При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином). При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта. С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея. Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.Со стороны лабораторных показателей: редко - незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо). Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Противопоказания и ограничения. Противопоказания: детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к алискирену. Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у больных с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

С осторожностью следует применять алисикирен у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у больных с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), у больных с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У больных с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у больных, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС. В начале лечения алискиреном у больных со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У больных со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Из этой статьи вы узнаете: какие лекарства от гипертонии принадлежат к последнему поколению, и действительно ли они лучше более ранних антигипертензивных средств.

Дата публикации статьи: 14.07.2017

Дата обновления статьи: 02.06.2019

Понятие «последнее поколение» антигипертензивных препаратов не имеет точного определения или годов выпуска. Чаще всего этот термин используют в рекламных целях, продвигая определенный препарат – не обязательно самый эффективный или новый – на фармацевтическом рынке. Но медицинская наука не стоит на месте. Постоянно проводятся испытания новых препаратов от гипертонии, однако их введение в клиническую практику – дело не одного года. Не каждое новое средство демонстрирует более высокую эффективность и безопасность, по сравнению с более старыми, но и лучше испытанными средствами. Практически ежегодно на фармакологический рынок выводятся новые таблетки от гипертонии, содержащие уже давно известные действующие вещества или их комбинацию.

Все же стоить отметить, что у некоторых антигипертензивных препаратов действительно существуют поколения, в таких случаях можно говорить о последней генерации лекарственных средств от высокого давления.

Большинство представителей из списка препаратов от гипертонии нового поколения выпускаются в виде таблеток для перорального применения. Исключением является лабеталол – бета-блокатор, доступный в виде раствора для внутривенного введения. Существуют и другие препараты для парентерального использования (например, нитраты, бензогексоний, нитропруссид натрия), но их трудно отнести к новым лекарственных средствам. Практически всегда внутривенное введение антигипертензивных средств используется для лечения .

В любом случае перед применением новинок в лечении гипертонии необходимо проконсультироваться с кардиологом. Можно также самостоятельно поискать информацию о проведенных научных исследованиях эффективности и безопасности данного препарата по сравнению с уже хорошо изученными средствами.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (сокращенно иАПФ) – это фармацевтические препараты, которые используются преимущественно для лечения повышенного АД и сердечной недостаточности. Эта группа лекарственных средств подавляет активность ангиотензинпревращающего фермента, который конвертирует неактивный ангиотензин 1 в активный ангиотензин 2, благодаря чему расширяет кровеносные сосуды и снижает нагрузку на сердце.

Первый препарат иАПФ (каптоприл) был открыт более 40 лет назад, с того времени в клиническую практику было внедрено 12 лекарственных средств из этой группы.

В настоящее время чаще всего применяются иАПФ, которые были изобретены еще в 1990-е годы. Их список:

1. Рамиприл.
2. Периндоприл.
3. Зофеноприл.
4. Квинаприл.
5. Фозиноприл.

Несмотря на достаточно давнее внедрение в клиническую практику, эти препараты продолжают уверенно лидировать среди всех иАПФ, доказав свою высокую эффективность и безопасность во многих исследованиях. Более того, многие научные доказательства говорят о том, что существенных различий в эффективности и безопасности разных представителей иАПФ почти нет. Эффективно снизить АД может как лизиноприл, так и фозиноприл, хотя стоимость этих препаратов в аптеке может различаться в разы.

Кроме лечения артериальной гипертензии, иАПФ применяют при:

• Сердечной недостаточности – эти препараты снижают нагрузку на сердце.
• Диабетической нефропатии – иАПФ помогают поддерживать функциональное состояние почек.
• Хронических заболеваниях почек – иАПФ могут помочь замедлить прогрессирование этих болезней.
• Инфаркте миокарда.

Люди, которым не следует принимать иАПФ:

• Беременные и кормящие грудью женщины.
• Пациенты с повышенной чувствительностью к этим препаратам.
• Пациенты, имеющие определенные заболевания почек – например, стеноз почечной артерии.

Самым частым побочным эффектом всех – даже самых новых – иАПФ является сухой кашель, развивающийся примерно у 10% людей, принимающих эти препараты. Реже встречаются отеки на губах, языке или вокруг глаз, а также ухудшение функций почек.

Блокаторы кальциевых каналов

(сокращенно БКК), иногда называемые антагонистами кальция, – это группа лекарственных средств, которые влияют на попадание ионов кальция внутрь определенных мышечных клеток. Они применяются для лечения различных заболеваний, включая артериальную гипертензию, стенокардию, синдром Рейно и нарушения сердечного ритма, а также для остановки преждевременных родов во время беременности.

Список трех основных групп БКК:

1. Группа нифедипина (дигидропиридины).
2. Группа дилтиазема (бензотиазепины).
3. Группа верапамила (фенилалкиламины).

Для снижения АД чаще всего применяются дигидропиридины, которые были разработаны в 1960-х годах.

Существует 4 поколения препаратов из группы нифедипина:

• 1 поколение – нифедипин;
• 2 поколение – никардипин, фелодипин;
• 3 поколение – амлодипин;
• 4 поколение – цилнидипин.

В клинической практике чаще всего применяются препараты первых трех поколений, цилнидипин врачи назначают достаточно редко.

Амлодипин – пожалуй, самый часто назначаемый препарат из группы БКК. Его начали использовать в 1990 году. Амлодипин продемонстрировал высокую эффективность в лечении артериальной гипертензии, а также и безопасность.

Цилнидипин – это новый препарат 4-го поколения из группы БКК, имеющий определенные преимущества над другими антагонистами кальция. По сравнению с представителями первых трех поколений, которые влияют лишь на L-тип кальциевых каналов, цилнидипин может также блокировать их N-тип. Это свойство может иметь полезное клиническое значение, проявляющееся подавлением рефлекторной тахикардии и уменьшением отеков, которые иногда наблюдаются при применении амлодипина и других, более старых, БКК. Цилнидипин обладает высокой липофильностью, благодаря чему имеет пролонгированное действие. Выпускается цилнидипин под торговыми названиями «Дуокард», «Цилакар», «Ателек».

Противопоказания к назначению дигидропиридинов включают аллергические реакции на конкретный препарат.

Также антагонисты кальция нужно с осторожностью использовать в следующих ситуациях	Возможные побочные эффекты БКК из группы дигидропиридинов включают
Инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия	Отеки на ногах
Артериальная гипотензия	Усталость
Аортальный стеноз Нажмите на фото для увеличения	Тошноту
Беременность и грудное вскармливание	Головокружение
Почечная и печеночная недостаточность	Учащенное сердцебиение
Тяжелая сердечная недостаточность	Приливы (ощущение жара, распространяющегося по всему телу, особенно в области лица и шеи)

Бета-блокаторы

Бета-блокаторы (ББ) – это класс лекарственных средств, которые блокируют рецепторы эндогенных катехоламинов (норадреналин и адреналин), благодаря чему применяются для снижения АД, лечения нарушений сердечного ритма, вторичной миокарда.

Первый ББ (пропранолол) был синтезирован в 1964 году. Многие врачи и ученые сходятся во мнении, что открытие этой группы препаратов является одним из самых важных событий в клинической медицине и фармакологииXX века.

С того времени было разработано достаточно много ББ. Одни из них действуют на все типы бета-адренорецепторов, другие – лишь на один из них. Именно на этих свойствах и выделяют три поколения ББ:

1. 1 поколение – пропранолол, тимолол, соталол (неселективные, блокируют бета-1 и бета-2 адренорецепторы)
2. 2 поколение – метопролол, бисопролол, эсмолол (селективные, блокируют только бета-1 адренорецепторы)
3. 3 поколение – карведилол, небиволол, лабеталол (обладают дополнительными сосудорасширяющими свойствами).

Карведилол – один из ББ третьего поколения, обладающий дополнительным свойством расширения сосудов. Он действует на бета-1- и бета-2-адренорецепторы, а также блокирует альфа-адренорецепторы в сосудах. Благодаря этим эффектам, карведилол сильнее снижает артериальное давление, меньше влияет на частоту сердечных сокращений, не повышает уровни липидов и глюкозы в крови. Недостатком препарата является его действие на бета-2-адренорецепторы, из-за чего повышается риск развития спазма бронхов. Принимать карведилол нужно дважды в день, что не очень удобно для пациента.

Небиволол – препарат, селективно действующий на бета-1-адренорецепторы, который дополнительно обладает сосудорасширяющими свойствами благодаря усилению синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Благодаря этим эффектам, небиволол лучше снижает артериальное давление, меньше влияет на частоту сердечных сокращений, не повышает уровни липидов и глюкозы в крови, не вызывает эректильной дисфункции. Негативным свойством этого препарата является довольно слабое действие на бета-блокаторы, поэтому его чаще всего применяют у пожилых людей с сердечной недостаточностью.

Лабеталол – препарат, обладающий неселективными бета-блокирующими свойствами и влиянием на альфа-рецепторы. Лабеталол используется преимущественно в виде внутривенного введения, при котором он имеет очень короткое время действия, что позволяет добиться хорошего контроля над эффектами препарата. Это наиболее эффективный бета-блокатор для лечения гипертонических кризов. Его часто применяют при феохромоцитоме (опухоль надпочечников) и преэклампсии (поздний токсикоз у беременных).

Список общих для бета-блокаторов побочных эффектов:

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (БРА), или сартаны – самая новая группа лекарственных средств, широко применяемых для лечения артериальной гипертензии. Первый сартан (лозартан) был внедрен в практику в 1986 году.

Действие сартанов основано на блокаде последнего уровня ренин-ангиотензиновой системы, то есть на предотвращении связывания ангиотензина 2 с его рецепторами. Благодаря этим эффектам, БРА вызывают расширение сосудов, сокращают секрецию вазопрессина и альдостерона (гормоны, способствующие задержке жидкости и натрия в организме), что приводит к снижению артериального давления.

Самыми последними БРА, допущенными к клиническому применению, являются олмесартан (Кардосал), фимасартан (Канарб) и азилсартан (Эдарби).

Показания к применению сартанов, включая самые новые препараты:

• Артериальная гипертензия.
• Сердечная недостаточность.
• Патология почек при сахарном диабете.
• Хронические заболевания почек.

Как видно, показания к применению сартанов практически те же, что и для использования другой группы препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему – иАПФ. В большинстве случаев БРА назначают в тех ситуациях, когда прием иАПФ привел к появлению побочного действия (сухого кашля). Следует учитывать, что более старые иАПФ обладают практически такой же эффективностью в снижении артериального давления, стоят меньше и имеют определенные преимущества над сартанами при лечении пациентов с сахарным диабетом.

Прием сартанов обычно хорошо переносится большинством пациентов.

Прямые ингибиторы ренина (алискирен)

Алискирен – лекарство от гипертонии нового поколения, которое еще не приобрело большой распространенности. Единственным препаратом этого класса является алискирен, который получил разрешение для клинического использования в 2007 году.

Алискирен связывается с ренином, подавляя его взаимодействие с ангиотензиногеном, благодаря чему предотвращается образование ангиотензина 1и ангиотензина 2.

Алискирен применяется лишь для лечения артериальной гипертензии, да и при этом заболевании его не рекомендуют использовать в качестве первой линии терапии.

ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

ЛЕКЦИЯ 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Артериальная гипертензия - патологическое состояние, характеризующееся длительным устойчивым повышением артериального давления. Причина стойкого повышения артериального давления примерно у 90% больных остается невыясненной. В этом случае говорят об эссенциальной гипертензии или гипертонической болезни. Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) в 2003 г. предложена клас- сификация уровней АД у взрослых (старше 18 лет), которая не претерпела принципиальных изменений до настоящего времени (табл. 2.1).

Таблица 2.1. Определение и классификация уровней артериального давления (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК 2003 и 2007, Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии, второй пересмотр, 2004)

Из классификации АД следует, что не существует дискретного «порогового» АД, отделяющего АГ от нормотензии, а показания к лечению и степень планируемого снижения АД определяются со- вокупным риском сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений у конкретного пациента. Таким образом, решение о фармакотерапии у больных с АГ следует принимать не только на основании уровня АД, но и с учетом выявленных факторов риска, патологических состояний или сопутствующих заболеваний (табл. 2.2).

2.1. ОСНОВНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПРОГНОЗ БОЛЬНОГО С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ (РЕКОМЕНДАЦИИ ЕОАГ-ЕОК, 2007)

I. Факторы риска

Уровни систолического АД (АДс) и диастолического АД (АДд) I-III степени.

Уровень пульсового АД (у пожилых).

Возраст: мужчины >55 лет; женщины >65 лет.

Курение.

Дислипидемия:

Общий холестерин >5,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПНП >3,0 ммоль/л, или

Холестерин ЛПВП: у мужчин <1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Триглицериды >1,7 ммоль/л.

Глюкоза плазмы натощак - 5,6-6,9 ммоль/л.

Абдоминальное ожирение: окружность талии у мужчин > 102 см; у женщин > 88 см.

Случаи ранних проявлений сердечно-сосудистой патологии в семейном анамнезе (инсульт или инфаркт у мужчин - в возрасте до 55 лет, у женщин - до 65 лет).

II. Субклинические поражения органов

Признаки гипертрофии ЛЖ.

ЭКГ (критерий Соколова-Лайона > 38 мм; Корнельский критерий >2440 мм-мс) или ЭхоКГ (ИММлж у мужчин >125 г/м 2 ; у женщин >110 г/м 2).*

Утолщение медиаинтимального слоя > 0,9 мм или атеросклеротическая бляшка в сонной артерии.

Скорость распространения пульсовой волны (сонные артерии - бедренные артерии) >12 м/с.

Лодыжечно-плечевой индекс АД <0,9.

Легкое увеличение креатинина плазмы:

Мужчины - 115-133 мкмоль/л;

* - наибольший риск при концентрической гипертрофии левого желудочка (если отношение толщины стенки ЛЖ к его радиусу в диастолу >0,42);

Женщины - 107-124 мкмоль/л.

Снижение скорости клубочковой фильтрации (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Микроальбуминурия (30-300 мг за 24 ч) или отношение «альбумин/ креатинин»: у мужчин >22 мг/г; у женщин >31 мг/г креатинина.

III. Сахарный диабет

Глюкоза плазмы натощак ≥7,0 ммоль/л при повторных измерениях.

Глюкоза плазмы после нагрузки >11 ммоль/л.

IV. Болезни сердечно-сосудистой системы или почек

Цереброваскулярные болезни: ишемический инсульт, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Болезни сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность.

Болезни почек: диабетическая нефропатия, почечная недостаточность (креатинин плазмы у мужчин >133 мкмоль/л; у женщин >124 мкмоль/л).

Болезни периферических артерий.

Выраженная ретинопатия: геморрагии или экссудаты, отек соска зрительного нерва.

Суммарное влияние нескольких факторов риска и патологических состояний на прогноз можно оценить полуколичественно путем стра- тификации риска по четырем категориям (низкий дополнительный риск, умеренный дополнительный риск, высокий и очень высокий дополнительный риск), при этом термин «дополнительный» означает риск, превышающий средний (см. табл. 2.2).

Степень риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений определяет характер и срочность лечебных мероприятий, среди кото- рых фармакотерапия занимает центральное место (табл. 2.3). Таким образом, определение АГ может варьировать в зависимости от выраженности общего сердечно-сосудистого риска.

Важный постулат лечения АГ: не ограничиваться только медикаментозной терапией. Для многих больных важнейшими условиями эффективного лечения являются: соблюдение диеты (ограничение потребления поваренной соли, алкоголя, насыщенных жиров и холестерина, увеличение потребления фруктов и овощей), отказ от

** - по формуле Cockroft-Gault; *** - по формуле MDRD.

Таблица 2.2. Стратификация риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥ 130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечно-сосудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД.

Таблица 2.3. Инициация и характер антигипертензивного лечения в зависимости от стратификации риска (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: ФР - факторы риска; СПО - субклинические поражения органов; МС - метаболический синдром (наличие минимум 3 из 5 возможных ФР: абдоминальное ожирение, повышение уровня глюкозы натощак, АД ≥130/85 мм рт. ст.; низкий уровень холестерина ЛПВП, повышение уровня триглицеридов); СД - сахарный диабет; ССС - сердечнососудистая система; АДс - систолическое АД; АДд - диастолическое АД; МОЖ - модификация образа жизни.

курения, снижение массы тела, регулярные физические нагрузки. Нефармакологическое вмешательство должно быть доступным для больного АГ и проводиться постоянно при условии регулярного наблюдения и всяческого поощрения со стороны врача.

2.2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Цель лечения - снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, следовательно, агрессивность лечения АГ и целевые уровни АД определяются тяжестью сопутствующих факторов риска, выраженностью субклинических поражений органов и манифестных заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Объектом для фармакотерапии у больных с АГ является не только АД, но и другие обратимые факторы риска, а также состояния, определяющие прогноз пациента в рамках сердечно-сосудистого континуума.

Наряду с антигипертензивной фармакотерапией важнейшее место в лечении больных АГ занимают мероприятия по изменению об- раза жизни, с которых начинают лечение у пациентов, относящихся к группе низкого риска.

Задача антигипертензивной терапии - добиться устойчивого снижения АД до уровня <140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Снижение АД должно быть постепенным; дабы избежать нежелательных побочных реакций, связанных с гипотензией и ухудшением регионарного кровообращения, следует стремиться к достижению и поддержанию целевого уровня АД минимально необходимыми средствами, что подразумевает: а) рациональный выбор препарата (препаратов); б) адекватное комбинирование антигипертензивных средств; в) рациональное дозирование лекарственных препаратов.

Рекомендуется использовать антигипертензивные препараты длительного или пролонгированного действия, обеспечивающие 24-часовой эффект при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного действия, круглосуточной защиты органов-мишеней и повышения приверженности больного к назначенному лечению.

Наилучший способ лечения АГ в острыхситуациях (нарушения мозгового кровообращения, острая левожелудочковая недостаточность, артериальные эмболии, острая боль, гиперкатехоламинемия различ-

ного происхождения) - воздействие на причину, лежащую в основе патологического состояния.

Фармакологические препараты, которые используются для лечения АГ, должны воздействовать на одно или несколько звеньев патогенеза АГ:

1) снижать общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС);

2) понижать минутный объем кровотока (МОК);

3) уменьшать объем циркулирующей крови (ОЦК);

4) предупреждать ремоделирование сосудистой стенки и развитие гипертрофии миокарда левого желудочка.

Помимо этого, они должны обладать следующими свойствами, предъявляемыми к «идеальному» антигипертензивному препарату (Mustone A. L., 2006, с изменениями):

Обладать высокой эффективностью при использовании в качестве монотерапии;

Хорошо комбинироваться с другими препаратами;

Быстро достигать целевых значений АД;

Назначаться однократно (в сутки) для поддержания высокой приверженности больного к лечению;

Обладать эффективной длительностью действия свыше 24 ч;

Давать прямой дозозависимый эффект;

Обладать оптимальным профилем переносимости.

Хотя в настоящее время ни один из используемых препаратов в полной мере не обладает всеми этими свойствами, быстрый прогресс фармакологической науки позволяет надеяться на то, что такое средство будет найдено в обозримом будущем.

Для сравнительной оценки эффективности антигипертензивных препаратов рекомендуют использовать так называемый коэф- фициент Т/Р (tough/peak ratio или отношение «провал/пик»), представляющий собой отношение величины снижения АД в конце междозового интервала (перед очередным приемом препарата) к величине снижения АД в период максимума действия. Использование коэффициента Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия антигипертензивного препарата. Антигипертензивные средства, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р не менее 50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте. Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вари-

абельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Препараты с большим Т/Р имеют также максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р менее 50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотензии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД.

2.3. АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Средства, снижающие тонус симпатической иннервации в различных звеньях

1. Адреноблокаторы.

1.1. β-адреноблокаторы.

1.2. α-адреноблокаторы.

1.3. Смешанные адреноблокаторы.

2. Средства, влияющие на сосудодвигательный центр.

2.1. Агонисты α 2 -адренорецепторов.

2.2. Агонисты имидазолиновых рецепторов.

Блокаторы Са 2+ -каналов.

Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую и эндотелиновую системы.

1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

2. Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

3. Ингибиторы синтеза ренина.

4. Блокаторы эндотелиновых рецепторов.

Диуретики.

1. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

2. Петлевые диуретики.

3. Калийсберегающие диуретики.

В настоящее время выделяют пять основных групп антигипертензивных средств - так называемые препараты первой очереди. К ним относятся:

1) тиазидные диуретики (ТД);

2) блокаторы кальциевых каналов (БКК);

3) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);

4) блокаторы рецепторов ангиотензина II (БАР);

5) β-адреноблокаторы.

Если исходить из выраженности антигипертензивного эффекта, то монотерапия препаратами первой очереди дает приблизительно одинаковый эффект. Они эффективны в 55-45% случаев мягкой или умеренной артериальной гипертензии.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

иАПФ подразделяют на три класса (табл. 2.4). К I классу относятся липофильные иАПФ типа каптоприла; иАПФ II класса являются пролекарствами, которые становятся активными после биотрансформации в печени; прототипом этих препаратов служит эналаприл. Препараты II класса делятся на три подкласса. Подкласс IIа включает лекарственные средства, активные метаболиты которых выводятся преимущественно (более 60%) через почки. Активные метаболиты препаратов подкласса IIb имеют два основных пути элиминации (печень и почки), а метаболиты подкласса IIc характеризуются пре- имущественно печеночной (более 60%) элиминацией. иАПФ III класса - это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, не связываются с белками, выводятся почками.

Таблица 2.4. Классификация ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

Ангиотензинпревращающий фермент участвует в превращении ангиотензина I в ангиотензин II (АТ-II) и за счет дополнительной кининазной активности инактивирует брадикинин. Физиологические эффекты АТ-II реализуются в основном через два типа ангиотензиновых рецепторов - АТ 1 и АТ 2 . В результате активации АТ 1 -рецепторов возникает вазоконстрикция, что приводит к повышению ОПСС и АД, стимулируется синтез и секреция альдостерона, соответственно увеличивается реабсорбция Na+ и воды, повышается ОЦК и АД, усиливается гипертрофия и пролиферация кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Через активацию АТ 2 -рецепторов опосредуется вазодилатация, высвобождение оксида азота (эндотелиального релаксирующего фактора) и вазодилатирующих простагландинов (PG), в частности, PGI 2 .

Ингибиторы АПФ, подавляя активность АПФ, одновременно оказывают влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и калликреин-кининовую системы (схема 2.1). При этом за счет уменьшения образования АТ-II ослабляются сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС, а за счет накопления брадикинина потенцируется вазодилатирующее действие иАПФ. Кроме того, для квинаприла характерно восстановление функции внесинаптических М 1 -холинорецепторов, располагающихся в эндотелии сосудов и участвующих в расширении сосудов.

Таким образом, иАПФ дают следующие гемодинамические эффекты:

Расширение артерий, снижение ОПСС, снижение АД, снижение постнагрузки;

Расширение вен, снижение преднагрузки;

Вторичное уменьшение сердечного выброса за счет снижения пред- и постнагрузки;

Увеличение натрийуреза, диуреза, снижение ОЦК;

Обратное развитие гипертрофии левого желудочка;

Подавление развития гипертрофии гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, что способствует дилатации сосудов.

Ингибиторы АПФ характеризуются нелинейной фармакокинетикой, при которой эффективность препарата и длительность его действия могут скачкообразно нарастать при увеличении дозы. Дозы иАПФ подбирают эмпирически, начиная с наименьших из рекомендованных, под контролем артериального давления. АД необходимо

Схема 2.1. Механизм действия иАПФ на клеточном и системном уровне

измерять на максимуме действия препарата и в конце междозового интервала (обычно через 24 ч после приема иАПФ длительного действия). Степень снижения АД на пике действия иАПФ не должна превышать степень снижения АД в конце междозового интервала более чем в 1,5-2 раза.

Основные показания к применению иАПФ при АГ

Сердечная недостаточность.

Дисфункция левого желудочка.

Перенесенный ИМ.

Диабетическая нефропатия.

Нефропатия.

Гипертрофия ЛЖ.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Абсолютные противопоказания к применению иАПФ при АГ

Беременность.

Ангионевротический отек.

Гиперкалиемия.

Переносимость иАПФ может быть оценена на 3-5-е сутки, а клиническая эффективность - не ранее чем через 10-14 дней. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.5.

Побочные эффекты иАПФ

1. Артериальная гипотензия, которая чаще всего развивается после приема первой дозы у больных с выраженной дисфункцией левого желудочка или стенозом почечной артерии. Кроме того, снижение АД возможно у пожилых больных, а также у пациентов, получающих нитраты, диуретики или другие препараты, снижающие АД. Для уменьшения риска развития гипотензии у данных категорий больных рекомендуется:

Начинать лечение с малых доз препаратов;

За 24-48 часов до назначения иАПФ отменить диуретические препараты;

После приема первой дозы в течение нескольких часов больной должен находиться в постели.

Окончание табл. 2.5

Примечание: * - у пожилых больных доза уменьшается в 2 раза.

2. Протеинурия и повышение содержания креатинина в сыворотке крови. Нарушение функции почек обычно встречается у больных, перенесших в прошлом заболевание почек, а также при одноили дву- стороннем стенозе почечных артерий. Для профилактики данного побочного эффекта необходимо:

Начинать терапию иАПФ с низких доз;

Корригировать дозу препарата в зависимости от клубочковой фильтрации;

Отдавать предпочтение препаратам с двойным путем выведения (группы IIb и IIc);

Контролировать уровень креатинина в первые 3-5 суток лечения, а затем - один раз в 3-6 месяцев.

3. Гиперкалиемия (>5,5 ммоль/л). Вероятность развития повышается при одновременном назначении калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, НПВП, у пациентов с сахарным диабетом, обструк- цией мочевыводящих путей, интерстициальным нефритом.

4. Нейтропения. Это осложнение чаще возникает у пациентов с недостаточностью функции почек, при одновременном назначении иммунодепрессантов, прокаинамида (новокаинамида), пиразолонов.

5. Сухой мучительный кашель - следствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (за счет увеличения содержания брадикинина), нередко ограничивает применение иАПФ у больных с бронхолегочной патологией. Чаще встречается у женщин, лиц негроидной и монголоидной расы и у курильщиков. Кашель обычно возникает в первые дни лечения иАПФ, но иногда - через несколько месяцев или даже лет после начала приема препарата. Исчезает через 1-2 недели после отмены иАПФ.

6. Отек Квинке. Возникает в основном у женщин в первую неделю лечения и исчезает в течение нескольких часов после отмены препарата. Вероятность возникновения не зависит от химической структуры

иАПФ.

Следует избегать одновременного назначения больным, получающим иАПФ, β-адреноблокаторы и диуретики, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), так как последние блокируют синтез простагландинов и могут вызывать задержку жидкости в организме с обострением заболевания (схема 2.2). Наиболее опасными считаются индометацин и рофекоксиб, самой безопасной - ацетилсалициловая кислота.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Лосартан (Козаар).

Валсартан (Диован).

Олмесартан (Олметек).

Ирбесартан (Апровель).

Кандесартан (Атаканд).

Телмисартан (Прайтор).

Эпросартан (Теветен).

Тасосартан.

Ангиотензинпревращающий фермент является далеко не единственным ферментом, обеспечивающим образование АТ-II в организме (на его долю приходится не более 20% АТ-II), в то время как остальные 80% синтезируются под действием других ферментов (химазы и др.). Поэтому одним из эффективных подходов к торможению чрезмерной активности РААС является блокада ангиотензиновых рецепторов. В настоящее время существует достаточно большая группа лекарственных препаратов, блокирующих рецепторы 1-го типа к ангиотензину II. Их механизм гипотензивного действия связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые реализуются через АТ 1 -рецепторы (см. схему 2.1). Блокада АТ 1 -рецепторов приводит к расширению периферических сосудов, снижению ОПСС и АД; кроме того, снижается секреция альдостерона, в результате чего уменьшается реабсорбция Na + и воды, ОЦК и АД. Ослабляются пролиферативные эффекты ангиотензина II в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Блокаторы АТ 1 -рецепторов (БАР) нарушают механизм отрицательной обратной связи, регулирующий синтез и высвобождение в кровь ангиотензиногена и ренина. Поэтому при длительном назначении препаратов данной группы в крови повышается содержание ангиотен- зиногена, ренина, ангиотензина I и II. В условиях блокады препаратами АТ 1 -рецепторов образующийся ангиотензин II не может с ними взаимодействовать, что вызывает дополнительную стимуляцию АТ2- рецепторов приводящую к повышению синтеза и высвобождения эндотелиального релаксирующего фактора (ЭРФ), PGI 2 , усилению артериальной вазодилатации (см. схему 2.1).

Схема 2.2. Предполагаемые механизмы ослабления эффектов гипотензивных препаратов под влиянием НПВП (Преображенский Д. В. и др., 2002)

Окончание таблицы

По своей антигипертензивной активности БАР сопоставимы с другими антигипертензивными средствами первой очереди и отличаются лучшей переносимостью. Кроме того, у пациентов с АГ, получающих БАР (в частности, валсартан) вероятность развития новых случаев фибрилляции предсердий ниже на 17%, а риск персистирующей фибрилляции предсердий - на 32%, чем у пациентов, получающих блокаторы кальциевых каналов (в частности, амлодипин).

Максимальный антигипертензивный эффект БАР развивается к 3-4-й неделе лечения, а по некоторым данным и позже. Важно отме- тить, что БАР не нарушают физиологический ход кривой суточного (день-ночь) давления, для них не характерна ни гипотензия первой дозы, ни резкое повышение АД после внезапной отмены препарата. Установлена одинаковая антигипертензивная эффективность и переносимость БАР у больных различного возраста (включая лиц старше 65 лет), пола и расовой принадлежности.

Показания к применению БАР при АГ

Сердечная недостаточность.

Диабетическая нефропатия.

Протеинурия/микроальбуминурия.

Фибрилляция предсердий.

Метаболический синдром.

Непереносимость иАПФ.

Абсолютные противопоказания к применению БАР при АГ

Беременность.

Двусторонний стеноз почечных артерий.

Гиперкалиемия.

Число побочных эффектов, которые могут развиться при применении БАР, небольшое - изредка могут быть головная боль, головокружение, общая слабость, тошнота. По своим органопротективным свойствам БАР, вероятно, не уступают иАПФ, и сегодня они являются средствами первой линии при лечении артериальной гипертензии, хотя окончательное место этих средств в терапии АГ, возможно, еще предстоит уточнить.

Блокаторы эндотелиновых рецепторов

Дарусентан.

Одними из наиболее мощных вазоактивных веществ являются эндотелиальные пептиды эндотелины (ЭТ). Три представителя этого се-

мейства - ЭТ-1, ЭТ-2, ЭТ-3 - продуцируются различными тканями, в которых они присутствуют в качестве модуляторов тонуса сосудов, клеточной пролиферации и синтеза гормонов. Сердечно-сосудистые эффекты эндотелина опосредуются через специфические рецепторы типа А (вазоконстрикция) и типа В (вазодилатация) с преобладанием действия первых. По силе сосудосуживающего эффекта ЭТ превосходит АТ-II в 30 раз.

Среди блокаторов эндотелиновых рецепторов (босентан, ситаксентан, тезосентан, амбрисентан, дарусентан) для лечения артериальной гипертензии (в первую очередь резистентной) пока предложен только дарусентан, однако окончательное суждение о его эффективности и безопасности можно будет вынести только после проведения широких клинических исследований. Другие препараты этой группы нашли применение при лечении сердечной недостаточности и легочной гипертензии.

Блокаторы синтеза ренина

Алискирен (Расилез).

Одним из подходов к блокаде РААС является ее угнетение на наиболее раннем этапе активации (образование ренина) с помощью специфических ингибиторов синтеза ренина. Препараты данной группы обладают способностью селективно блокировать превращение ангиотензиногена в АГ-I, что определяет их специфичность. За счет этого происходит снижение уровней ангиотензина I и ангиотензина II в крови и сопутствующее снижение артериального давления. Максимальное снижение активности ренина плазмы наблюдается уже через 1 ч после приема препарата (300 мг) и продолжается 24 ч. При курсовом введении выраженность указанного эффекта не уменьшается.

Эффективность алискирена в монотерапии (по предварительным данным) сравнима с эффективностью комбинации двух традиционно назначаемых гипотензивных препаратов. Кроме того, он может комбинироваться с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

По частоте развития нежелательных явлений (диарея, головная боль, ринит) алискирен сравним с лосартаном. Окончательное суждение об эффективности и безопасности препарата можно будет сделать по окончании крупных клинических исследований.

β -адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы

Еще одна группа препаратов, обладающих выраженным гипотензивным эффектом - β-адреноблокаторы. Классификация β-адреноблокаторов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Механизм гипотензивного действия β-адреноблокаторов в первую очередь связан с блокадой β 1 -адренорецепторов сердца, что приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений и, со- ответственно, сердечного выброса. Блокируя β 1 -адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, препараты снижают выброс ренина, а следовательно, образование ангиотензина II и альдостерона. Кроме того, неселективные БАБ, блокируя пресинаптические β 2 -адренорецепторы, уменьшают выброс катехоламинов в синаптическую щель. Снижая активность САС, β-адреноблокаторы приводят к регрессии гипертрофии миокарда. β 1 -адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами способны уменьшать ОПСС, расширяя периферические сосуды (см. лекцию «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца»). Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при АГ представлены в табл. 2.7.

Подробнее побочные эффекты β-адреноблокаторов представлены в лекции «Клиническая фармакология средств лечения ишемической болезни сердца».

Препараты данной группы являются средствами выбора:

Для лечения АГ с выраженной активацией САС и РААС;

При сочетании АГ с ИБС, тахиаритмиями, сердечной недостаточностью;

У беременных (селективные БАБ);

В случае непереносимости или при наличии противопоказаний к назначению иАПФ и БАР.

Показания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Стенокардия.

Перенесенный инфаркт миокарда.

Сердечная недостаточность (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол, небиволол - для пациентов старше 70 лет).

Тахиаритмии.

Беременность (во триместрах допустимо применение атенолола, пропранолола, метопролола тартрата, лабеталола).

Глаукома.

Окончание таблицы 2.7

Абсолютные противопоказания к применению β-адреноблокаторов при АГ

Бронхиальная астма.

АВ-блокада II-III степеней (при отсутствии постоянного электрокардиостимулятора).

β-адреноблокаторов при АГ

Болезни периферических сосудов, синдром Рейно.

Метаболический синдром.

Нарушенная толерантность к глюкозе.

Спортсмены и физически активные пациенты.

Хроническая обструктивная болезнь легких.

Следует отметить, что у β-адреноблокаторов (в первую очередь атенолола) наименьшая в сравнении с другими классами антигипертензивных препаратов (иАПФ, БАР, диуретики, блокаторы кальциевых каналов) эффективность в отношении профилактики развития инсультов. Кроме того, есть данные о том, что β-адреноблокаторы, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Между тем, у больных сахарным диабетом β-адреноблокаторы так же эффективно снижают риск кардиоваскулярных осложнений, как и у пациентов без сахарного диабета.

Из группы смешанных адреноблокаторов для лечения АГ наиболее часто используется карведилол. Препарат блокирует β 1 - и α 1 -адренорецепторы, дополнительно обладает антиоксидантной и антипролиферативной активностью (в отношении гладкомышечных клеток). Начинают лечение с дозы 12,5 мг, средняя терапевтическая доза 25- 50 мг/сут однократно. Другой смешанный адреноблокатор - лабеталол - может быть использован при артериальной гипертензии у беременных.

Блокаторы кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в лекции «Клиническая фармакология средств для лечения ишеми- ческой болезни сердца».

В зависимости от принадлежности к химическому классу блокаторы кальциевых каналов способны влиять на ведущие патофизио-

логические механизмы гипертензии - повышение ОПСС (например, дигидропиридины) или увеличение МОК (преимущественно фени- лалкиламины). Кроме того, эти лекарственные средства расширяют почечные сосуды, улучшают почечный кровоток, оказывают антиагрегантное действие. БКК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм углеводов и липидов, не вызывают бронхоспазм и ортостатическую гипотензию.

БКК являются одним из препаратов выбора для лечения АГ в сочетании с пароксизмальной тахикардией (производные фенилалкиламина), бронхиальной астмой.

Механизмы гипотензивного действия блокаторов кальциевых каналов

Блокада медленных кальциевых каналов миокарда и проводящей системы приводит к снижению силы и частоты сердечных сокращений, что сопровождается уменьшением сердечного выброса (снижение ударного объема и МОК). Данный механизм действия более характерен для производных фенилалкиламина.

Блокада кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов вызывает расширение артериол, снижение ОПСС и АД. Этот механизм действия лежит в основе гипотензивного эффекта производных ди- гидропиридинов.

Наряду с собственно антигипертензивным эффектом БКК замедляют развитие гипертрофии левого желудочка, и, что очень важно, прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий.

Показания к применению БКК при АГ

Дигидропиридиновые БКК (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия: нифедипин, амлодипин, лацидипин и пр.)

Стенокардия.

Гипертрофия левого желудочка.

Атеросклероз сонных, коронарных артерий.

Беременность.

АГ у лиц негроидной расы.

Недигидропиридиновые БКК (верапамил, дилтиазем)

Стенокардия.

Атеросклероз сонных артерий.

Суправентрикулярные тахиаритмии.

Абсолютные противопоказания к применению БКК при АГ

АВ-блокада II-III степеней (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Сердечная недостаточность (недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов).

Относительные противопоказания к применению БКК при АГ

Тахиаритмии (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

Сердечная недостаточность (дигидропиридины пролонгированного и длительного действия).

БКК обладают некоторыми особенностями влияния на различные «конечные точки». Так, на фоне терапии препаратами данной группы риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами. В то же время БКК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта.

Дополнительными показаниями для назначения дигидропиридиновых БКК являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая артериальная гипертензия, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, заболевания периферических артерий, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, беременность. Для недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов дополнительными показаниями к назначению являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.

Некоторые сведения по применению блокаторов кальциевых каналов при АГ приведены в табл. 2.8.

Короткодействующий нифедипин (в отличие от его форм пролонгированного действия) при длительном применении ухудшает прогноз больных с АГ, ишемической болезнью сердца, поэтому для систематического лечения АГ не используется.

Побочные эффекты БКК

Блокада кальциевых каналов в сердце может привести к брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, кардиодепрессии. Данные побочные эффекты характерны для фенилалкиламинов.

Результатом блокады кальциевых каналов периферических сосудов являются ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Кроме того, у больных могут возникать: покраснение лица, отеки ло- дыжек несердечного генеза, обусловленные вазодилатацией, гингивиты, запоры.

Диуретики

Широкое использование диуретических препаратов для антигипертензивной терапии обусловлено тем, что лечение ими экономически выгодно и не вызывает чрезмерного снижения АД, в связи с чем нет необходимости в частом врачебном контроле; кроме того, препараты не вызывают феномен отдачи. Диуретики являются препаратами выбора при лечении АГ у лиц пожилого возраста, в том числе с сердечной недостаточностью.

Классификация диуретиков

1. Действующие на толстую восходящую часть петли Генле (петлевые диуретики):

Фуросемид (Лазикс).

Буметанид (Буфенокс).

Пиретанид (Ареликс).

Этакриновая кислота (Урегит).

Торасемид (Диувер).

2. Действующие на начальную часть дистального канальца:

2.1. Тиазидные диуретики (производные бензотиадиазина):

Дихлотиазид (Гипотиазид).

Метолазон (Зароксолин).

Циклометиазид (Циклопентиазид).

Политиазид (Ренезе).

2.2. Нетиазидные (тиазидоподобные) диуретики:

Клопамид (Бринальдикс).

Хлорталидон (Оксодолин).

Индапамид (Арифон).

Ксипамид (Аквафор).

3. Действующие на конечную часть дистального канальца и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики):

3.1. Конкурентные антагонисты альдостерона:

Спиронолактон (Верошпирон).

Эплеренон (Инспра).

Окончание таблицы 2.8

Примечание: * - для форм пролонгированного действия.

3.2. Блокаторы натриевых каналов:

Триамтерен (Дайтек).

Амилорид (Модамид).

4. Действующие на проксимальный каналец (ингибиторы карбоангидразы):

Ацетазоламид (Диакарб).

5. Комбинированные препараты:

Триампур (триамтерен + дихлотиазид).

Модуретик (амилорид + дихлотиазид).

Фурезис (фуросемид + триамтерен).

Спиро-Д (фуросемид + спиронолактон).

Чаще всего для лечения АГ используются тиазидные и тиазидоподобные диуретики. В механизме их гипотензивного действия условно можно выделить два компонента. Первый связан собственно с диуретическим действием и реализуется на клеточном уровне за счет подавления электронейтрального транспорта Na + и Cl - через люминальную мембрану дистальных извитых канальцев, что приводит к увеличению выведения натрия и, следовательно, воды. Это сопровождается снижением ОЦК и, соответственно, уменьшением возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Данный механизм лежит в основе позитивного действия тиазидных диуретиков в первые недели лечения АГ и является дозозависимым (проявляется в диуре- тических дозах).

Второй компонент проявляется даже при назначении в недиуретических дозах и обусловлен снижением ОПСС за счет:

Усиления выведения Na+ и воды из сосудистой стенки, приводящего к уменьшению ее толщины и реакции на прессорные воздействия;

Уменьшения чувствительности адренорецепторов к катехоламинам;

Стимуляции синтеза вазодилатирующих простагландинов;

Нарушения обмена Ca 2+ и Na + в гладкомышечных клетках сосудов.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (менее 25 мг гид- рохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (более 25 мг) тиазидных диуретиков. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями.

В отличие от β-адреноблокаторов, диуретики одинаково эффективно предотвращают сердечно-сосудистые осложнения у больных с АГ как среднего, так пожилого и старческого возраста и способны улучшать отдаленный прогноз у этих пациентов с артериальной гипертензией. Диуретики более эффективны, чем β-адреноблокаторы, в профилактике развития ИБС и летальных исходов, что делает их одними из препаратов первого ряда при начальной терапии АГ.

Показания к применению диуретиков при артериальной гипертензии

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (низкие дозы):

Изолированная систолическая АГ у пожилых.

Сердечная недостаточность.

АГ у лиц негроидной расы. Антагонисты альдостерона:

Сердечная недостаточность.

Перенесенный инфаркт миокарда. Петлевые диуретики:

Сердечная недостаточность.

Конечные стадии болезней почек.

Абсолютные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Подагра (тиазидные диуретики).

Почечная недостаточность (антагонисты альдостерона).

Гиперкалиемия (антагонисты альдостерона).

Относительные противопоказания к применению диуретиков при АГ

Беременность.

Метаболический синдром (высокие дозы и сочетание с β-адреноблокаторами).

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

1. Почечные (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, метаболический алкалоз).

2. Внепочечные (гипергликемия, связанная с торможением секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса; гиперурикемия с возникновением подагрического синдрома; повышение уровня хо- лестерина и триглицеридов в крови; вторичный гиперальдостеронизм при длительном применении).

В отличие от тиазидных диуретиков, натрийуретический эффект петлевых диуретиков выражен в большей степени, однако антигипертензивное действие проявляется слабее.

Примечание: * - возможно длительное лечение недиуретическими дозами тиазидов в составе комбинированной гипотензивной терапии.

Механизм действия петлевых диуретиков связан с блокадой в толстом отделе восходящего колена петли нефрона (петли Генле) котранспорта Na + , K + и двух ионов С1 - . Результатом является увеличение диуреза, снижение ОЦК, возврата крови к сердцу и сердечного выброса. Кроме того, за счет увеличения синтеза вазоди- латирующих простагландинов в сосудистой стенке расширяются артериолы и вены, что приводит на системном уровне к уменьшению ОПСС, снижению пост- и преднагрузки, сердечного выброса, а в почках - к увеличению почечного кровотока и, следовательно, фильтрации и натрийуреза.

Побочные эффекты петлевых диуретиков близки к таковым тиазидных диуретиков (за исключением влияния на уровень кальция (гипокальциемия). Дополнительно могут возникнуть нарушения функции ЖКТ, проявляющиеся тошнотой, снижением аппетита, болями в животе, диспепсическими явлениями.

Кроме того, при длительной терапии диуретиками их мочегонный эффект может снижаться в связи с развитием вторичного гиперальдостеронизма.

В основе механизма действия антагонистов альдостерона лежит блокада альдостероновых рецепторов с последующим нарушением реализации основных эффектов минералокортикоидов. В ядерном аппарате клеток почечного эпителия это приводит к нарушению экспрессии определенных генов, результатом которой является снижение синтеза пермеаз, и, как следствие, увеличение натрийуреза и диуреза, уменьшение секреции калия в мочу. На системном уровне это проявляется снижением активности РААС, некоторым увеличением диуреза (до 200 мл/сут) и уменьшением ОЦК. Антигипертензивное действие спиронолактона особенно выражено в условиях первичного и вторичного гиперальдостеронизма.

Наиболее часто антагонисты альдостерона используются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками (при необходимости их длительного применения) для профилактики вторичного гиперальдостеронизма и гипокалиемии. Эффект при применении препаратов развивается примерно через 3 суток, а для достижения развернутого клинического эффекта может понадобиться до 3 - 4 недель. Побочные эффектывключают гиперкалиемию,гормональные нарушения (гинекомастия, снижение либидо, импотенция у мужчин, нарушение менструального цикла, огрубление голоса у женщин).

Более селективным блокатором альдостероновых рецепторов, по сравнению со спиронолактоном, является новый препарат эплеренон (Инспра). Его высокая селективность позволяет избежать большинства побочных эффектов со стороны эндокринной системы. Собственно мочегонный эффект препарата незначителен.

Механизм действия другого калийсберегающего диуретика - триамтерена - связан с блокадой натриевых каналов люминальной мембраны эпителия собирательных трубочек. В результате снижается выход Na + из просвета канальцев в клетки. Это ведет к уменьшению поступления К + через базальную мембрану и снижению секреции его в мочу. Антигипертензивный эффект триамтерена связан со снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Побочные эффекты: кристаллурия, цилиндроурия, уролитиаз.

Агонисты α 2 -адренорецепторов

Клонидин (Клофелин).

Гуанфацин (Эстулик).

Метилдофа (Допегит).

В последние годы значительно уменьшилась частота использования для лечения АГ агонистов α 2 -адренорецепторов - клонидина и гуанфацина, механизм гипотензивного действия которых связан с активацией тормозных α 2 -адрено- и имидазолиновых I 1 -рецепторов в ЦНС. Клонидин в настоящее время не рекомендован для систематического лечения АГ и используется в основном для купирования гипертонических кризов. Побочные эффекты препарата являются следствием активации α 2 -адренорецепторов и включают в себя сухость во рту, заторможенность, депрессию, брадикардию, синдром отдачи, развитие толерантности.

Метилдофа (Допегит) в процессе метаболизма превращается в метилнорадреналин, который активирует тормозные α 2 -адреноре- цепторы сосудодвигательного центра, что приводит к снижению симпатической импульсации и АД. Кроме того, он является «ложным» медиатором, нарушающим синаптическую передачу за счет конкуренции с норадреналином в синаптической щели. Начинают лечение с 250 мг 2-3 раза в сутки, в последующем суточная доза может быть увеличена до 1 г в 2-3 приема. Метилдофа является традиционным препаратом для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Побочные эффекты включают вялость, сонливость, ночные страхи, депрессию, развитие паркинсонизма. При длительном применении могут возникать аутоиммунные миокардиты, гемолитическая анемия, гепатиты.

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин (Физиотенз).

Рилменидин (Альбарел).

Новым классом антигипертензивных препаратов являются агонисты имидазолиновых рецепторов, место которых в терапии АГ в настоящее время уточняется. Механизм действия препаратов связан в первую очередь с активацией центральных имидазолиновых I 1 -рецепторов, что приводит к подавлению активности симпатической нервной системы и снижению АД. Помимо этого, они взаимодействуют с имидазолиновыми рецепторами в эпителии почечных канальцев, усиливая натрийурез. Также они могут активировать тормозные а 2 - адренорецепторы, но сродство препаратов к ним значительно меньше, чем к имидазолиновым рецепторам. По сравнению с клофелином препараты обладают меньшим количеством побочных эффектов, к ним несколько реже развивается толерантность и они практически не вызывают синдрома отдачи.

Показания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

Метаболический синдром

Абсолютные противопоказания к применению агонистов имидазолиновых рецепторов при АГ

АВ-блокада.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Тяжелая депрессия.

Моксонидин назначают по 0,1 мг внутрь 1 раз в сутки. Через 5 - 7 дней доза может быть увеличена до 0,2 мг/сут однократно (под контролем АД), через 2-3 недели дозу повышают до 0,4 мг/сут однократно (или по 0,2 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза 0,6-0,8 мг.

Рилменидин назначают по 1 мг 1 раз в сутки. При недостаточном эффекте после одного месяца лечения доза может быть увеличена до 2 мг/сут в два приема.

Симпатолитики

Центральные симпатолитики (алкалоиды раувольфии) в настоящее время не рекомендованы для систематического лечения АГ, что обусловлено их низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов. Резерпин в синаптических окончаниях избирательно и стойко нарушает активный транспорт катехоламинов из цитозоля в гранулы, в результате чего нейромедиаторы разрушаются моноаминоксидазой. Это приводит к истощению запасов катехоламинов, нарушению синаптической передачи и снижению АД. Для резерпина характерны медленно развивающийся умеренный гипотензивный эффект и четко выраженное психоседативное действие.

Побочные эффекты: депрессия, усиление суицидального поведения, чувство страха, сонливость, кошмарные сновидения. Кроме того, за счет активации парасимпатического отдела вегетативной нервной системы возможны брадикардия, атриовентрикулярная блокада, повышение кислотообразующей функции желудка, бронхоспазм, заложенность носа.

а -адреноблокаторы

Празозин (Адверзутен).

Теразозин (Хайтрин).

Доксазозин (Тонокардин).

Для лечения АГ иногда используют α 1 -адреноблокаторы - празозин, доксазозин, теразозин. Эти препараты блокируют α 1 -адреноре- цепторы периферических сосудов, что приводит к расширению артериол, снижению ОПСС и АД. Кроме того, уменьшается постнагрузка и вторично снижается сердечный выброс.

Показания к применению а-адреноблокаторов при АГ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Дислипидемия.

Относительные противопоказания к применению α-адреноблокаторов при АГ

Ортостатическая гипотензия.

Сердечная недостаточность.

Лечение α 1 -адреноблокаторами начинают с минимальной дозы, которую больной должен принять перед сном, предварительно от-

менив диуретические препараты (во избежание феномена «первой дозы», проявляющегося ортостатической гипотензией). Основным достоинством препаратов данной группы является их благоприятное влияние на метаболические показатели (в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков). Однако это нивелируется их побочными эффектами: ортостатической гипотензией, отеками несердечного генеза, тахикардией, быстро развивающейся толерантностью. Кроме того, в низких дозах, относительно хорошо переносимых пациентами, гипотензивный эффект α 1 -адреноблокаторов, как правило, недостаточен, а в высоких дозах резко увеличивается количество побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов представлены в табл. 2.10.

Таблица 2.10. Рекомендуемые дозы и отдельные фармакокинетические параметры α 1 -адреноблокаторов, используемых для лечения артериальной гипертензии

2.4. ФАРМАКОТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Целевые значения артериального давления

Необходимо стремиться к снижению АД до уровня < 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

высоким кардиоваскулярным риском (сопутствующие болезни сердечно-сосудистой системы и почек - инсульт, инфаркт миокарда, почечная дисфункция, протеинурия) целевой уровень АД должен быть <130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Антигипертензивная терапия

Ранее широко применяли поэтапную схему лечения АГ, предполагающую инициальное назначение одного антигипертензивного препарата в малых или в средних дозах с последующими наращиванием дозы и (или) комбинацией с другим(и) препаратами при недостаточной эффективности на предыдущем этапе лечения. В настоящее время постулирована необходимость инициальной комбинированной терапии у значительного числа больных АГ.

Выбор антигипертензивного препарата

Основные преимущества антигипертензивного лечения обусловлены снижением АД как таковым. В соответствии с Европейскими рекомендациями по АГ (2007), представители пяти основных классов антигипертензивных средств (тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и β-адреноблокаторы) подходят как для начального, так и для поддерживающего антигипертензивного лечения в монотерапии или в комбинации друг с другом. При этом β-адреноблокаторы, особенно в сочетании с тиазидными диуретиками, не следует использовать у больных с метаболическим синдромом или с высоким риском развития сахарного диабета. Поскольку многим пациентам необходимо назначение комбинации антигипертензивных препаратов, слишком большое внимание к выбору первого препарата зачастую не оправдано. Тем не менее существует много патологических состояний, при которых доказаны приоритеты одних лекарственных средств перед другими.

Препараты выбора при назначении антигипертензивного лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний или состояний (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

Примечание: иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БКК - блокаторы кальциевых каналов; БАР - блокаторы рецепторов ангиотензина II; БАБ - β -адреноблокаторы; АА - антагонисты альдостерона.

* - недигидропиридиновые БКК.

В конечном счете выбор специфического препарата или комбинации препаратов зависит от следующих факторов:

Предшествующего опыта применения препарата (класса препаратов) у конкретного пациента;

Преимущественной эффективности и безопасности препарата при данном профиле кардиоваскулярного риска;

Наличия и характера сопутствующей (некардиальной) патологии, которая может ограничить применение отдельных классов антигипертензивных средств (табл. 2.11);

Возможности взаимодействия с другими антигипертензивными препаратами и с препаратами, назначенными по поводу дру- гих состояний;

Возраста и расы пациента;

Особенностей гемодинамики;

Стоимости лечения.

Таблица 2.11. Основные противопоказания к назначению антигипертензивных средств в зависимости от сопутствующих заболеваний и состояний

Примечание: ПЭКС - имплантированный электрокардиостимулятор; ААБ - α-адреноблокаторы; БКК дгп - дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; БКК н/дгп - недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; АИР - агонисты имидазолиновых рецепторов.

Критерии выбора монотерапии или комбинации антигипертензивных средств

Клинический опыт свидетельствует о том, что монотерапия АГ позволяет достигнуть целевого уровня АД лишь у незначительной части пациентов, в то время как подавляющему числу больных требуется комбинация двух или более антигипертензивных препаратов.

Лечение АГ можно начать с монотерапии или с комбинации двух антигипертензивных препаратов в малых дозах. В дальнейшем при необходимости можно увеличивать дозы или количество применяемых лекарственных средств.

С монотерапии целесообразно начинать лечение больных АГ I степени с низким или средним кардиоваскулярным риском (схема 2.3). Исходно назначают один препарат в низкой дозе; если он недостаточно эффективен - дозу увеличивают до полной; если неэффективен или плохо переносится - назначают препарат другого класса в низкой, а затем в полной дозе. Критерий «положительного ответа» на лечение: снижение АД ≥20 мм рт. ст. для систолического и ≥10 мм рт. ст. для диастолического АД. Такая тактика называется последовательной монотерапией. Ее недостатки заключаются в том, что целевых значений АД на фоне монотерапии удается достигнуть только у 20-30% больных, а частая смена препаратов и доз увеличивает трудоемкость лечения, снижает степень доверия к врачу и приверженность пациентов к лечению, а также неоправданно затягивает время, необходимое для нормализации АД. При неэффективности монотерапии переходят к комбинированному лечению.

Комбинация антигипертензивных средств исходно требуется больным с АГ II-III степени или с высоким и очень высоким кар- диоваскулярным риском (см. схему 2.3). Лечение может быть начато с «низкодозовой» комбинации, которая вызывает меньше побочных эффектов и осложнений, чем полнодозовая монотерапия. При частичной эффективности низкодозовой комбинации доза одного или обоих компонентов может быть увеличена, либо назначен третий препарат в низкой дозе. Для достижения целевого АД некоторым больным может потребоваться назначение трех и более препаратов в полной дозе. Чаще всего в комбинированной терапии нуждаются пациенты с сахарным диабетом, патологией почек и тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Недостатками тактики начальной (инициальной) комбинированной антигипертензивной терапии следует считать: риск необосно- ванного назначения «лишнего» препарата, затруднения при опре-

Схема 2.3. Тактика лечения артериальной гипертензии: выбор между монотерапией и комбинированной терапией (Рекомендации ЕОАГ-ЕОК, 2007)

делении препарата, являющегося виновником аллергии или плохой переносимости лечения. Преимущества комбинированного лечения:

Более быстрое, чем при эффективной монотерапии, достижение целевого АД;

Большая эффективность контроля АГ в целом;

Лучшая переносимость при менее выраженных побочных эффектах;

Сокращение времени и количества попыток, требующихся для подбора эффективной терапии, что способствует повышению уверенности врача и доверия к нему пациента;

Возможность назначения фиксированных комбинаций препаратов в одной таблетке, упрощающая лечение и повышающая приверженность пациентов к терапии.

Между тем не все антигипертензивные средства можно эффективно и безопасно комбинировать. Рациональная комбинация препара- тов должна обладать следующими свойствами:

Суммация или потенцирование гипотензивных эффектов составляющих комбинацию препаратов;

Компенсация контррегуляторных механизмов, запускающихся при применении каждого из составляющих комбинацию препаратов;

Отсутствие побочных эффектов, обусловленных взаимодействием комбинируемых препаратов;

Способность эффективно предотвращать субклинические поражения органов-мишеней и снижать риск сердечно-сосудистых осложнений по данным контролируемых исследований.

Эффективность различных комбинаций из большинства классов антигипертензивных средств представлена в табл. 2.12.

Таблица 2.12. Различные комбинации антигипертензивных препаратов (Чазова И. Е., Ратова Л. Г., 2006, с изменениями)

Европейскими экспертами в 2007 г. для лечения АГ рекомендованы только шесть рациональных комбинаций из пяти основных классов антигипертензивных препаратов:

1) тиазидный диуретик + ингибитор АПФ (ТД + иАПФ);

2) тиазидный диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II (ТД +

БАР);

3) блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (БКК + иАПФ);

4) блокатор кальциевых каналов + блокатор рецепторов ангиотензина II (БКК + БАР);

5) блокатор кальциевых каналов + тиазидный диуретик (БКК + ТД);

6) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (дигидропи-

ридин) (БАБ + БКК).

Также признана целесообразной комбинация тиазидных диуретиков и калийсберегающих средств (триамтерен, амилорид, спиронолактон), изучается рациональность комбинации иАПФ и БАР, блокаторов ренина и тиазидных диуретиков. Безусловно эффективная комбинация тиазидных диуретиков с β-адреноблокаторами, рекомендованная и успешно использовавшаяся ранее, в настоящее время признана нежелательной из-за усиления негативных метаболических эффектов. Ее не следует применять у пациентов с риском сахарного диабета и метаболическим синдромом.

Наиболее эффективные комбинации препаратов

1. В настоящее время комбинация иАПФ и диуретика - одна из самых широко назначаемых. Ее применение позволяет достичь целевого уровня АД более чем у 80% больных. В этом случае:

Происходит потенцирование гипотензивных эффектов препаратов;

ИАПФ снижают активность РААС, повышающуюся при длительном назначении диуретиков;

Диуретик повышает эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

ИАПФ препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

ИАПФ не влияют на липидный обмен и снижают гиперурикемию и гипергликемию, возникающую на фоне приема диуретиков.

Данная комбинация рекомендуется в первую очередь пациентам с сердечной недостаточностью, гипертрофией левого желудочка, диабетической нефропатией. Она также эффективна у больных с тяжелой АГ, у пожилых пациентов при неэффективности монотерапии

иАПФ.

2. По антигипертензивным эффектам к иАПФ близки БАР, поэтому их комбинация с мочегонными средствами обладает практически теми же преимуществами, что и комбинация иАПФ с диуретиками.

Совместное применение БАР и диуретика приводит к заметному снижению АД у пациентов, как с высокой, так и с низкой активностью ренина.

3. Комбинация иАПФ + БКК (а также БАР + БКК) эффективна как при высоко-, так и при низкоренинной формах АГ. Применение этих препаратов позволяет:

Потенцировать гипотензивный эффект;

Усилить натрийуретический эффект;

Повысить эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой формами АГ;

Увеличить эффективность дигидропиридиновых БКК за счет подавления иАПФ активности САС;

Снизить выраженность отеков голеней на фоне приема БКК (наиболее характерно для дигидропиридиновых БКК);

Уменьшить сухой кашель на фоне приема иАПФ;

Достичь органопротективного действия (в том числе нефропротективного за счет расширения в почках афферентных артериол под влиянием иАПФ и афферентных и эфферентных артериол под воздействием недигидропиридиновых БКК);

Исключить возможность негативного влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен.

4. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК (производных дигидропиридина) позволяет:

Достичь аддитивности в гипотензивном эффекте;

Уменьшить в помощью β-блокаторов активацию САС, развивающуюся на начальном этапе применения дигидропиридиновых

БКК;

Уменьшить выраженность отеков голеней на фоне приема

БКК.

Комбинация показана больным АГ с ИБС, а также пациентам с тяжелой формой АГ, рефрактерной к монотерапии.

5. Комбинация БКК и диуретиков не выглядит очевидной, так как допускает усиление неблагоприятных ортостатических реакций и компенсаторное повышение активности ренин-ангиотензиновой системы. В то же время:

Заметно потенцируется антигипертензивное действие обоих препаратов;

Повышается эффективность лечения изолированной систолической АГ у пожилых пациентов;

Усиливается выраженность органопротективных эффектов.

6. По-прежнему весьма часто используют сочетание β-адреноблокаторов и диуретиков. В этом случае:

Потенцируются гипотензивные эффекты препаратов;

- β-адреноблокаторы препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;

- β-адреноблокаторы предупреждают активацию САС и РААС на фоне назначения мочегонных средств.

Данная комбинация не только высокоэффективна, но и низкозатратна. В то же время при одновременном назначении β-адреноблокаторов и диуретиков потенцируется их негативное влияние на углеводный и липидный обмен, снижается потенция. Эту комбинацию не применяют у больных с метаболическим синдромом и высоким риском диабета, а для уменьшения неблагоприятного влияния на обмен липидов и глюкозы используют небольшие дозы мочегонных препаратов (эквивалентные не более 6,25-12,5 мг гидрохлоротиазида).

7. При совместном применении β-адреноблокатора с α 1 -адреноблокатором происходит:

Потенцирование гипотензивного эффекта;

Уменьшение β-блокаторами активации САС, развивающейся на начальном этапе применения α 1 -адреноблокаторов;

Снижение а 1 -адреноблокаторами вазоспазма, вызываемого неселективными β-адреноблокаторами;

Редукция а 1 -адреноблокаторами неблагоприятного влияния β-адреноблокаторов на липидный и углеводный обмен.

Между тем долгосрочные эффекты такой комбинации антигипертензивных средств изучены мало.

8. Современные препараты центрального действия (агонисты имидазолиновых рецепторов) хорошо комбинируются со всеми другими классами гипотензивных средств. Однако при их сочетании с β-адре- ноблокаторами необходимо соблюдать осторожность в связи с риском развития брадикардии. Влияние этой комбинации на долгосрочный прогноз не исследовано.

Существуют как низкодозовые, так и полнодозовые комбинированные препараты с фиксированным составом основных гипотензивных средств (табл. 2.13). К преимуществам фиксированных рациональных комбинаций относятся:

Простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению;

Взаимное повышение антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму;

Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов;

Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых антигипертензивных средств, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов;

Уменьшение стоимости лечения;

Исключение возможности использования нерациональных комбинаций;

Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений.

У фиксированных комбинаций есть два основных недостатка:

Фиксированность доз ограничивает возможность варьировать дозами препаратов. Однако это преодолевается за счет выпуска комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов;

Определенные трудности в идентификации и соотнесении нежелательных явлений с влиянием того или иного компонента препарата.

Менее эффективные комбинации препаратов

В настоящее время убедительных данных, свидетельствующих в пользу применения комбинаций β-адреноблокатор + иАПФ и β- адреноблокатор + БАР, не существует. Считается, что оба препарата действуют однонаправленно - снижают активность РААС, следовательно, потенцирования антигипертензивного действия при их совместном назначении не происходит. Тем не менее есть некоторые особенности действия препаратов, которые могут обусловить синергизм их антигипертензивного эффекта. Так, предполагается, что гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования АПФ, может быть значительно снижена с помощью β-адреноблокаторов, которые подавляют секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. В свою очередь, вазоконстрикция, возникающая при назначении БАБ, может быть заметно уменьшена при применении иАПФ, обладающих вазодилатирующими свойствами. Иногда такая комбинация может быть рекомендована в том случае, когда при низкой активности РААС сохраняется выраженная тахикардия. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью необходимость применения иАПФ в сочетании с β-адреноблокатором не вызывает сомнения, но у больных с АГ эта комбинация не может считаться оптимальной.

Таблица 2.13. Состав некоторых комбинированных гипотензивных препаратов

Продолжение таблицы 2.13

Окончание табл. 2.13

Окончание таблицы 2.13

Примечание: * - в виде сукцината.

Комбинация иАПФ и БАР используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата действуют на разные уровни одной системы - РААС - и потенцирования антигипер- тензивного действия при их совместном назначении не происходит, так как БАР вызывают полное снижение активности РААС. При этом иАПФ подавляют вызываемое БАР реактивное повышение синтеза АТ-II, а значит ослабляют косвенную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов II типа, которая считается одним из важных механизмов антигипертензивного действия БАР Однако именно данная комбинация может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ и для обеспечения нефропротекции у больных с артериальной гипертензией.

Нерациональные комбинации препаратов

К нерациональным комбинациям относятся такие сочетания лекарственных препаратов, при применении которых либо не происходит потенцирования антигипертензивного действия, либо усиливаются побочные эффекты. К ним относятся комбинации: β-блокатор + БКК фенилалкиламинового ряда, β-адреноблокатор + препарат центрального действия, БКК дигидропиридинового ряда + α 1 -адреноблокатор.

Для обеспечения максимальной эффективности лечения АГ врачу следует соблюдать несколько правил:

Целесообразно назначение фиксированной комбинации препаратов (в одной таблетке), что упрощает режим приема и улучша- ет комплайенс пациентов;

Необходимо отдавать предпочтение препаратам пролонгированного действия для обеспечения 24-часового эффекта при однократном приеме. Это позволяет добиться устойчивого гипотензивного эффекта и перманентной защиты органов-мишеней, кроме того - повысить приверженность больного к лечению;

Эффективность круглосуточного контроля АД можно оценить, измеряя АД перед приемом очередной дозы препарата или при амбулаторном мониторировании;

Следует уделять повышенное внимание побочным эффектам препаратов, поскольку они являются наиболее важной причиной отказа от лечения (отсутствие приверженности к лечению);

При неосложненной АГ и у пожилых больных объем терапии наращивается постепенно, до достижения целевого АД;

При высоком кардиоваскулярном риске целевое АД должно

быть достигнуто как можно скорее, методом комбинированной терапии с относительно быстрым увеличением дозы наряду с собственно антигипертензивным лечением корригируют устранимые факторы риска (гипергликемия, гиперхолестеринемия и пр.) по общепринятым стандартам; - забота о поддержании высокой приверженности больного к лечению - принципиально важный компонент терапии АГ, она включает: планирование регулярных визитов пациента, медицинское просвещение больного (в том числе школы АГ); разъяснение сути действия препаратов и обсуждение возможных побочных действий; регулярное поощрение по отношению к достигнутым больным изменениям образа жизни; поощрение самоконтроля АД; вовлечение родственников в процесс выполнения медицинских рекомендаций, простой и понятный режим приема препаратов, привязанный к ежедневному распорядку.

Критерии эффективности гипотензивной проводимой терапии

Результаты проводимой терапии можно разделить на краткосрочные (ближайшие), среднесрочные (промежуточные) и долгосрочные (отдаленные). Ближайшие результаты определяются через несколько недель или месяцев лечения и включают снижение АД до приемлемого уровня, отсутствие побочных эффектов, улучшение лабораторных показателей, адекватное выполнение больным назначений врача, благоприятное влияние на качество жизни. Промежуточные результаты, которые иногда называют суррогатными конечными точками лечения, являются показателем эффективности проводимой гипотензивной и органопротективной терапии. Они включают в себя влияние на состояние функции сердца и почек, гипертрофию левого желудочка, прогрессирование атеросклероза, стенокардии, влияние на состояние углеводного и липидного обмена. Отдаленные результаты представляют собой конечные точки лечения и включают в себя такие показатели, как кардиальные, цереброваскулярные и почечные осложнения, поражения аорты и периферических артерий и смертность (от кардиальных и некардиальных причин).

Краткосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (1-6 месяцев от начала лечения)

Снижение АДс и/или АДд на 10% и более или достижение целевого уровня АД.

Отсутствие гипертонических кризов.

Сохранение или улучшение качества жизни.

Влияние на модифицируемые факторы риска.

Среднесрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии (более 6 месяцев от начала лечения)

Достижение целевых значений АД.

Отсутствие поражения органов-мишеней или обратимая динамика имевшихся осложнений.

Устранение модифицируемых факторов риска.

Долгосрочные критерии эффективности антигипертензивной терапии

Стабильное поддержание АД на целевом уровне.

Отсутствие прогрессирования поражения органов-мишеней.

Компенсация имеющихся сердечно-сосудистых осложнений.

2.5. ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКИХ КРИЗОВ

Под гипертоническими кризами (ГКр) обычно понимают состояния с внезапным повышением АД, которые неоднородны по кли- ническим проявлениям и прогнозу и могут представлять угрозу для жизни или здоровья. ГКр могут осложнять все стадии гипертонической болезни, но чаще всего они возникают при II-III ст. Внезапное повышение АД может провоцироваться нервно-психической травмой, употреблением алкоголя, резкими колебаниями атмосферного давления, отменой гипотензивной терапии и др. В патогенезе ГКр выделяют:

Сосудистый механизм - повышение общего периферического сопротивления в результате увеличения вазомоторного (ней- рогуморальные влияния) и базального (при задержке натрия) тонуса артериол;

Кардиальный механизм - увеличение сердечного выброса, сократимости миокарда и фракции изгнания в ответ на повышение ЧСС, объема циркулирующей крови.

М. С. Кушаковский (2004) выделяет три типа гипертонических кризов.

Нейровегетативный. Данный тип гипертонического криза встречается чаще всего. АД повышается ночью или во время пробуждения, сопровождается возбуждением, сильными головными болями, тахикардией. АД быстро повышается: систолическое до 230-250 мм рт. ст., диастолическое до 120-125 мм рт. ст.

При отечной форме больной заторможен, тучен, вял, лицо одутловато, диурез резко снижен.

Судорожная форма встречается редко, наблюдается при самом тяжелом течении АГ и проявляется потерей сознания, тоническими и клоническими судорогами.

Среди гипертонических кризов выделяют экстренные и неотложные состояния. Под экстренными гипертоническими кризами (ГКр I типа) понимают гипертонические состояния, характеризующиеся выраженным повышением АД (>180/120 мм рт. ст.), осложненные признаками наступающей или прогрессирующей дисфункции органов-мишеней (нестабильная стенокардия, острая левожелудочковая недостаточность, расслоение аневризмы аорты, эклампсия, инсульт, отек соска зрительного нерва и др.). Однако даже в том случае, если повышение АД не превышает 180/120 мм рт. ст., но приводит к появлению или усугублению симптомов поражения органов-мишеней, такое состояние должно рассматриваться как ГКр I типа.

Для предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней в этом случае требуется немедленное снижение АД в течение первых минут и часов (не обязательно до нормы) с помощью парентеральных препаратов.

Экстренные состояния при гипертонических кризах

Гипертензивная энцефалопатия.

АГ с признаками левожелудочковой недостаточности.

АГ при инфаркте миокарда.

АГ при нестабильной стенокардии.

АГ при расслоении аорты.

Тяжелая АГ, ассоциированная с субарахноидальным кровоизлиянием или цереброваскулярной катастрофой.

Криз при феохромоцитоме.

АГ при отравлении амфетаминами, ЛСД, кокаином или «экстази».

АГ во время операции.

Тяжелая преэклампсия или эклампсия.

Начальная цель лечения экстренных гипертонических состояний - снижение среднего АД не более чем на 25% в интервале от нескольких минут до одного часа с помощью парентерально вводимых гипотензивных препаратов. Впоследствии, если АД стабильно, его

снижают в течение следующих 2-6 часов до 160 мм рт ст. (систоличес- кое) и 100-110 мм рт. ст. (диастолическое) (возможен переход на пероральные лекарственные формы). При этом следует избегать чрезмерного снижения АД, которое может вызвать почечную, церебральную или коронарную ишемию. Если этот уровень АД хорошо переносится и состояние пациента клинически стабильно, то в течение следующих 24-48 ч можно осуществить дальнейшее постепенное снижение АД до нормального уровня.

Пациенты с ишемическим инсультом, для которых клинические исследования не показали пользы срочного антигипертен- зивного лечения;

Пациенты с расслоением аорты, у которых систолическое АД следует снижать до уровня < 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Под неотложными гипертоническими состояниями (ГК II типа) понимают ситуации, связанные с резким повышением АД без про- грессирующей дисфункции органов-мишеней. Сюда же относят случаи бессимптомного повышения АДс ≥220 мм рт. ст. и/или АДд ≥120 мм рт. ст.

В этих ситуациях необходимо постепенное снижение АД на 15- 25% от исходного или ≤160/110 мм рт. ст. в течение 12-24 ч (с помощью применения пероральных гипотензивных лекарственных средств). Оценка эффективности и коррекция неотложной терапии проводится по истечении времени, необходимого для начала наступления гипотензивного эффекта препарата (15-30 мин).

Для купирования судорожной формы гипертонического криза дополнительно назначают диазепам (Седуксен, Релиум, Сибазон) в дозе 10-20 мг (2-4 мл 0,5% раствора). Препарат вводят внутривенно медленно до устранения судорог. Также можно назначить сульфат магния 2,5 г внутривенно струйно медленно (10 мл 25% раствора в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида). В этом случае основную опасность представляет остановка дыхания. Менее опасно внутривенное капельное введение магния сульфата (10 мл 25% раствора в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида). При угнетении дыхания необходимо внутривенное введение кальция хлорида.

Для лечения гипертонических кризов врач должен располагать сравнительно небольшим, но полноценным, а главное, хорошо ему известным набором гипотензивных средств (табл. 2.14).

Таблица 2.14. Основные препараты, используемые для купирования гипертонического криза

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Продолжение табл. 2.14

Продолжение таблицы 2.14

Окончание табл. 2.14

Окончание таблицы 2.14

Примечание: * - при внутривенном введении клонидина возможно кратковременное повышение АД за счет активации периферических α 1 - и α 2 -адренорецепторов сосудов; ** - введение через специальную систему; *** - можно повторить болюсное введение через 5 мин или увеличить инфузию до 300 мкг/мин.

Требования, предъявляемые к парентеральному препарату для лечения гипертонических кризов

Короткое время наступления гипотензивного эффекта и его сохранение 3-4 часа после прекращения введения.

Дозозависимый предсказуемый эффект.

Минимальное влияние на мозговой и почечный кровоток, сократимость миокарда.

Эффективность у большинства больных.

Отсутствие противопоказаний к применению у большинства пациентов.

Минимальный спектр побочных эффектов.

Требования, предъявляемые к пероральному препарату для лечения гипертонических кризов

Быстрое (20-30 мин) начало гипотензивного действия при пероральном приеме, продолжающееся 4-6 ч.

Дозозависимый предсказуемый гипотензивный эффект.

Возможность применения у большинства пациентов (отсутствие побочных эффектов).

Доступность.

После начала гипотензивной терапии желательно врачебное наблюдение в течение не менее 6 ч для своевременного выявления возможных осложнений ГКр (в первую очередь нарушения мозгового кровообращения и инфарктамиокарда) и побочныхэффектов лекарственной терапии (например, ортостатической гипотензии). При развитии ортостатической гипотензии рекомендуют постельный режим с мониторированием АД. При избыточном снижении АД возможно внутривенное капельное введение жидкостей (например, изотонического раствора натрия хлорида), при упорном сохранении гипотензии возможно добавление к терапии вазопрессоров (например, дофамина).

ЛИТЕРАТУРА

Алмазов В. А. Гипертоническая болезнь / В. А. Алмазов, Е. В. Шляхто. - М., 2000. - 118 с.

Белоусов Ю. Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 2-е изд., стереотипное / Ю. Б. Белоусов, В. С. Моисеев, В. К. Лепахин. - М.: Универсум паблишинг, 2000. - 539 с.

Бондаренко Б. Б. Телмисартан - новый блокатор рецепторов ангиотензина II / Б. Б. Бондаренко, Ю. Б. Зима // Артериальная гипертензия. - 2002. - Т 8, ? 3. - С. 82-84.

Верткин А. Л. Гипертонический криз: от традиционных представлений до современных клинических рекомендаций / А. Л. Верткин, М. И. Лукашов, О. Б. Полосьянц, Н. И. Пеньтковский // Лечащий врач. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Гиляревский С. Р. Блокаторы а 1 -адренорецепторов после ALLHAT доказательства и сомнения / С. Р. Гиляревский // Сердце: журнал для практикующих

врачей. - 2003. - Т. 2, ? 4. - С. 202-206.

Кобалава Ж. Д. Гипертонические кризы: существуют ли реальные противо- речия в классификации и лечении? / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2003. - Т 2, ? 3. - С. 116-127.

Кобалава Ж. Д. Основные принципы лечения артериальной гипертонии: пе- ресмотренное и новое / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. - С. 75-79.

Конради А. О. Применение препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии: достижения и перспективы / А. О. Конради // Артери- альная гипертензия. - 2002. - Экстра-выпуск. - С. 7-9.

Маколкин В. И. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии /

B. И. Маколкин // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, ? 9. -

C. 511-513.

Метелица В. И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосу- дистых лекарственных средств. - 3-е изд., перераб. и доп. / В. И. Метелица. - М.: МИА, 2005. - 1528 с.

Моисеев С. В. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: прак- тические аспекты / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т 15, ? 3. - С. 32-36.

Преображенский Д. В. Ингибиторы АПФ и АТ1-блокаторы в клинической практике / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, Т. А. Батыралиев. - М.:

Альянс-ПРЕСИД, 2002. - 224 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. А / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 99 с.

Преображенский Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. - Ч. 1. Вып. Б / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко. - М.: Альянс-ПРЕСИД,

2002. - 254 с.

Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). - М., 2004. - 20 с.

Сидоренко Б. А. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов / Б. А. Сидо- ренко, Д. В. Преображенский. - М.: Информатик, 2001. - 200 с.

Терапевтический справочник Вашингтонского университета / под ред. М. Вудли, А. Уэлан. - М.: Практика, 1995. - 831 с.

Фофанова Т. В. Ингибиторы АПФ + низкие дозы тиазидных диуретиков: идеальная комбинация для лечения артериальной гипертонии / Т. В. Фофанова, Ф. Т. Агеев // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 2. -

С. 99-103.

Чазова И. Е. Алгоритм диагностики и лечения артериальной гипертензии / И. Е. Чазова // Consilium-Medicum. - 2003. - Т. 4, ? 3. - С. 130-133.

Чазова И. Е. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: прос- то о сложном / И. Е. Чазова, Л. Г. Ратова // Consilium-Medicum. - 2006. - Т. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Atlas S. A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition / S. A. Atlas // О Manag. Care Pharm. - 2007. - Vol. 13, ? 8, Suppl. B. - P. 9-20.

Aulakh G. K.. Аn update on non-peptide angiotensin receptor antagonists and related RAAS modulators / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Vol. 81, ? 8. - P. 615-639.

Bisognano J. D. Calcium channel blockers, angiotensin receptor blockers, and angiotensin-converting enzyme inhibitors: effectiveness in combination with diuretics or beta-blockers for treating hypertension / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Vol. 3, ? 5. - P. 579-585.

Cardiovascular Drugs // Drugs of the Future. - 2002. - Vol. 27, ? 1. - P. 61-103.

Cayley W. E. Jr. Are beta blockers effective first-line treatments for hypertension? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Physician. - 2007. - Vol. 76, ? 9. - P. 1306-1308.

Chalmers J. WHO-ISH Hypertension guidelines Committee. 1999 World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Vol. 17. - P. 151-185.

Chobanian A. V. Седьмой отчет Совместной национальной комиссии по пре- дупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // Сердце: журнал для практикую- щих врачей. - 2004. - Т. 3, ? 5. - С. 224-261.

Goodman & GilmanS. The pharmacological basis of therapeutics / Ed. J. G. Hardman Ninth edition. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.

Gradman A. H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 51, ? 5. - P. 519-528.

Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertension. - 2003. - Vol. 21. - P. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti Α., Carruthers S.G, et al. Westerink, for the HOT Study Group. Effects og intensive blood pressure lowering and low-bose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P

1755-1762.

Heart outcomes evaluations (HOPE) study investigators. Effects angiotensin-convertingenzyme in hibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients //

N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

Katzung B. G. Basic & clinical pharmacology. - Eighth edition / B. G. Katzung. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.

Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak et al. // J. Hypertens. - 2007. - Vol. 25, ? 6. - P. 1105-1187.

Matchar D. B. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando et al. // Ann Intern Med. - 2008. - Vol. 148, ? 1. - P. 16-29.

Meier P. The future of angiotensin II inhibition in cardiovascular medicine / Р. Meier, М. Maillard, М. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Vol. 5, ? 1. - P. 15-30.

Mustone A. L. Desirable therapeutic characteristics of an optimal antihypertensive agent / A. L. Mustone // Drugs. - 2006. - Vol. 66, ? 9. - P. 1239-1252.

Nesbitt S. D. Antihypertensive combination therapy: optimizing blood pressure control and cardiovascular risk reduction / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hypertens. - 2007. - Vol. 9, ? 11, Suppl. 4. - P. 26-32.

Nussberger J. Tolerability, pharmacokinetics and phatmacodynamic effects of the renin inhibitor SPP 100 after repeated oral administration in healthy volunteers / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. -

Abst. P2294.

Oh B.-H. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood ressure control in patients with hypertension / B.-H. Oh,

J. Mitchell, J. R. Herron et al. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49, ? 11. - P. 1157-1163.

Remme W. J. Beta blockers or angiotensin-converting-enzyme inhibitor/angioten- sin receptor blocker: what should be first? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25, ? 4. - P. 581-594.

Richard S. Vascular effects of calcium channel antagonists: new evidence / S. Richard // Drugs. - 2005. - Vol. 65, Suppl. 2. - P. 1-10.

Schmieder R. E. Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, ? 3. - P. 403-411.

The Sixth report of the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Vol. 157. -

P. 2413-2446.

Triggle D. J. Calcium channel antagonists: clinical uses-past, present and future / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, ? 1. - P. 1-9.

Вернуться к номеру

Прямые ингибиторы ренина - новый класс антигипертензивных лекарственных средств: потенциальные возможности и перспективы

Согласно классическим представлениям, ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет ключевую роль в регуляции уровня АД и водно-электролитного баланса. Исследованиями последних десятилетий показано большое значение повышения активности РАС в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ), сердечной недостаточности (СН), хронических заболеваний почек (ХЗП), системного атеросклероза . Кроме того, РАС непосредственно участвует в процессах роста и дифференцировки тканей, модуляции процессов воспаления и апоптоза, а также потенциации синтеза и секреции целого ряда нейрогуморальных субстанций . Основным кондуктором, обеспечивающим практически все известные эффекты РАС, является ангиотензин II. Последний реализует свои тонические влияния посредством стимуляции специфических рецепторов. Установлено, что активация АТ 1 - и АТ 2 -рецепторов приводит к противоположным результатам. АТ 1 -рецепторы обусловливают вазоконстрикторный эффект, стимулируют освобождение вазопрессина, альдостерона, эндотелина, норадреналина, кортикотропин-рилизинг-фактора. Физиологическая роль АТ 3 -, АТ 4 - и АТ х -рецепторов продолжает изучаться.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что ангиотензин II способствует накоплению коллагенового матрикса, продукции цитокинов, адгезивных молекул, активации внутриклеточной сигнальной системы (multiple intracellular signaling cascades) посредством стимуляции киназы митоген-активирующего протеина (mitogen-activated protein), киназы тирозина и различных факторов транскрипции .

Многочисленными исследованиями подтверждено участие активации РАС в процессах ремоделирования сердца. Так, большое значение придается участию ангиотензина II в процессах формирования патологической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), которая связана не только с увеличением массы миокарда, но и ассоциируется с качественными изменениями в кардиомиоците и накоплением внеклеточного коллагенового матрикса . Ангиотензин II непосредственно способствует повышению экспрессии генов фетального фенотипа , таких как гены тяжелых цепей β-миозина, скелетного α-актина, предсердного натрийуретического фактора. Увеличение экспрессии фетальных изоформ контрактильных протеинов приводит к повышению массы ЛЖ с последующим снижением вначале релаксационной, а затем и тотальной насосной функции сердца . Кроме того, ангиотензин II способствует экспрессии immediate-early или фетальных генов, таких как jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, ответственных за интенсивность внутриклеточного протеинсинтеза . И хотя роль активации этих генов до конца не ясна, многие исследователи связывают повышение их экспрессии с нарушением внутриклеточного сигнального каскада и активизацией фетального типа обмена веществ .

Установлено, что ангиотензин II может играть центральную роль и в процессах ремоделирования артерий, интенсификации оксидантного стресса и апоптоза . Кроме того, ангиотензин II может принимать участие в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии , сердечной недостаточности , атеросклеротического повреждения сосудов , диабетической и недиабетической нефропатий , ангиопатий при сахарном диабете , эклампсии беременных, болезни Альцгеймера и многих других заболеваниях .

Необходимо отметить, что неблагоприятное влияние ангиотензина II в отношении прогрессирования кардиоваскулярных заболеваний осуществляется независимо от его вазопрессорного эффекта . Вместе с тем участие большинства молекулярных и клеточных механизмов РАС в прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний подтверждено в экспериментальных исследованиях, или in vitro . В этой связи клиническое и прогностическое значение многих из них еще придется установить .

Таким образом, ангиотензин II представляется центральным звеном в сложном каскаде активации РАС, оказывающей негативное влияние на структурные и функциональные характеристики сердечно-сосудистой системы. Вместе с тем секреция ренина является первым и важнейшим этапом в повышении синтеза ангиотензина I, ангиотензина II и других продуктов каскада РАС в целом . Причем реализация всех последующих эффектов РАС модулируется влиянием ренина на специфические рецепторы . Последние представлены не только в мезангиальной ткани почек, как это предполагалось ранее, но и в субэндотелии артерий, в том числе ренальных и коронарных . Ренин обладает высокой аффинностью к формированию специфической связи с собственными рецепторами. Связанный с рецептором ренин индуцирует серию внутриклеточных процессов, результатом которых является повышение образования ангиотензина II . Необходимо отметить, что описанный тип рецепторов обладает способностью связывать и проренин с последующей реализацией процессов активации синтеза ангиотензина II. В настоящее время установлено, что проренин является мощным предиктором возникновения микрососудистых осложнений при сахарном диабете, хотя механизм, лежащий в основе этого процесса, до конца не ясен . В связи с этим ограничение активности компонентов РАС рассматривается как эффективный способ медикаментозного вмешательства при прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний.

Необходимо отметить, что в последние годы фармакологический контроль за активностью РАС осуществлялся в направлении ограничения продукции ангиотензина II за счет ингибирования ангиотензинпревращающего фермента, блокады рецепторов ангиотензина II и альдостерона, а также благодаря ограничению секреции ренина, преимущественно путем использования бета-адреноблокаторов . В то же время многочисленные исследования показали, что адекватное снижение активности РАС скорее постулируется, чем реально достигается. Установлено, что использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) часто ассоциируется с активацией альтернативных путей активации РАС. Так, для ИАПФ это сопряжено с повышением активности тканевых химаз и протеаз, а также секреции ренина и альдостерона, а для АРА — с увеличением синтеза ангиотензина II и альдостерона без соответствующего увеличения пула эндогенного брадикинина . В клиническом смысле этот феномен проявляется в так называемом ускользании (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротекторного эффектов блокаторов РАС при их длительном применении. К попыткам преодоления указанного феномена относятся использование комбинаций «ИАПФ + АРА», «ИАПФ + бе-та-адреноблокатор», «ИАПФ + спиронолактон (эплеренон)». Появление прямых ингибиторов ренина (ПИР), способствующих снижению секреции последнего и ограничивающих интенсивность продукции ангиотензина II, стало рассматриваться как возможный способ достижения более полного контроля за активностью РАС и преодоления escape phenomenon .

Кирены — новый класс антигипертензивных лекарственных средств

Первые ПИР (эналкирен, ремикирен, занкирен) были синтезированы в середине 70-х годов прошлого столетия , а клинические результаты, касающиеся их использования у здоровых волонтеров и пациентов с АГ, стали доступны с конца 80-х годов . Вместе с тем исследователи столкнулись с рядом трудностей, преимущественно связанных с чрезвычайно низкой биодоступностью ПИР в желудочно-кишечном тракте (менее 2), коротким периодом полужизни и низкой стабильностью компонентов в таблетированной форме, что существенным образом ограничивало потенциальный терапевтический потенциал киренов вообще . В связи с этим в течение достаточно длительного времени кирены не рассматривались как перспективный класс антигипертензивных лекарственных средств, тем более что 90-е годы прошлого столетия являлись периодом расцвета ИАПФ, а конец тысячелетия — АРА. Первый успех к киренам пришел только после синтеза CGP 60536 — непептидного низкомолекулярного ингибитора ренина, пригодного для приема внутрь, получившего название алискирена . К настоящему времени препарат прошел все этапы клинических испытаний и с апреля 2007 года рекомендован для лечения АГ в США и странах Евро-союза .

Фармакокинетические и фармакодинамические эффекты алискирена

Алискирен обладает благоприятными физико-химическими свойствами, включая высокую растворимость (> 350 мг/мл при pH = 7,4) и гидрофильность, что существенно улучшает биодоступность препарата . В экспериметальных условиях было установлено, что после приема первой дозы пик плазменной концентрации достигается через 1-2 часа, биодоступность находится в пределах 16,3 %, а период полужизни составляет 2,3 часа . У здоровых волонтеров фармакокинетические качества препарата оценивались в диапазоне доз от 40 до 1800 мг/сут. . Оказалось, что плазменная концентрация алискирена прогрессивно возрастает после приема ранжированных доз 40-640 мг/сут, достигая максимума через 3-6 ч. Средний период полужизни составляет 23,7 часа. Причем стабильность плазменного содержания алискирена наблюдается через 5-8 дней постоянного приема . Кроме того, исследователи отметили способность препарата к умеренной кумуляции при использовании в высоких дозах, а также наличие прямой зависимости уровня биодоступности от приема пищи . Необходимо отметить, что фармакокинетические характеристики алискирена не зависят от гликемии натощак и плазменной концентрации гликозилированного гемоглобина . Кроме того, препарат имеет сопоставимый кинетический профиль у представителей различных рас и этнических групп . Алискирен умеренно связывается с протеинами плазмы крови, причем интенсивность этого взаимодействия не зависит от его плазменной концентрации . Элиминация препарата осуществляется в неизмененном виде преимущественно с желчью, экскреция с мочой составляет менее 1 % . Особенностями препарата являются низкая конкурентность с другими лекарственными средствами за связь с белками плазмы крови и отсутствие необходимости в деградации на цитохромах системы Р450. Алискирен в широком диапазоне доз не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм варфарина, ловастатина, атенолола, целекоксиба, циметидина и дигоксина . Кроме того, препарат в суточной дозе 300 мг внутрь не изменяет фармакокинетический профиль других антигипертензивных лекарственных средств, таких как рамиприл (10 мг/сут), амлодипин (10 мг/сут), валсартан (320 мг/сут), гидрохлортиазид (25 мг/сут) .

Алискирен представляет собой высокоселективный непептидный ингибитор синтеза ренина, превосходящий в этом отношении других представителей этого класса . Препарат не оказывает дополнительного ингибирующего влияния на другие аспартатные пептидазы, такие как катепсин D и пепсин, ни в экспериментальных, ни в клинических условиях . Причем алискирен приводит к значительной блокаде секреции ренина даже в относительно низких дозах и при ограниченной биодоступности .

Ранние исследования первой и второй фазы показали, что препарат способствует эффективной блокаде РАС и дозозависимому снижению уровня системного АД . Так, у здоровых волонтеров препарат при однократном приеме по сравнению с плацебо приводит почти к 80 % редукции исходной концентрации ангиотензина II, хотя содержание ренина в плазме при этом снижается более чем в десять раз. Увеличение времени наблюдения с одного до восьми дней при продолжении постоянного приема алискирена способствовало сохранению глубокой блокады РАС за счет редукции плазменного пула ангиотензина II на 75 % от исходного уровня. В дозе 160 мг/сут алискирен оказывает такое же депрессирующее влияние на плазменную концентрацию ангиотензина II, как и ИАПФ эналаприл в дозе 20 мг/сут. Кроме того, в дозе более 80 мг/сут препарат способствует существенному регрессу плазменного содержания альдостерона (Nussberger et al., 2002).

В когорте пациентов с АГ на протяжении четырех недель терапии алискирен в дозе 75 мг/сут приводил к редукции плазменной активности ренина (ПАР) на 34 ± 7 % от исходного уровня, после повышения дозы до 150 мг/сут препарат способствовал снижению ПАР на 27 ± 6 % к исходу восьмой недели постоянного приема . Необходимо отметить, что первоначальное значительное снижение активности ренина плазмы крови сопровождается постепенным его повышением, не достигающим исходного уровня. Важно, что этот феномен не сопровождается потерей антигипертензивного эффекта препарата . Тем не менее возможность реализации феномена «ускользания» секреции ренина из-под влияния алискирена привела к необходимости продолжения исследований в направлении оценки перспектив эффективности комбинации ПИР и АРА, также способных редуцировать активность ренина плазмы. Так, в небольшом пилотном перекрестном исследовании было установлено, что алискирен в дозе 300 мг/сут превосходит валсартан в дозе 160 мг/сут в отношении редукции активности ренина плазмы крови. Вместе с тем комбинация алискирена и валсартана в половинных суточных дозах оказалась предпочтительней по сравнению с изолированным использованием каждого из препаратов по способности блокировать активность РАС. Это выразилось в более глубоком снижении не только ПАР, но и уровней ангиотензина II и ангиотензина II. Исследователи пришли к заключению о синергичности влияния обоих препаратов на активность РАС . Аналогичные данные были получены O’Brien et al. (2007) при применении алискирена (150 мг/сут) в комбинации с гидрохлортиазидом, рамиприлом или ирбесартаном у пациентов с мягкой и умеренной АГ . Оказалось, что алискирен способствовал достоверной редукции ПАР на 65 % (p < 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Таким образом, алискирен способен осуществлять достаточно серьезную блокаду РАС, что сопровождается ожидаемыми клиническими эффектами в виде редукции сосудистого тонуса и снижения системного АД. Однако препарат не лишен и принципиально негативных качеств, связанных прежде всего с реализацией феномена «ускользания» ПАР, что в принципе характерно для всех лекарственных средств, опосредующих свой фармакодинамический эффект путем хронической блокады РАС . Установлено, что теоретические опасения, касающиеся снижения эффективности алискирена вследствие восстановления секреции ренина или наличие синдрома отмены после внезапного отказа от лечения, не подтверждаются клиническими наблюдениями .

Результаты основных клинических исследований, посвященных применению алискирена у больных с артериальной гипертензией

Исследования клинической эффективности алискирена были направлены на получение доказательств существования его преимуществ, касающихся антигипертензивного потенциала и способности реализовывать благоприятный эффект в отношении органов-мишеней, по сравнению с плацебо, с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств, в том числе ИАПФ и АРА.

При сопоставлении терапевтического потенциала алискирена с другими представителями антигипертензивных лекарственных средств оказалось, что препарат в ранжированных дозах 75, 150, 300 мг в сутки так же эффективен, как и гидрохлортиазид в дозах 6,25; 12,5 и 25 мг в сутки . При этом у пациентов с мягкой и умеренной АГ частота достижения целевого уровня АД при применении алискирена в дозе 75 мг/сут составляла 51,9 %, а при повышении суточной дозы до 300 мг — 63,9 % . По данным Sica et al. (2006) для достижения адекватного контроля за величиной АГ почти у 45 % пациентов с мягкой и умеренной АД, получавших алискирен в суточной дозе 150-300 мг, возникла необходимость в дополнительном назначении диуретика . Установлено, что алискирен в ранжированных дозах (37,5; 75; 150; 300 мг внутрь однократно) проявляет способность к дозозависимому снижению системного АД. При этом выраженность антигипертензивного эффекта алискирена в диапазоне доз 75-300 мг/сут была эквивалентна 100 мг/сут лосартана . По данным исследования Gradman et al. (2005), алискирен в дозе 150 мг/сут обладал сходной эффективностью и был сопоставим по безопасности с ирбесартаном в той же дозе . В условиях рандомизированного контролируемого перекрестного 8-недельного исследования с вовлечением 1123 пациентов с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия алискиреном в ранжированных дозах 75, 150 и 300 мг в сутки так же эффективна, как и монотерапия валсартаном в дозах 80, 160 и 320 мг в сутки . При этом комбинированное использование алискирена и валсартана обладает синергичным влиянием на степень редукции АД и превосходит эффективность каждого компонента этой комбинации в виде монотерапии .

Weir et al. (2006) при проведении метаанализа восьми РКИ (n = 8570) установили, что среди пациентов с мягкой и умеренной АГ монотерапия алискиреном (75-600 мг/сут) приводит к дозозависимому снижению АД независимо от возраста и гендерной принадлежности пациентов .

В целом следует отметить, что алискирен эффективно снижает офисное и суточное АД, как и эквивалентные дозы других антигипертензивных лекарственных средств, и, возможно, он несколько более эффективен по сравнению с рутинно используемыми дозами ИАПФ и АРА. Последнее обстоятельство, возможно, связано с длительным периодом полужизни алискирена, благодаря чему достигается адекватный контроль за АД в утренние часы. Этот факт, вероятно, может иметь серьезное клиническое значение в превенции кардио- и цереброваскулярных событий .

Органопротекторные качества алискирена

Установлено, что хроническая блокада РАС у пациентов с АГ способствует улучшению клинических исходов не только за счет редукции АД, но и, возможно, благодаря эффективной органопротекции . Вместе с тем вклад внутренних качеств антигипертензивных лекарственных средств в редукцию глобальной величины кардиоваскулярного риска широко дискутируется . Полагают, что именно осуществление контроля за величиной АД является основной детерминантой в реализации органопротекторных эффектов антигипертензивной терапии . Тем не менее ПИР потенциально могут оказывать благоприятное влияние на органы-мишени и клинические исходы . Предполагается, что алискирен может оказывать органопротекторное влияние посредством ингибирования специфических рецепторов ренина , представленных в мезангиальной ткани почек, в субэндотелии ренальных и коронарных артерий . Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС .

В эксперименте доказана способность алискирена индуцировать вазодилатацию почечных артерий и способствовать повышению минутного диуреза , приводить к реверсии альбуминурии, а также способствовать редукции гипертрофии ЛЖ . При этом рено- и кардиопротекторные качества алискирена были сопоставимы с таковыми у валсартана .

При проведении клинических исследований алискирен продемонстрировал позитивное влияние в отношении редукции альбуминурии, предотвращения снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения креатинина плазмы крови . Причем нефропротекторная активность препарата не уступала АРА лосартану. Кроме того, алискирен способен снижать выраженность провоспалительной и нейрогуморальной активации не только в эксперименте , но и в клинических условиях . Показаны возможность реверсии гипертрофии ЛЖ при длительном назначении алискирена и потенциация этого эффекта при добавлении лосартана .

Переносимость и безопасность алискирена в монотерапии и при комбинированном назначении

Алискирен показал высокую без-опасность как у здоровых волонтеров при проведении испытаний первой фазы, так и у пациентов с АГ. Частота нежелательных побочных эффектов или побочных реакций, повлекших за собой отказ пациентов от продолжения исследования, была сопоставима с таковой в группах плацебо. Наиболее часто среди побочных эффектов регистрировались усталость, головная боль, головокружение и диарея . Необходимо отметить, что частота возникновения побочных эффектов зависит от дозы препарата . Важно, что алискирен не оказывает влияния на метаболизм эндогенного брадикинина и субстанции Р, поэтому препарат не приводит к манифестации кашля и ангионевротического отека так часто, как ИАПФ. В целом переносимость алискирена сопоставима с таковой у АРА и плацебо .

Алискирен не только хорошо переносится пациентами с нарушениями функции печени, но и имеет фармакокинетический профиль, не зависящий от тяжести печеночной недостаточности . Существуют данные о безопасности применения алискирена у пациентов с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом и сердечной недостаточностью , а также у лиц старших возрастных групп . Вместе с тем существует потенциальная опасность ухудшения почечной функции на фоне использования алискирена в монотерапии или при комбинировании его с АРА у больных со стенозом ренальных артерий, при проведении парентеральной анестезии, а также в когорте лиц, получающих ингибиторы ЦОГ-2 .

В заключение необходимо отметить, что новый класс антигипертензивных лекарственных средств, безусловно, заслуживает внимания. Вместе с тем в отношении клинической эффективности ПИР и алискирена в частности требуется проведение дополнительных исследований по увеличению объема доказательств, касающихся возможного благоприятного влияния на органы-мишени. Объем существующих данных, касающихся перспектив использования ПИР при лечении не только АГ, но и СН и сахарного диабета, в настоящее время ограничен. Однако высокая безопасность, хорошая переносимость, благоприятный терапевтический профиль, возможность широкого комбинирования с различными лекарственными средствами позволяют надеяться, что ПИР займут достойное место среди антигипертензивных лекарственных средств.

Список литературы

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotensin II causes mesangial cell hypertrophy // Hypertension. 1993; 21: 29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotensin II activates RhoA in cardiac myocytes: A critical role of RhoA in angiotensin II-induced premyofibril formation // Circ Res. 1998; 82: 666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1-receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption // J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? // J. Hypertens. 2006; 24: 243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotensin II stimulation of protein synthesis and cell growth in chick heart cells // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. The angiotensin II type 1 receptor antagonists: A new class of antihypertensive drugs // Arch. Intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II signal transduction in vascular smooth muscle: Role of tyrosine kinases // Circ. Res. 1997; 80: 607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interactions of transforming growth factor-beta and angiotensin II in renal fibrosis // -Hypertension. 1998; 31: 181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transforming growth factor-β in disease: The dark side of tissue repair // J. Clin. Invest. 1992; 90: 1-7.

10. Brown M.J. Aliskiren // Circulation. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hypertension in man. Exposure of the renin and sodium components using angiotensin II blockade // Circ. Res. 1974; 24 (Suppl I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlоf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol // Lancet. 2002; 359: 995-1003.

14. Dahlоf B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Pharmacological investigations of a new renin inhibitor in normal sodium-unrestricted volunteers // Br. J. Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, the first in a new class of orally effective renin inhibitors, has no clinically significant drug interactions with digoxin in healthy volunteers // Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79: 111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Effect of the oral renin inhibitor aliskiren on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a single dose of warfarin in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Pharmacokinetic interactions of the oral renin inhibitor aliskiren with lovastatin, atenolol, celecoxib and cimetidine // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Angiotensin II signalling pathways in cardiac fibroblasts: Conventional versus novel mechanisms in mediating cardiac growth and function // Mol. Cell. Biochem. 1996; 157: 15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotensin II stimulates the pp44 and pp42 mitogen-activated protein kinases in cultured rat aortic smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., Gomez R.A. Angiotensin receptor regulates cardiac hypertrophy and transforming growth factor-beta 1 expression // Hypertension. 1994; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Chimeric renin-angiotensin system demonstrates sustained increase in blood pressure of transgenic mice carrying both human renin and human angiotensinogen genes // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Species specificity of renin kinetics in transgenic rats harboring the human renin and angiotensinogen genes // Proc. Nat. Acad. Sci USA. 1992; 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotensin II induces hypertrophy, not hyperplasia, of cultured rat aortic smooth muscle cells // Circ. Res. 1988; 62: 749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Renin inhibition in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients // Circulation. 2005; 111: 1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin // Science. 1971; 175: 656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. The novel renin inhibitor aliskiren is not associated with rebound effects on blood pressure or plasma renin activity following treatment withdrawal // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system // Hypertension. 1998; 32: 387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Direct Renin Inhibition With Aliskiren in Obese Patients With Arterial Hypertension // Hypertension. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial // Lancet. 2004; 363: 2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. 2003; 107: 1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II-mediated cardiovascular and renal diseases // Pharmacol. Rev. 2000; 52: 11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodynamics, biochemical effects, and pharmacokinetics of the renin inhibitor remikiren in healthy human subjects // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251 287.

39. McMurray J. AT1 receptor antagonists — beyond blood pressure control: possible place in heart failure treatment // Heart. 2000; 84: I; i42-i45.

40. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCI after a single oral dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects // Circulation. 1995; 91: 330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mechanistic Differences of Various AT1-Receptor Blockers in Isolated Vessels of Different Origin // Hypertension. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Direct Renin Inhibition with Aliskiren in Hypertension and Target Organ Damage // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to rennin // J. Clin. Invest. 2002; 109: 1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burcklе C. et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril // Hypertension. 2002; 39: E1-8.

46. O’Brien E. Aliskiren: a renin inhi-bitor offering a new approach for the treatment of hypertension // Expert Opin. Investig. Drugs. 2006; 15: 1269-1277.

47. O’Brien E., Barton J., Nussber-ger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker // Hypertension. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats // Hypertension. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan // Am. J. Hypertens. 2007; 20: 11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29: 6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. 1999; 354: 359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Angiotensin II-induced growth responses in isolated adult rat hearts: Evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. The molecular biology of heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Direct renin inhibitors: the dawn of a new era, or just a variation on a theme? // Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52-weeks) treatment of hypertension // Eur. Heart J. 2006; 27(Abstract Suppl): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotensin II is a bifunctional growth factor of vascular muscle in rats // J. Hypertension. 1992; 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Preparation, purification, and amino acid sequence of a polypeptide renin substrate // J. Exp. Med. 1957; 106: 439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Effect of the direct renin inhibitor aliskiren, either alone or in combination with losartan, compared to losartan, on left ventricular mass in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: the Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY) Trial. Late Breaker presentation at American College of Cardiology 57th Scientific Sessions, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors // Lancet. 2006; 368: 1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Blood pressure reduction and cardiovascular prevention: an update including the 2003-2004 secondary prevention trials // Hypertens. Res. 2005; 28: 385-407.

61. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibition in the management of cardiovascular disorders // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2003; 3: 389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Blood pressure lowering in essential hypertension with an oral renin inhibitor, aliskiren // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II // Circ. Res. 1991; 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists // Pharmacol. Rev. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular evets: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. 2003; 362: 1527-35.

66. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibiting rennin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications // Blood press. 2001; 10: 12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of the Novel Oral Direct Renin Inhibitor Aliskiren in Elderly Healthy Subjects // J. Clin. Pharmacol. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, exhibits similar pharmacokinetics and pharmacodynamics in Japanese and Caucasian subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Lack of pharmacokinetic interactions of aliskiren, a novel direct renin inhibitor for the treatment of hypertension, with the antihypertensives amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide (HCTZ) and ramipril in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pract. 2006; 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hepatic impairment // Clin. Pharmacol. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. The novel renin inhibitor -aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide // J. Clin. Hypertens. 2006; 8 (Suppl A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome // Hypertension. 2005; 45: 907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotensin II and the endothelium: diverse signals and effects // Hypertension. 2005; 45: 163-9.

75. Weber K.T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: A role for de novo angiotensin II generation // Circulation. 1997; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihypertensive efficacy and safety of the oral renin inhibitor aliskiren in patients with hypertension: a pooled analysis // Eur. Heart J. 2006; 27 (Abstract Suppl.): 299.

77. Williams B. The year in hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 308: 698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, a novel, orally effective renin inhibitor, lowers blood pressure in marmosets and spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 2005; 23: 417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Nat. Acad. Sci USA; 1996; 93: 156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren exhibits similar pharmacokinetics in healthy volunteers and patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Pharmacokinet. 2006; 45: 1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Cell type-specific angiotensin II-evoked signal transduction pathways: Critical roles of G-beta-gamma subunit, Src family, and Ras in cardiac fibroblasts // Circ. Res. 1998; 82: 337-345.