APUD-система и ее морфологические основы. Гормоны пищеварительной системы, их структура, свойства и физиологическая роль. Гуморальные механизмы регуляции пищеварения

1. APUD -СИСТЕМА И ЕЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ

Предположение о наличии в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта кле­ток, выполняющих эндокринную функцию, было высказано еще в 1914 году П. Массо-ном. Большую роль в развитии учения о данной функции пищеварительного тракта сыграли работы А. Пирса (1968-1976). Согласно его мнению существуют своеобразные клетки, характеризующиеся эмбриологической общностью, определенными морфоло­гическими и биохимическими свойствами, составляющие своеобразную систему APUD (Amine Precursor Uptake Decarboxylation).

Эти клетки характеризуются высоким содержанием аминов (Amine). способностью к усвоению предшественников аминов (Precursor Uptake) и наличием фермента декар-боксилазы (Decarboxylation).

APUD-клетки локализованы в гипоталамусе, гипофизе, щитовидной железе, мозго­вом слое надпочечников, пищеварительном тракте. Как отмечает К. Welbourn с соавт. (1974) "пищеварительный тракт является самой большой эндокринной фабрикой орга­низма".

К APUD-клеткам относится 36 разновидностей клеток, 28 из которых являются произ­водными эктодермы (A.Pearse et all., 1976), источник остальных 18 разновидностей по­ка не выяснен.

Количество клеток с неидентифицированными функциями по окраске и данным электронной микроскопии, относящихся к системе APUD, а также гормонов неясного происхождения, как отмечают М. Grossman с соавт., (1974) и A. Pearse (1974), еще дос­таточно значительно.

Всю систему APUD-клеток подразделяют на 3 группы (A. Pearse, I. Polak. 1978): 1. Нейроэндокринные клетки, происходящие из нервного гребешка (их 7 типов, например, С-клетки, продуцирующие калыщтонин).

2. Клетки, происходящие из нейтральной эктодермы (их 20 типов). Они в подав­ляющем большинстве локализованы в мозговой ткани, продуцирующие, например, люлиберин, тиреолиберин и др.

3. Клетки желудочно-кишечно-панкреатической системы (GEP-celes). Они имеют эктобластическое происхождение. Это самая большая группа клеток APUD-системы.

Гормоны желудочно-кишечного тракта и места их образования

Название гормона	Место выработки гормона	Типы эндокринных клеток
Соматостатин	Желудок, проксимальный отдел тонкой кишки, под­желудочная железа
Вазоактивный интести-нальный пептид (ВИП)	Во всех отделах ЖКТ	Di -клетки
Панкреатический полипеп­тид (ПП)	Поджелудочная железа
	Антральная часть желудка, поджелудочная железа, проксимальный отдел тон­кой кишки
	Антральный отдел желудка
Бульбогастрон	Антральньгй отдел желудка
Дуокринин	Антральный отдел желудка
Бомбезии	Желудок и проксимальный отдел тонкой кишки
Секретин	Тонкий кишечник
Холецистокинин-панкреозимин (ХЦК-ПЗ)	Тонкий кишечник
Энтероглюкагон	Тонкий кишечник
	Проксимальный отдел тон­кой кишки	ЕС;-клетки
Гастроингибирующий пеп­тид (GIP)	Тонкий кишечник
Нейротензин	Дистальный отдел тонкой кишки
Энкефалины (эндорфины)	Проксимальный отдел тон­кой кишки и поджелудоч-
	ная железа
Субстанция Р	Тонкая кишка	ЕС 1-клетки
Вилликинин	Двенадцатиперстная кишка	ЕС i -клетки
Энтерогастрон	Двенадцатиперстная кишка	ЕС i-клетки
Серотонин	Желудочно-кишечный тракт	ЕС]. ЕСг-клетки
	Поджелудочная железа
Глюкагон	Поджелудочная железа

Эндокринные клетки ЖКТ характеризуются следующими особенностями, отличаю­щими их от кишечных клеток (энтероцитов):

1. Низким уровнем гранулярного эндоплазматического ретикулюма.

2. Высоким содержанием свободных рибосом.

3. Высоким уровнем гладкого ретикулюма в форме везикул.

4. Электронноплотными и лабильными при фиксации митохондриями.

5. Связанными с мембраной секреторными пузырьками с оксинофяльным содержи-
мыым.

Согласно выработанной единой терминологии, получившей название Висбаден-ской (1970), с новыми поправками, сделанными на встрече пяти исследовательских групп (в том числе участников Висбаденского соглашения и группы японских уче­ных) в Болонье (1973), в ЖКТ классифицируют следующие типы эндокринных клеток:

В желудке - ЕС, G, ECL, AL, D, D,.

В кишке - ЕС, S, EG, G, I, D, D,.

В поджелудочной железе - А, В, D, Di.

G -клетки. Методами иммуноморфологического, иммунофлюоресцентного анализа, с использованием антигастриновои сыворотки доказана связь данного типа клеток с про­дукцией гормона гастрина. Указанные клетки локализованы в слизистой пилорической области желудка, его кардиальной и антральной частях, в двенадцатиперстной кишке, особенно в ее луковице, тощей кишке (в меньшем количестве). На апикальной мембра­не G-клеток имеются микроворсинки.

ЕС-клетки. Клетки данного типа (аргентоффинные, энтерохромаффинные, клетки Кульчицкого) встречаются вдоль всего ЖКТ, локализуясь преимущественно у осно­вания пилорических желез желудка или в криптальнои области ворсинок тонкой киш­ки, Апикальная поверхность данных клеток снабжена небольшими микроворсинками. ЕС-клетки являются продуцентами 5-гидрокситриптамина. Однако результаты иссле­дований, полученные в последние годы, позволяют полагать, что кроме указанного вещества ЕС-клетками продуцируется полипептидный продукт, являющийся мотили-ном.

В фундальной части желудка встречаются энтерохромаффинаподобные клетки ECL, отличающиеся от ЕС-клеток по некоторым деталям ультраструктуры.

EG -клетки (энтероглюкагоновые). Локализованы в слизистой оболочке на всем про­тяжении тонкого и толстого кишечника. Клетки данного типа являются продуцентами энтероглюкагона.

1-клетки. Встречаются в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишок. Их гранулы схожи с гранулами EG- и S-клеток по электронной плотности, но по раз­мерам занимают промежуточное место (это определило название клеток - intermediate). I-клетки являются продуцентами холецистокинина-панкреозимина.

S -клетки. Располагаются в криптах двенадцатиперстной кишки и в проксимальных отделах тощей. У человека их количество сравнительно невелико. S-клетки являются продуцентами секретина.

D -клетки. Располагаются в слизистой оболочке фундальной и пилорической частей желудка и тощей кишки. Клетки данного типа синтезируют соматостатин.

Адреналин и норадреналин подавляют перистальтику кишечника и моторику желудка, сужают просвет кровеносных сосудов стенки пищеварительного канала.
Ацетилхолин стимулирует все виды секреции в желудке, двенадцатиперстной кишке, поджелудочной железе, а также моторику желудка и перистальтику кишечника.
Брадикинин стимулирует моторику желудка. Вазодилататор.
VIP стимулирует моторику и секрецию в желудке, перистальтику и секрецию в кишечнике. Мощный вазодилататор. Выделяется в ответ на стимуляцию блуждающего нерва.

Вещество Р вызывает незначительную деполяризацию нейронов в ганглиях межмышечного сплетения, сокращение ГМК.
Гастрин стимулирует секрецию слизи, бикарбоната, ферментов, соляной кислоты в желудке, подавляет эвакуацию из желудка, стимулирует перистальтику кишечника и секрецию инсулина, стимулирует пролиферацию клеток в слизистой оболочке.
Гастрин-рилизинг-гормон стимулирует секрецию гастрина и гормонов поджелудочной железы.
Гистамин стимулирует секрецию в железах желудка и перистальтику.
Глюкагон стимулирует секрецию слизи и бикарбоната, подавляет перистальтику кишечника.

Основные причины нарушения пищеварения в желудке и кишечнике: факторы, опосредованно повреждающие органы пищеварения.

Желудочный ингибирующий пептид подавляет желудочную секрецию и моторику желудка.
Мотилин стимулирует моторику желудка.
Нейропептид Y подавляет моторику желудка и перистальтику кишечника, усиливает вазоконстрикторный эффект норадреналина во многих сосудах, включая чревные.
Панкреатический полипептид угнетает секрецию сока поджелудочной железы.

Пептид , связанный с кальцитониновым геном, подавляет секрецию в желудке, вазодилататор.
Простагландин Е стимулирует секрецию слизи и бикарбоната в желудке.
Секретин подавляет перистальтику кишечника, активирует эвакуацию из желудка, стимулирует секрецию сока поджелудочной железы.
Серотонин стимулирует перистальтику.

Соматостатин подавляет все процессы в пищеварительном тракте.
Холецистокинин стимулирует перистальтику кишечника, но подавляет моторику желудка; стимулирует поступление жёлчи в кишечник и секрецию в поджелудочной железе, усиливает высвобождение инсулина. Холецистокинин имеет значение для процесса медленной эвакуации содержимого желудка, расслабления сфинктера Одди.
Эпидермальный фактор роста (EGF) стимулирует регенерацию клеток эпителия в слизистой оболочке желудка и кишечника.

+ Влияние гормонов на основные процессы в ЖКТ.

Секреция слизи и бикарбоната в желудке . Стимулируют гастрин, гастринрилизинг-гормон, глюкагон, ПгЕ, эпидермальный фактор роста (EGF). Подавляет соматостатин.
Секреция пепсина и соляной кислоты в желудке . Стимулируют ацетилхолин, гистамин, гастрин. Подавляют соматостатин и желудочный ингибирующий пептид.
Моторика желудка . Стимулируют ацетилхолин, мотилин, VIP. Подавляют соматостатин, холецистокинин, адреналин, норадреналин, желудочный ингибирующий пептид.
Перистальтика кишечника . Стимулируют ацетилхолин, гистамин, гастрин (подавляет эвакуацию из желудка), холецистокинин, серотонин, брадикинин, VIP. Подавляют соматостатин, секретин, адреналин, норадреналин.

Секреция сока поджелудочной железы . Стимулируют ацетилхолин, холецистокинин, секретин. Подавляют панкреатический полипептид, соматостатин.
Секреция инсулина . Стимулируют ацетилхолин, гастрин-рилизинг-гормон, холецистокинин, VIP, увеличение концентрации глюкозы. Подавляют соматостатин, адреналин, норадреналин.
Желчеотделение . Стимулируют гастрин, холецистокинин.

В стенках желудка и кишечника, как и в поджелудочной железе, размещаются особые секреторные клетки, которые производят низкомолекулярные полипептиды и гормоны. Гормоны желудочно-кишечного тракта имеют выраженный местный эффект, однако это не означает, что их физиологический эффект сводится только к местному воздействию: холецистокинин, подобно секретину и гастрину, влияют и на активность структур головного мозга. В частности, установлена роль нейроальбумина и секретина в регуляции голода и сытости. Эти гормоны являются также сигналами передачи информации о степени переваривания пищи.

Несмотря на выраженный местный эффект, гормоны желудочно-кишечного тракта хранятся в плазме крови сравнительно недолго (гастрин - от 3 до 90 мин, холецистокинин - 5-7 мин), вызывая за это время не только специфический эффект (секретин - стимуляцию секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой , гастрин - активацию секреции соляной кислоты слизистой желудка и т.д.), но и побочные неспецифические - гастрин, например, регулирует кроветворение, активность медьсодержащих ферментов и др.

Бомбезин - полипептид, который стимулирует секрецию соляной кислоты желудком, сокращение желчного пузыря, секрецию поджелудочной железы и выделение гастрина. Он является местным рилизинг-фактором для кишечных гормонов.

Вазоактивный интерстинальный пептид (ВИП) слизистой тонкого кишечника вызывает расслабление желчного пузыря, усиление сокращений мускулатуры тонкого кишечника.

Виликинин - полипептид слизистой кишечника, который стимулирует сокращение ворсинок тонкой кишки. Этот пептид выделяется слизистой оболочкой верхней части тонкой кишки. Он ингибирует секрецию кислоты желудком и моторику желудка. Стимулирует кишечную секрецию и продукцию инсулина.

Гастрин-рилизинг пептид производится С-клетками слизистой оболочки антрального и кардиального отделов желудка вследствие действия механических и химических раздражителей на участок пилоруса, тонкой и двенадцатиперстной кишки. Стимулирует деятельность желудочных желез, выделяющих пепсиноген, соляную кислоту и слизь в других железах, а также моторику ЖКТ. Регуляция выброса гастрина осуществляется блуждающим нервом. Еда попадая в ротовую полости, рефлекторно приводит к выделению гастрина, который в свою очередь стимулирует железы желудка путём высвобождения гистамина. Гастрин действует на другие железы желудка - стимулирует выработку ферментов в поджелудочной железе, усиливает отделение панкреатического сока, секрецию желчи, стимулирует моторику желудка, тонкой кишки, тормозит всасывание глюкозы, натрия, воды в тонком кишечнике, усиливает выделение калия. Локализация гастрина и его строение неизвестны.

Секретин - нейтральный полипептид, выделяется Апуд-клетками, стимулирует секрецию воды и бикарбонатов поджелудочной железой при действии на слизистую оболочку механических и, главным образом, химических (особенно ионов Н+), раздражителей, секрецию инсулина и пепсиногена. Он тормозит выделение глюкагона, гастрина, моторику желудка и тощей кишки, а также эвакуации содержимого желудка за счёт расширения артериол слизистой антральной части.

Бульбогастрон - полипептид, вырабатывается антральным отделом желудка, вмещает около 52 аминокислотных остатков, тормозит секрецию и моторику желудка.

Холецистокинин - полипептид, который синтезируется клетками двенадцатиперстной кишки и верхних отделов тощей кишки. Стимулирует секрецию ферментов, инсулина и воды поджелудочной железой и сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря, кишечника и желудка, замедляя эвакуации содержимого желудка, усиливает выделение желчи, секреторные процессы бруннеровых желез. Холецистокинин ингибирует сокращение кардиального сфинктера и сфинктера общего желчного протока, всасывания воды, натрия, калия и хлора с полой и подвздошной кишки.

Энтерогастрин - вещество, которое вырабатывает тонкая кишка, Этот гормон оказывает возбуждающее действие на секреторную и моторную деятельность желудка.

Мотилин - полипептид С-клеток дна желудка. Усиливает моторику дна желудка без изменения секреции кислоты. Предполагают, что основная функция мотилина состоит в замедлении выведения пищи из желудка посредством дискоординации моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.

Энкефалины - самые маленькие представители группы пептидов с опиатоподобным действием, называемые эндорфинами. Двумя энкефалинами являются пептиды, состоящие из 5 аминокислот. Эти соединения отличаются лишь одной аминокислотой на С-конце - лейцин у лейэнкефалина и метионин в мет-энкефалина. Энкефалины подавляют секрецию соляной кислоты и моторику ЖКТ. Доказано, что энкефалины вызывают много центральных эффектов при системном введении. Причём эти эффекты возникают при использовании небольших доз. Считают, что энкефалины влияют на желудочную секрецию опосредованно через ЦНС и блуждающий нерв.

Глюкагон и гормоны желудочно-кишечного тракта (энтериновая система). Эти гормоны — олигопептиды (17-43 аминокислотных остатка), образуются эндокринными клетками желез желудочно-кишечного тракта и так или иначе связаны с процессами питания (Уголев, 1975, 1978). Гормоны данного семейства не только объединяются олигопептидной природой и местом образования, но и имеют некоторые сходные функции. Среди гормонов желудочно-кишечного тракта можно выделить ряды, внутри которых гормоны имеют существенное структурное сходство, общие биологические свойства и которые, по-видимому, произошли от общего гормонального предка.

Один из рядов объединяет глюкагон (панкреатический и гастроинтестинальный), энтероглюкагоны, секретин, ВИП и ГИП, в разной степени стимулирующие секрецию глюкозы печенью, липолиз в жировой ткани, инсулиновую активность поджелудочной железы и сокращение сердечной мышцы (Сэд и др., 1971).

Глюкагон — 29-членный олигопептид (рис. 19) с М.м. -3500, образуется в а-клетках островкового аппарата поджелудочной железы, а также в желудочно-кишечном тракте и выполняет важную роль прежде всего в регуляции углеводного и жирового обменов. Химическая структура его была впервые расшифрована Штаубом с сотр. (1955) и Бромером с сотр. (1956, 1957).

Рис 19. Первичная структура глюкагона и секретина свиньи: двойной штриховкой изображены аминокислотные остатки, занимающие в двух гормонах одинаковое положение; заштрихованы гомологичные остатки

Анализ функциональной роли различных фрагментов молекулы глюкагона показал, что и для связывания его рецепторами реагирующих клеток, и для инициации эффектов необходима целостность его 1-27 последовательности с N-конца. При этом важная роль в проявлении эффектов гормона принадлежит аминоконцевой Гис, а в связывании с рецепторами — фрагменту 2-27. Однако Гис значительно усиливает гормон-рецепторное взаимодействие. Дипептид 28-29, видимо, «вспомогательный» фрагмент. Структура глюкагона идентична или близка у представителей почти всех классов позвоночных. Лишь глюкагон рыб существенно отличается от гормона других классов и неэффективен у млекопитающих.

В кишечнике наряду с глюкагоном есть ряд глюкагоноподобных веществ — энтероглюкагонов, близких по структуре и некоторым свойствам к глюкагону.

Секретин — гормон, образующийся в верхнем отделе тонкого кишечника, а также в D-клетках поджелудочной железы и выполняющий в основном роль регулятора секреции ее сока (Бейлисс, Старлинг, 1902). Секретин наряду с другими олигопептидами найден в головном мозге (Ашмарин, 1978). По химической структере он 27-членный олигопептид, в котором первые 16 аминокислотных остатков с N-конца почти полностью повторяют 1-16 аминокислотную последовательность молекулы глюкагона, а в С-концевой его части, как и в глюкагоне, преобладают гидрофобные остатки. Вызывая ряд общих с глюкагоном эффектов, секретин связывается с особыми рецепторами реагирующих клеток, не связывающими глюкагон. Последний в свою очередь взаимодействует со специальными рецепторами, не связывающими секретин.

ВИП — гормон того же ряда (28-членный олигопептид), наряду с другими функциями регулирует тонус сосудов и имеет общие рецепторы с секретином, а не с глюкагоном.

ГИП состоит из 43 аминокислотных остатков, 15 из которых в фрагменте 1—26 с N-конца почти одинаковы с глюкагоном, а 9 — с секретином.

Другой ряд гормонов включает гастрин и панкреозимин.

Гастрин образуется в желудке и стимулирует преимущественно кислую желудочную секрецию. Это олигопептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков (рис. 20).

Рис. 20. Первичная структура гастрина (А) и панкреозимина (Б) свиньи: штриховкой обозначен пснтапептид, общий для А и Б

Панкреозимин — интенстинальный 33-членный пептид, регулирующий в основном панкреатическую секрецию и желчеотделение. Его С-концевой октапептид обладает полной активностью всего гормона, а С-концевой пентапептид идентичен С-концевым последовательностям гастрина. Этот пентапептид (пентагастрин) способен, хотя и с меньшей силой, воспроизводить эффекты гастрина. К этому же ряду гормонов можно отнести и панкреатический гормон птиц — линейный пептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков.