Растворы для инъекций типовая технологическая схема. ОФС.4.1.0007.15 Лекарственные формы для парентерального применения. Стадии и операции параллельного потока производства
В-соответствии с указаниями ГФХ, в качестве растворителей для приготовления инъекционных растворов применяют воду для инъекций, персиковое и миндальное масла. Вода для инъекций должна отвечать требованиям статьи № 74 ГФХ. Персиковое и миндальное масла должны быть стерильными, а их кислотное число не превышать 2,5.
Инъекционные растворы должны быть прозрачными. Проверку производят при просмотре в свете рефлекторной лампы и обязательном встряхивании сосуда с раствором. Испытание растворов для инъекций на отсутствие механических загрязнений осуществляют согласно специальной инструкции, утвержденной Министерством здравоохранения СССР.
Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом: лекарственное вещество берут по массе (весу), растворитель -- до требуемого объема.
Количественное определение лекарственных веществ в растворах производят согласно указаниям в соответствующих статьях. Допустимое отклонение содержания лекарственного вещества в растворе не должно превышать ±5% от указанного на этикетке, если в соответствующей статье нет другого указания.
Исходные лекарственные препараты должны удовлетворять требования ГФХ. Кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, гек-саметилентетрамин, натрия цитрат, а также магния сульфат, глюкоза, кальция глюконат и некоторые другие должны употребляться в виде сорта «для инъекций», обладающего повышенной степенью чистоты.
Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств В соответствии с «Инструкцией по контролю качества лекарств и основными требованиями по их изготовлению в аптеках» (приказ Министерства здравоохранения СССР № 768 от 29 октября 1968 г.)., хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.
В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии В соответствии с «Инструкцией по контролю качества лекарств и основными требованиями по их изготовлению в аптеках» (приказ Министерства здравоохранения СССР № 768 от 29 октября 1968 г.)..
Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных лекарств, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях, а также одновременное приготовление инъекционного и какого-либо другого лекарства.
На рабочем месте при изготовлении инъекционных лекарств не должно находиться никаких штангласов с лекарственными препаратами, не имеющими отношения к приготовляемому лекарству.
В аптечных условиях особое значение приобретает чистота посуды для приготовления инъекционных лекарств. Для мойки посуды применяют разведенный в воде в виде взвеси 1:20 порошок горчицы, а также свежеприготовленный раствор перекиси водорода 0,5--1% с добавлением 0,5--1% моющих средств («Новость», «Прогресс», «Сульфанол» и другие синтетические моющие средства) или смесь 0,8--1% раствора моющего средства «Сульфанол» и тринатрийфосфата в соотношении 1:9.
Посуду вначале замачивают в моющем растворе, нагретом до 50--60 °С, в течение 20--30 мин, а сильно загрязненную -- до 2 ч и более, после чего тщательно моют и ополаскивают сначала несколько (4--5) раз водопроводной водой, а затем 2--3 раза дистиллированной водой. После этого посуду стерилизиуют в соответствии с указаниями ГФХ (статья «Стерилизация»).
Ядовитые вещества, необходимые для приготовления инъекционных лекарств, взвешиваются рецептаром-контролером в присутствии ассистента и немедленно используются последним для приготовления лекарства. Получая ядовитое вещество, ассистент обязан убедиться в соответствии наименования штан-гласа назначению в рецепте, а также в правильности набора гирь и взвешивания.
На все без исключения инъекционные лекарства, приготовленные ассистентом, последний обязан немедленно составить контрольный паспорт (талон) с точным указанием названий взятых ингредиентов лекарства, их количеств и личной подписью.
Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке -- и количественному анализу. Растворы новокаина, атропина сульфата, кальция хлорида, глюкозы и изотонический раствор натрия хлорида при любых обстоятельствах в обязательном порядке подлежат качественному (идентификация) и количественному анализу.
Во всех случаях инъекционные лекарства должны приготавливаться в условиях максимально ограниченного загрязнения лекарства микрофлорой (асептические условия). Соблюдение этого условия обязательно для всех инъекционных лекарств, в том числе проходящих заключительную стерилизацию.
Правильная организация работы по приготовлению инъекционных лекарств предполагает заблаговременное обеспечение ассистентов достаточным набором простерилизованной посуды, вспомогательных материалов, растворителей, мазевых основ и т. п.
№ 131. Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 50,0 Sterilisetur!
DS. Внутривенная инъекция
Для приготовления инъекционного раствора необходима про-стерилизованная посуда: отпускная склянка с пробкой, мерная колба, воронка с фильтром, часовое стекло или кусок стерильного пергамента в качестве крыши для воронки. Для приготовления раствора кальция хлорида для инъекций необходима также стерилизованная градуированная пипетка с грушей для отмеривания концентрированного раствора кальция хлорида (50%). Перед приготовлением раствора многократно промывают стерильной водой фильтр; фильтрованной водой промывают и ополаскивают отпускную склянку и пробку.
Отмеривают (или отвешивают) необходимое количество лекарственного вещества, смывают его в мерную колбу, добавляют небольшое количество стерильной воды, доводя затем объем раствора до метки. Приготовленный раствор фильтруют в отпускную склянку. Сосуд с раствором и воронку во время фильтрования закрывают часовым стеклом или стерильным пергаментом. Осматривают раствор на отсутствие механических примесей.
После укупорки склянки с инъекционным раствором плотно обвязывают пробку влажным пергаментом, надписывают на обвязке состав и концентрацию раствора, ставят личную подпись и стерилизуют раствор при 120 °С в течение 20 мин.
№ 132. Rp.: Sol. Glucosi 25% 200,0 Sterilisetur! DS.
Для стабилизации указанного раствора используют заранее приготовленный раствор стабилизатора Вейбеля (см. с. 300), которого добавляют к инъекционному раствору в количестве 5% независимо от концентрации глюкозы. Стабилизированный раствор глюкозы стерилизуют текущим паром в течение 60 мин.
При изготовлении инъекционных растворов глюкозы следует учитывать, что последняя содержит 1 молекулу кристаллизационной воды, поэтому глюкозы следует взять соответственно больше, используя следующее уравнение ГФХ:
а- 100 х- 100 -- б
где а -- прописанное в рецепте количество препарата; б -- содержание влаги в глюкозе, имеющейся в аптеке; х -- требуемое количество глюкозы, имеющейся в аптеке.
Если анализ на влажность показывает содержание влаги в порошке глюкозы, равное 9,6%.
№ 133. Rp.: Sol. Cofieini-natrii benzoatis 10% 50,0 Sterilisetur!
DS. По 1 мл под кожу 2 раза в день
В рецепте № 133 приведен пример раствора вещества, являющегося солью сильного основания и слабой кислоты. По указанию ГФХ (статья № 174), руководствуясь прописью для ампу-лированного раствора кофеин-бензоата натрия, используют в качестве стабилизатора 0,1 н. раствор едкого натра из расчета 4 мл на 1 л раствора. В данном случае добавляют 0,2 мл раствора едкого натра (рН 6,8--8,0). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин.
№ 134. Rp.: 01. Camphorati 20% 100,0 Sterilisetur! DS. По 2 мл под кожу
Рецепт № 134 -- пример инъекционного раствора, в котором в качестве растворителя использовано масло. Камфору растворяют в большей части теплого (40--45 °С) стерилизованного персикового (абрикосового или миндального) масла. Полученный раствор фильтруют через сухой фильтр в сухую мерную колбу и доводят маслом до метки, промывая им фильтр. Далее содержимое переводят в стерильную склянку с притертой пробкой.
Стерилизацию раствора камфоры в масле осуществляют текучим паром в течение 1 ч.
Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки.
Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.1994 г.
Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.
Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.
Стадии технологического процесса:
- Подготовительная.
- Изготовление раствора.
- Фильтрование.
- Фасовка раствора.
- Стерилизация.
- Стандартизация.
- Оформление по отпуску.
На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств.
НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999г.). Эти МУ являются дополнением к действующей «Инструкции по санитарному режиму аптек» (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97).
К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки.
На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы. Проводят также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94.
На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора.
В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотонирующие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют.
Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа.
Растворы глюкозы. Промышленностью выпускаются растворы глюкозы для инъекций в концентрации 5, 10, 25 и 40%. Вместе с тем, инъекционные растворы глюкозы в значительных количествах готовятся в аптеках. Растворы глюкозы сравнительно нестойки при длительном хранении. Основным фактором, определяющим устойчивость глюкозы в растворе, является рН среды. В щелочной среде происходит ее окисление, карамелизация и полимеризация. При этом наблюдается пожелтение, а иногда побурение раствора. В этом случае под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, уксусная, муравьиная и другие, а также ацетальдегид и оксиметил-фурфурол (разрушение связи между углеродными атомами). Для предотвращения этого процесса растворы глюкозы стабилизируют ОДМ раствором кислоты хлористоводородной до рН = 3,0-4,0, так как в этой среде происходит минимальное образование 5-оксиметил-фурфурола, обладающего нефрогепатотоксическим действием.
В сильно кислой среде (при рН = 1,0-3,0) в растворах глюкозы образуется.D-глюконовая (сахарная) кислота. При дальнейшем ее окислении, особенно в процессе стерилизации, она превращается в 5-оксиметилфурфурол, вызывающий окрашивание раствора в желтый цвет, что связано с дальнейшей полимеризацией. При рН = 4,0- 5,0 реакция разложения замедляется, а при рН выше 5,0 разложение до оксиметилфурфурола снова усиливается. Повышение рН обусловливает разложение с разрывом цепи глюкозы.
ГФ X предписывает стабилизировать растворы глюкозы смесью натрия хлорида 0,26 г на 1 л раствора и ОДМ раствора кислоты хлористоводородной до рН = 3,0-4,0.
В условиях аптеки для удобства работы этот раствор (известный под названием стабилизатор Вейбеля) приготавливают заранее по следующей прописи:
Натрия хлорида - 5,2 г
Кислоты хлористоводородной разбавленной (8,3 %) 4,4 мл
Воды для инъекций до - 1л
При приготовлении растворов глюкозы (независимо от ее концентрации) стабилизатора Вейбеля добавляют 5 % от объема раствора.
Механизм стабилизирующего действия натрия хлорида изучен недостаточно. Некоторые авторы предполагали, что при добавлении натрия хлорида образуется комплексное соединение по месту альдегидной группы глюкозы. Этот комплекс очень непрочен, натрия хлорид перемещается от одной молекулы глюкозы к другой, замещая альдегидные группы, и тем самым подавляет ход окислительно-восстановительной реакции.
Однако на современном уровне учения о строении Сахаров эта теория не отражает всей сложности происходящих процессов. Другая теория объясняет эти процессы следующим образом. Как известно, в твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме. В растворе происходит частичное раскрытие колец с образованием альдегидных групп, причем между ациклической и циклической формами устанавливается подвижное равновесие. Ациклические (альдегидные) формы глюкозы наиболее реакционноспособны к окислению. Высокой устойчивостью характеризуются циклические формы глюкозы с кислородными мостиками между первым и пятым углеродными атомами. Добавление стабилизатора создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с кислотой хлористоводородной создает буферную систему для глюкозы.
При термической стерилизации растворов глюкозы без стабилизатора образуются диены, карбоновые кислоты, полимеры, продукты фенольного характера. Заменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5 % -ный раствор глюкозы со сроком годности 3 года без стабилизатора.
Большое значение для стабильности приготавливаемых растворов имеет качество самой глюкозы, которая может содержать кристаллизационную воду. В соответствии с ФС 42-2419-86 производится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цветом раствора. Срок ее годности 5 лет. При использовании глюкозы водной ее берут больше, чем указано в рецепте. Расчет производят по формуле:
х - необходимое количество глюкозы;
а - количество глюкозы безводной, указанное в рецепте;
б - процентное содержание воды в глюкозе по данным анализа.
Rp.: Solutionis Glucosi 40 % - 100ml
Da. Signa. По 10мл внутривенно
Например, глюкоза содержит 9,8 % воды. Тогда водной глюкозы необходимо взять 44,3 г (вместо 40,0 г безводной).
В асептических условиях в мерной колбе емкостью 100 мл в воде для инъекций растворяют глюкозу (44,3 г) «годен для инъекций», добавляют стабилизатор Вейбеля (5 мл) и доводят объем раствора до 100 мл. Проводят первичный химический анализ, фильтруют, укупоривают резиновой пробкой, проверяют на отсутствие механических примесей. В случае положительного контроля флаконы, укупоренные пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и маркируют, проверяют герметичность укупорки.
Ввиду того, что глюкоза - хорошая среда для развития микроорганизмов, полученный раствор стерилизуют немедленно после приготовления при 100 °С в течение 1 часа или при 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску. Срок хранения раствора - 30 суток.
Дата №рецепта
Glucosi 44,3 (вл. 9,8%)
Liguoris Wejbeli 5 ml
Sterilis У общ = 100 ml
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Растворы натрия гидрокарбоната. Растворы натрия гидрокарбоната в концентрации 3, 4, 5 и 7 % применяются для капельного внутривенного введения при гемолизе крови, ацидозах, для реанимации (при клинической смерти), для регулирования солевого равновесия.
Rp.: Solutionis Natrii hydrocarbonatis 5 % - 100 ml
При использовании натрия гидрокарбоната «годен для инъекций» не всегда удается получить прозрачные и устойчивые растворы, поэтому применяют натрия гидрокарбонат «х.ч.» или «ч.д.а.». Если натрия гидрокарбонат содержит влагу, то делают пересчет на сухое вещество. По данной прописи 5,0 г натрия гидрокарбоната (в асеп- тических условиях) помещают в мерную колбу на 100 мл, растворяют в части воды для инъекций, затем доводят объем раствора до 100 мл. Ввиду потенциальной нестабильности натрия гидрокарбоната его растворяют при возможно более низкой температуре (15- 20 °С), избегая сильного взбалтывания раствора. Проводят первичный химический анализ, фильтруют, укупоривают и проверяют на отсутствие механических примесей. При положительном анализе флакон, укупоренный резиновой пробкой, закрывают металлическим колпачком и обкатывают. Во избежание разрыва флаконов при стерилизации их заполняют раствором не более чем на 80 % объема. Раствор стерилизуют при 120 С 8 минут.
Во время стерилизации натрия гидрокарбонат подвергается гидролизу. При этом выделяется углерода диоксид и образуется натрия карбонат:
2NaHC0 3 →Na 2 C0 3 + H 2 0 + C0 2
При охлаждении идет обратный процесс, углекислота растворяется и образуется натрия гидрокарбонат. Поэтому для достижения равновесия в системе простерилизованные растворы можно использовать только после их полного охлаждения, не ранее чем через 2 часа, перевернув их несколько раз с целью перемешивания и растворения углекислоты, находящейся над раствором. После стерилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску.
Полученный раствор должен быть бесцветным и прозрачным, рН = 9,1-8,9. При внутриаптечной заготовке срок хранения раствора при комнатной температуре 30 суток.
Прозрачные растворы с концентрацией натрия гидрокарбоната 7-8,4 % можно получить при стабилизации трилоном Б с последующей микрофильтрацией через мембранные фильтры «Владипор» типа МФА-А №1 или № 2 с предфильтром из фильтровальной бумаги.
ИЗОТОНИЧЕСКИЕ РАСТВОРЫ
Изотонические растворы - это растворы, которые имеют осмотическое давление, равное осмотическому давлению жидкостей организма (крови, плазмы, лимфы, слезной жидкости и др.) .
Название изотонический происходит от гр. isos - равный, tonus - давление.
Осмотическое давление плазмы крови и слезной жидкости организма в норме находится на уровне 7,4 атм (72,82 10 4 Па). При введении в организм всякий раствор индифферентного вещества, который отклоняется от естественного осмотического давления сыворотки, вызывает резко выраженное чувство боли, которое будет тем сильнее, чем больше отличается осмотическое давление вводимого раствора и жидкости организма.
Плазма, лимфа, слезная и спинномозговая жидкости имеют постоянное осмотическое давление, но при введении в организм инъекционного раствора осмотическое давление жидкостей изменяется. Концентрация и осмотическое давление различных жидкостей в организме поддерживаются на постоянном уровне действием так называемых осморегуляторов.
При введении раствора с высоким осмотическим давлением (гипертонический раствор) в результате разности осмотических давлений внутри клетки или эритроцитов и окружающей их плазмой начинается движение воды из эритроцита до выравнивания осмотических давлений. Эритроциты при этом, лишаясь части воды, теряют свою форму (сморщиваются) - происходит плазмолиз.
Гипертонические растворы в медицинской практике используются для снятия отеков. Гипертонические растворы натрия хлорида в концентрациях 3, 5, 10 % применяют наружно для оттока гноя при лечении гнойных ран. Гипертонические растворы также оказывают противомикробное действие.
Если в организм вводится раствор с низким осмотическим давлением (гипотонический раствор), жидкость при этом будет проникать внутрь клетки или эритроцита. Эритроциты начинают разбухать, и при большой разнице в осмотических давлениях внутри и вне клетки оболочка не выдерживает давления и разрывается - происходит гемолиз.
Клетка или эритроцит при этом погибают и превращаются в инородное тело, которое может вызвать закупорку жизненно важных капилляров или сосудов, в результате чего наступает паралич отдельных органов или же смерть. Поэтому такие растворы вводятся в небольших количествах. Целесообразно вместо гипотонических растворов прописывать изотонические.
Изотоническая концентрация прописанного лекарственного вещества не всегда указывается в рецепте. Например, врач может выписать рецепт таким способом:
Rp.: Solutionis Glucosi isotonicae 200 ml
Da. Signa. Для внутривенных вливаний
В этом случае провизор-технолог должен рассчитать изотоническую концентрацию.
Способы расчета изотонических концентраций . Существует несколько способов расчета изотонических концентраций: метод, основанный на законе Вант-Гоффа или уравнении Менделеева-Клапейрона; метод, основанный на законе Рауля (по криоскопическим константам); метод с использованием изотонических эквивалентов по натрия хлориду.
Расчет изотонических концентраций по закону Вант-Гоффа . По закону Авогадро и Жерара 1 грамм-молекула газообразного вещества при 0 "С и давлении 760 мм рт. ст. занимает объем 22,4 л. Этот закон можно отнести и к растворам с невысокой концентрацией веществ.
Чтобы получить осмотическое давление, равное осмотическому давлению сыворотки крови 7,4 атм, необходимо 1 грамм-молекулу вещества растворить в меньшем количестве воды: 22,4: 7,4 = 3,03 л.
Но учитывая, что давление возрастает пропорционально абсолютной температуре (273 К), необходимо внести поправку на температуру тела человека (37 °С) (273 + 37 = 310 К). Следовательно, для сохранения в растворе осмотического давления в 7,4 атм 1 грамм-моль вещества следует растворить не в 3,03 л растворителя, а в несколько большем количестве воды.
Из 1 грамм-моля недиссоциирующего вещества нужно пригото-вить раствор
3,03 л -273 К 
х л -310 К
Однако в аптечных условиях целесообразно вести расчеты для приготовления 1 л раствора:
1 г/моль - 3,44 л 
х г/моль - 1л
Следовательно, для приготовления 1 л изотонического раствора какого-либо лекарственного вещества (неэлектролита) необходимо взять 0,29 г/моль этого вещества, растворить в воде и довести объем раствора до 1 л:
т = 0,29М или 0,29 =
где т - количество вещества, необходимое для приготовления 1 л изотонического раствора, г;
0,29 - фактор изотонии вещества-неэлектролита;
М – молекулярная масса данного лекарственного вещества.
т = 0,29 М; т = 0,29 180,18 = 52,22 г/л.
Следовательно, изотоническая концентрация глюкозы составляет 5,22 %. Тогда, согласно приведенному выше рецепту, для приготовления 200 мл изотонического раствора глюкозы ее необходимо взять 10,4 г.
5, 2 л – 100 
х г - 200 мл
Зависимость между осмотическим давлением, температурой, объемом и концентрацией в разбавленном растворе неэлектролита можно также выразить уравнением Менделеева-Клапейрона:
PV = nRT,
Р - осмотическое давление плазмы крови (7,4 атм);
V - объем раствора, л; R - газовая постоянная, выраженная для данного случая в атмосферо-литрах (0,082);
Т - абсолютная температура тела (310 К);
п - число грамм-молекул растворенного вещества.
или т= 0,29*М.
При расчете изотонических концентраций электролитов как по закону Вант-Гоффа, так и уравнению Менделеева-Клапейрона, следует внести поправку, то есть величину (0,29" М) необходимо разделить на изотонический коэффициент I, который показывает, во сколько раз увеличивается число частиц при диссоциации (по сравнению с недиссоциирующим веществом), и численно равен:
i = 1 + а (п - 1),
i - изотонический коэффициент;
а - степень электролитической диссоциации;
п - число частиц, образующихся из одной молекулы вещества при диссоциации.
Например, при диссоциации натрия хлорида образуется две частицы (ион Na + и ион С1ˉ), тогда, подставив в формулу значения а = 0,86 (берется из таблиц) и п = 2, получают:
i = 1 + 0,86 (2 - 1) = 1,86.
Следовательно, для NaCl и ему подобным бинарным электролитам с однозарядными ионами i = 1,86. Пример для СаС1 2: п = 3, а = 0,75,
i=l + 0,75 (3 - 1) = 2,5.
Следовательно, для СаС1 2 и подобным ему тринарным электролитам
i = 2,5 (СаС1 2 , Na 2 S0 4 , MgCl 2 , Na 2 HP0 3 и др.).
Для бинарных электролитов с двухзарядными ионами CuS0 4 , MgS0 4 , ZnS0 4 и др. (а = 0,5; п = 2):
i = 1 + 0,5(2-1) = 1,5.
Для слабых электролитов (борная, лимонная кислоты и др.) (а = 0,1; п = 2):
i = 1+ 0,1 (2-1) = 1,1.
Уравнение Менделеева-Клапейрона с изотоническим коэффициентом имеет вид: 
, тогда, решая уравнение в отношение т,
находят:
Для натрия хлорида, например, 
Следовательно, для приготовления 1 л изотонического раствора натрия хлорида необходимо его взять 9,06 г, или изотоническим будет раствор натрия хлорида в концентрации 0,9 %.
Для определения изотонических концентраций при приготовлении растворов, в состав которых входят несколько веществ, необходимо проведение дополнительных расчетов. По закону Дальтона осмотическое давление смеси равно сумме парциальных давлений ее компонентов:
Р = Р 1 + Р 2 + Р 3 + …. и т.д.
Это положение может быть перенесено й на разбавленные растворы, в которых необходимо вначале рассчитать, какое количество изотонического раствора получается из вещества или веществ, указанных в рецепте. Затем устанавливают по разности, какое количество изотонического раствора должно дать вещество, с помощью которого раствор изотонируется, после чего находят количество этого вещества.
Для изотонирования растворов применяют натрия хлорид. Если прописанные вещества не совместимы с ним, то можно использовать натрия сульфат, натрия нитрат или глюкозу.
Rp.: Hexamethylentetramini 2,0
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 200 ml
ut fiat solutio isotonica
Sterilisa! Da. Signa. Для инъекций
Рассчитывают количество изотонического раствора, полученного за счет 2,0 г уротропина (М.м. = 140). Изотоническая концентрация уротропина будет: 0,29 140 = 40,6 г или 4,06 %.
4,06 - 100 мл х = 50 мл.
2,0 - х
Определяют количество изотонического раствора, которое должно быть получено за счет добавления натрия хлорида:
200 мл - 50 мл = 150 мл.
Рассчитывают количество натрия хлорида, необходимое для получения 150 мл изотонического раствора:
0,9 г - 100 мл х =(0,9 150): 100=1,35 г.
х г - 150 мл
Таким образом, для получения 200 мл изотонического раствора, содержащего 2,0 г гексаметилентетрамина, необходимо добавить 1,35 г натрия хлорида.
Расчет изотонических концентраций по закону Рауля, или криоскопическому методу. По закону Рауля давление пара над раствором пропорционально молярной доле растворенного вещества.
Следствие из этого закона устанавливает зависимость между понижением давления пара, концентрацией вещества в растворе и его температурой замерзания, а именно: понижение температуры замерзания (депрессия) пропорционально понижению давления пара и, следовательно, пропорционально концентрации растворенного вещества в растворе. Изотонические растворы различных веществ замерзают при одной и той же температуре, то есть имеют одинаковую температурную депрессию 0,52 °С.
Депрессия сыворотки крови (Δt) равна 0,52 °С. Следовательно, если приготовленный раствор какого-либо вещества будет иметь депрессию, равную 0,52 °С, то он будет изотоничен сыворотке крови.
> Депрессия (понижение) температуры замерзания 1 %-ного раствора лекарственного вещества (Δt) показывает, на сколько градусов понижается температура замерзания 1 %-ного раствора лекарственного вещества по сравнению с температурой замерзания чистого растворителя.
Зная депрессию 1 % -ного раствора любого вещества, можно определить его изотоническую концентрацию.
Депрессии 1 %-ных растворов приведены в приложении 4 учебника. Обозначив депрессию 1 % -ного раствора вещества величиной At, определяют концентрацию раствора, имеющего депрессию, равную 0,52 °С, по следующей формуле:
Например, необходимо определить изотоническую концентрацию глюкозы х, если депрессия 1 %-ного раствора глюкозы = 0,1 °С:
1%-0.1 
Следовательно, изотоническая концентрация раствора глюкозы будет составлять 5,2 %.
При расчете количества вещества, необходимого для получения изотонического раствора, пользуются формулой:
где т 1 - количество вещества, необходимое для изотонирования, г;
V - объем раствора по прописи в рецепте, мл.
г глюкозы необходимо на 200 мл изотонического раствора.
При двух компонентах в прописи для расчета изотонических концентраций используют формулу:
,
где т 2
Δt 2 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора прописанного вещества;
С 2 - концентрация прописанного вещества, %;
Δt. - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора вещества, взятого для изотонирования раствора, прописанного в рецепте;
V - объем прописанного в рецепте раствора, мл;
Например:
Rp.: Sol. Novocaini 2 % 100 ml
Natrii sulfatis q.s.,
ut fiat sol. Isotonica
Da. Signa. Для инъекций
Δt 1 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора натрия сульфата (0,15 °С);
At 2 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора новокаина (0,122 °С);
С 2 - концентрация раствора новокаина (2 %).
Г натрия сульфата.
Следовательно, для приготовления изотонического раствора новокаина по приведенному рецепту необходимо взять 2,0 г новокаина и 1,84 г натрия сульфата.
При трех и более компонентах в прописи для расчета изотонических концентраций пользуются формулой:
,
где т 3 - количество вещества, необходимое для изотонирования раствора, г;
0,52 °С - депрессия температуры замерзания сыворотки крови;
Δt 1 , - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора вещества, взятого для изотонирования раствора, прописанного в рецепте;
Δt 2 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора второго компонента в рецепте;
С 2 - концентрация второго компонента в рецепте, %;
Δt 3 - депрессия температуры замерзания раствора третьего компонента в рецепте; С 3 - концентрация третьего компонента в рецепте;
V
Например:
Rp.: Atropini sulfatis 0,2
Morphini hydrochloridi 0,4
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 20 ml
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Для инъекций
Δt 1 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора натрия хлорида (0,576 °С);
Δt 2 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора атропина сульфата (0,073 "С);
С 2 - концентрация атропина сульфата (1 %);
Δt 3 - депрессия температуры замерзания 1 % -ного раствора морфина гидрохлорида (0,086 °С);
С 3 - концентрация морфина гидрохлорида (2 %);
V - объем раствора, прописанного в рецепте.
0,52-(0,073 1 + 0,086-2)-20 п ппг.„ л „
Г натрия хлорида.
При расчете изотонической концентрации по криоскопическому методу основной источник ошибок - отсутствие строгой пропорциональной зависимости между концентрацией и депрессией. Важно отметить, что отклонения от пропорциональной зависимости индивидуальны для каждого лекарственного вещества.
Так, для раствора калия йодида имеется практически линейная (пропорциональная) зависимость между концентрацией и депрессией. Поэтому изотоническая концентрация некоторых лекарственных веществ, определенная экспериментальным методом, близка к расчетной, для других же наблюдается значительная разница.
Второй источник ошибок - погрешность опыта при практическом определении депрессии 1 % -ных растворов, о чем говорят различные значения депрессий (Δt), опубликованные в некоторых источниках.
Расчет изотонических концентраций с использованием эквивалентов по натрия хлориду. Более универсальный и точный метод расчета изотонических концентраций растворов фармакопейный (принят ГФ XI) основан на использовании изотонических эквивалентов лекарственных веществ по натрия хлориду. В аптечной практике он используется наиболее часто.
> Изотонический эквивалент (Е) по натрия хлориду показывает количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотичес- , кому давлению 1,0 г лекарственного вещества. Например, 1,0 г новокаина по своему осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида (см. приложение 4 учебника). Это означает, что 0,18 г натрия хлорида и 1,0 г новокаина создают одинаковое осмотическое давление и в равных условиях изотонируют одинаковые объемы водного раствора.
Зная эквиваленты по натрия хлориду, можно изотонировать любые растворы, а также определить изотоническую концентрацию.
Например:
1,0 г новокаина эквивалентен 0,18 г натрия хлорида,
а 0,9 г натрия хлорида - х г новокаина;
г
Следовательно, изотоническая концентрация новокаина составляет 5 %.
Rp.: Dimedroli 1,0
Natrii chloridi q.s.
Aquae pro injectionibus ad 100 ml
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Внутримышечно по 2 мл 2 раза в день
Для приготовления 100 мл изотонического раствора натрия хлорида потребовалось бы 0,9 г (изотоническая концентрация - 0,9 %).
Однако, часть раствора изотонируется лекарственным веществом (димедролом).
Поэтому сначала учитывают, какая часть прописанного объема изотонируется 1,0 г димедрола. При расчете исходят из определения изотонического эквивалента по натрия хлориду. По таблице (приложение 4) находят, что Е димедрола по натрия хлориду равен 0,2 г, то есть 1,0 г димедрола и 0,2 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов.
Rp.: Solutionis Novocaini 2 % 200 ml
Natrii chloridi q.s
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Для внутримышечного введения
В данном случае для приготовления 200 мл изотонического раствора натрия хлорида потребовалось бы 1,8 г:
0,9 - 100 
г
Прописанные 4,0 г новокаина эквивалентны 0,72 г натрия хлорида:
1,0 новокаина - 0,18 натрия хлорида 
4,0 новокаина – х натрия хлорида
Следовательно, натрия хлорида надо взять 1,8 - 0,72 = 1,08 г.
Rp.: Strichnini nitratis 0,1 % 50 ml
Natrii nitratis q.s.,
ut fiat solutio isotonica
Da.Signa. По 1 мл 2 раза в день под кожу
Вначале определяют количество натрия хлорида, необходимое для приготовления 50 мл изотонического раствора:
0,9 - 100 
г
1,0 г стрихнина нитрата – 0,12 г натрия хлорида 
0,05 г стрихнина нитрата - х г натрия хлорида
Следовательно, натрия хлорида требуется 0,45 - 0,01 = 0,44 г.
Но в рецепте указано, что раствор необходимо изотонировать натрия нитратом. Поэтому проводят перерасчет на это вещество (эквивалент натрия нитрата по натрия хлориду - 0,66):
0,66 г натрия хлорида – 1,0 г натрия нитрата 
г
0,44 г натрия хлорида – х г натрия нитрата
Таким образом, по приведенному рецепту для изотонирования требуется 0,67 г натрия нитрата.
Исходя из известных эквивалентов по натрия хлориду, были вычислены изотонические эквиваленты по глюкозе, натрия нитрату, натрия сульфату и кислоте борной, которые приведены в приложении 4 учебника. С их использованием приведенные выше расчеты упрощаются. Например:
Rp.: Solutionis Ephedrini hydrochloridi 2 % 100 ml
ut fiat solutio isotonica
Da. Signa. Для инъекций
Изотонический эквивалент эфедрина гидрохлорида по глюкозе равен 1,556. Прописанные в рецепте 2,0 г эфедрина гидрохлорида будут создавать такое же осмотическое давление, как 3,11 г глюкозы (2,0* 1,556). Так как изотоническая концентрация глюкозы равна 5,22 %, для изотонирования раствора эфедрина гидрохлорида ее следует взять 5,22 - 3,11 = 2,11 г.
Расчет изотонических концентраций по формулам. Осмотическое давление в водных растворах одного или нескольких веществ (которое равно осмотическому давлению 0,9 % -ного раствора натрия хлорида) можно выразить следующим уравнением:
т 1 *Е 1 + т 2 *Е 2 + ... + т n *Е n + т x Е x = 0,009 V, откуда
,
где т x - масса искомого вещества, г;
Е x - изотонический эквивалент по натрия хлориду искомого вещества;
т 1, m 2 ... - массы прописанных в рецепте веществ;
Е 1 , Е 2 ... - изотонические эквиваленты веществ по натрия хлориду;
V - объем раствора.
По формуле (1) можно определить количество различных лекарственных или вспомогательных веществ, которые необходимо добавить к раствору до изотонии для водных инъекций, глазных капель, примочек, полосканий.
Например:
Rp.: Solutionis Morphini hydrochloridi 1 % 100ml
ut fiat solutio isotonica
Misce. Da. Signa. По 1 мл под кожу
Для изотонирования инъекционного раствора необходимо добавить 4,17 г глюкозы безводной сорта «Для инъекций».
Rp.: Solutionis Argenti nitratis 0,5 % 10ml
Natrii nitratis q.s.,
ut fiat solutio isotonica
Misce. Da. Signa. По 2 капли 1 раз в день
Rp.: Solutionis Magnesii sulfatis isotonica 100 ml
Da. Signa. По 10 мл внутривенно 1 раз в день
Для приготовления изотонического раствора необходимо взять 6,43 г магния сульфата сорта «Для инъекций».
Изотонический раствор натрия хлорида (0,9 % -ный) создает осмотическое давление, равное 7,4 атм. Такое же осмотическое давление имеет плазма крови. Определить осмотическое давление в инъекционном растворе можно по следующей формуле:
где Р - осмотическое давление, атм.
Например:
Rp.: Natrii chloride 5,0
Kalii chloridi 1,0
Natrii acetates 2,0
Aquae pro injectionibus ad 1000 ml
Misce. Da. Signa. Для внутривенного введения («Ацесоль»)
Раствор «Ацесоль» гипотоничен. Необходимо приготовить раствор, чтобы он был изотоническим, сохраняя соотношение солей - натрия хлорид: калия хлорид: натрия ацетат - 5:1:2 (или то же самое 1: 0, 2: 0,4).
Количество веществ, которые должны быть в растворе (сохраняя их соотношение и при этом раствор должен быть изотоничным), можно рассчитать по следующей формуле:
,
где т и - масса искомого вещества, г;
т 1 - масса натрия хлорида в растворе «Ацесоль», г;
т 2 - масса калия хлорида в растворе «Ацесоль», г;
т 3 - масса натрия ацетата в растворе «Ацесоль», г;
E v E 2 , Е 3 - соответствующие изотонические эквиваленты по натрия хлориду;
V - объем раствора.
(сумма 5 1 + 1 0,76 + 2 0,46 равна 6,68).
Таким образом, чтобы раствор был изотоничным и при этом сохранялось соотношение солей как 1: 0,2: 0,4, к нему необходимо добавить: натрия хлорида 6,736 - 5 =1,74 г, калия хлорида 1,347 - 1 = 0,35 г, натрия ацетата 2,694 - 2= 0,69 г.
Расчет по формуле (3) можно проводить для гипертонических растворов с целью уменьшения количества веществ и приведения растворов к норме (изотонии).
Формулы (1), (2) и (3) впервые предложил для использования в аптечной практике ассистент кафедры технологии лекарств Запорожского медицинского института кандидат фармацевтических наук П.А. Логвин.
Наряду с изотоничностью важной характеристикой осмотического давления растворов является осмолярность. Осмолярность (осмоляльность) - величина оценки суммарного вклада различных растворенных веществ в осмотическое давление раствора.
Единицей осмолярности является осмоль на килограмм (осмоль/кг), на практике обычно используется единица миллиосмоль на килограмм (мосмоль/кг). Отличие осмолярности от осмоляльности в том, что при их расчете используют различные выражения концентрации растворов: молярную и моляльную.
Осмолярность - количество осмолей на 1 л раствора. Осмоляльность - количество осмолей на 1 кг растворителя. Если нет других указаний, осмоляльность (осмолярность) определяют с помощью прибора осмометра.
Определение величины осмолярности растворов важно при применении парентерального питания организма. Фактором ограничения при парентеральном питании является вводимое количество жидкости, оказывающее воздействие на систему кровообращения и водно-электролитный баланс. Учитывая определенные пределы «выносливости» вен, нельзя использовать растворы произвольной концентрации. Осмолярность около 1100 мосмоль/л (20 %-ный раствор сахара) у взрослого является верхней границей для введения через периферическую вену.
Осмолярность плазмы крови составляет «коло 300 мосмоль/л, что соответствует давлению около 780 кПа при 38 °С, которая является исходной точкой стабильности инфузионных растворов. Величина осмолярности может колебаться в пределах от 200 до 700 мосмоль/л.
Технология изотонических растворов. Изотонические"растворы готовят по всем правилам приготовления растворов для инъекций. Наиболее широкое применение получил изотонический раствор натрия хлорида.
Rp.: Solutionis Natrii chloridi 0,9 % 100 ml
Da. Signa. Для внутривенного введения
Для приготовления раствора натрия хлорид предварительно нагревают в суховоздушном стерилизаторе при температуре 180 °С в течение 2 часов с целью разрушения возможных пирогенных веществ. В асептических условиях на стерильных весочках отвешивают простерилизованный натрия хлорид, помещают в стерильную мерную колбу вместимостью 100 мл и растворяют в части воды для инъекций, после растворения доводят водой для инъекций до объема 100 мл. Раствор фильтруют в стерильный флакон, контролируют качество, герметически укупоривают стерильной резиновой пробкой под обкатку металлическим колпачком. Стерилизуют в автоклаве при температуре 120 °С в течение 8 минут. После стерилизации проводят вторичный контроль качества раствора и оформляют к отпуску. Срок годности раствора, приготовленного в условиях аптек,- 1 месяц.
Дата № рецепта
Natrii chloride 0,9
Aquae pro injectionibus ad 100 ml
Sterilis V общ =100 ml
Приготовил: (подпись)
Проверил: (подпись)
Похожая информация.
действующее вещество: вода для инъекций;
1 ампула содержит воды для инъекций 2 мл или 5 мл;
1 флакон содержит воды для инъекций 100 мл, 200 мл, 250 мл, 400 мл или 500 мл.
Лекарственная форма
Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Растворители и средства для разведения.
Код АТХ V07А В.
Фармакологические свойства
Вода для инъекций химически не активна, не имеет фармакологического действия.
Показания
Для приготовления стерильных растворов лекарственных и диагностических средств, предназначенных для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
Противопоказания
Вода для инъекций как растворитель лекарственных и диагностических препаратов не применяется, если в инструкции по медицинскому применению препарата указан другой растворитель.
Не применять препарат для промывания глаз при офтальмологических операциях.
Особые меры безопасности
Вода для инъекций предназначена только для приготовления стерильных растворов лекарственных и диагностических средств для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, в способе применения которых предусмотрено применение воды для инъекций.
В связи с риском возникновения гемолиза воду для инъекций не применяют для внутрисосудистого введения через низкое осмотическое давление.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Вода для инъекций не проявляет фармакологического или химического взаимодействия с лекарственными и диагностическими средствами, предназначенными для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения.
Особенности применения
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применяют в период беременности или кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Не влияет.
Способ применения и дозы
Приготовление растворов лекарственных и диагностических средств с использованием воды для инъекций осуществляется в асептических условиях (открытие ампул, флаконов, наполнение водой шприца и емкостей с лекарственными средствами). Количество воды для инъекций, что используется для приготовления раствора лекарственного средства, определен в инструкции для медицинского применения последнего.
Порядок работы с ампулой
Рис. 1 Рис. 2 Рис. 3 Рис. 4
1. Отделить одну ампулу от блока и встряхнуть ее, удерживая за горлышко (Рис.1).
2. Сжать ампулу рукой, при этом не должно происходить выделение препарата, и вращательными движениями свернуть и отделить головку (Рис.2).
3. Через образовавшееся отверстие немедленно соединить шприц с ампулой (Рис.3).
4. Перевернуть ампулу и медленно втянуть содержимое ампулы в шприц (Рис.4).
5. Надеть иглу на шприц.
Дети.
Применяют в педиатрической практике.
Передозировка
Не описано.
Побочные реакции
Не описаны.
Срок годности
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С.
Упаковка
По 2 мл в ампулах № 5, № 10, или по 5 мл в ампулах № 5, № 10, № 50, № 100, или
по 100 мл, 200 мл, 250 мл, 400 мл, 500 мл во флаконах.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ
Лекарственные формы для ОФС.1.4.1.0007.15
парентерального применения Взамен ст. ГФ XI «Инъекционные лекарственные формы»
Требования настоящей общей фармакопейной статьи не распространяются на иммунобиологические лекарственные препараты, препараты крови человека и радиофармацевтические препараты, предназначенные для парентерального применения.
Растворы для инъекций гомеопатические должны дополнительно выдерживать требования ОФС «Растворы для инъекций гомеопатические».
Лекарственные формы для парентерального применения представляют собой стерильные лекарственные формы, предназначенные для введения в организм человека путем инъекций, инфузий или имплантации (с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-кишечный тракт).
К лекарственным формам для парентерального применения относятся:
- инъекционные и инфузионные лекарственные формы (раствор для инъекций, эмульсия для инъекций, суспензия для инъекций, раствор для инфузий, эмульсия для инфузий);
- концентраты для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм;
- твердые лекарственные формы, предназначенные для приготовления инъекционных и инфузионных лекарственных форм (порошок; лиофилизат, в том числе «лиофилизированный порошок»);
- лекарственные формы для имплантации (имплантат, таблетка для имплантации и т.д.).
Раствор для инъекций (в том числе «гель для инъекций») –водный или неводный раствор лекарственного вещества/веществ в соответствующем растворителе, предназначенный для инъекционного введения.
Эмульсия для инъекций – эмульсия типа «масло в воде» или «вода в масле», предназначенная для инъекционного введения.
Суспензия для инъекций – суспензия, предназначенная для инъекционного введения.
В зависимости от способа введения инъекционные лекарственные формы подразделяются на подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутрисуставные, внутриcердечные, внутриполостные, субконъюктивальные и др.
Раствор для инфузий – водный раствор для внутрисосудистого введения объёмом 100 мл и более.
Эмульсия для инфузий – эмульсия для внутрисосудистого введения типа «масло в воде» объёмом 100 мл и более.
Концентрат для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм – жидкая лекарственная форма, из которой путем разведения соответствующим растворителем получают инъекционную или инфузионную лекарственную форму.
Порошок для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм – твёрдая дозированная лекарственная форма с добавлением или без вспомогательных веществ, обладающая свойством сыпучести, предназначенная для приготовления раствора или суспензии для парентерального применения.
Лиофилизат (в т.ч. «лиофилизированный порошок») для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм – твёрдая дозированная лекарственная форма, полученная методом лиофилизации, предназначенная для приготовления раствора или суспензии для парентерального применения.
Лекарственные формы для имплантации – лекарственные формы, предназначенные для имплантации и высвобождающие лекарственное вещество (вещества) в течение определенного (длительного) периода времени.
ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ
Лекарственные формы для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями и указаниями фармакопейных статей.
Растворители
Вода, используемая при производстве лекарственных форм для парентерального применения, должна соответствовать требованиям ФС «Вода для инъекций».
В качестве водных растворителей, кроме воды для инъекций, можно использовать изотонический раствор натрия хлорида, раствор Рингера, раствор глюкозы 5 % и др., неводных – жирные растительные масла или другие органические растворители.
Если не указано иначе в фармакопейной статье, растительные масла, предназначенные для приготовления лекарственных форм для парентерального применения, должны соответствовать следующим требованиям: быть прозрачными при температуре 10 °С, без запаха или почти без запаха и не иметь запаха прогорклости. Кислотное число должно быть не более 0,56, число омыления должно быть от 185 до 200, йодное число от 79 до 141. Могут использоваться также жидкие синтетические моно- и диглицериды жирных кислот, которые должны быть прозрачны при охлаждении до 10 °С и иметь йодное число не превышающее 140.
В составе комплексных растворителей могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, макрогол 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и другие.
Растворители, используемые для получения лекарственных форм для парентерального применения, должны отвечать требованиям фармакопейных статей по показателям «Бактериальные эндотоксины» или «Пирогенность».
Вспомогательные вещества
В состав лекарственных форм для парентерального применения могут быть добавлены антимикробные консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в фармакопейных статьях.
В качестве вспомогательных веществ, повышающих стабильность действующих веществ, используют аскорбиновую, хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- или двузамещенные, антимикробные консерванты — метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие.
Количество используемых вспомогательных веществ, если нет других указаний в фармакопейной статье, не должно превышать следующих концентраций: для веществ, содержащих ртуть и катионные поверхностно-активные вещества – 0,01 %; для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу и фенолу – 0,5 %; для сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита и метабисульфита калия или натрия – 0,2 %.
В многодозовые лекарственные формы для парентерального применения консерванты добавляют независимо от способа стерилизации, за исключением тех случаев, когда само лекарственное вещество обладает антимикробной активностью.
Лекарственные формы для парентерального применения при разовой дозе, превышающей 15 мл, за исключением специальных случаев, а также лекарственные формы для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, не должны содержать антимикробных консервантов.
Инфузионные лекарственные формы обычно должны быть изотоничны по отношению к крови человека и не должны содержать антимикробных консервантов.
испытания
Все лекарственные формы для парентерального применения должны выдерживать испытание на стерильность в соответствии с требованиями .
Лекарственные формы для парентерального применения, а также фармацевтические субстанции, используемые для их приготовления, подвергают испытанию на бактериальные эндотоксины или пирогены. Испытание проводят в соответствии с требованиями или .
Для лекарственных форм для парентерального применения, приготовленных из сырья природного происхождения, для инъекционных и инфузионных лекарственных форм в упаковках из полимерных материалов и в других случаях, если это указано в фармакопейной статье, проводят испытание на аномальную токсичность в соответствии с требованиями .
Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для внутрисосудистого введения и полученные из фармацевтических субстанций, которые могут обладать депрессорным действием (субстанции микробиологического или животного происхождения), подвергаются испытаниям на гистамин и/или депрессорное действие в соответствии с и «Испытание на депрессорные вещества».
В жидких лекарственных формах для парентерального применения контролируют показатель «рН» в соответствии с требованиями .
В лекарственных формах для парентерального применения, содержащих антимикробные консерванты и антиоксиданты, необходимо проводить определение их подлинности и количественное определение с обязательным указанием верхнего и нижнего пределов содержания.
Лекарственные формы для парентерального применения должны выдерживать испытания по показателю «Механические включения», контролируемые в соответствии с требованиями ОФС «Видимые механические включения» и .
ИНЪЕКЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Растворы для инъекций (в том числе «гели для инъекций» ) дополнительно проверяют по показателям: «Прозрачность», «Цветность».
Растворы для инъекций должны быть прозрачными (). Цветность растворов для инъекций определяют путем сравнения с эталонами в соответствии с или в соответствии с указаниями фармакопейных статей.
Вязкие растворы для инъекций и растворы ВМС (в том числе «гели для инъекций») дополнительно контролируют по показателю «Вязкость».
Масляные растворы для инъекций дополнительно контролируют по показателю «Плотность».
Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков фазового расслоения, должны представлять собой эмульсии типа «масло в воде» и соответствовать требованиям . Кроме того, эмульсии для внутрисосудистого введения дополнительно контролируют по показателю «Размер частиц». Если не указано иначе в фармакопейной статье, размер частиц не должен превышать 5 мкм.
Суспензии для инъекций должны отвечать требованиям .
Суспензии для инъекций дополнительно контролируют по показателям «Размер частиц», «Проходимость через иглу», «Седиментационная устойчивость».
ИНФУЗИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
Инфузионные лекарственные формы должны отвечать требованиям, предъявляемым к растворам или эмульсиям для инъекций.
На этикетках инфузионных лекарственных препаратов приводят значение теоретической осмолярности. В случае, если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, указывают среднее значение осмоляльности в соответствии с .
Если не указано иначе в фармакопейной статье, для инфузионных лекарственных форм проводят испытание на наличие бактериальных эндотоксинов в соответствии с требованиями .
Концентраты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм
Концентраты перед применением разводят до указанного объема соответствующим стерильным растворителем. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным формам.
Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность» и «рН» для концентратов проводят на разведенном растворе в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье.
ПОРОШКИ и лиофилизаты для ПРИГОТОВЛЕНИЯ инъекционных и ли ИНФУЗИонных лекарственных форм
Для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм содержимое упаковки с лекарственным препаратом растворяют или диспергируют в подходящем стерильном растворителе непосредственно перед введением. Полученные растворы или суспензии должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к растворам для инъекций или суспензиям для инъекций.
Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность», «рН» и «Механические включения» проводят с использованием раствора, полученного при растворении лекарственной формы в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье.
При использовании в производстве порошков или лиофилизатов органических растворителей необходимо контролировать их остаточное содержание в соответствии с .
Порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм должны отвечать требованиям .
Имплантаты
Имплантаты контролируют на соответствие требованиям и . Кроме того, необходимо определять размер имплантатов и проводить испытание на высвобождение действующего вещества (веществ).
При наличии испытания на однородность дозирования испытание на однородность массы является не обязательным.
Упаковка
В соответствии с требованиями . Лекарственные формы для парентерального применения выпускают во флаконах, ампулах, шприцах, картриджах или полимерной упаковке. Упаковки должны быть изготовлены из достаточно прозрачных материалов, позволяющих проводить визуальный контроль содержимого, за исключением упаковки для имплантатов и других случаев, описанных в фармакопейных статьях.
Марка стекла и укупорочных средств должны быть указаны в фармакопейной статье. Материалы, которые используются при производстве упаковок и укупорочных средств, не должны обладать токсическим действием.
Упаковка и укупорочные средства должны обеспечивать герметичность лекарственных форм для парентерального применения, быть химически и физически индифферентными по отношению к лекарственному средству, сохранять его терапевтическую активность, качество и чистоту в процессе приготовления, хранения, транспортирования, реализации и использования.
Пластиковые материалы или эластомеры, используемые при производстве укупорочных средств, должны быть достаточно плотными и эластичными, чтобы при прохождении иглы сохранялась целостность пробки и обеспечивалась герметичность упаковки после удаления иглы.
Лекарственные формы для парентерального применения могут выпускаться в однодозовых упаковках (ампулы, картриджи или заполненные шприцы) или в многодозовых, содержащих несколько доз действующего вещества.
Объем лекарственной формы для парентерального применения в однодозовой упаковке должен быть достаточным для однократного введения, но не должен превышать 1 л. Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для орошения, гемофильтрации, диализа или парентерального питания, освобождаются от указанного ограничения по объему.
Лекарственные формы для парентерального применения, предназначенные для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций или инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, должны выпускаться только в однодозовых упаковках.
Имплантаты и таблетки для имплантации упаковывают в индивидуальные стерильные упаковки.
Маркировка
В соответствии с требованиями . На упаковке лекарственных форм для парентерального применения указывают название действующих веществ и их количества, перечень названий всех вспомогательных веществ, для инфузионных растворов – дополнительно количества вспомогательных веществ. При использовании антимикробных консервантов для всех лекарственных форм для парентерального применения указывают концентрацию каждого антимикробного консерванта.
Для инфузионных растворов указывают осмолярность, при указании в фармакопейной статье — дополнительно ионный состав в ммоль/л.
Если к порошку, порошку лиофилизированному или лиофилизату, предназначенному для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм прилагается упаковка с растворителем, на этикетке упаковки должен быть указан состав растворителя.
На упаковке концентратов для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм дополнительно должно быть указано, что раствор разводят перед использованием в соответствии с инструкцией по применению.
ХРАНЕНИЕ
В соответствии с требованиями и . В стерильной упаковке, обеспечивающей стабильность лекарственной формы для парентерального применения в течение указанного срока годности, в защищенном от света месте при температуре от 8 до 15 °С, если нет других указаний в фармакопейной статье.