Diagnosi di ipercolesterolemia familiare. Ipercolesterolemia familiare - aspetti diagnostici di questa malattia e metodi di trattamento allo stadio attuale. Previsione per la vita

L'ipercolesterolemia familiare è una delle patologie ereditate geneticamente da uno o due genitori.

La causa principale dell'iperlipidemia ereditaria è un difetto del gene responsabile del metabolismo delle lipoproteine ​​nell'organismo.

Qual è la caratteristica dell'ipercolesterolemia familiare?

L'iperlipidemia familiare è una patologia che si sviluppa più spesso nei grandi centri industriali con scarsa ecologia. Questa patologia sta guadagnando slancio e quando è stato condotto uno studio sulla patologia dei vasi coronarici, è stato riscontrato che il 10,0% di tutti i cambiamenti nelle arterie coronarie si verifica a causa dell'iperlipidemia genica.

Gli studi hanno anche dimostrato che per ogni 250 geni sani, c'è un gene mutato. In connessione con tale deviazione, vi è una mancanza di coerenza e malfunzionamenti nel lavoro delle lipoproteine ​​e nel loro trasporto delle molecole di colesterolo.

Il colesterolo non arriva alle cellule degli organi e c'è un accumulo di molecole di colesterolo nel sangue, che porta all'accumulo di grasso di lipidi sulle membrane vascolari.

Con una tale violazione del metabolismo lipidico, si verifica la formazione di placche aterosclerotiche, che restringono il lume arterioso e interferiscono con il normale trasporto del sangue lungo il canale principale.

Per questo motivo si sviluppano patologie dell'organo cardiaco, nonché del sistema vascolare e l'aterosclerosi delle arterie coronarie viene diagnosticata già in giovane età.

Il colesterolo è prodotto dal nostro stesso corpo e proviene dall'esterno con cibi che contengono grasso animale.

La sintesi del colesterolo da parte del corpo avviene con l'aiuto delle cellule del fegato ed è del 75,0% - 80,0% del volume totale che si trova nel corpo. Con l'alimentazione entra fino al 25,0% dei lipidi. I lipidi non sono sempre forniti di cibo, che sono benefici per l'organismo.

Separazione del colesterolo nell'iperlipidemia familiare

Le molecole lipoproteiche si dividono in colesterolo utile (buono) e dannoso (cattivo):

• Colesterolo buono (buono).- Si tratta di lipoproteine ​​ad alta densità di molecole (HDL), che sono collettori attivi di molecole lipidiche libere e le trasportano alle cellule del fegato, dove vengono utilizzate con l'aiuto degli acidi biliari. Le lipoproteine ​​​​ad alto peso molecolare purificano il flusso sanguigno e ripristinano il flusso sanguigno lungo il canale;
• Colesterolo cattivo (cattivo).- Si tratta di lipoproteine ​​a bassa densità di molecole (LDL e LDL), che hanno la capacità di depositarsi sui lati interni delle membrane vascolari, provocando la formazione di una macchia di colesterolo, che successivamente si ricopre di molecole di calcio e forma una placca aterosclerotica .

L'ereditarietà e il colesterolo si manifestano con tali fattori:

• Malattia genetica alla nascita;
• Attacchi cardiaci nei parenti che potrebbero aver portato a infarto del miocardio;
• Alto indice di LDL in uno dei genitori, che non è suscettibile di terapia farmacologica.

Ragioni per lo sviluppo dell'ipercolesterolemia

Patologia genetica ipercolesterolemia, il più delle volte combinata con fattori provocatori esterni:

• Questo è il modo sbagliato di vivere;
• Sovrappeso;
• ipodinamia;
• Costante sensazione di stress e incapacità di controllare la tensione nervosa;
• Dipendenze - dipendenza da alcol e nicotina.

Inoltre, lo sviluppo può verificarsi in combinazione con patologie che influenzano l'indice di colesterolo:

• Patologia del sistema endocrino - diabete mellito;
• Malfunzionamento della tiroide - ipotiroidismo;
• Violazione del lavoro dell'organo endocrino: le ghiandole surrenali;
• Sindrome di Cushing;
• Patologia della sindrome nefrosica;
• La malattia è l'ipotiroidismo;
• Tipo nervoso anoressico.

Lo sviluppo dell'iperlipidemia può provocare farmaci che sono stati assunti per un lungo periodo.

Questi gruppi di farmaci includono:

• Il farmaco Ciclosporina;
• Un gruppo di beta-bloccanti;
• Un gruppo di farmaci - glucocorticosteroidi.

Sintomi

Il tipo più comune di patologia genetica è l'ipercolesterolemia eterozigote familiare ereditaria.

Con questo tipo di iperlipidemia, il gene mutato mostra gravi sintomi di colesterolo alto:

• La concentrazione di colesterolo totale è a tassi elevati;
• Anche i lipidi a basso peso molecolare (LDL) hanno una maggiore concentrazione nel sangue;
• Le molecole di trigliceridi possono essere normali;
• Infarti in tenera età;
• C'è dolore dietro lo sterno;
• Diagnosi di angina pectoris;
• Diagnosticato con restringimento delle arterie coronarie;
• I bambini hanno xantomi sulle articolazioni;
• gonfiore alle articolazioni;
• La formazione di tubercoli, tipici dell'ipercolesterolemia sui palmi delle mani, nonché sulle curve delle falangi;
• Spesso gli xantomi compaiono sulle articolazioni del ginocchio e si osservano manifestazioni sui glutei;
• Sviluppo di xantomi sul tendine d'Achille.

Se vengono diagnosticati tali segni di ipercolesterolemia eterozigote, allora c'è un'alta probabilità di sviluppare ischemia dell'organo cardiaco.

I lipidi eterozigoti familiari vengono diagnosticati durante l'infanzia a causa dell'elevata concentrazione di lipidi nel plasma sanguigno.

Più del 40,0% delle persone di età superiore ai 30 anni con ipercolesterolemia eterozigote soffre di patologie: poliartrite e tendosinovite. Queste patologie hanno spesso uno stadio recidivante.

L'ipercolesterolemia familiare omozigote ha una manifestazione più grave già nei primi 10 anni di vita. Si manifesta nello sviluppo dello xantoma.

Se non viene avviato un trattamento urgente e attivo, l'iperlipidemia omozigote può causare la morte precoce (fino a 30 anni).

La concentrazione di lipidi nella composizione del plasma sanguigno raggiunge un livello di 600,0 mg / dL. fino a 1000,0 mg/dl.

Meccanismo di sviluppo

Lo sviluppo della patologia avviene secondo il seguente principio:

• Il colesterolo, che entra nel corpo con il cibo attraverso il flusso sanguigno, si sposta nelle cellule dei tessuti;
• Le molecole di LDL iniziano ad attaccarsi ai recettori delle membrane cellulari, che si adattano perfettamente a esse;
• I recettori sono responsabili dell'immissione del colesterolo nelle cellule dei tessuti;
• Se c'è un gene mutato (rotto) nel corpo, allora codifica i recettori della membrana cellulare, non consente alle molecole di colesterolo di legarsi ad esso ed entrare nella cellula;
• Le molecole di LDL non sono percepite dalle membrane cellulari e sono in forma libera nel flusso sanguigno;
• C'è una distruzione della bassa densità delle molecole nel sangue e si depositano sulle membrane vascolari;
• La quantità di colesterolo non utilizzata dalle membrane cellulari aumenta e la sua concentrazione nel plasma sanguigno diventa molto elevata.

Tale violazione a livello genico contribuisce allo sviluppo della patologia dell'aterosclerosi, dovuta alla formazione di placche aterosclerotiche da parte di lipoproteine ​​​​a basso peso molecolare.

Inoltre, un'alta concentrazione di colesterolo provoca lo sviluppo di patologie cardiache e contribuisce alla trombosi arteriosa con coaguli di sangue.

Patogenesi dell'aterosclerosi

Di per sé, l'ipercolesterolemia non è una patologia asintotica, ma se c'è un'alta concentrazione di colesterolo nel sangue per un lungo periodo di tempo, questo porterà sicuramente all'accumulo di placche di colesterolo e allo sviluppo della patologia dell'aterosclerosi.

Le placche aterosclerotiche accumulate nel corso di decenni portano al restringimento del lume nelle arterie principali.

Inoltre, gli accumuli aterosclerotici tendono a esfoliarsi in parti e un pezzo di placca di colesterolo può causare la formazione di un coagulo di sangue e bloccare il lume di un vaso di diverso diametro.

Inoltre, le placche aterosclerotiche possono provocare una rottura delle membrane vascolari deboli, che provocano emorragie. Questo sviluppo di aterosclerosi, più spesso manifestato nelle arterie cerebrali, porta a ictus emorragico.

Se le arterie cerebrali, a causa dello sviluppo dell'aterosclerosi nelle arterie principali brachiocefaliche, ricevono meno sangue e le cellule cerebrali avvertono una mancanza di nutrizione e ossigeno, la loro funzionalità è disturbata e l'ischemia dei tessuti delle cellule cerebrali inizia a svilupparsi .

C'è un attacco ischemico del cervello con sintomi gravi:

Gli attacchi ischemici causano deviazioni temporanee nelle cellule cerebrali e nel tempo i sintomi scompaiono, ma se gli attacchi si verificano sistematicamente e meno sangue entra nel cervello, questo minaccia di sviluppare un ictus ischemico con sintomi più gravi e spesso fatali.

Se si formano placche aterosclerotiche nelle arterie coronarie, l'organo cardiaco non riceve la nutrizione necessaria e si sviluppa ischemia miocardica, che si manifesta con tali sintomi:

• Dolore al petto;
• si sviluppa la tachicardia;
• Il ritmo del cuore scompare - aritmia;
• Patologia angina pectoris;
• Infarto miocardico.

Con l'aterosclerosi delle arterie che causano l'ischemia dell'occhio, si sviluppano i seguenti sintomi:

• Perdita della vista in un occhio;
• Diminuzione della vista in 2 occhi;
• Aumento della pressione intraoculare;
• Nuvolosità davanti agli occhi.

L'aterosclerosi degli arti inferiori presenta i seguenti sintomi:

Inoltre, l'ipercolesterolemia può avere le sue manifestazioni specifiche nello xantelasma delle palpebre, così come nel corpo.

Ipercolesterolemia genetica familiare: le conseguenze dello sviluppo

L'iperlipidemia familiare viene ereditata prevalentemente attraverso gli autosomi, attraverso uno dei genitori. Abbastanza raramente, ma si trova ancora nella pratica medica, quando entrambi i genitori hanno un gene rotto (mutato).

Ogni bambino può diventare portatore della corruzione ereditaria del gene LDLR.

Questo rischio è del 50,0% se un genitore ha il gene mutato e del 100,0% se entrambi i genitori sono portatori del gene LDLR rotto.

Se la malattia non viene curata fin dall'infanzia, può causare attacchi di cuore in giovane età e all'età di 65-70 anni negli uomini c'è una probabilità del 100,0% di sviluppare ischemia dell'organo cardiaco, che porta a un cuore attacco.

Nelle donne, anche lo sviluppo della patologia cambia 5 anni dopo: le donne avvertono tali conseguenze dopo i 70 anni e più vicine ai 75 anni.

Diagnostica

Per fare una diagnosi di ipercolesterolemia familiare, è necessario contattare un endocrinologo, perché secondo l'ICD si tratta di pura ipercolesterolemia, che ha il codice E 78.0, e si riferisce a patologie del sistema endocrino.

La diagnosi inizia con un esame da parte di un medico, dopodiché vengono eseguite le seguenti fasi di ricerca:

• Esame del corpo del paziente per la presenza di xantoma o xantelasma;
• Raccolta di anamnesi, che include informazioni sulle malattie ereditarie in famiglia, informazioni sulle patologie genetiche congenite;
• Condurre uno studio mediante auscultazione;
• Misurazione dell'indice di pressione sanguigna.
• Analisi biochimica dei lipidi della composizione del sangue, che include anche la creatinina nel sangue, il glucosio e l'indice di acido urico;
• Spettro lipidico;
• Analisi mediante stress test per determinare la funzionalità dell'organo cardiaco e dell'apparato valvolare;
• Analisi del sangue mediante test immunologici.

Analisi del sangue mediante test immunologici

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare

Il trattamento dell'iperlipidemia, anche se non ha un'eziologia genetica, richiede una risposta rapida a un indice lipoproteico elevato. È in corso un processo per ridurlo.

La terapia tempestiva previene lo sviluppo di patologie cardiache, nonché le conseguenze della progressione dell'aterosclerosi.

Innanzitutto, il trattamento dell'ipercolesterolemia dovrebbe avere un approccio integrato:

• Sbarazzati delle cattive abitudini: fumo e alcol;
• Dieta anticolesterolo, che include il consumo di cibi privi di colesterolo;
• Terapia non farmacologica, che include anche cambiamenti nello stile di vita - introduce lo stress quotidiano sul corpo, controlla l'eccesso di peso e combatte l'obesità ed evita lo stress;
• Trattamento farmacologico con farmaci per abbassare l'indice di colesterolo;
• Utilizzare nel trattamento delle ricette della medicina tradizionale;
• Trattamento chirurgico dell'aterosclerosi;
• Rispettare costantemente le misure preventive.

L'ipercolesterolemia familiare al 100,0% non è curabile, ma con un trattamento costante è possibile evitare lo sviluppo di aterosclerosi e patologie cardiache.

Alimentazione per una dieta ipocolesterolemizzante

Oltre agli alimenti che possono essere consumati con una dieta anticolesterolo, è necessario conoscere il principio stesso della dieta e perché può ridurre la concentrazione di colesterolo.

Questa dieta viene utilizzata sia per l'iperlipidemia familiare che per l'ipercolesterolemia, che non ha un'eziologia genetica:

• Mangiare almeno 6 volte al giorno, in piccole porzioni;
• Escludere dal menu i prodotti preparati con il metodo dell'affumicatura e della frittura;
• È consentito mangiare non più di un uovo alla settimana;
• Utilizzare la quantità minima di sale per la cottura. La dose giornaliera di sale non supera i 2 grammi.

Piatti consentiti e cibi vietati per l'ipercolesterolemia:

Consigliato per l'ipercolesterolemia familiare	È severamente vietato mangiare con ipercolesterolemia familiare
prodotti del pane di farina integrale o con l'uso di crusca	Farina bianca
pane di segale
latticini a basso contenuto di grassi	latte vaccino intero, panna acida, panna, tutti i tipi di formaggi a pasta dura e lavorati
pesce di varietà marine, con un alto contenuto di omega 3, nonché frutti di mare	carne rossa grassa
carni bianche magre (pollo, tacchino)
l'uso di vino secco (varietà rosse), non più di 150 - 200 millilitri al giorno, aiuta a ridurre le lipoproteine	prodotti ittici in scatola, carne in scatola, bevande alcoliche, acqua dolce gassata
olio vegetale - oliva, sesamo, mais e girasole	maiale, manzo, grasso di agnello, lardo
frutta e verdura - tutti i cavoli, i peperoni piccanti e dolci, le mele verdi, nonché la zucca con noce moscata, cetrioli, zucca, pomodori e aglio fresco, cipolle.	maionese, salse, ketchup e verdure in scatola
noci, semi	dolci con noci, ma anche noci con glassa o cioccolato
cioccolata fondente	dolci dolci e ricchi, gelato, crema pasticcera
agrumi, in particolare limoni e melograni, oltre a tutti i frutti di bosco freschi e surgelati, frutta fresca	tutti i tipi di semilavorati
mousse di frutta, soufflé
l'uso di zuppe su brodo vegetale con una grande aggiunta di verdure dell'orto	fast food già pronti
tutti i legumi, i cereali, il riso solo marrone	popcorn di mais dolce

Prodotti per l'ipercolesterolemia

Terapia medica

In combinazione con una dieta, viene utilizzato il trattamento con farmaci.

Non dimenticare che molti farmaci per abbassare il colesterolo causano molti effetti collaterali sul corpo, quindi non dovrebbero essere presi come automedicazione:

Nei casi gravi di trattamento dell'ipercolesterolemia familiare, viene utilizzato un trapianto di organi epatici, che garantirà una vita normale senza complicazioni aterosclerotiche.

Azioni preventive

Per evitare di provocare un aumento dell'indice di colesterolo nel sangue nell'ipercolesterolemia familiare, è necessaria la seguente prevenzione:

• Rifiuto della dipendenza da nicotina;
• Non assumere bevande contenenti alcol;
• Condurre uno stile di vita attivo e impegnarsi in attività sportive attive;
• Non soccombere a situazioni stressanti e controlla il tuo sistema nervoso;
• Segui una dieta rigorosa con cibi a basso contenuto di colesterolo;
• Lotta costante con obesità, ipertensione;
• Monitoraggio continuo dell'indice di glucosio.

Le misure preventive dovrebbero essere attuate per questa categoria di pazienti per tutta la vita.

Video: ipercolesterolemia

Previsione per la vita

Se tratti costantemente la patologia dell'ipercolesterolemia di eziologia genetica e segui tutte le raccomandazioni del medico sull'alimentazione e lo stile di vita, questa patologia non sarà in grado di ridurre la qualità della vita e la prognosi è favorevole.

In caso di trattamento di scarsa qualità dell'ipercolesterolemia familiare, o del mancato trattamento, c'è il rischio che passi a una forma complicata di aterosclerosi, che porta sempre a gravi conseguenze: la prognosi è sfavorevole.

AV SUSEKOV

Ipercolesterolemia familiare: autodiagnosticarsi e prescrivere il trattamento corretto.

1. Che cos'è l'ipercolesterolemia familiare (ereditaria)?

L'ipercolesterolemia familiare è la malattia ereditaria più comune al mondo. Per la prima volta l'ipercolesterolemia familiare fu menzionata da Schmidt nel 1914. L'ipercolesterolemia è un aumento del livello di colesterolo totale di 2-2,5 volte rispetto alla norma dovuto al colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) "cattivo". Nei pazienti con HLP familiare, il livello di colesterolo cattivo può superare i 4,5 mmol/l, mentre la norma non supera i 3 mol/l negli adulti sani. L'ipercolesterolemia familiare è una malattia pericolosa; senza trattamento, tali pazienti hanno uno sviluppo precoce e aggressivo di aterosclerosi (3-4 decenni di vita), infarti precoci, ictus, sviluppo di stenosi aortica e morte improvvisa. Secondo l'espressione figurativa del lipidologo danese John Kastelein, senza trattamento, i pazienti con HLP familiare hanno la stessa prognosi infausta dei pazienti con AIDS.

2. Quanto è comune l'ipercolesterolemia familiare?

Ipercolesterolemia familiare (nella letteratura inglese - FH da " F amichevole H ipercolesterolemia”) è abbastanza comune da 1/200 a 1/500 nelle popolazioni europee. Nel mondo intero ci sono da 20 a 34 milioni di tali pazienti. Nella Federazione Russa, secondo stime preliminari, ci sono da 287 a 700 mila pazienti con ipercolesterolemia familiare. In accordo con l'effetto fondatore, i pazienti FH si trovano più spesso nella provincia canadese del Quebec (1:270), nei Paesi Bassi (1:200), tra gli ebrei ashkenaziti lituani (1:67), in Sud Africa (1: 72-100), tra i libanesi (1:85), in Finlandia (1:441). Fino all'80% dei pazienti con HLP familiare non conosce la propria malattia (dati dell'organizzazione internazionale The FH Foundation). I dati più ottimistici sulla diagnosi/trattamento dei pazienti con HLP familiare si trovano solo in pochi paesi. Nei Paesi Bassi, è stato diagnosticato circa il 71% dei pazienti con HLP familiare, Norvegia - 43%, Islanda - 19%, Svizzera - 13%, Gran Bretagna - 12%, Spagna - 6%, Belgio - 4%, Slovacchia e Danimarca - 4% ciascuno, Sud Africa-3%. Nella Federazione Russa, meno dell'1% dei pazienti con FH viene diagnosticato e meno dell'1% riceve un trattamento adeguato con statine e terapia ipolipemizzante combinata.

3. Quali sono le forme omozigoti ed eterozigoti di ipercolesterolemia familiare?

Per un'efficace rimozione del colesterolo dal flusso sanguigno, è necessario il normale funzionamento dei cosiddetti recettori LDL, questi sono una sorta di "gateway" attraverso il quale viene rimosso il colesterolo in eccesso per la successiva elaborazione nel fegato. Se una persona ha un numero normale di tali recettori sulla superficie del fegato e funzionano normalmente, il livello di colesterolo totale e "cattivo" viene mantenuto entro limiti abbastanza ristretti (5,2 mmol/le 3,0 mmol/l). Se un bambino eredita un gene del recettore LDL difettoso da uno dei genitori, si sviluppa una forma eterozigote di ipercolesterolemia familiare (occorrenza 1:200-1:500). È estremamente raro che entrambi i coniugi abbiano un'ipercolesterolemia familiare eterozigote, in una tale famiglia può nascere un bambino con due alleli difettosi - si sviluppa la forma più grave e maligna di ipercolesterolemia familiare omozigote (occorrenza 1: 1.000.000). Ci sono almeno 140 di questi pazienti in Russia. L'aterosclerosi in questi pazienti si sviluppa nella 1a-2a decade di vita; senza trattamento, questi bambini raramente sopravvivono al traguardo di 20 anni.

Ipercolesterolemia familiare, forma omozigote. La forma omozigote di HLP familiare è una malattia estremamente rara (1.000.000) per tutta la vita ed estremamente pericolosa, caratterizzata da un livello molto elevato di colesterolo LDL (solitamente > 13 mmol/l) e da uno sviluppo rapidamente progressivo dell'aterosclerosi nella 1a decade di vita . La causa della malattia è l'incapacità di legare e interiorizzare le particelle LDL, a causa di mutazioni in entrambi gli alleli del gene del recettore delle lipoproteine ​​a bassa densità. Dall'European Atherosclerosis Society Consensus on homozygous family hypercholesterolemia (luglio 2014):

Leggi qui: Cuchel M, Bruckert E, Ginsberg H N et al. Ipercolesterolemia familiare omozigote: nuove intuizioni e linee guida per i medici per migliorare il rilevamento e linee guida per i medici per migliorare il rilevamento e la gestione clinica. Un documento di sintesi del Consensus Panel on Familial Hypercholesterolemia della European Atherosclerosis Society. European Heart Journal doi^10.1093/eurheartj/ehu274.pubblicato il 22 luglio 2014

A. Criteri per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare omozigote:

Conferma genetica di una mutazione in due alleli dei geni LDL-R, apo B, PSCK9 o LDRAP1.

C-LDL >13 mmol/L (>500 mg/dL) senza trattamento o C-LDL ≥8 mmol/L (≥300 mg/dL) . Queste due caratteristiche devono essere insieme o separate.

C-LDL elevato (senza trattamento) in entrambi i genitori, con diagnosi confermata di ipercolesterolemia familiare.

Bassi livelli di LDL-C nei bambini e nei genitori non escludono la diagnosi di HLP omozigote familiare.

Figura 1. Segni clinici in un paziente con ipercolesterolemia familiare omozigote.

A. Xantomi planari sulle braccia. B. xantomi tuberosi. C. Xantoma planare sui glutei. E. Xantomatosi e ispessimento dei tendini di Achille. Adattato da: Peter O. Kwiterovich, Jr. The John Hopkins Textbook of DYSLIPID-EMIA. Editore LWW 2010.

4. Come organizzare lo screening dei pazienti indice con ipercolesterolemia familiare?

Indice paziente - questo è il primo Pt identificato dal punto di vista medico in una famiglia o in un altro gruppo, con una condizione particolare, spesso un'infezione, che innesca una linea di indagine, McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine.2002 di The McGraw-Hill Companies, Inc. .). Ad esempio, un uomo di 45 anni (Vladimir S.) è ricoverato al pronto soccorso di cardiologia con infarto miocardico acuto. Durante l'esame presenta xantomi cutanei, ispessimento del tendine d'Achille, negli esami di laboratorio il livello di colesterolo totale è 10 mmol, LDL-C -8,2 mmol/l, trigliceridi e il livello di colesterolo-HDL (colesterolo "buono" ) è normale (rispettivamente 1, 4 mmol/l e 1,1 mmol/l). Quando si raccoglie un'anamnesi, si scopre che anche sua madre (Nadezhda S) ha avuto un infarto precoce fatale a 42 anni, xantomatosi e colesterolo alto. Durante la visita medica, la figlia della paziente Svetlana S, 14 anni) è risultata avere un alto livello di colesterolo totale (7,5 mmol/l), non è stato rilevato un profilo lipidico dettagliato. Questo è un classico esempio di ipercolesterolemia familiare nella famiglia C. Vladimir è un paziente indice o probando (Proband = individuo o membro di una famiglia oggetto di studio in un'indagine genetica, Dizionario medico di Dorland per i consumatori sanitari © 2007 di Saunders, un'impronta di Elsevier, Inc. Tutti i diritti riservati.).

Esistere tre tipi di screening ricercare i pazienti indicizzati con HLP familiare: mirati, opportunistici e universali.

A. Screening mirato (mirato).

Innanzitutto, la ricerca di pazienti con HLP familiare dovrebbe essere effettuata negli adulti con sviluppo prematuro di malattie cardiovascolari (fino a 50 anni negli uomini e fino a 60 anni nelle donne). Questo è mirato (screening mirato).

Esempio: vedi sopra. Un uomo con un infarto precoce a 45 anni? Esaminare per HLP familiare.

B. Screening opportunistico sulla base di uno studio sui livelli di LDL-C (aggiustati per sesso ed età) nei bambini adulti che si presentano alle strutture di assistenza sanitaria di base.

Esempio 1. Un uomo di 34 anni L. è venuto per una visita medica. Livello di LDL-C = 3,7 mmol / l - la norma (Starr et al. Clin Chem, Lab Med 2008).

Esempio 2. Anche il maschio K, 33 anni, si è presentato per la visita medica. Il livello di LDL-C = 4,7 mmol/L.

È necessario un esame per l'HLP familiare, poiché il livello di C-LDL per gli uomini di età compresa tra 25 e 34 anni è 4,6-5,5 mmol / l; la diagnosi di HLP familiare è abbastanza probabile.

C. Screening universale eseguita idealmente in soggetti di età inferiore ai 20 anni e prima dell'inizio della pubertà.

Esempio. Tutti i bambini nell'ospedale di maternità hanno i livelli di LDL-C determinati (questa pratica è stata avviata in Slovenia).

5. Come diagnosticare fenotipicamente l'HLP familiare, senza la diagnostica del DNA?

Gli esami di laboratorio e l'esame obiettivo raccomandati per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Esami di laboratorio ed esame fisico consigliati per la diagnosi di ipercolesterolemia familiare (adattato con modifiche e integrazioni: Klaus G Parhofer, Gerald Watts/ Essentials of Familial Hypercholesterolemia). Ed Springer Healthcare 2014)

Grado	Commento
Spettro lipidico completo* (colesterolo totale, LDL-C, HDL-C, trigliceridi, Lp(a).	Ciò è necessario per gli algoritmi clinici. La diagnosi è probabile quando il livello di LDL-C > 4,9 mmol/l.
AST, ALT, CPK, TSH, creatinina, bilirubina, glucosio	Test di base per il monitoraggio della sicurezza sulla terapia con statine.
Peso corporeo e altezza	Calcola l'indice di massa corporea
Girovita.	Ci sono segni di sindrome metabolica?
Pressione arteriosa	Escludere/confermare l'ipertensione
tendini/pelle	Presenza di xatomi tuberosi (vedi sotto) Misurare lo spessore del tendine di Achille (normale< 2см)
Occhi, palpebre	Escludere la presenza di un arco corneale lipoide E la presenza di xantelasma
	La presenza di soffi (stenosi aortica?)
arterie carotidi	La presenza del rumore. Ultrasuoni delle arterie carotidi - stenosi?
Pulsare sulle arterie del piede	Aterosclerosi periferica?
Raccogliere una storia familiare di ipercolesterolemia in parenti di 1a linea di parentela e IM prematuro, ictus, morte improvvisa	Ciò è necessario per la costruzione di un albero genetico e per l'utilizzo nella diagnosi di algoritmi speciali Criteri della rete delle cliniche dei lipidi olandesi, criteri Simon Broom, criteri MedPed (vedi sotto)

*Idealmente almeno 2 volte in giorni diversi della settimana per evitare risultati falsi positivi.

6. Quali sono i segni clinici patognomonici dell'ipercolesterolemia familiare?

Figura 1. Grave xantomatosi tuberosa nel paziente Vladimir V, 9 anni Diagnosi: ipercolesterolemia familiare, forma omozigote.

Figura 2. Grave xantomatosi tuberosa delle superfici estensori dei tendini della mano sinistra Diagnosi: ipercolesterolemia familiare, forma eterozigote.

7. Quali algoritmi vengono utilizzati per fare una diagnosi di HLP familiare se non è possibile condurre la diagnostica del DNA?

L'algoritmo diagnostico più popolare in Europa è la Danish Lipid Clinics (Dutch Lipid Clinic Network Criteria, DLCNC). Utilizza un sistema di punteggio, la diagnosi fenotipica di HFLP si basa sul numero di punti (vedi sotto).

8. Qual è il trattamento appropriato per i pazienti con HLP familiare?

Nel trattamento degli adulti con HLP familiare, la forma eterozigote, si raccomanda una riduzione del 50% del C-LDL per raggiungere un livello target di C-LDL di ≤2,5 mmol/L (senza CAD) e ≤1,8 mmol/L (con CAD e altri fattori). rischio). Il raggiungimento di questo obiettivo è possibile con il rigoroso rispetto di una dieta a basso contenuto di colesterolo e con l'uso di dosi medie e alte di statine (atorvastatina 40-80 mg / die o rosuvastatina 20-40 mg / die, sia con che senza ezetimibe 10 mg / giorno). È possibile la terapia combinata di statine con fibrati, sequestranti degli acidi biliari, niacina o probucolo Prima del trattamento, è necessario determinare l'attività delle transaminasi epatiche (AST e ALT), CPK; è richiesto il monitoraggio periodico di questi indicatori con una frequenza di una volta ogni 2-3 mesi.

Quando si trattano bambini e adolescenti con HLP familiare, è necessario fornire raccomandazioni sulla dieta e sull'aumento dell'attività fisica, le statine a basso dosaggio sono prescritte per ragazzi e ragazze con HLP familiare, che hanno 2 fattori di rischio per rischio CV e LDL-C > 4,0 mmol / l, non inferiore a 2 dimensioni. L'obiettivo della terapia è di raggiungere un livello di LDL-C non superiore a 4 mmol/l. Per i bambini di età superiore a 10 anni con HLP familiare confermato con un livello di C-LDL >3,5 mmol/l su due misurazioni, devono ricevere un trattamento con statine (è possibile una combinazione con IOS ed ezetimibe) per raggiungere un livello di C-LDL target non superiore a 3,5 mmol/l.

Livelli target di LDL-C per il trattamento di pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote: bambini ≤3,5 mmol/l, adulti, prevenzione primaria<2.5 ммоль/л; взрослые с ИБС <1.8 ммоль/л. Цель терапии у таких больных- максимальное пожизненной снижение уровня ХС-ЛПНП комбинированной терапией высокими дозами статинов (аторвастатин 80 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут в сочетании с эзетемибом, ионно-обменными смолами, фибратами, никотиновой кислотой и процедурами ЛПНП афереза (вес должен превышать 20 кг). В США для больных с гомозиготной формой семейной ГЛП показаны новые препараты ломитапид (ингибитор МТР) и мипомерсен (антисмысловой препарат). В стадии клинических исследований новые перпараты-ингибиторы PSCK9, CETP и генная терапия.

9. Obiettivi del trattamento per i pazienti con ipercolesterolemia familiare (secondo le nuove Linee guida (secondo le Linee guida della International FH Foundation).

Indicatore Gruppo target

Livello di LDL nel plasma sanguigno*. Pazienti eterozigoti in assenza di malattia coronarica e altri fattori di rischio significativi — Livello target<2,5 ммоль/л

Pazienti eterozigoti con malattia coronarica e/o altri fattori di rischio significativi - Livello target< 1,8 ммоль/л

Pazienti omozigoti - Riduzione massima possibile sulla base di ulteriori raccomandazioni per l'uso dell'aferesi LDL

Colesterolo ApoB e non HDL Livello target non definito. Devono essere utilizzati gli obiettivi fissati per la sindrome metabolica concomitante o il diabete di tipo 2.

LP(a) Livello obiettivo definito e dati limitati sulla sua applicabilità in FDP

Imaging cardiaco e vascolare Solo in pazienti con malattia coronarica o pazienti con HFLP omozigote

* Raggiungere livelli target di colesterolo LDL nella maggior parte dei pazienti con FHLP è difficile con le terapie attualmente disponibili. In questo caso, l'approccio principale è quello di ridurre i livelli di LDL con le dosi massime tollerate di farmaci, soprattutto nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare

Ipercolesterolemia familiare(abbreviato DH) è una malattia genetica caratterizzata da livelli elevati di colesterolo nel sangue, in particolare livelli molto elevati di lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL, il cosiddetto "colesterolo cattivo"), nonché precoci (in giovane età età) insorgenza di malattie cardiovascolari. Molti pazienti presentano mutazioni nel gene del recettore LDL che codifica per la corrispondente proteina del recettore LDL (di solito responsabile dell'assorbimento di LDL dal flusso sanguigno) o apolipoproteina B (apo-B), che è la parte di LDL che si lega al recettore (il processo necessario per il legame delle LDL con il recettore). Le mutazioni in altri geni compaiono in casi relativamente rari. I pazienti con una singola copia anormale (FH eterozigote) del gene LDL possono manifestare malattie cardiovascolari prematuramente (spesso tra i 30 ei 40 anni di età). Avere due copie anomale (FH omozigote) può causare gravi malattie cardiovascolari anche nei bambini.

L'FH eterozigote è una malattia genetica comune, che si verifica nella popolazione generale nella maggior parte dei paesi in 1:500 persone.L'FH omozigote è molto meno comune e si verifica in 1:1.000.000 di neonati.
L'FH eterozigote viene solitamente trattato con statine, sequestranti degli acidi biliari o altri agenti ipolipemizzanti ipocolesterolemizzanti. Di solito, il primo rilevamento di FH nei pazienti richiede una consulenza genetica. L'FH omozigote richiede un trattamento serio perché la terapia farmacologica spesso fallisce e può richiedere altri trattamenti, tra cui l'aferesi delle LDL (rimozione delle LDL, simile alla dialisi o alla plasmaferesi) e, in alcuni casi, il trapianto di fegato.

segni e sintomi

segni fisici
Di solito, il colesterolo alto, soprattutto in giovane età, non causa alcun sintomo. Il colesterolo può depositarsi in varie parti del corpo e può essere visibile esternamente, ad esempio in chiazze giallastre intorno alle palpebre (xantelasma), al bordo esterno dell'iride (cornea) e come noduli nei tendini delle mani, gomiti , ginocchia e piedi, in particolare tendini di Achille (xantoma tendineo).

Alterazioni del sistema circolatorio
La deposizione accelerata di colesterolo sulle pareti delle arterie porta all'aterosclerosi, che è la principale causa di malattie cardiovascolari. Il problema più comune nell'FH è lo sviluppo della malattia coronarica (aterosclerosi delle arterie coronarie che irrorano il cuore) ad un'età più precoce di quanto ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Questo può portare ad angina pectoris (oppressione toracica durante l'esercizio) o un attacco di cuore. Meno comunemente, sono interessate le arterie cerebrali, che possono portare a un attacco ischemico transitorio (brevi episodi di debolezza su un lato del corpo o incapacità di parlare) e talvolta a un ictus ischemico. L'endarterite obliterante periferica (blocco delle arterie delle gambe) si verifica principalmente nelle persone con FH che fumano, che possono causare dolore ai muscoli del polpaccio durante la deambulazione e durante il riposo (claudicatio intermittente) e problemi associati a un ridotto afflusso di sangue alle gambe (per esempio, cancrena).
Se i lipidi hanno iniziato a fuoriuscire nella valvola aortica (la valvola cardiaca tra il ventricolo sinistro e l'aorta) o nell'aorta ascendente (appena sopra la valvola), l'ispessimento della parete aortica può portare al restringimento del passaggio, che è chiamato aorta stenosi. La stenosi aortica sopravalvolare (indurimento dell'aorta al di sopra del livello della valvola aortica) può verificarsi in più della metà dei pazienti omozigoti, mentre i pazienti eterozigoti hanno meno probabilità di essere colpiti. La stenosi aortica è caratterizzata da mancanza di respiro, dolore toracico, capogiri temporanei o perdita di coscienza e spesso i sintomi assomigliano all'angina pectoris.
Il rischio di aterosclerosi aumenta con l'età e chi fuma ha il diabete, la pressione alta e una storia familiare di malattie cardiovascolari.

Diagnostica

Misurazione dei lipidi nel sangue
A volte i livelli di colesterolo possono essere controllati durante una visita medica di routine per l'assicurazione sanitaria o screening dell'occupazione. Un medico può prescrivere un esame del sangue (profilo lipidico dettagliato) quando sono presenti segni fisici esteriori come xantelasma, xantoma, arco corneale, sintomi di malattie cardiovascolari o se un membro della famiglia ha avuto FH. I risultati dei test corrispondenti all'iperlipoproteinemia di tipo IIa secondo la classificazione di Fredrickson sono generalmente accompagnati da: colesterolo totale elevato, un marcato aumento delle lipoproteine ​​​​a bassa densità (LDL), lipoproteine ​​​​ad alta densità normali (HDL) e trigliceridi normali. LDL è solitamente al di sopra del 95° percentile, cioè Il 95% della popolazione sana avrà livelli di LDL più bassi, sebbene i pazienti con mutazioni di apo-B abbiano livelli di LDL inferiori a questo livello nel 25% dei casi. I livelli di colesterolo possono essere significativi
maggiore nei pazienti obesi con FH.

Analisi delle mutazioni
In caso di LDL elevato isolato e criteri clinici (a volte leggermente diversi a seconda del paese), devono essere eseguiti test genetici per le mutazioni del recettore LDL e per le mutazioni dell'apo-B. Le mutazioni compaiono nel 50-80% dei casi e quelli senza mutazioni hanno spesso livelli di trigliceridi più elevati e possono infatti avere altre cause di colesterolo alto, come l'iperlipidemia combinata dovuta alla sindrome metabolica.

Diagnosi differenziale
L'FH deve essere distinto dall'iperlipidemia combinata familiare e dall'ipercolesterolemia poligenica. Lo screening genetico in questo caso consente una chiara diagnosi differenziale. I livelli lipidici e la presenza di xantomi possono confermare la diagnosi. La sitosterolemia e la xantomatosi cerebrotendinale sono due condizioni rare che possono presentarsi anche con aterosclerosi prematura e xantomi. Quest'ultima condizione può anche causare manifestazioni neurologiche o psichiatriche, cataratta, diarrea e anomalie scheletriche.

Genetica
Difetti genetici comuni nell'FH sono le mutazioni LDL (si verificano in 1:500 casi in base alla dimensione della popolazione), le mutazioni apo-B (si verificano in 1:1000), le mutazioni del gene PCSK9 si verificano in meno di 1:2500 persone e LDL-PAB1. Una malattia correlata è la sitosterolemia, che ha molto in comune con l'FH e le caratteristiche dell'accumulo di colesterolo nei tessuti, a causa delle mutazioni dei geni ABCG5 e ABCG8.

Recettore LDL
Descrizione schematica della proteina del recettore LDL.
Il gene del recettore LDL si trova sul braccio corto del cromosoma 19 (19p13.1-13.3). È costituito da 18 esoni e copre 45 coppie di basi e la proteina prodotta dal gene contiene 839 aminoacidi nella sua forma matura. Una copia anormale (eterozigote) di FH provoca malattie cardiovascolari all'età di 50 anni in circa il 40% dei casi. La presenza di due copie anormali (omozigoti) porta ad un'accelerazione dell'insorgenza dell'aterosclerosi nell'infanzia, comprese le complicazioni da essa causate. Il livello di LDL nel plasma è inversamente proporzionale all'attività del recettore LDL (LDL). Negli omozigoti, l'attività delle LDL è inferiore al 2%, mentre gli eterozigoti hanno un'elaborazione LDL difettosa nell'intervallo del 2-25%, a seconda della natura delle mutazioni. Sono note più di 1000 diverse mutazioni.
Esistono cinque classi principali di FH in base alle mutazioni LDL-R:
. Classe I: LDL non è sintetizzato affatto.
. Classe II: LDL non viene trasportato correttamente dal reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi per l'espressione sulla superficie cellulare;
. classe III: LDL non si lega correttamente alle LDL sulla superficie cellulare a causa di un difetto dell'apolipoproteina B100 (R3500Q) o dell'LDL-R);
. Classe IV: LDL confinante con LDL non si raccoglie correttamente nelle cavità rivestite di clatrina per l'endocitosi mediata dal recettore.
. Classe V: LDL non ritorna sulla superficie cellulare.

Apo-B
Apo-B, nella sua forma Apo-B100, è la principale apoliproteina o porzione proteica del lobo lipoproteico. Il suo gene si trova sul secondo cromosoma (2p24-p23) tra 21,08 e 21,12 Mb di lunghezza. L'FH è spesso associato alla mutazione R3500Q causando una sostituzione dell'arginina glutammina nella posizione 3500. La mutazione si trova su una porzione di una proteina che normalmente si accoppia al recettore LDL, ma il legame è interrotto dalle mutazioni. Come con LDL, il numero di copie anormali determina la gravità dell'ipercolesterolemia.

PCSK9
Le mutazioni nel gene della proteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9) sono state associate a FH autosomica dominante (cioè è necessaria solo una copia anormale) come mostrato nel 2003. Il gene si trova sul primo cromosoma (1p34.1-P32) e codifica per 666 aminoacidi di una proteina espressa nel fegato. È stato suggerito che PCSK9 causi FH principalmente riducendo il numero di recettori LDL nelle cellule del fegato.

LPNSCHRAB1 (LDLRAP1)
Le anomalie nel gene ARH, noto anche come LDL-PAP1, sono state descritte per la prima volta in una singola famiglia nel 1973. A differenza di altre cause, per lo sviluppo di FH (eredità autosomica recessiva) sono necessarie 2 copie mutanti del gene. Le mutazioni in un gene determinano tipicamente la sintesi di una proteina ridotta. Il vero ruolo di questo fenomeno non è del tutto chiaro, tuttavia, è ovvio che gioca un certo ruolo nelle connessioni tra i recettori LDL e le depressioni rivestite di clatrina. I pazienti con ipercolesterolemia autosomica recessiva tendono ad avere manifestazioni più gravi della malattia rispetto agli eterozigoti con mutazioni LDL, ma leggermente inferiori rispetto agli omozigoti con mutazioni LDL.

Fisiopatologia
Il colesterolo è sintetizzato in una via metabolica enzimatica che coinvolge l'HMG-CoA reduttasi.
Il colesterolo LDL normalmente circola nell'organismo per 2,5 giorni e poi si lega al recettore LDL nelle cellule del fegato, subendo endocitosi, con conseguente assorbimento. LDL viene rimosso dal flusso sanguigno, la sintesi del colesterolo nel fegato viene soppressa riducendo l'attività della via della HMG-CoA reduttasi. In SH, la funzione del recettore LDL è compromessa o assente e l'LDL circola per una durata media di 4,5 giorni, determinando un aumento significativo dei livelli di colesterolo LDL nel sangue con livelli normali di altre lipoproteine. Durante le mutazioni dell'apo-B, una ridotta combinazione di particelle LDL con il recettore porta ad un aumento del colesterolo LDL. Oggi, non è noto esattamente come le mutazioni in PCSK9 e ARH causino la disfunzione del recettore LDL nella mutazione.
Sebbene l'aterosclerosi si manifesti in una certa misura in tutte le persone, si sviluppa rapidamente nei pazienti con FH a causa dei livelli eccessivi di LDL. La gravità dello sviluppo dell'aterosclerosi dipende dal numero di recettori LDL che sono ancora espressi e dal grado di disfunzione di questi recettori. In molti pazienti FH eterozigoti, la funzione del recettore è solo parzialmente compromessa ei livelli di LDL rimangono relativamente bassi. Nelle forme omozigoti più gravi, il recettore non è espresso affatto.
Alcuni studi di coorte sull'FH suggeriscono che ulteriori fattori di rischio tendono a svolgere un ruolo significativo nello sviluppo dell'aterosclerosi quando un paziente ha il gene FH. Oltre ai classici fattori di rischio come il fumo di sigaretta, la pressione alta (ipertensione arteriosa, ipertensione) e il diabete, studi genetici hanno dimostrato che i comuni disturbi del gene della protrombina (G20210A) aumentano il rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti con FH.
Diversi studi hanno dimostrato che alti livelli di apolipoproteina A erano un ulteriore fattore di rischio per lo sviluppo della malattia coronarica. Un rischio aumentato è stato riscontrato anche nei pazienti con un genotipo specifico dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE).

Test per rilevare FH
Sebbene sia considerato conveniente per i pazienti cercare casi di FH tra i membri della famiglia, sono state proposte altre strategie, come lo screening generale all'età di 16 anni. Quest'ultimo approccio potrebbe essere meno conveniente a breve termine (5-10r), ma a lungo termine tali studi sarebbero estremamente efficaci, perché sarebbe possibile rilevare i portatori dei geni corrispondenti e impegnarsi nella prevenzione precoce di la malattia.

Trattamento

Forma eterozigote di SG
L'FH, di regola, in situazioni standard, viene trattato con farmaci del gruppo delle statine. Le statine agiscono inibendo l'enzima C-idrossi-3-metilglutaril-coenzima-A reduttasi (HMG-CoA reduttasi) nel fegato. Allo stesso tempo, nel fegato si formano più recettori LDL, che aiutano a rimuovere le LDL circolanti dal flusso sanguigno. Le statine sono efficaci nell'abbassare i livelli di colesterolo e LDL, sebbene a volte sia richiesto un trattamento aggiuntivo con altri farmaci, come sequestranti degli acidi biliari (colestiramina o colestipolo), preparazioni di acido nicotinico o fibrati.
Altri fattori di rischio per malattie cardiovascolari devono essere monitorati poiché il rischio rimane alquanto elevato rispetto alla popolazione generale anche quando i livelli di colesterolo sono controllati. Gli esperti raccomandano che le decisioni sul trattamento dei pazienti FH con statine non debbano essere basate su predittori di rischio convenzionali (p. es., misure suggerite dallo studio Framingham), poiché tendono a sottovalutare il rischio di malattie cardiovascolari in questo gruppo di pazienti. A differenza del resto della popolazione, l'FH ha livelli di colesterolo alti sin dalla nascita, aumentando il rischio di contrarre la malattia in famiglia. Prima dell'introduzione delle statine, per abbassare il colesterolo LDL venivano usati clofibrato (il più vecchio fibrato, spesso causa di calcoli biliari), probucolo (soprattutto nel caso di grandi xantomi) e tiroxina.
Controverso è l'uso di ezetimibe, che impedisce l'assorbimento del colesterolo nell'intestino. Sebbene riduca i livelli di colesterolo LDL, non sembra migliorare un marker di aterosclerosi noto come ispessimento del complesso intima-media. Pertanto, il beneficio ottenuto dal trattamento con ezetimibe nel trattamento dell'FH è attualmente sconosciuto.
Ad oggi, non ci sono studi di intervento che mostrino direttamente il beneficio di ridurre la mortalità per abbassare il colesterolo nei pazienti con FH. Piuttosto, i benefici diventano evidenti a seconda del numero di studi condotti su persone con ipercolesterolemia poligenica (in cui l'ereditarietà gioca un ruolo minore). Tuttavia, uno studio osservazionale di un ampio registro britannico ha mostrato che la mortalità nei pazienti con FH ha iniziato a diminuire leggermente dall'inizio degli anni '90, quando furono introdotte le statine per il trattamento.

Forma omozigote di SG
L'FH omozigote è più difficile da trattare. I recettori LDL funzionano minimamente, se non del tutto. Solo alte dosi di statine, spesso in combinazione con altri farmaci, sono moderatamente efficaci nel migliorare i livelli lipidici. Se la terapia farmacologica non riesce ad abbassare i livelli di colesterolo, può essere utilizzata l'aferesi LDL, che è la rimozione delle LDL dal sangue in un processo simile alla dialisi. In casi molto gravi può essere preso in considerazione il trapianto di fegato, questo fornirà al fegato i normali recettori LDL funzionanti e porterà ad un rapido miglioramento dei livelli di colesterolo, ma poi il rischio di complicanze dal trapianto stesso (come rigetto del trapianto, infezione o negatività effetti del trattamento citostatico necessario per fermare la risposta dell'organismo al trapianto). Altre metodiche chirurgiche comprendono: bypass ileale parziale, in cui parte dell'intestino tenue non è coinvolta nell'assorbimento dei nutrienti, quindi colesterolo, inoltre, anastomosi porto-cavale, in cui la vena porta è collegata alla vena cava inferiore, consentendo sangue con sostanze nutritive dall'intestino per bypassare il fegato. L'inibizione della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi, ad esempio, con il farmaco AEGR-733, che è attualmente oggetto di studio, e le infusioni di proteina A1 umana ricombinante dell'apolipoproteina sono oggetto di studio come opzione di trattamento. Si ipotizza che la terapia genica sia una futura alternativa terapeutica.

Pazienti bambini
Dato che l'FH è presente dalla nascita e le alterazioni aterosclerotiche possono iniziare presto nella vita, a volte è necessario trattare i giovani, o anche gli adolescenti, con segni di malattie cardiovascolari che dovrebbero manifestarsi nelle persone normali in età avanzata. Per una maggiore sicurezza, molti medici preferiscono usare sequestranti degli acidi biliari e fenofibrati nei bambini perché sono autorizzati per l'uso nei bambini. Tuttavia, le statine sembrano essere sicure ed efficaci sia nei bambini più grandi che negli adulti.
Un gruppo di esperti interdisciplinari ha consigliato nel 2006 che il trattamento di combinazione precoce nei bambini a più alto rischio con FH omozigote dovrebbe essere con aferesi LDL, statine e inibitori dell'assorbimento del colesterolo.

Epidemiologia
Nella maggior parte della popolazione in studio, l'FH eterozigote si verifica in circa 1 persona su 500, ma non tutte mostrano sintomi. L'FH omozigote si verifica in circa 1:1.000.000 di casi.
Le mutazioni LDL sono più comuni tra alcune popolazioni, a causa di un fenomeno genetico noto come effetto fondatore: sono state fondate da un piccolo gruppo di persone, una o più delle quali erano portatrici delle mutazioni. Afrikaner, franco-canadesi, cristiani libanesi e finlandesi hanno alti tassi di mutazioni speciali che rendono la SG troppo comune tra questi gruppi. Le mutazioni di ApoB sono più comuni nell'Europa centrale.

Storia
Il medico norvegese Prof. K. Müller ha collegato per la prima volta i tratti fisici, il colesterolo alto e l'eredità autosomica dominante nel 1938. All'inizio degli anni '70 e '80, la causa genetica dell'FH è stata descritta dal professor Joseph L. Goldstein e dal professor Michael C. Brown a Dallas, in Texas. In primo luogo, hanno riscontrato un aumento dell'attività della HMG-CoA reduttasi, ma gli studi hanno dimostrato che ciò non spiega i livelli di colesterolo altamente anormali nei pazienti con FH.
Quindi, l'attenzione è stata spostata sulla combinazione di LDL con il suo recettore e sulle conseguenze di una combinazione disturbata nel metabolismo, che si è rivelata il meccanismo principale dell'FH. Successivamente, numerose mutazioni nella proteina sono state identificate direttamente mediante sequenziamento. Nel 1985 hanno ricevuto il Premio Nobel per la Medicina per la loro scoperta del metabolismo del colesterolo e delle lipoproteine.

1. La talassemia è ereditata come carattere autosomico incompletamente dominante. Negli omozigoti - la morte nel 90-96%, negli eterozigoti la malattia procede facilmente. un)

Qual è la probabilità di avere figli sani in una famiglia in cui uno dei coniugi soffre di una forma lieve di talassemia e l'altro è normale in relazione a questa malattia? b) Qual è la probabilità di avere figli sani in genitori affetti da una forma lieve di talassemia? 2. L'anemia falciforme non è un carattere autosomico completamente dominante. In omozigote - morte, in eterozigote la malattia è espressa subclinicamente. Il plasmodio malarico non può nutrirsi di tale emoglobina. Pertanto, le persone con tale emoglobina non contraggono la malaria. a) Qual è la probabilità di avere figli sani se un genitore è eterozigote e l'altro è normale? b) Qual è la probabilità di avere figli resistenti alla malaria se entrambi i genitori sono resistenti alla malaria? 3. La polidattilia, la miopia e l'assenza di piccoli molari si trasmettono come tratti autosomici dominanti che non sono collegati tra loro. a) la probabilità di avere un figlio normale per 3 tratti in genitori affetti da tutte e 3 le carenze, ma eterozigote per tutti e 3 i tratti? b) la nonna sulla linea della moglie ha sei dita, il nonno è miope, secondo altri segni sono normali. La figlia ha ereditato entrambe le anomalie. La nonna sulla linea di suo marito non aveva piccoli molari, il nonno è normale in tutti e 3 i modi. Il figlio ha ereditato l'anomalia della madre. Qual è la probabilità di avere figli senza anomalie?

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la sindattilia (fusione delle dita) è ereditata come carattere autosomico dominante Qual è la probabilità di avere figli con le dita fuse in una famiglia in cui uno dei genitori è eterozigote per il tratto analizzato e l'altro ha una normale struttura delle dita?
per favore aiutatemi ho bisogno di una risposta completa

È nota una mutazione (topo giallo), che è ereditata come carattere autosomico dominante. Gli omozigoti per questo gene muoiono in una fase iniziale dello sviluppo embrionale.

sviluppo e gli eterozigoti sono vitali. L'allele recessivo di questo gene determina il colore nero dei topi. I topi gialli sono stati incrociati tra di loro. Fai uno schema per risolvere il problema. Determinare i genotipi dei genitori, il rapporto tra genotipi e fenotipi della prole attesa e nata.

La degenerazione corneale tardiva (si sviluppa dopo i 50 anni) viene ereditata come carattere autosomico dominante.

Determinare la probabilità di insorgenza di una malattia in famiglia, di cui
è noto che i nonni materni e tutti i loro parenti,
che visse fino all'età di 70 anni soffriva di questa anomalia, e da parte di padre tutti
gli antenati erano sani.

Disturbo genetico ereditario che porta a patologie aggressive e premature del sistema cardiovascolare. Questa patologia è anche nota come iperlipoproteinemia di tipo 2.

Il sangue ha proprietà simili all'acqua e l'acqua e il grasso, come sai, non si mescolano bene. Pertanto, il colesterolo con i trigliceridi è trasportato dalle proteine, in uno speciale guscio proteico.

Questi complessi sono chiamati lipoproteine, si distinguono per densità, dimensione, concentrazione di colesterolo: chilomicroni (XM), lipoproteine ​​a bassissima densità (VLDL, VLDL), lipoproteine ​​a bassa densità (LDL, LDL), lipoproteine ​​a densità intermedia (LDL, IDL) , lipoproteine ​​ad alta densità (HDL, HDL).

L'HDL è caratterizzato come il colesterolo "buono", che funge da elemento costitutivo della membrana cellulare. La norma per questo parametro biochimico è 0,86-2,28 mmol/l nelle donne, 0,72-1,63 mmol/l negli uomini. Si ritiene che maggiore è questo indicatore, minore è il rischio di sviluppare infarti o ictus.

A sua volta, l'LDL riflette la quantità di "colesterolo cattivo" nel sangue, che si accumula sulla parete vascolare. LDL sono prodotti di transizione della conversione di VLDL in LDL, mentre VLDL e HM riflettono il livello di trigliceridi, la cui norma dipende dall'età, dal sesso e un aumento del livello di queste sostanze può indicare la presenza della malattia.

Le ragioni

L'ipercolesterolemia familiare è una patologia geneticamente mediata, che si basa su difetti negli alleli del gene del recettore LDL. Questa mutazione determina l'incapacità del fegato di metabolizzare (scomporre) l'eccesso di LDL.

Se una persona eredita una mutazione genetica da un genitore, si verifica ipercolesterolemia eterozigote (si verifica in 1 persona su 250). Se i geni mutanti erano presenti in entrambi i genitori, al bambino viene diagnosticata una forma più grave: l'ipercolesterolemia omozigote (osservata in 1 caso su 160.000).

Pertanto, il livello di colesterolo del paziente sale a valori estremamente elevati. Nel tempo, un aumento del contenuto di questo composto può portare a un completo restringimento del lume delle arterie coronarie o carotidee. Più a lungo una persona ha un alto livello di LDL, maggiore è la probabilità di patologie ischemiche. Nei pazienti adulti, questa cifra varia da 190 a 400 mg/dL. Nei bambini, la concentrazione di LDL è di circa 160 mg/dL.

Un ruolo significativo nello sviluppo dell'ipercolesterolemia è svolto da:

• una dieta ricca di grassi saturi;
• malattie renali, ipotiroidismo, diabete mellito;
• assunzione di farmaci contenenti estrogeni, corticosteroidi, retinoidi, inibitori della proteasi, diuretici tiazidici, beta-bloccanti;
• eccesso di peso corporeo;
• consumo eccessivo di alcol;
• fumare;
• ipodinamia, ipocinesia;
• uso di steroidi, alcuni contraccettivi orali.

Pericolo di malattie

Con l'ipercolesterolemia, il contenuto di LDL è estremamente elevato, il che porta all'accumulo di tessuto adiposo nei vasi, restringendo il loro lume, fino a valori critici (aterosclerosi). Questo processo inizia prima della nascita e può portare a malattie cardiovascolari, insufficienza coronarica acuta e ictus. La probabilità di infarto del miocardio in una persona con ipercolesterolemia fino a 50 anni è del 50%!

Fattori concomitanti di malattia coronarica, ictus, infarto - fumo, peso corporeo elevato, pressione alta, stile di vita sedentario. Insieme al trattamento farmacologico, sono importanti la dieta, uno stile di vita sano e l'evitamento di tabacco e alcol.

Sintomi

Segni di ipercolesterolemia, che possono essere rilevati già in giovane età, sono:

• alti livelli di colesterolo LDL totale;
• la presenza di parenti con livelli elevati di colesterolo totale, nonché infarti o ictus in giovane età;
• livelli elevati di LDL resistenti ai farmaci in uno o entrambi i genitori;
• (depositi aterosclerotici cutanei o tendinei);
• (depositi aterosclerotici sulle palpebre);
• arco lipemico della cornea (deposizione di placche intorno alla cornea dell'occhio);

Nelle persone con ipercolesterolemia omozigote, l'insorgenza di xantomi su ginocchia, gomiti, pelle, tendini si verifica in tenera età, anche nel primo anno di vita, e un infarto acuto o ictus può verificarsi prima dei 30 anni di età.

Trattamenti di base

La diagnosi può essere determinata sulla base di un esame esterno, test di laboratorio. L'esame obiettivo può rivelare xantomi cutanei, tendinei, xantelasmi o depositi di colesterolo intorno alla cornea. Gli studi di laboratorio comprendono ECG, ecografia del cuore, analisi del profilo lipidico (colesterolo totale superiore a 250 mg/dl, livello LDL superiore a 200 mg/dl), studio del polimorfismo genetico (rilevamento di una mutazione nel gene del recettore LDL).

L'aterosclerosi è una malattia in cui il tessuto adiposo (placca aterosclerotica) si accumula lungo le pareti delle arterie e può bloccare completamente il lume del vaso. L'obiettivo principale del trattamento è ridurre il rischio di sviluppare una malattia aterosclerotica riducendo il livello di LDL circolanti nel plasma sanguigno.

La prima fase del trattamento per la forma eterozigote di ipercolesterolemia è un cambiamento nella dieta con una diminuzione della quantità totale di grassi consumati quotidianamente al 30% dell'apporto calorico giornaliero. È necessario ridurre il numero di piatti di carne (maiale, manzo, agnello), escludere burro, latte intero, formaggi, tuorli d'uovo e altre fonti di grassi animali. È anche importante smettere di fumare e bere alcolici.

La fase successiva del percorso verso la perdita di peso è l'aumento dell'attività fisica quotidiana. Vengono mostrati corsa, nuoto, ciclismo, esercizio aerobico, lezioni di ginnastica.

Oltre alla dieta, è necessaria la perdita di peso, l'esercizio fisico, la terapia farmacologica, poiché i cambiamenti dello stile di vita da soli non sono in grado di ridurre i livelli di colesterolo a un valore sicuro per la salute. I farmaci più efficaci sono le "statine" Pravastatina, Simvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina - farmaci che inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi (HMG-CoA), che è responsabile della formazione del colesterolo. Questi farmaci si sono dimostrati abbastanza efficaci per l'ipercolesterolemia, ma prima di usarli devi assolutamente consultare un medico.

Un altro gruppo di farmaci ipolipemizzanti - sequestranti degli acidi biliari - sostanze che legano gli acidi biliari formati nel fegato e, quindi, costringendo il corpo a produrli in un volume maggiore, spendendo il colesterolo in eccesso su questo. Gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo (p. es., ezetimibe) hanno un effetto positivo, ostacolando il suo assorbimento dall'intestino e riducendo così la concentrazione nel sangue, così come gemfibrozil, fenofibrato e acido nicotinico.

Le persone con una forma omozigote della malattia necessitano di un trattamento più serio, poiché la terapia farmacologica è insufficiente. Queste persone possono richiedere un'aferesi periodica delle LDL, una procedura terapeutica per "ripulire" il sangue. L'uso dell'aferesi consente di interrompere i processi di sclerosi, migliorare la funzione dell'endotelio vascolare - 50-60% dei casi.

Trattamento di bambini e adolescenti

Le statine sono la pietra angolare nel trattamento dei bambini con ipercolesterolemia familiare. Questi farmaci non influenzano lo sviluppo fisico o mentale di un organismo in crescita. L'obiettivo del trattamento è abbassare i livelli di LDL dal 50% al 70% rispetto al basale (fino a 130 mg/dL). Numerosi esperti di spicco ritengono opportuno utilizzare la terapia farmacologica fino a 8-10 anni. L'esecuzione dell'aferesi LDL nei bambini è una procedura tecnicamente difficile, ma può essere utilizzata nella forma omozigote.

Ipercolesterolemia e gravidanza

Questa malattia è una malattia autosomica dominante. Le possibilità di sviluppare la malattia sono raddoppiate in presenza di un gene mutante nella madre e nel padre.

La gravidanza procede con un concomitante aumento della concentrazione plasmatica di colesterolo del 25-50% rispetto al loro contenuto abituale. Ciò è dovuto alla sospensione dei farmaci ipolipemizzanti per evitare un effetto teratogeno. Per contrastare il forte aumento delle LDL si raccomanda il passaggio a diete con una quasi totale assenza di grassi animali.

Prognosi per lo sviluppo di complicanze

L'insorgenza di malattia coronarica nei pazienti con ipercolesterolemia che non hanno una diagnosi di malattia aterosclerotica è determinata dal seguente numero di fattori:

• Ipertensione arteriosa (pressione sistolica ≥ 140 mm Hg);
• Consumo di prodotti del tabacco (qualsiasi importo nell'ultimo mese);
• Livelli di HDL inferiori a 40 mg/dl;
• Uomini e donne dai 45 anni in su;
• La presenza in famiglia di una storia negativa: malattia ischemica clinica o morte improvvisa di età inferiore a 55 anni in linea maschile o donne di età inferiore a 65 anni.

A sua volta, il contenuto di HDL 65 mg/dl o più è un fattore favorevole che riduce la probabilità di malattia coronarica.

Il rischio di complicanze può essere notevolmente ridotto con l'uso tempestivo di una terapia farmacologica volta a ridurre i livelli plasmatici di colesterolo. È stato stabilito che una diminuzione dell'1% di questa sostanza organica riduce del 2% il rischio di sclerosi coronarica.

Il controllo del peso, l'uso di diete povere di grassi, un'elevata attività fisica quotidiana hanno un effetto significativo sulla concentrazione di colesterolo totale, aumentano la qualità e la durata della vita.

Ultimo aggiornamento: 22 agosto 2019