Descrizione dettagliata della sindrome di Richter. Cause e diagnosi della sindrome di Richter. Come dimenticare i dolori articolari

La leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti è una malattia del tessuto linfoide caratterizzata da proliferazione clonale dovuta all'attivazione continua del recettore dei linfociti B con stimolazione autonoma e ligando-dipendente dei linfociti neoplastici impegnati (principalmente cellule B addestrate con antigene CD5+ con diversi livelli di mutazioni genetiche nella regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline), che porta ad un costante accumulo di cellule tumorali a vita lunga nel sangue periferico, nel midollo osseo, nei linfonodi, nella milza, nel fegato e successivamente in altri organi e tessuti (cuore, polmoni, reni, stomaco, intestino, ecc.). .).

La storia dello studio della leucemia linfocitica cronica inizia nel 1856, quando R. Virchow associò per la prima volta l'ingrossamento dei linfonodi e della milza alla linfocitosi del sangue periferico, e successivamente, nel 1903, W. Turk diede una descrizione dettagliata del quadro clinico di leucemia linfatica cronica.

Negli anni '60. XX secolo d.C. Galton e W. Dameshek hanno proposto un concetto moderno delle basi patologiche della leucemia linfocitica cronica, basato sul presupposto che la leucemia linfocitica cronica sia una malattia omogenea derivante da linfociti di lunga durata e immunologicamente incompetenti che si accumulano nel corpo nel tempo. Successivamente, su questa base, sono stati sviluppati sistemi per la stadiazione clinica della leucemia linfatica cronica secondo K. Rai e J. Binet. Tuttavia, una serie continua di studi, iniziata negli anni '90, ha portato naturalmente a interrogativi relativi all'eterogeneità del decorso della leucemia linfocitica cronica e presto è stata proposta una spiegazione per alcuni dei misteri biologici di questa malattia.

EPIDEMIOLOGIA
La leucemia linfatica cronica, il tipo più comune di leucemia che colpisce i bianchi nell'emisfero occidentale, rappresenta il 25-30% di tutte le leucemie, mentre nell'emisfero orientale ne soffrono meno del 5%, mentre l'età media della leucemia linfocitica cronica è di il tempo della diagnosi è di circa 70 anni, ma nel 10-15% dei pazienti la malattia si manifesta prima dei 50 anni.

Secondo il National Cancer Institute Statistical Cancer Prevalence Registry degli Stati Uniti, tra il 2006 e il 2010, il 30% di tutti i casi di leucemia linfatica cronica diagnosticati negli Stati Uniti sono stati diagnosticati in pazienti di età compresa tra 45 e 64 anni.

Gli uomini si ammalano più spesso delle donne: l'incidenza è rispettivamente di 5,8 e 3,0 ogni 100.000 uomini e donne.

Il numero di nuovi casi di leucemia linfocitica cronica negli Stati Uniti nel 2014 R. Siegel et al. stimato in 15.720 pazienti e il numero di decessi per leucemia linfocitica cronica - 4.600 persone. L'aspettativa di vita dei pazienti è diversa: nonostante in alcuni pazienti non differisca dalla popolazione, alcuni muoiono abbastanza rapidamente. All'inizio del 21° secolo, erano stati compiuti progressi nella comprensione della biologia, del decorso naturale e del trattamento della leucemia linfocitica cronica. La sopravvivenza dei pazienti con leucemia linfatica cronica varia significativamente a seconda dello stadio della malattia: i pazienti con leucemia linfatica cronica a basso rischio (stadio Rai 0) avevano un'aspettativa di vita mediana di 14,5 anni, rispetto a 2,5 anni nei pazienti con leucemia linfatica cronica ad alto rischio .

EZIOLOGIA E PATOGENESI
La causa della leucemia linfocitica cronica è ancora sconosciuta.

La leucemia linfocitica cronica prevale nei parenti di primo grado (fattore di rischio).

A un'età più giovane e in aumento di gravità in ogni generazione successiva - il fenomeno dell'anticipo, ed è anche associato a una maggiore frequenza di malattie autoimmuni nei parenti di pazienti con leucemia linfocitica cronica. Nei parenti di pazienti con leucemia linfocitica cronica di primo grado nel 13-18% dei casi si verifica "linfocitosi monoclonale di significato incerto" o linfocitosi monoclonale a cellule B. Il termine "linfocitosi monoclonale a cellule B" è stato proposto nel 2005 e implica il rilevamento nel sangue di una popolazione di cellule B monoclonali inferiore a 5x109/l senza altri segni di malattia linfoproliferativa. La linfocitosi a cellule B viene rilevata anche nel 3% degli adulti di età superiore ai 40 anni e nel 6% di età superiore ai 60 anni. Il tasso di progressione della linfocitosi a cellule B verso la leucemia linfocitica cronica, che richiede un trattamento, è dell'1-4% all'anno.

Fattori ambientali come radiazioni ionizzanti, agenti chimici (benzene e solventi nell'industria della gomma) e farmaci non svolgono un ruolo eziologico chiaro nella leucemia linfocitica cronica.

La natura della leucemia linfocitica cronica si riflette in modo più accurato nei concetti biologici che spiegavano l'interruzione dei processi biologici nei linfociti B sulla base della conoscenza dei meccanismi dell'apoptosi, del ciclo cellulare dei linfociti B, delle differenze genetiche nei linfociti B tumorali e delle anomalie cromosomiche, della sovraespressione di CD38, ZAP-70 e altre molecole di segnalazione, nonché dati sulle violazioni dei processi di attività funzionale dei linfociti B e del loro microambiente nei linfonodi e tomografia computerizzata.

La leucemia linfocitica cronica è un modello patologico di alterata apoptosi (morte cellulare programmata). Le cellule a crescita lenta della leucemia linfocitica cronica si accumulano nel corpo, principalmente nella fase G0 del ciclo cellulare. Uno squilibrio nel rapporto tra le principali proteine ​​​​pro e anti-apoptotiche della famiglia del gene bcl-2, come BAX e BAK (che inducono l'apoptosi), BCL-2 (anti-apoptotico), BAD, BIK e HRK (anti-apoptotico inibitori), svolge un ruolo importante nel decorso e in risposta al trattamento della leucemia linfocitica cronica. Nonostante la frequente sovraespressione della proteina BCL-2, traslocazioni genetiche causate dalla sovraespressione del gene BCL-2, come t(14;18), non sono state trovate in pazienti con leucemia linfatica cronica. Un aumento della sovraespressione di BCL-2 è associato alla delezione di miRNA15a e miRNA16-1 regolatori, che viene rilevata nel 70% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica.

Le citochine prodotte e secrete dalle cellule CLL, come il fattore di necrosi tumorale TNF-alfa, IL-8 e IL-2, prodotto dai linfociti T e assorbito dalle cellule CLL tramite recettori speciali, sono coinvolte nella regolazione autocrina e paracrina e costringere le cellule CLL a sopravvivere e proliferare. Un livello elevato di IL-8 ha grande importanza come fattore associato a prognosi sfavorevole e ad alto rischio di morte nei pazienti con leucemia linfatica cronica.

L'espressione di CD38 è un importante predittore di leucemia linfocitica cronica e dovrebbe essere considerata per identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di progredire verso la leucemia linfocitica cronica. Con una maggiore espressione di CD38, rilevata dalla citometria a flusso quantitativa, la sopravvivenza globale dei pazienti era del 34% a cinque anni, in contrasto con il gruppo senza una maggiore espressione di CD38 (70%). Il basso livello di espressione di CD38 come buon fattore prognostico è stato confermato anche nello studio dell'espressione congiunta di CD38 e CD31 su cellule CD19 di leucemia linfatica cronica.

Non sono state riscontrate anomalie cromosomiche specifiche nella leucemia linfocitica cronica. Allo stesso tempo, lo sviluppo di nuove tecnologie, come l'ibridazione in situ fluorescente (FISH), ha aumentato il rilevamento di molteplici anomalie cromosomiche strutturali in quasi il 50% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Molto spesso (51%), si trova una delezione 13q14 (i geni miRNA15a e miRNA16-1 si trovano lì); i portatori di questa anomalia hanno un decorso relativamente indolente della malattia, che di solito si manifesta come linfocitosi isolata stabile o in lento aumento. La delezione di 11q22-q23 (nel 17-20%) è associata a grave coinvolgimento linfonodale, decorso aggressivo della malattia e ridotta sopravvivenza globale. La trisomia 12 si verifica nel 15% dei casi ed è associata a morfologia atipica e progressione della malattia.

La delezione di 17p13 è anche associata a rapida progressione, breve remissione e ridotta sopravvivenza globale a causa della perdita della funzione di soppressore anti-oncogeno p53. Nell'8,5% dei pazienti, una mutazione p53 si verifica senza una delezione 17p e porta anche a una prognosi sfavorevole. Nonostante il fatto che molte mutazioni siano considerate marcatori prognostici affidabili della leucemia linfatica cronica, un'importante direzione della ricerca attuale è la distinzione tra le mutazioni che effettivamente causano lo sviluppo della leucemia linfatica cronica (mutazioni del driver) e quelle che sono secondarie e non interessano il fenotipo e la biologia della leucemia linfocitica cronica (mutazioni dei passeggeri).

Alla fine degli anni '90 è stata rivelata l'esistenza di due varianti genetiche della leucemia linfocitica cronica, dipendenti dall'origine di uno dei due tipi di cellule B, che differiscono per lo stato mutazionale dei geni delle regioni variabili delle catene pesanti di immunoglobuline (geni Vjj) nel centro germinale (germinale) - la riproduzione centrale nel follicolo secondario delle cellule B nella zona corticale del linfonodo. Esiste una variante della leucemia linfocitica cronica, originata da cellule B naive che non hanno superato lo stadio di mutazione dei geni VH nel centro germinale (l'omologia dei geni VH è ≥98% della sequenza germinale) e una variante di leucemia linfocitica, derivante da cellule B della memoria che hanno subito ipermutazioni somatiche dei geni delle immunoglobuline VH nel centro germinale (l'omologia dei geni VH è
Pertanto, la sopravvivenza mediana nei pazienti con una variante della leucemia linfatica cronica senza mutazioni del gene VH e con espressione di CD38 era di 8 anni, mentre la presenza di mutazioni somatiche nei geni VH senza espressione di CD38 determinava una sopravvivenza mediana di 25 anni. La maggior parte dei pazienti era in stadio A. Altre pubblicazioni indicano anche che la presenza di mutazioni nei geni VH dei linfociti B è spesso associata all'assenza di espressione di CD38 in un gruppo di pazienti con un buon esito clinico e una migliore sopravvivenza. Nel lavoro di E. Nikitin et al. è stato riscontrato che la sopravvivenza globale a 5 anni nel gruppo di pazienti con leucemia linfocitica cronica senza mutazioni nei geni VH delle immunoglobuline era del 35% e nel gruppo con mutazioni dell'80% (p=0,07). Allo stesso tempo, il marker CD38 è stato espresso in oltre il 50% delle cellule in 7 su 14 pazienti con leucemia linfatica cronica senza mutazioni nei geni VH delle immunoglobuline e in nessuno dei 10 pazienti con leucemia linfatica cronica con mutazioni ( p = 0,007) che le cellule di leucemia linfocitica cronica hanno un profilo di espressione genica caratteristico, uno dei quali è la molecola segnale ZAP-70, che è fortemente correlata allo stato mutazionale dei geni VH. È stato trovato in un sottogruppo di pazienti con leucemia linfatica cronica senza mutazioni nei geni VH dei linfociti B ed è associato a una prognosi sfavorevole.

Allo stesso tempo, è stato dimostrato che è possibile utilizzare un rilevamento relativamente semplice delle cellule ZAP-70+ (mediante reazione a catena della polimerasi, immunofluorescenza, citometria a flusso) con un alto grado di sensibilità e specificità (rispettivamente 91 e 100% ) come sostituto di un metodo complesso e costoso per rilevare le mutazioni nei geni VH. A. Wiestner et al. in un gruppo di 107 pazienti con LLC ha mostrato un ruolo importante del gene ZAP-70 nel determinare lo stato mutazionale della leucemia linfatica cronica: nei pazienti senza mutazioni nei geni VH, ZAP-70 era espresso 5,54 volte di più rispetto ai pazienti con un mutazione nei geni VH. In questo studio, l'espressione di ZAP-70 ha predetto correttamente lo stato mutazionale nel 93% dei pazienti.

È stato anche rivelato che la mutazione dei geni VH dei linfociti B è positivamente associata alla lunghezza del telomero: era significativamente più breve nei pazienti con leucemia linfatica cronica senza mutazione di questo gene. Allo stesso tempo, l'accorciamento del telomero è stato associato a una sopravvivenza peggiore (mediana 59 mesi) rispetto al gruppo di pazienti con telomero lungo (sopravvivenza globale mediana 159 mesi).

Nei pazienti con leucemia linfatica cronica con geni VH mutanti delle cellule B, il polimorfismo del gene del recettore P2X7 (coinvolto nel processo di apoptosi delle cellule ematopoietiche e delle cellule della leucemia linfatica cronica) contribuisce a una sopravvivenza significativamente migliore di questi pazienti (mediana - 151 mesi rispetto a 98 mesi in pazienti senza polimorfismo P2X7).

Inoltre, un gruppo di ricercatori tedesco ha proposto di dividere i pazienti con leucemia linfatica cronica in base al livello di timidina chinasi sierica, che è significativamente aumentato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica con progressione precoce della malattia, e quando si studia la capacità di predire il stato mutazionale della molecola s-CD23 e della timidina chinasi sierica, si è scoperto che erano significativamente più spesso (p=0,03) sono determinati nei pazienti senza mutazioni del gene VH e determinano una prognosi sfavorevole.Un altro predittore di prognosi sfavorevole nei pazienti con cronico la leucemia linfocitica è l'attivazione mutazionale del gene NOTCH-1 (o NOTCH1). Viene rilevato nell'8,3% dei pazienti con leucemia linfatica cronica durante la diagnosi, aumenta significativamente nei pazienti chemioresistenti - fino al 20,8%, e anche con la progressione della malattia con trasformazione nella sindrome di Richter - nel 31%. Nel 5-10% dei pazienti con leucemia linfatica cronica, in fase di diagnosi, vengono rilevate mutazioni di un altro gruppo di geni che contribuiscono al deterioramento della sopravvivenza, SF3B1 e BIRC3, con un aumento fino al 20-25% nel gruppo di pazienti resistenti alla fludarabina.

Recentemente, l'ipotesi di un ruolo significativo del microambiente nella patogenesi della leucemia linfocitica cronica è stata nuovamente confermata, almeno nelle fasi iniziali, quando le cellule leucemiche ricevono segnali di sopravvivenza dall'ambiente locale utilizzando antigeni, citochine e chemochine. È stato dimostrato che le cellule della leucemia linfocitica cronica senza attivare segnali subiscono una rapida apoptosi in vitro, mentre in vivo varie modalità di interazione del microambiente tumorale (cellule stromali del midollo osseo, cellule follicolari dendritiche, cellule nutrici monocitiche, o cellule nutrice, macrofagi e linfociti T) con una cellula leucemica segnalando attraverso il recettore dei linfociti B o attivando la via della chinasi.

La cellula tumorale ricircola tra il sangue periferico e i tessuti (midollo osseo e organi linfatici) in cui si trovano centri proliferativi o pseudofollicoli, dove il clone tumorale prolifera, come mostrato, ad una velocità dell'1-2% al giorno (dell'intero clone ). Un ruolo chiave nella proliferazione tumorale nel tessuto linfatico è svolto dal meccanismo di trasduzione del segnale attraverso SRC. L'HRC è costituito da immunoglobuline antigene-specifiche sulla membrana superficiale (smIg) e eterodimeri immunoglobulinici - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Il legame dell'antigene a smIg induce la fosforilazione della tirosina chinasi Lyn dei residui di amminoacidi degli ITAM delle immunoglobuline CD79A e CD79B. Questo a sua volta attiva le chinasi SYK, BTK e PI3Kδ e le vie di segnalazione a valle tra cui la mobilitazione del calcio, l'attivazione della gamma-2 fosfolipasi C, la protenkinasi Cβ, NF-kB, le MAP chinasi e la trascrizione nucleare.

L'esatto meccanismo di attivazione del trigger SCR rimane controverso. Il meccanismo principale della stimolazione SCR è l'interazione ligando-dipendente. In generale, l'HRC nelle cellule CLL con un genotipo non mutato ha una bassa affinità di legame per un'ampia gamma di autoantigeni, mentre l'HRC maturo per affinità delle cellule CLL con un genotipo mutato si lega ad antigeni limitati e più specifici. È stato anche stabilito che l'HCR nei pazienti con leucemia linfocitica cronica può indurre una segnalazione indipendente dall'antigene associata alla regione della catena pesante HCDR3 e all'epitopo interno dell'HCR. Questa forma di attivazione autonomica dell'RCR, insieme alla stimolazione esterna mediata dal ligando, contribuisce alla crescita e alla sopravvivenza delle cellule tumorali della leucemia linfocitica cronica. I dati sulla struttura e la funzione dell'HRC sulle cellule leucemiche della leucemia linfocitica cronica servono a sviluppare una terapia antitumorale mirata.

QUADRO CLINICO
Circa il 40-60% dei pazienti con leucemia linfatica cronica viene diagnosticato in assenza di sintomi associati alla malattia, anche con un numero molto elevato di linfociti circolanti (>100x109/l). Spesso, la presenza di linfoadenopatia o un numero elevato di globuli bianchi all'esame obiettivo di routine è l'unico motivo per suggerire una diagnosi di leucemia linfocitica cronica. I restanti pazienti possono presentare debolezza, affaticamento, sudorazione notturna prolungata (più di un mese), febbre di basso grado o febbre per diverse settimane senza segni di infezione, malattie infettive o autoimmuni. L'esame obiettivo di solito rivela linfonodi ingrossati, sodi, indolori e mobili, splenomegalia (30-54% dei casi) ed epatomegalia (10-20%). Possono essere presenti anche disturbi metabolici (iperuricemia) o disturbi meccanici (ostruzione delle vie aeree) associati alla compressione del tumore.

Le cellule della leucemia linfocitica cronica possono infiltrarsi in qualsiasi parte del corpo, compresa la pelle e le meningi, ma tali reperti sono rari. La manifestazione del coinvolgimento della tomografia computerizzata, in particolare anemia grave (emoglobina inferiore a 110 g/l) o trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100x109/l), si nota durante la diagnosi nel 15% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Un test antiglobulinico diretto positivo (test di Coombs) si trova nel 20% dei pazienti al momento della diagnosi, ma di solito non è associato ad anemia emolitica.

Il decorso della leucemia linfocitica cronica è spesso complicato da malattie autoimmuni (anemia emolitica, trombocitopenia), infezioni e comparsa di secondi tumori.

La comparsa di leucemia linfocitica cronica in pazienti con leucemia mieloide cronica precedentemente diagnosticata con cromosoma Ph" è riportata da R. Salim et al. La combinazione di mielofibrosi primaria e leucemia linfatica cronica è rara; alla fine del 2003, 8 casi sono stati descritti in In uno di essi, l'insorgenza di leucemia linfocitica cronica a 13 anni dalla diagnosi di mielofibrosi primaria è stata combinata con una condizione stabile del paziente per 16 anni di follow-up La leucemia linfocitica cronica può verificarsi in pazienti con trombocitemia essenziale.

DIAGNOSTICA
Con lo sviluppo della capacità di diagnosticare la leucemia linfocitica cronica con un numero sempre più basso di linfociti, è necessario essere sicuri della corretta diagnosi e distinguere tra leucemia linfocitica cronica e linfocitosi a cellule B. I pazienti con linfocitosi inferiore a 5 x 109/l e con linfoadenopatia senza citopenia possono avere un linfoma a piccoli linfociti, che deve essere diagnosticato mediante biopsia linfonodale.

Il segno distintivo e il criterio diagnostico per la leucemia linfatica cronica, raccomandato dal Gruppo di lavoro sponsorizzato dal National Cancer Institute (NCI-WG), è il valore soglia del numero di linfociti nel sangue periferico, pari almeno a 5x109/l, che morfologicamente dovrebbe essere rappresentato da forme mature. Inoltre, il sangue è caratterizzato dalla rilevazione delle "ombre" di Gumprecht (distrutte durante la preparazione di uno striscio di linfociti).

La clonalità dei linfociti deve essere confermata dalla citometria a flusso. Le cellule della leucemia linfocitica cronica esprimono gli antigeni CD19, CD20 e CD23, nonché l'antigene CD5 in assenza di altri marcatori delle cellule pan-T; I linfociti B sono monoclonali per l'espressione delle catene leggere di immunoglobuline kappa o lambda. Va notato che il 7-20% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica manca di CD5, la cui presenza è associata a reazioni autoimmuni. Nello studio di due gruppi di pazienti nello studio "caso-controllo" con presenza di cellule CD5 di leucemia linfatica cronica e senza cellule CD5 di leucemia linfatica cronica (meno del 5% delle cellule esprime CD5), è stato riscontrato che in le prime fasi di leucemia linfatica cronica, splenomegalia, linfoadenopatia e anemia emolitica sono state riscontrate nei pazienti con CD5+ in una proporzione significativamente maggiore rispetto ai pazienti con CD5. La sopravvivenza mediana nei pazienti con CD5 era di 97,2 (22-130) mesi, superando significativamente quella dei pazienti con CD5+ - 84,0 (19-120) mesi, p=0,0025. I pazienti con CD5 hanno un decorso più lieve della malattia e hanno una prognosi favorevole rispetto ai pazienti che esprimono CD5.

Sebbene il midollo osseo sia coinvolto in tutti i pazienti, di solito non sono necessari un aspirato midollare e una biopsia per fare una diagnosi di leucemia linfocitica cronica, sebbene queste procedure debbano essere eseguite per identificare anomalie citogenetiche e prima di iniziare la terapia mielosoppressiva o quando citopenie di origine sconosciuta . In presenza di aspirato, le cellule linfoidi nello striscio dovrebbero rappresentare almeno il 30% di tutte le cellule nucleate. Durante lo studio del valore diagnostico dei dati di tomografia computerizzata aspirata, trepanobiopsia e citometria a flusso, è stato dimostrato che la citometria a flusso e la trepanobiopsia consentono un migliore rilevamento dell'infiltrazione dei linfociti B e la stessa citometria a flusso consente un migliore monitoraggio della malattia residua minima.

La tomografia computerizzata non è un metodo obbligatorio nella diagnosi e nella stadiazione della leucemia linfocitica cronica, così come la tomografia a emissione di positroni, tranne quando è necessario selezionare il linfonodo metabolicamente più attivo per la biopsia in caso di trasformazione nella sindrome di Richter.

CLASSIFICAZIONE DELLA LINFOLEUCEMIA CRONICA
In questi sistemi, il rilevamento di citopenia isolata potrebbe non indicare sempre lo stadio III o IV della malattia, poiché i pazienti con leucemia linfocitica cronica possono avere citopenia immunitaria (trombocitopenia o anemia), che non aumentano lo stadio della malattia. Secondo il sistema J. Binet, la presenza della sola linfocitosi non è affatto classificata e nessuno dei sistemi include il rilevamento della sola splenomegalia. Un'altra limitazione è il numero ridotto di pazienti sulla base dei cui dati sono costruiti entrambi i sistemi di stadiazione.

A questo proposito, l'A.I. Vorobyov e M.D. Brillante è stata proposta una classificazione della leucemia linfatica cronica, in cui si è cercato, sulla base dei segni morfologici e clinici, compresa la risposta alla terapia, di isolare le forme di leucemia linfatica cronica: benigna, classica (progressiva), tumorale , splenomegalica, del midollo osseo, prolinfocitica, leucemia linfocitica cronica complicata da citolisi, leucemia linfocitica cronica con paraproteinemia, leucemia a cellule capellute, leucemia linfocitica cronica a cellule T. Nella classificazione rivista della leucemia linfatica cronica, le ultime quattro forme sono escluse e viene aggiunta la forma addominale della leucemia linfatica cronica.

Tuttavia, date le nuove conoscenze sulla natura della leucemia linfocitica cronica, questa divisione potrebbe non essere del tutto giustificata, poiché mescola diverse malattie diverse in un gruppo o riflette le dinamiche cliniche nei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Poiché le manifestazioni cliniche del decorso naturale della leucemia linfocitica cronica sono eterogenee, riteniamo che la divisione della leucemia linfocitica cronica lungo il decorso possa essere inclusa nella classificazione, poiché nella pratica clinica si incontrano più spesso due varianti fondamentalmente diverse della leucemia linfocitica cronica - leucemia linfocitica cronica in atto lentamente (molti anni e persino decenni) e in sviluppo relativamente rapido con progressione costante. Una corrente stabile è ancora I.A. Kassirsky l'ha descritta come una forma "congelata" di leucemia linfocitica cronica. E. Montserrat et al. proposto di isolare la leucemia linfocitica cronica "fumante" o "asintomatica". Viene anche utilizzato il termine leucemia mieloide, che riflette sia il gruppo di pazienti con linfocitosi B monoclonale di significato incerto, sia lo stadio preclinico della leucemia linfocitica cronica, che spesso si trasforma in leucemia linfocitica cronica dopo un lungo periodo di tempo.

Come risultato dell'identificazione di due tipi di leucemia linfatica cronica in base allo stato mutazionale dei geni VH delle immunoglobuline, che sono sorprendentemente diversi in termini di sopravvivenza, vi è motivo di ritenere che i pazienti con leucemia linfatica cronica abbiano un decorso stabile ( leucemia linfatica cronica fissa) appartengono al gruppo con mutazioni nei geni VH (e senza la proteina segnale ZAP -70), e nei pazienti con leucemia linfatica cronica progressiva, non ci sono mutazioni nei geni VH e la proteina ZAP-70 è espresso.

I dati sullo stato mutazionale della leucemia linfocitica cronica portano persino a una discussione sulla questione se la leucemia linfocitica cronica sia una o due malattie. È noto che il sottotipo di leucemia linfocitica cronica con mutazioni nei geni VH è ugualmente comune tra uomini e donne, mentre la leucemia linfocitica cronica senza mutazioni nei geni VH è 3 volte più comune negli uomini. Sebbene complicazioni come l'anemia emolitica autoimmune e l'ipogammaglobulinemia si verifichino in pazienti con mutazioni avanzate del gene VH, si ritiene che i due sottotipi di cellule B nei pazienti con leucemia linfocitica cronica siano fondamentalmente diversi e non si trasformino l'uno nell'altro.

Allo stesso tempo, anche le mutazioni nei geni VH non sono sempre un predittore affidabile, poiché tra i pazienti con mutazioni somatiche è stato identificato un nuovo sottotipo di cellule CLL con mutazioni nei geni delle immunoglobuline VH 3-21, in cui la sopravvivenza di questi pazienti corrisponde a quello senza mutazioni somatiche. Allo stesso tempo, nei pazienti con il genotipo VH 3-21, è stato rivelato un accorciamento della regione ipervariabile CDR3 che, insieme a CDR1, CDR2 e CDR4, è responsabile del legame fisico complementare dell'antigene. Inoltre, in questo gruppo c'è un'espressione predominante di catene λ leggere di immunoglobuline. Una possibile spiegazione per le caratteristiche del decorso clinico della leucemia linfatica cronica in pazienti con poche o nessuna mutazione del gene VH potrebbe essere la presenza più frequente di alterazioni citogenetiche che fanno presagire un esito negativo (delezioni 11q22-23 e 17p, disfunzione della trisomia12 o p53 ), mentre i pazienti con cellule con un numero biologicamente significativo di mutazioni del gene VH hanno maggiori probabilità di avere una delezione 13q14 associata a un decorso clinico favorevole.

Pertanto, sulla base dei dati della letteratura e delle nostre osservazioni, nel 2004 (O. Rukavitsyn, V. Pop) abbiamo proposto di distinguere le seguenti varianti del decorso della leucemia linfocitica cronica:
1) leucemia linfocitica cronica a flusso lento (indolente);
2) leucemia linfatica cronica progressiva;
3) leucemia linfocitica cronica con trasformazione in linfoma a grandi cellule (sindrome di Richter) o leucemia prolinfocitica.

La leucemia linfocitica cronica a flusso lento è caratterizzata da un decorso stabile (cronico) con conservazione a lungo termine dello stadio 0 (I) secondo K. Rai o stadio A secondo J. Binet, assenza di complicanze infettive. Nello studio dello stato mutazionale dei geni VH delle immunoglobuline nella maggior parte di questi pazienti, vengono rilevate mutazioni nei geni VH e non vi è alcuna proteina ZAP-70. È stato dimostrato che il 50-70% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica presenta segni di ipermutazioni somatiche dei geni VH delle cellule B leucemiche. L'analisi citogenetica spesso rivela una delezione di 13q14 associata a un decorso clinico favorevole.

Il decorso progressivo della leucemia linfocitica cronica è inizialmente caratterizzato da un aumento relativamente rapido degli stadi della malattia secondo K. Rai o J. Binet, oppure la diagnosi della malattia è già in uno stadio avanzato. Questa variante è spesso associata a morfologia atipica, linfocitosi ematica elevata e infiltrazione diffusa del midollo osseo. Caratterizzato da linfoadenopatia in aumento, spleno- ed epatomegalia, comparsa di sintomi generali di intossicazione da tumore, frequenti complicazioni infettive sullo sfondo dell'ipogammaglobulinemia, nonché sviluppo di anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia. La maggior parte di questi pazienti non presenta mutazioni nei geni VH nello studio dello stato mutazionale dei geni delle immunoglobuline VH e la proteina ZAP-70 è espressa. Viene anche determinata la frequente presenza di alterazioni citogenetiche che fanno presagire uno scarso esito (delezioni 11q22-23 e 17p, disfunzione della trisomia 12 o p53). Nei pazienti con un decorso progressivo della leucemia linfocitica cronica, la sensibilità alla terapia diminuisce, l'effetto del trattamento è a breve termine e la malattia progredisce costantemente.

La trasformazione della leucemia linfocitica cronica è una transizione verso una condizione molto più maligna chiamata sindrome di Richter. Nei pazienti con leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti, la sindrome di Richter si riferisce allo sviluppo di linfoma diffuso a grandi cellule B, leucemia prolinfocitica, linfoma di Hodgkin o leucemia acuta. La sindrome di Richter si sviluppa nel 2-10% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica nel corso della malattia con un tasso di trasformazione dello 0,5-1% all'anno. Descritto per la prima volta nel 1928 da M. Richter (sarcoma a cellule reticolari generalizzato), il termine fu proposto nel 1968. La classificazione dell'OMS dei tumori ematologici definiva la sindrome di Richter come la trasformazione della leucemia linfatica cronica in un linfoma più aggressivo. Grandi cellule nella sindrome di Richter possono verificarsi come risultato della trasformazione delle cellule originali della leucemia linfocitica cronica e indicano anche l'emergere di un nuovo clone maligno.

La trasformazione della leucemia linfocitica cronica in linfoma a grandi cellule è accompagnata da segni clinici di generalizzazione del processo tumorale, tuttavia, non sempre indica uno stato terminale, uno stadio successivo di progressione del tumore e una prognosi sfavorevole. Per la diagnosi è necessaria una biopsia, ma poiché la sindrome di Richter non si sviluppa contemporaneamente in tutti i linfonodi, è necessario eseguire la tomografia a emissione di positroni per selezionare un nodo per la biopsia con l'attività metabolica più pronunciata (SUV, valore di assorbimento standardizzato , il valore di accumulazione standardizzato è almeno 5 e migliore - più di 7). La trasformazione della leucemia linfocitica cronica ordinaria a cellule mature in leucemia prolinfocitica (5-8% dei casi) è caratterizzata dalla comparsa di un decorso aggressivo e resistente alla terapia della leucemia linfocitica cronica con linfocitosi elevata, rappresentata da prolinfociti (nel sangue e nelle ossa midollo), nonché splenomegalia. La leucemia cronica prolinfocitica a cellule B de novo è più benigna di quella associata alla trasformazione aggressiva.

FATTORI PROGNOSTICI
Attualmente si stanno attivamente specificando possibili fattori di rischio e si presta molta attenzione allo studio dei fattori prognostici nei pazienti con leucemia linfocitica cronica. Si presume che, sulla base di queste conoscenze, sia possibile migliorare la selezione dei pazienti per l'inizio della terapia e la scelta (modifica) della strategia di trattamento.

Fattori prognostici sfavorevoli, indipendentemente dallo stadio clinico, sono età superiore a 55 anni, sesso maschile, razza nera, scarso stato fisico generale e comorbidità clinicamente significative. Molto importante è lo stato mutazionale dei linfociti B (o la presenza di un'aumentata espressione della proteina ZAP-70), che delimitano i due tipi di decorso della leucemia linfatica cronica.

Allo stesso tempo, l'espressione della proteina ZAP-70 è limitata nelle cellule di leucemia linfocitica cronica con geni VH non mutati. In vari laboratori, il metodo immunofluorescente per l'identificazione delle cellule ZAP-70+ in pazienti con leucemia linfocitica cronica non è completamente standardizzato, il che richiede chiarimenti sul significato di ZAP-70 per la pratica clinica di routine. Confrontando i risultati dello studio ZAP-70 e lo stato mutazionale in uno degli studi comparativi condotti negli Stati Uniti, è stata riscontrata una divergenza di risultati del 23%, superiore rispetto ai due precedenti studi europei. La discrepanza può essere spiegata dal fatto che il numero di pazienti nello studio americano era superiore del 50% rispetto ai due studi europei, nonché dall'età più giovane dei pazienti studiati negli Stati Uniti.

La questione se la gravità dell'infiltrazione del midollo osseo e il grado di infiltrazione linfoide (sangue, linfonodi e organi interni e tessuti) siano fattori indipendenti rimane controversa. Il valore predittivo delle informazioni sull'espressione genica di bcl-2, fas e resistenza multifarmaco rimane poco chiaro.

La presenza di un'espressione aberrante dell'antigene mielomonocitico CD14 è stata studiata da V. Callea et al. come fattore prognostico nei pazienti con leucemia linfatica cronica. Allo stesso tempo, hanno dimostrato che la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con una conta di cellule CD14+ superiore a 5x109/l era di 63 mesi e di 136 mesi nei pazienti con una conta di CD14+ inferiore a 5x109/l. Oltre ai dati clinici e di laboratorio e alle caratteristiche genetiche (delezione 17p/mutazione p53), secondo T. Zenz et al., i fattori di prognosi sfavorevole della leucemia linfocitica cronica (gruppo a rischio molto alto) sono la refrattarietà alla fludarabina e la recidiva precoce ( entro 24 mesi) o progressione dopo terapia con R-FC (o simile a R-FC).

18.02.2017

La leucemia linfatica cronica è un tumore comune nei paesi occidentali.

Questa malattia oncologica è caratterizzata da un alto contenuto di leucociti B maturi anormali nel fegato e nel sangue. Anche la milza e il midollo osseo sono interessati. Un segno caratteristico della malattia può essere definito una rapida infiammazione dei linfonodi.

Nella fase iniziale, la leucemia linfocitica si manifesta sotto forma di aumento degli organi interni (fegato, milza), anemia, emorragie e aumento del sanguinamento.

Inoltre, c'è una forte diminuzione dell'immunità, il verificarsi di frequenti malattie infettive. La diagnosi finale può essere stabilita solo dopo tutta una serie di test di laboratorio. Successivamente, viene prescritta la terapia.

Cause di leucemia linfatica cronica

La leucemia linfocitica cronica appartiene al gruppo dei linfomi non Hodgkin. È la leucemia linfatica cronica che rappresenta 1/3 di tutti i tipi e forme di leucemia. Va notato che la malattia viene diagnosticata più spesso negli uomini che nelle donne. E il picco di età della leucemia linfocitica cronica è considerato di 50-65 anni.

In giovane età, i sintomi della forma cronica compaiono molto raramente. Quindi, la leucemia linfocitica cronica all'età di 40 anni viene diagnosticata e si manifesta solo nel 10% di tutti i pazienti con leucemia. Negli ultimi anni, gli esperti hanno parlato di un certo "ringiovanimento" della malattia. Pertanto, il rischio di sviluppare la malattia è sempre presente.

Per quanto riguarda il decorso della leucemia linfocitica cronica, può essere diverso. C'è sia una remissione a lungo termine senza progressione, sia un rapido sviluppo con una fine fatale durante i primi due anni dopo il rilevamento della malattia. Ad oggi, le cause alla base della LLC non sono ancora note.

Questo è l'unico tipo di leucemia che non ha una relazione diretta tra l'insorgenza della malattia e le condizioni ambientali avverse (cancerogene, radiazioni). I medici hanno identificato un fattore principale nel rapido sviluppo della leucemia linfatica cronica. Questo è un fattore di ereditarietà e predisposizione genetica. Inoltre, è stato confermato che nel corpo si verificano mutazioni cromosomiche.

Anche la leucemia linfocitica cronica può essere autoimmune. Nel corpo del paziente iniziano a formarsi rapidamente anticorpi contro le cellule ematopoietiche. Inoltre, questi anticorpi hanno un effetto patogeno sulla maturazione delle cellule del midollo osseo, dei globuli maturi e del midollo osseo. Quindi, c'è una completa distruzione dei globuli rossi. Il tipo autoimmune di LLC è dimostrato dal test di Coombs.

Leucemia linfatica cronica e sua classificazione

Dati tutti i segni morfologici, i sintomi, la rapidità di sviluppo, la risposta al trattamento della leucemia linfocitica cronica è classificata in diversi tipi. Quindi, un tipo è la LLC benigna.

In questo caso, la salute del paziente rimane buona. Il livello di leucociti nel sangue aumenta lentamente. Dal momento di stabilire e confermare questa diagnosi a un notevole aumento dei linfonodi, di norma passa molto tempo (decenni).

Il paziente in questo caso mantiene completamente la sua attività lavorativa attiva, il ritmo e lo stile di vita non sono disturbati.

Inoltre, si possono notare i seguenti tipi di leucemia linfocitica cronica:

• forma di progressione. La leucocitosi si sviluppa rapidamente, in 2-4 mesi. Parallelamente, c'è un aumento dei linfonodi nel paziente.
• forma tumorale. In questo caso, si può osservare un pronunciato aumento delle dimensioni dei linfonodi, ma la leucocitosi è lieve.
• forma del midollo osseo. Si osserva una rapida citopenia. I linfonodi non sono ingranditi. La milza e il fegato rimangono normali.
• leucemia linfatica cronica con paraproteinemia. A tutti i sintomi di questa malattia si aggiunge la gamma M o G monoclonale.
• forma prelimofitica. Questa forma differisce in quanto i linfociti contengono nucleoli. Vengono rilevati nell'analisi di strisci di midollo osseo, sangue, esame dei tessuti della milza e del fegato.
• leucemia a cellule capellute. Non si osserva infiammazione dei linfonodi. Ma lo studio rivela splenomegalia, citopenia. La diagnostica del sangue mostra la presenza di linfociti con citoplasma irregolare e frammentato, con germogli che ricordano i villi.
• Forma dei linfociti T. Si verifica abbastanza raramente (5% di tutti i pazienti). È caratterizzato dall'infiltrazione del derma (leucemico). Si sviluppa molto rapidamente e rapidamente.

Abbastanza spesso in pratica c'è la leucemia linfocitica cronica, che è accompagnata da un ingrossamento della milza. I linfonodi non si infiammano. Gli esperti notano solo tre gradi del decorso sintomatico di questa malattia: lo stadio iniziale, lo stadio dei segni dettagliati e il termico.

Leucemia linfatica cronica: sintomi

Questa malattia oncologica è molto insidiosa. Nella fase iniziale, procede senza alcun sintomo. Può volerci molto tempo prima che compaiano i primi sintomi. E il danno al corpo avverrà sistematicamente. In questo caso, la LLC può essere rilevata solo da un esame del sangue.

In presenza della fase iniziale dello sviluppo della malattia, il paziente è determinato dalla linfocitosi. E il livello dei linfociti nel sangue è il più vicino possibile al livello limite della norma consentita. I linfonodi non sono ingranditi. Un aumento può verificarsi solo in presenza di una malattia infettiva o virale. Dopo il completo recupero, tornano alle loro dimensioni normali.

Il costante aumento dei linfonodi, senza una ragione apparente, può indicare il rapido sviluppo di questa malattia oncologica. Questo sintomo è spesso combinato con l'epatomegalia. Si può anche tracciare una rapida infiammazione di un organo come la milza.

La leucemia linfocitica cronica inizia con un aumento dei linfonodi nel collo e nelle ascelle. Quindi c'è una sconfitta dei nodi del peritoneo e del mediastino. Infine, i linfonodi della zona inguinale si infiammano. Durante lo studio, le palpazioni sono determinate da neoplasie mobili e dense che non sono associate a tessuti e pelle.

Nel caso della leucemia linfocitica cronica, la dimensione dei nodi può arrivare fino a 5 centimetri, o anche di più. I grandi nodi periferici scoppiano, il che porta alla formazione di un evidente difetto estetico. Se, con questa malattia, il paziente ha un aumento e un'infiammazione della milza, del fegato, il lavoro di altri organi interni viene interrotto. Poiché c'è una forte compressione degli organi vicini.

I pazienti con questa malattia cronica spesso lamentano sintomi così comuni:

• maggiore affaticamento;
• fatica;
• diminuzione della capacità lavorativa;
• vertigini;
• insonnia.

Quando si esegue un esame del sangue nei pazienti, si verifica un aumento significativo della linfocitosi (fino al 90%). Il livello di piastrine ed erythrocytes, di regola, rimane normale. Un piccolo numero di pazienti presenta trombocitopenia parallela.

La forma trascurata di questo disturbo cronico è caratterizzata da una significativa sudorazione notturna, un aumento della temperatura corporea e una diminuzione del peso corporeo. Durante questo periodo iniziano vari disturbi immunitari. Dopo questo, il paziente inizia ad ammalarsi molto spesso di cistite, uretrite, raffreddore e malattie virali.

Nel tessuto adiposo sottocutaneo compaiono ascessi e anche le ferite più innocue sono suppurate. Se parliamo della fine letale della leucemia linfocitica, ciò è dovuto a frequenti malattie infettive e virali. Quindi, viene spesso determinata l'infiammazione dei polmoni, che porta a una diminuzione del tessuto polmonare, a una ventilazione ridotta. Inoltre, puoi osservare una malattia come la pleurite essudativa. Una complicazione di questa malattia è una rottura del dotto linfatico nel torace. Molto spesso, i pazienti con leucemia linfocitica sviluppano varicella, herpes, fuoco di Sant'Antonio.

Alcune altre complicazioni includono la perdita dell'udito, l'acufene e l'infiltrazione del rivestimento del cervello e delle radici nervose. A volte la LLC evolve verso la sindrome di Richter (linfoma diffuso). In questo caso, c'è una rapida crescita dei linfonodi e i fuochi si diffondono ben oltre i confini del sistema linfatico. Non più del 5-6% di tutti i pazienti sopravvive a questo stadio di leucemia linfocitica. L'esito letale, di regola, si verifica da emorragie interne, complicazioni da infezioni, anemia. Può verificarsi insufficienza renale.

Diagnosi di leucemia linfatica cronica

Nel 50% dei casi, questa malattia viene rilevata per caso, durante una visita medica di routine o con lamentele su altri problemi di salute. La diagnosi viene effettuata dopo un esame generale, l'esame del paziente, il chiarimento delle manifestazioni dei primi sintomi, i risultati degli esami del sangue. Il criterio principale che indica la leucemia linfocitica cronica è un aumento del livello di leucociti nel sangue. Allo stesso tempo, ci sono alcune violazioni dell'immunofenotipo di questi nuovi linfociti.

La diagnosi microscopica del sangue in questa malattia mostra le seguenti deviazioni:

• piccoli linfociti B;
• grandi linfociti;
• ombre di Gumprecht;
• linfociti atipici.

Lo stadio della leucemia linfocitica cronica è determinato sullo sfondo del quadro clinico della malattia, i risultati della diagnosi dei linfonodi. Per elaborare un piano e un principio di trattamento della malattia, per valutare la prognosi, è necessario condurre una diagnostica citogenetica. Se si sospetta un linfoma, è necessaria una biopsia. Immancabilmente, per determinare la causa principale di questa patologia oncologica cronica, viene eseguita una puntura del midollo osseo, un esame microscopico del materiale prelevato.

Leucemia linfatica cronica: trattamento

Il trattamento delle diverse fasi della malattia viene effettuato con metodi diversi. Quindi, per la fase iniziale di questa malattia cronica, i medici scelgono la tattica dell'attesa. Il paziente deve essere visitato ogni tre mesi. Se durante questo periodo non c'è sviluppo della malattia, la progressione, il trattamento non è prescritto. Bastano controlli regolari.

La terapia è prescritta nei casi in cui il numero di leucociti aumenta almeno due volte durante l'intero semestre. Il principale metodo di trattamento di una tale malattia è, ovviamente, la chemioterapia. Come mostra la pratica dei medici, una combinazione di tali farmaci è considerata altamente efficace:

• rituximab;
• fludarabina;
• ciclofosfamide.

Se la progressione della leucemia linfocitica cronica non si ferma, il medico prescrive un gran numero di farmaci ormonali. Inoltre, è importante eseguire tempestivamente un trapianto di midollo osseo. Negli anziani, la chemioterapia e la chirurgia possono essere pericolose, difficili da tollerare. In questi casi, gli specialisti decidono la terapia con anticorpi monoclonali (monoterapia). In questo caso, viene utilizzato un farmaco come il clorambucile. A volte è combinato con rituximab. Il prednisolone può essere prescritto in caso di citopenia autoimmune.

Tale trattamento dura fino a un notevole miglioramento delle condizioni del paziente. In media, il corso di questa terapia è di 7-12 mesi. Non appena il miglioramento si stabilizza, la terapia viene interrotta. Durante tutto il tempo successivo alla fine del trattamento, il paziente viene regolarmente sottoposto a diagnostica. Se si osservano deviazioni nelle analisi o nel benessere del paziente, ciò indica uno sviluppo reattivo della leucemia linfocitica cronica. La terapia viene ripresa senza fallo.

Per alleviare le condizioni del paziente per un breve periodo, ricorrono all'aiuto della radioterapia. L'impatto si verifica sull'area della milza, dei linfonodi, del fegato. In alcuni casi, l'irradiazione di tutto il corpo, solo a piccole dosi, è molto efficace.

In generale, la leucemia linfocitica cronica è classificata come una malattia oncologica incurabile, che ha una lunga durata. Con un trattamento tempestivo e un esame costante da parte di un medico, la malattia ha una prognosi relativamente favorevole. Solo nel 15% di tutti i casi di leucemia linfocitica cronica c'è una rapida progressione, un aumento della leucocitosi e lo sviluppo di tutti i sintomi. In questo caso, la morte può verificarsi un anno dopo la diagnosi. Per tutti gli altri casi è caratteristica la lenta progressione della malattia. In questo caso, il paziente può vivere fino a 10 anni dopo il rilevamento di questa patologia.

Se viene determinato un decorso benigno della leucemia linfocitica cronica, il paziente vive per decenni. Con una terapia tempestiva, il benessere del paziente migliora nel 70% dei casi. Questa è una percentuale molto alta di cancro. Ma le remissioni a tutti gli effetti e persistenti sono rare.

Per molto tempo ci sono stati due concetti opposti sulla natura della sindrome di Richter. Secondo uno di loro, la sindrome di Richter è una combinazione di due malattie geneticamente non correlate. Nella pratica clinica, questa ipotesi trova conferma diretta solo in quei casi eccezionali in cui il decorso di un tumore linfatico a cellule B è complicato dall'aggiunta di un linfoma a grandi cellule con un fenotipo immunologico (cellule T) diverso.

Più difficile interpretazione delle osservazioni quando entrambe le malattie hanno la stessa affiliazione, meno spesso T- e più spesso B-lineare.

Nei casi in cui su membrana le cellule dei linfociti e dei tumori a grandi cellule mostrano immunoglobuline identiche nel tipo delle catene H e L, sembra ovvio che entrambe le malattie si sviluppino dallo stesso clone iniziale. A volte l'espressione di catene L identiche al tipo può essere combinata con diversi isotipi (classi) di immunoglobuline. Tali risultati confermano anche piuttosto che confutare l'idea di progressione clonale nella sindrome di Richter, poiché, a differenza del linfoma linfocitico/leucemia linfocitica cronica, gli isotipi caratteristici degli stadi successivi della risposta immunitaria sono stati trovati sugli elementi tumorali del linfoma a grandi cellule - (M + D) => M = > G => A (il fenomeno della commutazione degli isotipi delle catene H).

Se acceso membrana dei linfociti e grandi elementi tumorali, vengono determinate immunoglobuline della stessa classe, ma con un diverso tipo di catene L, ad esempio Igrvk-IgMA o IgMh-IgMk, suggeriscono che le malattie provengono da diversi cloni di cellule tumorali.

È stato trovato che ciascuna catena polipeptidica immunoglobuline codificato da diversi elementi genetici che sono spazialmente separati nella configurazione germinale. Nei precursori dei linfociti B, questi elementi devono trovarsi fianco a fianco a seguito della ricombinazione del DNA in modo da formare un unico complesso genico attivo in grado di codificare la sintesi di pesanti (VHD-JH + CH) o leggeri (VLJL + CL) catene polipeptidiche.

In altre parole, di conseguenza riarrangiamento somatico della molecola del DNA dispersi (V1 => n - variabile, D1-5 - diversità, J1-4 - unione, Cu, q, y, a, e - constat) vengono combinati e uno unico per questa popolazione è assemblato da una varietà di opzioni cellule marker clonali. Questo processo, denominato riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline, porta alla formazione di un frammento di DNA che differisce dalla configurazione della linea germinale.

Modello Perestrojka(riarrangiamento) dei geni delle catene leggere pesanti e k o X è unico in ogni specifico tumore delle cellule B. In questo caso, il tumore contiene più copie di identiche associazioni V(D).1, che riflettono l'appartenenza delle cellule allo stesso clone. Nella sindrome di Richter, l'analisi del riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline mediante Southern blotting viene utilizzata come un importante metodo biologico molecolare aggiuntivo per studiare la relazione clonale tra due popolazioni di cellule tumorali che differiscono nelle loro caratteristiche morfologiche.

Metodo di ibridazione blot permette non solo di identificare i frammenti di DNA di restrizione che riflettono le associazioni del gene V(D)J nei linfociti del sangue/midollo osseo e nelle cellule del tessuto tumorale extramidollare, ma anche di confrontarli. Il rilevamento di bande clonali di riarrangiamento della catena H e/o L identiche suggerisce che la sindrome di Richter è il più delle volte un processo maligno monoclonale. Di solito in questi casi, entrambe le popolazioni di cellule tumorali esprimono sulla loro superficie solo un tipo di catene L - sia k che X. non hanno una relazione clonale tra loro. In questi casi, i tumori, di regola, differiscono nel tipo di catene L sintetizzate.

Difficile da interpretare situazioni, in quale dei due tipi di riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline presenti nel tumore, solo uno corrisponde al pattern di riarrangiamento nei linfociti B sangue/midollo osseo. Se i risultati degli studi genetici sono in conflitto con i dati ottenuti dalla fenotipizzazione immunologica delle cellule tumorali possono sorgere serie difficoltà di interpretazione. Una situazione simile è descritta da K. Miyamura et al.

La pubblicazione si riferisce a un paziente di 71 anni con linfocitosi del sangue/midollo osseo, linfoadenopatia cervicale, epato- e splenomegalia e sintomi di intossicazione generale. Morfologicamente, nelle preparazioni del linfonodo è stata trovata un'immagine di linfoma diffuso a grandi cellule.

Nell'osservazione presentata, le cellule tumori linfocitari e a grandi cellule, da un lato, avevano un immunofenotipo identico (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+) e gli stessi riarrangiamenti del gene IgH, dall'altro differivano nel tipo di catene L espresse - X e k, rispettivamente. Quest'ultima circostanza non ha impedito agli autori di concludere che entrambe le malattie avevano molto probabilmente un'origine clonale comune, almeno nelle fasi iniziali della malignità.

Per la giustificazione teorica di tale approccio Sono stati proposti due punti di vista ipotetici. Secondo uno di loro, un evento oncogenico in questo paziente potrebbe essersi verificato molto presto nella serie di differenziazione dei linfociti B: dopo il riarrangiamento dei geni della catena H, ma prima del riarrangiamento dei geni della catena L delle immunoglobuline. Un'altra spiegazione per l'origine comune delle due malattie è che il clone tumorale originale (linfocitario) aveva IgMk legate alla membrana. Dopo l'evoluzione clonale in linfoma a grandi cellule, l'eliminazione dei geni k e il riarrangiamento dei geni h si sono verificati solo nella popolazione dei linfociti tumorali. Ci sembra probabile anche un'altra spiegazione di questa osservazione: è possibile che le cellule ancestrali del tumore linfocitario non abbiano cancellato i geni k e siano persistite per tutto il decorso della malattia in quantità “minori” non rilevate con il metodo Southern .
In futuro, è stato probabilmente questo clone a essere trasformato più efficacemente in linfoma a grandi cellule.

Per molto tempo non è stato chiaro come linfociti il linfoma linfocitario/la leucemia linfocitica cronica sono funzionalmente attivi e in grado di differenziarsi ulteriormente. In una certa misura, il lavoro di L.F. Bertoli et al ha contribuito alla soluzione di questo problema, in cui, inoltre, è stato dimostrato un diverso approccio allo studio delle relazioni clonali nella sindrome di Richter. Gli autori hanno ottenuto anticorpi monoclonali contro il determinante idiotipico (antigenico) delle molecole Ig(M+D) di tipo X espresse sui linfociti di un paziente con leucemia linfocitica cronica.

In immunofluorescenza bicolore Cellule B con membrana Ig(M+D)A. sono stati identificati utilizzando anticorpi anti-idiotipici come la popolazione cellulare predominante nel clone leucemico. Allo stesso tempo, è stato dimostrato che in una certa parte delle cellule IgG e IgA B, così come nella maggior parte delle plasmacellule IgG nel midollo osseo e nel sangue, è stato trovato un determinante idiotipico simile a quello dei linfociti B leucemici. Pertanto, i linfociti leucemici, o almeno alcuni di essi, sono in grado di ricevere stimoli antigenici, commutazione isotipica e differenziazione in plasmacellule.

6 anni dopo la costituzione diagnosi di leucemia linfatica cronica, il paziente è deceduto con sintomi di insufficienza respiratoria causata da infiltrazione tumorale del tessuto polmonare. Un'autopsia ha rivelato un linfoma diffuso a grandi cellule, le cui cellule esprimevano IgMh sulla loro superficie con lo stesso idiotipo dei linfociti del clone originale. Inoltre, il Southern blotting delle cellule del sangue leucemiche e del tessuto del linfoma ha prodotto bande clonali identiche di riarrangiamento dei geni della catena H delle immunoglobuline.

Quindi, in questa osservazione, il generale origine clonale della leucemia linfatica cronica e il linfoma diffuso a grandi cellule è stato confermato non solo dallo studio dell'immunofenotipo, riarrangiamenti genici, ma anche utilizzando anticorpi anti-idiotipici contro le molecole di immunoglobuline espresse sulle cellule tumorali. Come risultato di questi studi, è stata contemporaneamente ottenuta evidenza indiretta della capacità dei linfociti B della leucemia linfatica cronica di differenziarsi fino alle plasmacellule durante il decorso della malattia stessa. Con un blocco nello sviluppo delle cellule leucemiche in una fase successiva di differenziazione, la trasformazione in linfoma a grandi cellule è apparentemente possibile.

Questa possibilità è supportata dall'osservazione E. Cofrancesco et al.. Un paziente con una storia di 6 anni di leucemia linfocitica cronica ha sviluppato un linfoma a grandi cellule con una lesione generalizzata dei linfonodi, del fegato, della milza, dell'intestino, delle ghiandole surrenali, dei reni e delle ossa. Entrambe le popolazioni di cellule linfoidi (piccole e grandi) avevano riarrangiamenti identici dei geni delle immunoglobuline e caratteristiche immunofenotipiche simili (CD5+CD19+CD20+HLA-DR+CD10). Tuttavia, le grandi cellule di linfoma differivano dai linfociti (cellule leucemiche linfocitiche) per un grado maggiore di differenziazione immunologica verso i plasmociti. Ciò è stato confermato dalla comparsa di IgM citoplasmatiche, espressione di CD38, perdita di IgD di membrana e diminuzione della formazione di rosette con eritrociti di topo.

Con combinato Tumori a cellule B la relazione clonale tra i processi maligni è stata studiata anche mediante l'analisi strutturale dei geni delle immunoglobuline. Il lavoro di V. Cherepa-khin et al. è stato il primo in cui, mediante la sequenza nucleotidica del DNA, è stato dimostrato che le cellule del linfoma a grandi cellule e della leucemia linfocitica cronica nella sindrome di Richter possono originare dallo stesso clone, nonostante un diverso immunofenotipo: le cellule del tumore a grandi cellule nel i pazienti erano CD5-negativi.

J. Seymour e J. Campbell ha analizzato casi ben noti della sindrome di Richter indagati con metodi moderni. Hanno scoperto che in circa 2/3 dei casi, la leucemia linfocitica cronica e il linfoma a grandi cellule sviluppato provengono dallo stesso clone, in 1/3 da diversi.

Gli ematologi sanno che non sempre in presenza di tumore linfatico a cellule mature si sviluppa un linfoma a grandi cellule. Inoltre, la sindrome di Richter è un raro fenomeno clinico e morfologico. Secondo vari autori, si verifica solo nel 3-10% dei pazienti con linfoma linfocitico/leucemia linfocitica cronica. In una situazione del genere, sono comprensibili i tentativi di scoprire come la maggior parte dei tumori linfocitari differisca dalla piccola parte complicata dallo sviluppo del linfoma a grandi cellule. Viene avanzata e motivata un'ipotesi piuttosto logica sulla possibile esistenza di un sottogruppo di tumori linfatici a cellule B più suscettibili alle influenze esterne e/o alla trasformazione incontrollata dell'blasto.

Ciò può essere confermato dalla scoperta in linfociti quando complicato dallo sviluppo di linfoma a grandi cellule, sostituendo le mutazioni nei segmenti D e / o Jn dei geni delle immunoglobuline. La maggior parte dei casi di linfoma linfocitario/leucemia linfocitica cronica sono solitamente rappresentati da una popolazione di linfociti B che non presentano tali mutazioni. I risultati dello studio del riarrangiamento dei proto-oncogeni BCL-1, BCL-2, c-MYC, alcuni geni soppressori e TP53 sono talvolta molto difficili da interpretare. Ad esempio, con diversi riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline nelle cellule tumorali nella leucemia linfocitica e nel linfoma a grandi cellule, possono essere rilevati riarrangiamenti identici del proto-oncogene BCL-2.

Mentre i meccanismi sviluppo di tumori a grandi cellule in quei casi in cui proviene dallo stesso clone cellulare della leucemia linfocitica cronica. Lo studio dell'influenza dei fattori di crescita (TGF-p, G-CSF), cambiamenti citogenetici, mutazioni dei geni TP53 e p16, che sono più spesso osservati nella sindrome di Richter che in CLL, c-MYC, il cui riarrangiamento è stato riscontrata in alcuni casi di sindrome di Richter, non introduceva certezza.

Molti lavori sono dedicati allo studio del ruolo del virus di Epstein-Barr in sviluppo della sindrome di Richter. È stato dimostrato che il DNA del virus è stato trovato solo nello sviluppo del linfoma a grandi cellule con cellule simili a cellule di Reed-Sternberg e tumore a grandi cellule con immunofenotipo a cellule T. In tutti questi casi, è stato dimostrato che i linfociti LLC e le cellule del linfoma provengono da cloni diversi.

Il ruolo rimane poco chiaro immunosoppressione, in particolare, causata dal trattamento con fludarabina. Alcuni rapporti, basati su un numero limitato di osservazioni, mostrano un certo aumento dell'incidenza della sindrome di Richter nei pazienti con LLC trattati con fludarabina. In ampie serie basate su osservazioni di diverse centinaia di pazienti di follow-up a lungo termine, non è stato osservato alcun aumento della sindrome di Richter in quelli trattati con analoghi delle purine. È possibile che l'aumento dell'incidenza del linfoma a grandi cellule nel trattamento con fludarabina, indicato da alcuni autori, sia spiegato dal decorso più aggressivo della LLC in questi pazienti, che ha richiesto l'uso della fludarabina.

Sviluppo linfoma a grandi cellule nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule mature, è un segno prognostico scarso e, di regola, è accompagnato dalla comparsa di una serie di nuovi sintomi clinici. I seguenti sono più spesso osservati:
1) un forte aumento dei linfonodi, soprattutto nella cavità addominale, una lesione significativa, a volte isolata della milza e/o la comparsa di formazioni tumorali extranodali isolate;
2) la comparsa di sintomi generali: un aumento della temperatura corporea fino a 38 C o più senza un'apparente causa infettiva, perdita di peso, forte sudorazione;
3) aumento del livello di LDH;
4) ipercalcemia;
5) regressione della linfocitosi ematica e/o midollare, coincidente e talvolta precedente nel tempo la comparsa di sintomi generali e la generalizzazione del processo tumorale extramidollare;
6) un forte deterioramento delle condizioni del paziente.

aspettativa di vita dopo rilevamento del tumore a grandi cellule di solito varia da 6 a 12 mesi, nonostante l'uso di metodi chemioterapici combinati adeguati per i linfomi di alto grado.

In La sindrome di Richter a volte c'è una localizzazione extranodale isolata di focolai di linfoma a grandi cellule. Pertanto, viene descritto il danno alla pelle, i tessuti molli con la germinazione nella vertebra e la sua distruzione, la sostanza del cervello, i testicoli, lo stomaco e / o l'intestino, l'albero bronchiale con la crescita del tumore endobronchiale. La comparsa di questi segni nei pazienti con un tumore linfocitario dovrebbe servire come base per una biopsia diagnostica.
Successivamente, è necessario studio immunomorfologico del tessuto tumorale con uno studio citologico obbligatorio delle impronte per escludere la sindrome di Richter.

Abbiamo osservato 13 pazienti con tumore maligno malattie linfoproliferative che ha proceduto con linfocitosi del sangue e del midollo osseo, che ha sviluppato un linfoma a grandi cellule. Questi pazienti rappresentavano il 3,2% del numero totale di pazienti con linfomi B periferici a piccole cellule. Tra i pazienti con sindrome di Richter, c'erano 6 donne e 7 uomini di età compresa tra 40 e 77 anni.

Clinica principale manifestazione di un processo maligno 12 pazienti hanno avuto un aumento dei linfonodi di diversi gruppi con linfocitosi del sangue e del midollo osseo. In un paziente, la componente extramidollare di un tumore linfocitario era caratterizzata da una lesione isolata della milza.

In morfologico substrato tutti i pazienti erano dominati da piccoli linfociti. Il substrato del tumore linfocitario era caratterizzato dalla tipica coespressione dei marcatori CD5 e CD23 da parte dei linfociti B maturi. Gli elementi tumorali del grande linfoma B differivano immunofenotipicamente dal substrato del linfoma linfocitario per l'assenza di espressione di CD5 in tutti e CD23 - nella metà dei casi studiati.

Tramite 8-180 mesi(mediana 65 mesi), il decorso del processo linfoproliferativo a cellule mature è stato complicato dallo sviluppo di linfoma a grandi cellule con coinvolgimento linfonodale e/o localizzazione extranodale di focolai di crescita tumorale. In diversi pazienti sono stati osservati danni a vari organi e tessuti: pelle, tessuti molli, ossa, ghiandola mammaria, omento, pleura con sviluppo di pleurite, rinofaringe. Tale "trasformazione" in 8 pazienti è stata accompagnata da un deterioramento della condizione e quattro avevano sintomi generali. Nel resto dei pazienti lo stato di salute è rimasto invariato. Durante lo sviluppo del linfoma a grandi cellule (immunoblastico), 5 pazienti su 13 hanno mostrato una regressione spontanea della linfocitosi del sangue e del midollo osseo, ovvero la scomparsa del principale segno di un tumore linfocitario. In 2 pazienti, invece, la generalizzazione del linfoma immunoblastico è stata accompagnata da un aumento della linfocitosi del sangue e del midollo osseo ai valori più alti durante l'intero periodo di osservazione.

La leucemia è un tumore dei globuli bianchi. La leucemia linfocitica cronica (C.91 secondo ICD 10), in contrasto con una malattia come la leucemia linfocitica acuta (C. 91.0 secondo ICD 10), tende a progredire lentamente e colpisce principalmente le cellule mature che sono in grado di svolgere le loro funzioni.

Un altro nome è la leucemia linfocitica cronica. Il tipo più comune di leucemia linfocitica a cellule B colpisce i linfociti B. La quota di cellule t rappresenta solo il 10%.

La leucemia cronica è classificata in base al tipo di cellule colpite dal cancro.

I sintomi della malattia

La leucemia linfocitica cronica in fase iniziale di solito non presenta sintomi evidenti e la qualità della vita non cambia. La storia medica mostra che l'analisi del sangue non è cambiata. Quando si sviluppa la leucemia, compaiono i seguenti sintomi:

• infezioni ripetute che si verificano in un breve periodo di tempo;
• affaticamento dovuto alla mancanza di globuli rossi (anemia);
• sanguinamento o lividi insoliti;
• brividi o febbre;
• sudorazione, soprattutto di notte;
• dolore osseo;
• rapida perdita di peso;
• splenomegalia;
• ingrossamento dei linfonodi.

Cosa succede nella leucemia cronica

Il midollo osseo è una sostanza spugnosa che si trova all'interno delle ossa che contiene cellule specializzate, le cosiddette cellule staminali. Queste cellule staminali si trasformano in uno qualsiasi dei tre tipi di globuli: globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.

La leucemia fa sì che le cellule staminali producano in eccesso globuli bianchi sottosviluppati. Nella leucemia linfocitica cronica, queste cellule sono linfociti.

Questa sovrapproduzione di linfociti a scapito di altre cellule del sangue porta a bassi livelli di globuli rossi e piastrine, che possono causare sintomi di anemia come affaticamento e aumentare la probabilità di forti emorragie.

In alcune persone con leucemia linfocitica cronica, il sistema immunitario del corpo può iniziare a produrre globuli rossi e causare un altro tipo di anemia chiamata anemia emolitica. Ciò potrebbe richiedere un trattamento a lungo termine per tutta la vita.

Anche i globuli bianchi non si formano correttamente. Questi linfociti immaturi sono molto meno efficaci nel combattere batteri e virus, rendendoti più vulnerabile alle infezioni.

Cause di leucemia linfatica cronica

Nella maggior parte dei casi, non è noto cosa causi la leucemia. Tuttavia, ci sono alcuni fattori di rischio che possono aumentare le possibilità di sviluppare la leucemia cronica.

I fattori di rischio noti per la leucemia cronica includono:

• predisposizione ereditaria o storia familiare;
• fattore etnico;
• infezioni frequenti: polmonite, sinusite, fuoco di Sant'Antonio;
• la leucemia colpisce più comunemente i maschi.

Eredità

Nella maggior parte dei casi, la leucemia linfocitica cronica è ereditaria. Quando si eredita un gene mutazionale, aumenta la tendenza a sviluppare la malattia. Ciò significa che potrebbero esserci parenti che portano determinati geni nella tua famiglia. Questa sarà la base per lo sviluppo della leucemia linfocitica cronica.

Influenza familiare

Gli studi hanno dimostrato che lo sviluppo della leucemia è influenzato dalla storia familiare, cioè le persone che hanno genitori o un fratello o una sorella con leucemia linfatica cronica sono più a rischio di sviluppare la leucemia linfocitica.

Etnia

La leucemia linfocitica cronica colpisce più comunemente le persone di origine europea, americana e australiana.Tali malattie sono rare nelle persone provenienti da Cina, Giappone e Sud-est asiatico e colpiscono anche i neri in misura minore. Non è ancora chiaro perché la malattia si manifesti in persone di determinate nazionalità.

Altre condizioni mediche

Gli studi hanno dimostrato che la presenza di determinate condizioni aumenta significativamente il rischio di sviluppare questa malattia. Si tratta principalmente di infezioni, anemia emolitica autoimmune, artrosi cronica, prostatite.

È stato dimostrato che, oltre al fatto che la leucemia linfocitica cronica si sviluppa sulla base di queste malattie, le stesse malattie elencate possono verificarsi sullo sfondo della leucemia a causa di una diminuzione dell'immunità. Questo è tipico quando c'è una fase iniziale della malattia.

La leucemia linfocitica cronica si verifica quando è presente una malattia come l'HIV o l'AIDS o quando una persona assume farmaci dopo un trapianto d'organo. Tutto ciò può anche aumentare il rischio di sviluppare la malattia e ridurre l'aspettativa di vita.

esposizione alle radiazioni

È noto che l'esposizione alle radiazioni aumenta la possibilità di altri tipi di leucemia, ma ciò non si applica specificamente al fatto che si verifica la leucemia linfocitica cronica.

Età e sesso

Per ragioni sconosciute, gli uomini hanno circa il doppio delle probabilità di sviluppare la malattia rispetto alle donne. Il rischio di sviluppare la leucemia aumenta con l'età.

Principali sintomi

Fondamentalmente, solo fino al 40-50% della linfocitosi è determinato nel sangue, sebbene il numero totale di globuli bianchi rientri nell'intervallo normale. I linfonodi non sono ingranditi, ma la loro crescita è evidente in varie infezioni batteriche e virali. Con l'eliminazione del focus patologico, vengono ridotti alle dimensioni normali.

La crescita o l'allargamento dei linfonodi avviene gradualmente e inizia nel collo, e successivamente colpisce il mediastino, le ascelle, alcune aree della cavità addominale e le pieghe inguinali. Allo stesso tempo, i pazienti si lamentano di una condizione rotta, sudorazione notturna. Va notato che né l'anemia né la trombocitopenia vengono rilevate negli esami del sangue.

Nel tempo, c'è un aumento significativo dei linfociti: la loro percentuale raggiunge l'80-90%. Ma allo stesso tempo, la produzione di altri globuli potrebbe non risentirne.

Non c'è stabilità nello sviluppo dei cambiamenti se viene eseguito un esame del sangue. Nello studio vengono determinati sia i linfociti B che i linfociti T e sono maturi, senza forme patologiche.

In uno studio dettagliato si trovano cellule modificate non specifiche. Ma il sintomo principale della leucemia linfocitica cronica è la presenza nel sangue di nuclei deformati di linfociti, le cosiddette ombre di Gumprecht. Più sono, più pronunciato è il processo.

Con il progredire della malattia, un esame del sangue mostra la presenza di prolinfociti e linfoblasti. Lo stadio avanzato della malattia è caratterizzato dal fatto che ce ne sono un numero abbastanza elevato.

Diagnostica

Un esame del sangue di routine può aiutare a diagnosticare la leucemia linfocitica cronica o acuta. Tuttavia, è necessaria una visita dal medico se si sospettano segni o sintomi di leucemia. In questo caso, il medico raccoglie attentamente un'anamnesi per determinare l'influenza dei geni mutati.

Il terapeuta eseguirà anche un esame fisico per verificare la presenza di ghiandole gonfie, un significativo ingrossamento della milza e qualsiasi segno di sanguinamento anomalo.

Se il tuo medico sospetta la leucemia, ti indirizza a un ematologo specializzato in malattie del sangue, delle cellule del sangue e degli organi che formano il sangue. Dovresti anche sottoporti ad altri test, come una radiografia per escludere altre possibili cause dei sintomi, un'ecografia o una TAC per controllare i tuoi organi.

La leucemia linfocitica cronica viene diagnosticata dopo un'attenta conta dei linfociti, immunofenotipizzazione. Questo test prevede l'esame dei linfociti in modo più dettagliato per distinguere la leucemia linfocitica cronica da altre malattie che possono anche causare livelli elevati di linfociti.

Biopsia del midollo osseo

Nella maggior parte dei casi è necessario un esame del midollo osseo. Per questo, viene eseguita una biopsia da un sito sulla superficie posteriore dell'osso pelvico in anestesia locale. Un campione di midollo osseo sarà esaminato per le cellule tumorali. La loro presenza indica una malattia. Questo studio aiuta nella diagnosi delle malattie: leucemia linfatica acuta e leucemia linfatica cronica (ICD 10). Vengono utilizzati i seguenti studi:

• analisi citogenetica;
• citometria a flusso (usata per l'immunofenotipizzazione).

Il trattamento della leucemia dipende dalla forma e dallo stadio della lesione.

Trattamento della leucemia linfatica cronica

La fase iniziale della leucemia linfocitica cronica della malattia non necessita di trattamento. Alcune persone possono vivere per anni o decenni con la leucemia linfocitica cronica senza sviluppare sintomi. Un'anamnesi in un centro di oncologia o ematologia viene spesso presa per i pazienti che si trovano nella fase terminale.

Questo perché la maggior parte dei programmi di trattamento include la chemioterapia o la terapia citostatica, che ha effetti collaterali. In questi casi si raccomanda una politica di "vigile attesa", che prevede visite periodiche dal medico ed esami del sangue per monitorare rigorosamente le condizioni generali. Se è necessario un trattamento, di solito è raccomandata la chemioterapia.

La radioterapia può anche essere necessaria per migliorare la qualità della funzione dei linfonodi. Il trattamento, in alcun modo, non può curare completamente la leucemia linfocitica cronica, ma può rallentarne il progresso e portare alla remissione (periodi in cui non ci sono segni o sintomi).

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Sulla base del quadro clinico e di laboratorio leucemia linfatica cronica (HLL) ci sono due sindromi cliniche principali e tre principali cambiamenti di laboratorio in un esame del sangue clinico che può essere eseguito in qualsiasi istituto medico.

Le sindromi cliniche sono:

1) linfoadenopatia generalizzata: linfonodi di consistenza morbida o densamente elastica, indolori, non saldati ai tessuti circostanti (tranne nei casi di trasformazione maligna), possono formare pacchetti, la pelle sopra di essi non viene modificata, non formano fistole;

2) epato- e splenomegalia. Cambiamenti nell'analisi clinica del sangue: leucocitosi, linfocitosi assoluta, cellule di leucolisi (ombre di Botkin-Gumprecht).

In molti pazienti, per molti anni si può notare solo linfocitosi - 40-50%, sebbene il numero totale di leucociti oscilli attorno al limite superiore della norma. I linfonodi possono essere di dimensioni quasi normali, ma aumentano con varie infezioni (ad esempio con tonsillite) e dopo l'eliminazione del processo infiammatorio si riducono alla loro dimensione originale.

I linfonodi aumentano gradualmente, di solito principalmente sul collo, sotto le ascelle, quindi il processo si diffonde al mediastino, alla cavità addominale e alla regione inguinale. Ci sono fenomeni aspecifici comuni a tutte le leucemie: stanchezza da appendere, debolezza, sudorazione. Nelle prime fasi della malattia, nella maggior parte dei casi non c'è anemia e trombocitopenia.

Un segno distintivo della LLC è un aumento del numero di leucociti del sangue periferico con un numero significativo di piccoli linfociti maturi - più di 5x10 9 / l (un segno diagnostico affidabile è il loro numero superiore a 10x10 9 / l), l'identificazione di "Botkin -Ombre di Gumprecht" (cellule di leucolisi) - distrutte durante la cottura striscio di linfociti e presenza di un caratteristico immunofenotipo di cellule linfoidi - CD5+, CD19+, Cd20+, CD22+, CD79a+, CD23+, CD43+, CD11c+/-, CD10-, ciclina D1- .

La linfocitosi nel sangue aumenta gradualmente: l'80-90% dei linfociti, di regola, viene osservato con la sostituzione quasi totale del midollo osseo da parte loro. La diffusione del tessuto linfatico nel midollo osseo potrebbe non inibire la produzione di cellule normali per anni. Anche quando si raggiunge un numero elevato di leucociti nel sangue di 100.000 per 1 μl o più, spesso non c'è anemia, la conta piastrinica è normale o leggermente ridotta.

Il puntato del midollo osseo mostra un aumento della percentuale di linfociti nel mielogramma - di solito più di 30. Questo segno è affidabile per la diagnosi di leucemia linfocitica cronica, se il puntato non è significativamente diluito con il sangue periferico. Nella biopsia della trefina si notano escrescenze caratteristiche di cellule linfoidi, più spesso diffuse.

La morfologia dei linfociti nella leucemia linfocitica cronica non ha caratteristiche stabili e tipiche. Può cambiare durante il decorso della malattia sotto l'influenza di infezioni virali. Nel sangue, la maggior parte delle cellule sono linfociti B maturi, non diversi da quelli normali.

Insieme a tali cellule, possono esserci elementi linfocitari con un nucleo più omogeneo, che non hanno ancora la cromatina grumosa grossolana di un linfocita maturo, con un'ampia fascia di citoplasma, che a volte, come nella mononucleosi infettiva, ha illuminazione perinucleare. I nuclei cellulari possono avere una peculiare torsione delle anse della cromatina o essere correttamente rotondi; ci sono anche nuclei a forma di fagiolo; il citoplasma è dai contorni spezzati, talvolta con elementi di "pelosità", ma senza le caratteristiche istochimiche della leucemia a cellule capellute.

Un segno caratteristico della leucemia linfocitica cronica sono i nuclei fatiscenti dei linfociti - le ombre di Botkin-Gumprecht. Il loro numero non è un indicatore della gravità del processo. Le cellule di leucolisi sono un artefatto: non esistono nel sangue liquido, si formano durante la preparazione di uno striscio.

All'inizio della malattia, di solito non ci sono prolinfociti nella formula dei leucociti. Tuttavia, ci sono casi di leucemia linfocitica cronica, che fin dall'inizio sono accompagnate da una netta predominanza di prolinfociti nelle cellule del sangue con cromatina nucleare omogenea, ma con un nucleolo distinto. Su questa base viene isolata una forma prolinfocitica di leucemia linfatica cronica (Vorobiev A.I. et al., 1985-2000). A volte tale leucemia può verificarsi con la secrezione di immunoglobuline monoclonali (tuttavia, questa non è una rarità nella leucemia linfocitica cronica a cellule mature ordinarie).

Con il progredire della malattia, nel sangue iniziano a comparire prolinfociti solitari e meno spesso linfoblasti. Il loro gran numero appare solo nella fase terminale della malattia.

stato iniziale

L'esordio di varianti benigne e progressive della forma tipica di LLC è quasi lo stesso. Nel periodo iniziale, i pazienti di solito non mostrano disturbi significativi, le condizioni generali sono soddisfacenti. Tuttavia, alcuni pazienti anche in questo periodo possono lamentare leggera debolezza, sudorazione, frequenti raffreddori.

Di norma, l'emoblastosi viene rilevata per caso (durante gli esami preventivi, quando si contatta un medico per qualsiasi altra malattia). I principali segni clinici di LLC in questa fase sono i linfonodi ingrossati, leucocitosi e linfocitosi.

Molto spesso in questa fase c'è un leggero aumento dei linfonodi, di regola, in una certa sequenza. Di solito, prima di tutto, il cervicale, poi l'ascellare e molto più tardi (il più delle volte nella fase avanzata della malattia) - aumentano altri gruppi di linfonodi. Linfonodi ingrossati nella leucemia linfatica cronica consistenza molle-elastica pastosa.

Va sottolineato che la densità dei linfonodi non è tipica per questo stadio della leucemia linfocitica cronica. Le dimensioni dei linfonodi ingrossati sono diverse: da un aumento piccolo a un aumento molto significativo. Di norma, i linfonodi sono indolori, non saldati alla pelle e tra loro, non ulcerano e non suppurano.

Il secondo segno caratteristico della leucemia cronica nel periodo iniziale è la leucocitosi (di solito 10-30x10 9 /l) e un aumento del numero di linfociti fino al 60-80%. AI Vorobyov et al. (2003) indica che il numero di leucociti nella fase iniziale può salire a 50x10 9 /L.

I criteri principali per il periodo iniziale della leucemia linfocitica cronica sono:

Ingrossamento lieve o moderato di più linfonodi di uno o più gruppi;
leucocitosi non superiore a 50x10 9 /l;
mancanza di tendenza ad un aumento significativo della leucocitosi;
condizione soddisfacente del paziente, assenza di disfunzione di altri organi e sistemi (stato di compenso).

Con un decorso benigno della malattia, il periodo iniziale può durare diversi anni. L'aumento della leucocitosi è lento (entro 2-3 anni). Con lo sviluppo di processi infettivi e infiammatori, il numero di leucociti e linfociti nel sangue può aumentare in modo significativo, ma dopo aver interrotto l'infezione, leucocitosi e linfocitosi tornano al loro numero precedente. Linfonodi e milza sono di dimensioni normali o leggermente ingrandite, la consistenza dei nodi è elastica, la loro dimensione non cambia.

Con un decorso progressivo della leucemia linfatica cronica, lo stadio iniziale della malattia non dura a lungo, il numero di leucociti e linfociti aumenta costantemente di mese in mese, le condizioni generali peggiorano e si nota un aumento significativo dei linfonodi. I linfonodi cervicali, sopraclavicolari sono solitamente ingrossati prima, poi quelli ascellari, la loro consistenza è testosa. La milza all'inizio non è palpabile o leggermente ingrandita, in seguito le sue dimensioni aumentano notevolmente.

Il periodo di manifestazioni cliniche pronunciate (stadio avanzato)

In questo periodo, c'è un quadro clinico dettagliato della leucemia linfocitica cronica. I pazienti lamentano grave debolezza generale, riduzione delle prestazioni, sudorazione significativa, soprattutto di notte, perdita di peso, febbre, linfonodi ingrossati.

All'esame si nota linfoadenopatia generalizzata. In questo periodo della malattia, quasi tutti i gruppi di linfonodi periferici sono generalmente ingranditi: sottomandibolare, cervicale posteriore e anteriore, sopraclavicolare, ascellare, inguinale, ecc. Il grado di ingrossamento dei linfonodi è diverso: dalle dimensioni di un pisello a un uovo di gallina.

La consistenza dei linfonodi rimane ancora elastica-tessuta, non sono saldati tra loro e la pelle. Tuttavia, con un aumento significativo dei linfonodi di un gruppo, possono sembrare un conglomerato. Con l'aiuto di metodi di ricerca speciali ( procedura ecografica (ultrasuoni),TAC (TC), radiografia) rivela anche un aumento dei linfonodi intratoracici, intra-addominali e retroperitoneali, tuttavia, in una forma tipica (classica) di LLC, non si osservano segni di compressione degli organi interni, a differenza della forma simil-tumorale. Nel sangue si notano leucocitosi e linfocitosi assoluta con vari gradi di gravità.

Accademico A.I. Vorobyov et al. (1985-2000) sulla base dei segni morfologici e clinici, inclusa la risposta alla terapia, si distinguono le seguenti forme cliniche e di laboratorio di LLC:

1) benigno;
2) Progressivo (classico);
3) tumore;
4) Splenomegalico (splenico);
5) addominale;
6) prolinfocitario;
7) Midollo osseo.

Forma benigna

Secondo AI Vorobyov et al. (1985-2003), nella forma benigna di LLC, "c'è un aumento molto lento, evidente solo per anni, ma non mesi, della linfocitosi nel sangue in parallelo con un aumento del numero di leucociti". La leucocitosi in questa forma di LLC non è elevata, generalmente inferiore a 30x10 9 /l, in alcuni casi può raggiungere 50x10 9 /l. La percentuale di linfociti nel sangue è 60-70.

La leucocitosi rimane costantemente al di sotto di questo livello per almeno 3 anni dal primo esame del sangue con leucocitosi. I linfonodi non sono ingranditi o quelli cervicali sono leggermente ingranditi (non più di 2 cm). Un aumento molto lento della leucocitosi e della linfocitosi fino a un notevole aumento dei linfonodi può durare anni o decenni.

Per tutto questo tempo, i pazienti sono sotto osservazione del dispensario, sono normodotati, gli è vietato solo un aumento dell'insolazione (non puoi prendere il sole, ma puoi nuotare e rilassarti nel sud, ad eccezione di luglio e agosto). Gli esami del sangue con conta delle piastrine e dei reticolociti vengono eseguiti ogni 1-3 mesi.

Nella forma benigna, al punto in cui il deterioramento può richiedere una terapia, in molti casi non vengono eseguite una puntura sternale diagnostica, una biopsia della trefina e una biopsia linfonodale. Questi studi danneggiano in modo significativo la psiche del paziente, che spesso non ha bisogno di farmaci citostatici fino alla fine dei suoi giorni, ma non possono aggiungere nulla alla diagnosi di questa forma della malattia. È vero, solo uno specialista esperto può prendere tali decisioni.

Con questo modulo, che I.A. Kassirsky ha definito l'aspettativa di vita "congelata" in generale potrebbe non dipendere dalla presenza di leucemia linfocitica cronica e i pazienti anziani muoiono per patologia concomitante, in assenza di segni di progressione dell'emoblastosi.

In una forma benigna, la malattia si verifica nel 20-30% dei pazienti (Vorobiev A.I. et al., 2003). L'aspettativa di vita di questi pazienti è la stessa della popolazione generale.

Forma progressiva (classica).

Inizia allo stesso modo del benigno, ma il numero di leucociti aumenta di mese in mese, così come le dimensioni dei linfonodi. La principale manifestazione di questa forma di LLC è un aumento significativo del numero di leucociti. La leucocitosi può raggiungere 500-1000x10 9/l o più.

Allo stesso tempo, aumenta anche il numero di linfociti nella formula dei leucociti (fino al 90-99%). Predominano le forme mature, ma, di regola, si trovano il 5-10% dei prolinfociti. Il contenuto di eritrociti, emoglobina e piastrine è inizialmente normale e, con leucocitosi elevata e linfocitosi significativa, sono generalmente ridotti a causa dello spostamento di germogli sani da parte di linfociti patologici o per l'aggiunta di complicanze autoimmuni.

Allo stesso tempo, aumenta anche la dimensione dei linfonodi. La consistenza dei nodi può essere pastosa, morbida o leggermente elastica. La densità "di legno" di solito non esiste e, se compaiono tali nodi, dovrebbero essere sottoposti a biopsia per escludere la trasformazione maligna. Nella maggior parte dei casi, è possibile rilevare un leggero aumento dei linfonodi anche con lievi alterazioni nel sangue. A volte il primo sintomo del loro aumento è una reazione a un'infezione: nelle malattie respiratorie acute, i linfonodi aumentano e poi diminuiscono nuovamente di dimensioni.

L'allargamento della milza in questi pazienti nella maggior parte dei casi appare più tardi dell'ingrossamento dei linfonodi e raramente raggiunge dimensioni significative. Ancora più tardi, il fegato di solito si ingrandisce. Non esiste un'elevata correlazione tra il grado di infiltrazione linfoide del midollo osseo, l'altezza della leucocitosi e le dimensioni dei linfonodi, della milza e del fegato.

A volte al momento di una malattia respiratoria acuta, il paziente ha una perdita dell'udito e un "senso di congestione" nelle orecchie. All'esame viene rilevata la proliferazione del tessuto linfoide alla bocca delle trombe di Eustachio, il suo gonfiore durante il periodo dell'infezione provoca la chiusura del lume delle tube.

In alcuni casi di LLC, le manifestazioni cliniche della malattia (linfonodi ingrossati, milza, fegato) sono assenti nei pazienti anche con leucocitosi e linfocitosi molto elevate. In tali osservazioni, lo studio del midollo osseo puntato di solito rivela uno spostamento quasi totale degli elementi granulociti ed eritroidi del midollo osseo da parte dei linfociti.

Il termine "forma classica" significa che in questa forma si verifica la maggior parte dei casi di LLC - 45-50% (Vorobiev AI et al., 2003). La terapia citostatica per questi pazienti viene solitamente prescritta con un notevole aumento di tutte le manifestazioni della malattia, la leucocitosi (di solito più di 100-150x10 9 /l) e in primo luogo la dimensione dei linfonodi. La sopravvivenza mediana è di 96 mesi (Nikitin E.A., Lorie Yu.Yu., Melikyan AL, 2003).

Forma del tumore

Una caratteristica di questa forma, che ne ha determinato il nome, è un aumento significativo e una consistenza densa dei linfonodi con bassa leucocitosi. Le tonsille sono ingrandite, spesso sono quasi chiuse l'una con l'altra. L'allargamento della milza è generalmente moderato, ma può essere significativo.

Nella formula dei leucociti, viene mantenuta una percentuale sufficiente di neutrofili - 20 o più. Nel midollo osseo, di solito non più del 20-40% dei linfociti, sebbene vi sia anche una sconfitta totale. Nonostante la significativa iperplasia del tessuto linfatico, l'intossicazione non è molto pronunciata per molto tempo, a differenza del linfoma generalizzato, con il quale a volte viene identificata questa forma di leucemia linfocitica cronica.

Riassumendo tutti i dati clinici, di laboratorio e strumentali, si possono distinguere le seguenti caratteristiche di questa forma di LLC:

Ingrossamento pronunciato dei linfonodi, sono indolori, densa consistenza elastica, si fondono tra loro, formano conglomerati. In primo luogo, i linfonodi cervicali, quindi ascellari e inguinali aumentano notevolmente. L'allargamento dei linfonodi può essere diagnosticato non solo dalla palpazione, i conglomerati dei linfonodi sono chiaramente visualizzati. Spesso la prima lamentela di tali pazienti è "l'impossibilità di abbottonare il colletto della camicia", secondo i pazienti, "il collo diventa spesso", il cosiddetto. "collo di lotta" Insieme ad un aumento dei linfonodi periferici, è possibile un aumento dei linfonodi paratracheali con compressione della trachea e dei grandi bronchi. In alcuni pazienti, i linfonodi intra-addominali aumentano con la compressione della vena porta e delle vie biliari, che porta allo sviluppo della sindrome da ipertensione portale e dell'ittero ostruttivo. Forse un aumento dei linfonodi retroperitoneali con compressione degli ureteri e violazione del deflusso di urina.

La presenza nelle biopsie di linfonodi di proliferazione diffusa di cellule linfoidi omogenee con nuclei leggeri; a differenza del linfoma, non ci sono segni di atipismo e polimorfismo. Linfociti e prolinfociti maturi si trovano nelle impronte del linfonodo;

Infiltrazione linfocitica diffusa totale del midollo osseo durante la trepanobiopsia dell'ala iliaca, nel puntato sternale, una pronunciata proliferazione di linfociti maturi (circa 20-40%);

Leucocitosi moderata nel sangue periferico - circa 20.000-50.000 in 1 ml; nella formula dei leucociti, circa il 60-80% dei linfociti e neutropenia moderata (il numero di neutrofili arriva fino al 20% o più).

Questa forma di leucemia linfocitica cronica ha un decorso rapidamente progressivo, la sopravvivenza mediana è di 36 mesi (Nikitin E.A., Lorie Yu.Yu., Melikyan AL, 2003). La diagnosi della forma tumorale della LLC è immediatamente la base per la nomina della terapia citostatica.

Forma splenomegalica (splenica).

La forma splenomegalica è stata sostanzialmente isolata già nel determinare lo stadio di leucemia linfocitica cronica secondo Rai, quando si è scoperto che lo stadio del processo, che procede solo con linfocitosi e ingrossamento della milza - stadio II, è prognosticamente più favorevole di tutti i altri, tranne zero, si manifestano solo con linfocitosi nel sangue e nel midollo osseo.

I. Dighiero et al. (1979) hanno proposto di isolare la forma splenica della leucemia linfocitica cronica con un aumento predominante della milza con un moderato ingrossamento dei linfonodi e un diverso livello di leucociti. La milza in tali pazienti può occupare gran parte della cavità addominale e, con il progredire della malattia, causare sindromi compressive e dolorose.

Questa forma si differenzia dal linfocitoma della milza per una crescita diffusa di elementi linfatici nel midollo osseo (trepanobiottato), nei linfonodi e nella milza. Spesso aumenta (non molto significativamente) e il fegato. Il numero di leucociti nel sangue periferico può essere diverso, ma di solito la leucocitosi aumenta nel corso dei mesi. Si osserva spesso anemia emolitica.

La sopravvivenza mediana di tali pazienti è di 62 mesi (Nikitin E.A., Lorie Yu.Yu., Melikyan AL, 2003).

Forma addominale

Se per mesi o anni la crescita del tumore è limitata quasi esclusivamente ai linfonodi della cavità addominale, questa forma di LLC è chiamata addominale. L'ecografia e la TC vengono utilizzate per rilevare i linfonodi intraperitoneali ingrossati.

Forma prolinfocitica

La forma prolinfocitica differisce principalmente nella morfologia dei linfociti, che negli strisci (sangue e midollo osseo) le impronte hanno un nucleolo ampio e chiaro. La condensazione della cromatina nel nucleo, come mostrato dalla microscopia elettronica, è espressa moderatamente e principalmente lungo la periferia. Nelle preparazioni istologiche dei linfonodi e della milza in questa forma di leucemia, i linfociti contengono anche nucleoli. La caratterizzazione immunologica rivela la natura dei linfociti B (80%) e T (20%) della leucemia linfocitica prolinfocitica.

A differenza dei linfociti B della tipica leucemia linfocitica cronica, in questa forma si trova un'abbondanza di immunoglobuline, più spesso di tipo M o D, sulla superficie dei linfociti leucemici; inoltre, questi linfociti formano poche rosette con eritrociti di topo. Secondo AI Vorobyov et al. (2003), "secondo le caratteristiche dei marcatori immunologici, la forma prolinfocitica è più antica della consueta leucemia linfocitica maligna". Con questa forma di LLC, molto spesso vengono determinate anomalie cromosomiche.

Le principali caratteristiche cliniche e di laboratorio della forma prolinfocitica sono:

L'età dei pazienti nel 50% dei casi è superiore a 70 anni;
grave debolezza, perdita di peso, tendenza alle emorragie;
splenomegalia significativa
ingrossamento non pronunciato dei linfonodi;
infiltrazione con cellule cutanee leucemiche nell'area del tronco, viso, mani, comparsa di un'eruzione cutanea papulare non pruriginosa (in circa 1/3 dei pazienti con leucemia T-prolinfocitica;

Cambiamenti nell'analisi del sangue periferico: nel 70-80% dei pazienti il ​​numero di linfociti supera i 100.000 per 1 μl (100x10 9 /l), mentre il 30-50% di tutti i linfociti è rappresentato da prolinfociti; caratterizzato da anemia e trombocitopenia;
reazione citochimica positiva delle cellule linfoidi all'attività della fosfatasi acida (sotto forma di granuli, a volte formando un blocco, completamente soppressa dal tartrato); circa la metà delle cellule contiene a-naftilesterasi; il glicogeno si trova nelle cellule linfoidi sotto forma di piccoli granuli; la reazione alla mieloperossidasi è negativa;
pronunciata proliferazione di prolinfociti nel midollo osseo (secondo i dati del mielogramma);
rapida progressione della malattia e bassa efficienza della terapia citostatica.

L'aspettativa di vita media dei pazienti con forma prolinfocitica di LLC è di circa 3 anni.

Forma del midollo osseo

Fu descritto per la prima volta nel 1937 da Storti con il nome di limfadenia ossium. Questa forma è caratterizzata da pancitopenia rapidamente progressiva, sostituzione totale o parziale del midollo osseo da parte di linfociti maturi a crescita diffusa. I linfonodi non sono ingranditi, anche la milza, con rarissime eccezioni, non è ingrandita, il fegato è di dimensioni normali.

Morfologicamente si nota l'omogeneità della struttura della cromatina nucleare, a volte è picnotica, meno spesso ci sono elementi strutturali che assomigliano lontanamente alle esplosioni; citoplasma con basofilia pronunciata, stretto, spesso irregolare. La prognosi è estremamente sfavorevole.

A titolo di esempio, diamo due casi, un tipico decorso classico della leucemia linfocitica cronica e una forma rara di questa malattia.

Esempi clinici

Paziente A., nato nel 1933 La diagnosi di "Leucemia linfatica cronica" è stata fatta per la prima volta nel 1991. La diagnosi primaria era lo stadio A secondo la classificazione Binet. Linfonodi periferici di diametro non superiore a 2 cm. Non c'è sindrome emorragica sulla pelle e sulle mucose visibili. Respirazione vescicolare nei polmoni, nessun respiro sibilante. I suoni del cuore sono chiari, il ritmo è corretto. L'addome è morbido, indolore alla palpazione. Fegato sul bordo dell'arco costale. La milza non è ingrandita.

Esame del sangue clinico: emoglobina - 140 g / l, eritrociti - 4,5 x 10 12 / l, leucociti - 27x10 9 / l, piastrine - 180x10 9 / l, segmentati - 12%, monociti - 2%, linfociti 85%.

Dal 1991 al 1996 Il paziente è stato monitorato dinamicamente in un poliambulatorio. Nel 1996 è stato notato un aumento dei linfonodi fino a 2 cm di diametro. Il polo inferiore della milza iniziò a essere palpato nell'ipocondrio sinistro. È stata avviata la terapia di contenzione primaria con clorambucile. Dal 1996 al 2005 non è stata osservata alcuna progressione della malattia durante la terapia di contenzione primaria.

Dal 2005, a causa di un aumento significativo della milza (il polo inferiore era palpato a livello delle ossa pelviche) e del fegato (il bordo inferiore era palpato 12 cm sotto il bordo dell'arco costale), linfoadenopatia generalizzata (i linfonodi sono stati ingranditi fino a 4-5 cm, consistenza elastica densa, saldati in conglomerati), hanno iniziato a svolgere la terapia citostatica del corso (monoterapia con ciclofosfamide, corsi di polichemioterapia secondo i protocolli SR, COP, CHOP).

Dal 2008 è stata avviata la terapia secondo il protocollo FCR, sono stati condotti 8 corsi (2008-2009). Prima di iniziare la terapia secondo il protocollo FCR, le dimensioni dei linfonodi periferici di tutti i gruppi sono fino a 3-4 cm, saldati in conglomerati. Secondo i dati TC, i linfonodi mediastinici, intraperitoneali e retroperitoneali sono ingranditi, saldati in conglomerati. Fegato: il bordo inferiore è stato palpato 10 cm sotto il bordo dell'arco costale.

Il polo inferiore della milza è stato palpato a livello dell'ombelico. Esame del sangue clinico: emoglobina - 65 g / l, eritrociti - 2,5x10 9 / l, leucociti - 120x10 9 / l, piastrine - 80x10 9 / l, segmentati - 2%, linfociti 98%. Dopo 8 corsi di RFC, è stata raggiunta la completa remissione della LLC. I linfonodi di tutti i gruppi rientravano nei limiti normali. Non c'è sindrome emorragica sulla pelle e sulle mucose visibili. Respirazione vescicolare nei polmoni, nessun respiro sibilante. L'addome è morbido, indolore alla palpazione. Fegato sul bordo dell'arco costale. La milza non è stata determinata dalla palpazione.

La remissione è continuata dal 2009 al 2014. Nel novembre 2014 - una ricaduta. I linfonodi periferici di tutti i gruppi sono ingranditi fino a 3-4 cm, saldati in conglomerati, densità pietrosa. Il polo inferiore della milza è palpabile a livello delle ossa pelviche. Secondo la TC, i linfonodi mediastinici, intraperitoneali e retroperitoneali erano ingranditi.

Esame del sangue clinico: emoglobina - 95 g / l, eritrociti - 3,0x10 12 / l, leucociti - 17x10 9 / l, piastrine - 100x10 9 / l, segmentati - 5%, linfociti 95%. Secondo l'esame istologico del linfonodo, è stata diagnosticata la trasformazione in linfoma a grandi cellule (sindrome di Richter).

Il paziente K., 32 anni, è stato ricoverato per la prima volta nel dipartimento di ematologia dell'ospedale clinico regionale dell'Amur nel novembre 2010. Quando passi il miele. l'esame nell'emogramma ha rivelato cambiamenti - leucocitosi, linfocitosi, clinicamente - splenomegalia. Il paziente è stato inviato per un consulto con un ematologo presso la clinica consultiva regionale dell'Amur. Il paziente è stato ricoverato nel reparto di ematologia ai fini dell'esame e della determinazione di ulteriori tattiche di gestione.

Al ricovero: condizioni stabili, denunce di lieve debolezza. La pelle è pulita, il solito colore, nessuna sindrome emorragica. I linfonodi periferici non sono ingranditi Nei polmoni, la respirazione vescicolare è indebolita nelle sezioni superiori a sinistra, singoli rantoli secchi, frequenza di battimento (RR) 18 min. I suoni del cuore sono ritmici, ovattati, frequenza cardiaca (FC) 78 al minuto, pressione sanguigna (BP) 120/80 mmHg L'addome è morbido, indolore, il fegato lungo il bordo dell'arco costale, la milza occupava gran parte dell'addome: il polo inferiore era palpabile a livello delle ossa pelviche, il bordo destro era di 10 cm dall'ombelico a destra Feci e diuresi erano normali.

Nell'analisi clinica del sangue al primo ricovero del 23 novembre 2010: emoglobina - 112 g/l; eritrociti - 3,54x10 12 / l; leucociti - 156,6x10 10 /l; piastrine - 90x10 9 /l; velocità di eritrosedimentazione (VES)- 50 mm/h, prolimociti - 77%, segmentati - 3%, linfociti - 20%.

B / x esame del sangue del 23/11/10: glucosio - 6,1 mmol / l; bilirubina - 16,6-13,2-3,4 µmol/l; urea - 4,7 mmol/l; proteine ​​- 70 g/l, AST - 64 UI/l, alanina aminotransferasi (ALT)- 34ME/l, test del timolo-2.0, fibrinogeno-3.0 g/l, indice di protrombina (PTI)- 55%.

Saggio di immunoassorbimento collegato(SE UNA) per epatite dal 23.11.10: negativo. Sangue su RW del 23/11/10: negativo. Sangue per HIV dal 23/11/10: negativo.

Mielogramma del 23 novembre 2010 n. 80: è stato ottenuto midollo osseo ipercellulare, rigenerazione di un germe di megacariociti, aumento degli elementi linfoidi - 34,6% (18,6% prolinfociti)

Immunofenotipizzazione dal 25.11.10: CD3-15,3%; CD3CD4-49,6%; CD5-27,0%; CD8-41,1%; CD4/CD8-1,2%; CD10-33,8%; CD19-62,0%; CD20-69,7%; CD22-43,7%; CD23-4,0%; CD25-48,3%; CD38-18,9%; HLA-DR-60.9.

Ecografia degli organi interni dal 27/11/10: epatosplenomegalia (fegato - PD 160 mm, LD 95 mm, vena porta - 12 mm; milza - circa 300x128 mm, vena splenica - 11 mm), milza gigante. Consolidamento lungo i tratti portale del fegato. Cambiamenti diffusi nel parenchima del pancreas.

Trepanobiopsia dell'ileo del 25.11.10 n. 21421: tra i fasci ossei vi sono aree del midollo osseo in cui il rapporto tra midollo osseo ematopoietico e tessuto adiposo è 95:5. Infiltrazione diffusa di linfociti maturi. I megacariociti sono singoli.

Tenendo conto dei dati dello studio, al paziente è stato diagnosticato un linfoma della milza con leucemizzazione.

Il 6 dicembre 2010 è stata eseguita una splenectomia. Passato in modo soddisfacente. I preparati istologici (blocchi) sono stati inviati al Centro russo di ricerca sul cancro Blokhin. Istologia 1639/11 (Centro russo di ricerca sul cancro intitolato a Blokhin): nei preparati istologici realizzati dai blocchi forniti, in sezioni del tessuto della milza, l'istoarchitettura è disturbata a causa di un massiccio infiltrato diffuso di piccole cellule linfoidi monomorfiche con nuclei arrotondati, in in cui viene visualizzato un piccolo nucleolo.

Nei vasi del tipo capillare e sinusoidale - piccole cellule linfoidi con la morfologia di cui sopra. Su sezioni del blocco di paraffina, immunoistochimica (IHC)- studiare con l'uso di anticorpi. Le cellule dell'infiltrato tumorale diffuso esprimono monomorficamente CD20, Jg M. Le reazioni con altri marcatori nelle cellule tumorali sono negative. Tra il substrato tumorale sono visibili accumuli di cellule T CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8+ (cellule linfoidi, litorali). Conclusione: tenendo conto dei dati clinici e di laboratorio, delle caratteristiche morfologiche e dell'immunofenotipo nel tessuto della milza, la leucemia prolinfocitica a cellule B è influenzata dal substrato.

Secondo i risultati degli studi immunoistochimici, al paziente è stata diagnosticata la leucemia prolinfocitica a cellule B. Il paziente è stato sottoposto a 6 cicli polichemioterapia (PCT) secondo il protocollo FCR. Ultimo corso ad agosto 2011. È stata raggiunta una completa remissione della malattia, che rimane fino ad oggi.

Attualmente (aprile 2015) la condizione è soddisfacente. I linfonodi periferici di tutti i gruppi non hanno un diametro superiore a 1 cm. Secondo la TC, i linfonodi del mediastino, retroperitoneale e intraperitoneale non sono ingranditi. Respirazione vescicolare nei polmoni, nessun respiro sibilante. I suoni del cuore sono chiari, il ritmo è corretto. L'addome è morbido, indolore alla palpazione. Il fegato non è ingrossato. Esame del sangue clinico da aprile 2015: emoglobina - 151 g/l; eritrociti - 5,02x10 12; leucociti - 8,5x10 12; piastrine - 365x 10 9; VES - 4 mm/h, segmentata - 43%, eosinofili - 8%, monociti - 8%, linfociti - 41%.

stadio terminale

Lo stadio terminale della LLC è caratterizzato da un netto progressivo deterioramento delle condizioni generali dei pazienti, esaurimento, grave intossicazione, perdita di appetito e temperatura corporea elevata. L'ipertermia può essere causata non solo dalla stessa LLC, ma è spesso associata allo sviluppo di tubercolosi polmonare o all'aggiunta di una grave polmonite batterica.

La fase terminale è caratterizzata dallo sviluppo di gravi complicanze. Prima di tutto, si tratta di processi infettivi e infiammatori con localizzazione in vari organi e sistemi. Una grave infezione generalizzata è spesso causa di morte nei pazienti con LLC.

Il decorso della leucemia linfocitica cronica può essere complicato da polmonite da pneumococco, streptococco, infezione da herpes, ecc. Le lesioni infettive sono possibili non solo nei polmoni, ma anche nel tratto urinario, nella pelle. Lo sviluppo di processi infettivi e infiammatori nella LLC è promosso da disturbi del sistema immunitario, ipogammaglobulinemia.

L'infezione da herpes può complicare il decorso della LLC in qualsiasi fase, ma soprattutto nella fase terminale della malattia. Più spesso si tratta di fuoco di Sant'Antonio, in molti pazienti il ​​virus dell'herpes può causare una lesione generalizzata della pelle, delle mucose del cavo orale, del tratto gastrointestinale e del sistema genito-urinario.

Uno dei formidabili segni clinici della fase terminale della LLC è l'insufficienza renale grave. È causato dall'infiltrazione del tessuto renale con cellule leucemiche e si manifesta con lo sviluppo di oligoanuria con un aumento significativo del contenuto di urea, creatinina e azoto residuo nel sangue. Una grave insufficienza renale può essere causa di morte nei pazienti affetti da LLC.

Nella fase terminale della leucemia linfatica cronica, lo sviluppo della neuroleucemia è possibile a causa dell'intensa infiltrazione delle meningi da parte di giovani linfociti. Il quadro clinico della neuroleucemia nella LLC corrisponde a quello della leucemia acuta e si manifesta con forti mal di testa, vomito, sviluppo della sindrome meningea, paresi dei nervi cranici e paralisi periferica. L'infiltrazione leucemica delle radici dei nervi spinali è accompagnata da un intenso dolore "radicolare".

Nella fase terminale, per infiltrazione linfoide, può svilupparsi una grave cardiopatia che porta a insufficienza circolatoria, danno polmonare con sintomi di grave insufficienza respiratoria, pleurite essudativa (da differenziare dalla pleurite essudativa di origine tubercolare).

Un segno caratteristico dello stadio terminale della LLC è l'anemia grave. È causata da una riduzione del germe ematopoietico rosso dovuta a infiltrazione linfoide del midollo osseo, intossicazione e meccanismi autoimmuni. Sono anche caratteristici la trombocitopenia e l'aumento dei fenomeni di diatesi emorragica.

Alcuni pazienti sviluppano una crisi blastica nella fase terminale, ma la trasformazione in altre malattie linfoproliferative è più comune. Nel periodo terminale della LLC vi è un significativo e progressivo ingrossamento dei linfonodi e della milza. Questo di solito indica la trasformazione della LLC in malattie linfoproliferative maligne. È noto che la leucemia linfocitica cronica può trasformarsi in sindrome di Richter, leucemia prolinfocitica, leucemia linfoblastica acuta, leucemia plasmacellulare, mieloma.

Sindrome di Richter

La sindrome di Richter (trasformazione) è la transizione della LLC al linfoma immunoblastico diffuso e aggressivo a grandi cellule, costituito da grandi linfociti B. Descritto nel 1928. Si osserva nel 3-10% dei pazienti con una forma progressiva di LLC. Le mutazioni nel gene p53 svolgono un ruolo importante nello sviluppo di questa sindrome.

I principali segni clinici della sindrome di Richter sono (Robertson et al., 1993; Osmanov D.Sh., 2007):

Ingrossamento progressivo dei linfonodi, acquisiscono una densità pietrosa, si infiltrano e comprimono i tessuti vicini, compreso il tratto linfatico, che provoca dolore e gonfiore; molti pazienti sviluppano linfoadenopatia retroperitoneale;

Aumento della temperatura corporea;

Diminuzione del peso corporeo;

Aumento del grado di epatomegalia;

Sviluppo di splenomegalia massiccia;

La comparsa di sintomi neurologici dovuti al coinvolgimento nel processo patologico del sistema nervoso centrale;

Segni clinici di grave infiltrazione da parte di cellule tumorali di altri organi - tratto gastrointestinale (GIT), polmoni, reni;

Elevati livelli sierici di lattato deidrogenasi e gammopatia monoclonale (rilevata dall'elettroforesi proteica).

La diagnosi della trasformazione di Richter è specificata da una biopsia dei linfonodi. Caratteristica è la presenza di grandi cellule immunoblastiche nei campioni bioptici, che hanno un citoplasma basofilo pronunciato e un nucleo di forma irregolare con nucleoli. Il midollo osseo è infiltrato da queste cellule immature, che possono causare focolai di osteolisi.

L'aspettativa di vita dei pazienti con sindrome di Richter è di circa 6-12 mesi (Osmanov D.Sh., 2007).

Trasformazione in leucemia prolinfocitica

Circa il 15% dei pazienti con leucemia linfocitica cronica a cellule B nel processo di progressione del tumore, oltre ai piccoli linfociti, possono comparire prolinfociti nel sangue periferico, il cui numero può raggiungere dal 10 al 90%. Ciò indica la trasformazione della LLC in leucemia prolinfocitica.

Il quadro clinico in questo caso corrisponde generalmente al quadro clinico della LLC, ma il segno distintivo è una splenomegalia progressiva, molto pronunciata. Alcuni pazienti hanno una traslocazione t(6;12). I pazienti con leucemia linfocitica cronica con trasformazione in leucemia prolinfocitica reagiscono molto peggio alla chemioterapia in corso, la loro aspettativa di vita è ridotta. Secondo Chani et al. (1986), dopo la trasformazione, l'aspettativa di vita dei pazienti con LLC è di 9 mesi.

Trasformazione in leucemia acuta

Molto raramente, in circa il 2% dei casi, la LLC si trasforma in leucemia linfoblastica acuta. È stato riscontrato che in questo caso il clone leucemico ha origine dallo stesso clone di cellule B della LLC. La trasformazione esplosiva è associata ad un aumento dell'espressione del gene c-MYC e dei geni responsabili della sintesi delle immunoglobuline.

I blasti leucemici esprimono il terminale desossinucleotide transferasi (TdT), alti livelli di immunoglobuline di superficie e complesso maggiore di istocompatibilità (HLA-DR). Le manifestazioni cliniche della malattia corrispondono alla clinica della leucemia linfoblastica acuta.

Raramente, la LLC può trasformarsi in mieloma multiplo. Ciò presuppone l'esistenza di un clone patologico separato di plasmacellule nel midollo osseo.

VV Voitsekhovsky, TV Zabolotskikh, SS Tseluiko, Yu.S. Landyshev, AA Grigorenko