Dom » Akutno trovanje » Everolimus je lijek protiv raka nove generacije. Everolimus je lijek protiv raka nove generacije Aktivna supstanca interakcijom

Everolimus je lijek protiv raka nove generacije. Everolimus je lijek protiv raka nove generacije Aktivna supstanca interakcijom

Uputstvo za upotrebu:

CEPTIKAH®

Matični broj: LS-002281 od 02.07.2012.

Trgovačko ime: Certican®.

Međunarodni nevlasnički naziv (INN): everolimus.

Oblik doziranja. Disperzibilne tablete.

Compound.

1 disperzibilna tableta sadrži: aktivna supstanca - everolimus 0,1 mg ili 0,25 mg; Ekscipijensi: butilhidroksitoluen 0,01 mg ili 0,025 mg, laktoza monohidrat 0,89 mg ili 2,225 mg, hipromeloza 4,00 mg ili 10,00 mg, magnezijum stearat 0,50 mg ili 1,25 mg, koloidni silicijum dioksid. mg mg ili 178,75 mg.

Opis.

Disperzibilne tablete 0,1 mg: okrugle, ravno-cilindrične, bijele do žućkaste tablete sa zakošenim rubovima; mramoriranje je dozvoljeno. Na jednoj strani je ugravirano "I", a na drugoj "NVR".

Disperzibilne tablete 0,25 mg: okrugle, ravne, bijele do žućkaste tablete sa zakošenim rubovima; mramoriranje je dozvoljeno. Na jednoj strani je ugravirano "JO", a na drugoj "NVR".

Farmakoterapijska grupa. Imunosupresivno sredstvo.

ATX kod: L04AA18.

farmakološka svojstva.

Farmakodinamika.

Aktivna tvar lijeka Certican - everolimus - je inhibitor proliferativnog signala. Everolimus ispoljava svoj imunosupresivni učinak tako što inhibira proliferaciju T ćelija aktiviranu antigenom, a time i klonsku ekspanziju izazvanu specifičnim interleukinima T ćelija kao što su interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do proliferacije ćelija vođenu vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa dovodi do zaustavljanja diobe ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, inhibirana je fosforilacija p70 S6 kinaze stimulisane faktorom rasta. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije stoga objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, više visoka efikasnost kombinacije everolimusa sa ciklosporinom nego kod izolirane primjene svakog od njih.

Učinak everolimusa nije ograničen na učinak na T ćelije. Inhibira stimulirane faktore rasta. proliferacija hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (npr. ćelije glatkih mišića). Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja. Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju formiranja neointime kod pacova sa aortnim alograftom.

Farmakokinetika.

Usisavanje. Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija (Cmax) se postiže nakon 1-2 sata. Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi koja se uzima u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Na osnovu površine ispod krive (AUC), relativna bioraspoloživost disperzibilnih tableta u poređenju sa konvencionalnim tabletama je 0,90 (90% CI0,76-1,07). Utjecaj hrane: Cmax i AUC everolimusa smanjeni su za 60% i 16%, respektivno, kada se uzima tableta dozni oblik sa veoma masnom hranom. Da bi se varijabilnost svela na najmanju moguću mjeru, Certican treba uzimati samo sa ili bez hrane.

Distribucija. Omjer koncentracije everolimusa u krvi i njegove koncentracije u plazmi je u rasponu od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre

Vezivanje za proteine plazme je približno 74%. Volumen distribucije u završnoj fazi (Vz/F) kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 litara.

Metabolizam. Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Glavni metabolički putevi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajnu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus.

Povlačenje. Nakon pojedinačne doze radioaktivno označenog everolimusa u transplantiranih pacijenata koji primaju ciklosporin, večina(80%) radioaktivnosti je utvrđeno u fecesu, mala količina (5%) se izlučila urinom. Nepromijenjena tvar nije utvrđena ni u urinu ni u izmetu.

Farmakokinetika u stabilnom stanju.

Farmakokinetika kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji su primali everolimus 2 puta dnevno istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije bila je uporediva. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je 4. dana sa akumulacijom u krvi u koncentracijama koje su bile 2-3 puta veće od onih u krvi nakon prve doze. Nakon uzimanja lijeka, T max je 1-2 sata. Pri dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, prosječne vrijednosti Cmax su 11,1±4,6 i 20,3±8,0 ng/ml, prosječne vrijednosti AUC su 75±31 i 131±59 hh/ml , odnosno. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, CO everolimusa u krvi u prosjeku iznosi 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml, respektivno (C o je bazalna koncentracija određena ujutro prije sljedeće doze). Izloženost everolimusu ostaje stabilna tokom prve godine nakon transplantacije. C o je bio u visokoj korelaciji sa AUC-om sa koeficijentom korelacije u rasponu između 0,86 i 0,94. Na osnovu analize farmakokinetike kod pacijenata nakon transplantacije, ukupni klirens (CL/F) je 8,8 l/h (raspon je 27%), centralni volumen distribucije (Vc/F) je 110 l (raspon je 36%). . Poluvrijeme eliminacije je 28 ± 7 sati.

Farmakokinetika in pojedinačne grupe bolestan.

Disfunkcija jetre.

Kod 8 pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa se povećao približno 2 puta u poređenju sa 8 zdravih dobrovoljaca. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i produljenjem protrombinskog vremena i negativno korelirao s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produženje > 4 sekunde) i/ili koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой zatajenje jetre(Child-Pugh klasa C) na AUC nije proučavana, ali je vjerovatno da će biti ista ili veća od efekata umjerenog oštećenja jetre.

Disfunkcija bubrega.

Zatajenje bubrega nakon transplantacije (klirens kreatinina 11-107 ml/min) nije uticalo na farmakokinetičke parametre everolimusa.

Pedijatrija.

Klirens everolimusa se linearno povećavao sa dobi pacijenta (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stabilnom stanju klirens je bio 10,2 ± 3,0 l/h/m 2 , poluživot - 0,30 ± 11 sati Devetnaest pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom u dobi od 1 do 16 godina primilo je Certican u obliku disperzibilnih tableta u dozi od 0,8 mg / m 2 (maksimalno - 1,5 mg) 2 puta dnevno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Kod ovih pacijenata, AUC everolimusa bio je 87±27 ng*h/mL, što je bilo u skladu sa onim kod odraslih koji su primali 0,75 mg dva puta dnevno. U stabilnom stanju, bazalna koncentracija je bila 4,4±1,7 ng/mL.

odrasli pacijenti.

Kod odraslih pacijenata starosti od 16 do 70 godina došlo je do smanjenja klirensa everolimusa za 0,33% godišnje. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Negroidni pacijenti.

Na osnovu analize farmakokinetike populacije, ukupni klirens je bio veći kod pacijenata crne rase u prosjeku za 20%.

Uticaj izlaganja na efikasnost.

Kod primalaca transplantiranih bubrega i srca pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidence biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije unutar 6 mjeseci nakon transplantacije.

transplantacija bubrega
C o (ng/ml)
Nema odbijanja
trombocitopenija (<100х10 9 /л)
Transplantacija srca
C o (ng/ml)
Nema odbijanja
trombocitopenija (<75х10 9 /л)

Indikacije za upotrebu.

Prevencija odbacivanja transplantata kod odraslih primatelja bubrega i srca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i glukokortikosteroida.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge komponente lijeka.

Rijetki nasljedni poremećaji povezani s netolerancijom galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Djeca i tinejdžeri do 18 godina.

Pažljivo.

Teško zatajenje jetre.

Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se da se koncentracije everolimusa u plazmi pažljivo prate kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Primjena Certicana s punom dozom ciklosporina povećava rizik od disfunkcije bubrega.

Kako bi se izbjegao razvoj takve disfunkcije, potrebno je koristiti lijek sa smanjenim dozama ciklosporina. Redovno praćenje bubrežne funkcije preporučuje se svim pacijentima. Uz povećanje koncentracije kreatinina u serumu, treba razmotriti prilagođavanje režima imunosupresivne terapije, posebno smanjenje doze ciklosporina.

Potreban je oprez kod istovremene primjene drugih lijekova koji negativno djeluju na funkciju bubrega.

U kliničkim ispitivanjima, Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina, baziliksimabom i glukokortikosteroidima. Ne postoje adekvatne studije kombinacije Certicana s drugim lijekovima osim onih koji su gore navedeni.

Treba biti oprezan kada se koristi indukcijska terapija timoglobulinom (zečji antitimocitni globulin) i režim imunosupresije uključujući Certican/ciklosporin/kortikosteroide. Prema kliničkim studijama kod pacijenata sa presađenim srcem, istovremena primjena indukcione terapije timoglobulinom i režima Certican/ciklosporin/kortikosteroida (u koncentracijama preporučenim za transplantaciju srca) dovela je do povećanja broja slučajeva ozbiljnih zaraznih bolesti tokom prva tri mjeseca. nakon transplantacije. Ove epizode su bile povezane sa većim mortalitetom među pacijentima kojima je bila potrebna hospitalizacija i sa rizikom od razvoja hiperimunosupresije.

Upotreba tokom trudnoće i tokom dojenja.

Nema podataka o upotrebi Certicana kod trudnica. Eksperimentalne studije su pokazale prisustvo toksičnih efekata na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude.

Lijek se ne smije koristiti kod trudnica, osim ako očekivana korist za majku nadmašuje potencijalni rizik za fetus. Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom liječenja Certican-om i 8 sedmica nakon završetka terapije.

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. U eksperimentalnim studijama pokazano je da everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo prodiru u mlijeko pacova u laktaciji. Stoga žene koje primaju Certican ne bi trebale dojiti.

Primjena kod djece.

Podaci o upotrebi lijeka Certican kod djece i adolescenata nisu dovoljni za preporuku primjene lijeka ovoj kategoriji pacijenata.“Međutim, postoje ograničene studije o primjeni lijeka Certican u pedijatrijskoj transplantaciji bubrega.

Način primjene i doza.

Lijek se primjenjuje u obliku disperzije (male čvrste čestice u vodi).

Dnevna doza Certicana je uvijek podijeljena u 2 doze; lek se uzima ili uvek sa hranom, ili uvek bez nje. Certican se uzima istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja Certicana uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Prilagođavanje doze se može vršiti u intervalima od 4-5 dana (na osnovu bazalne koncentracije everolimusa).

Predstavnici negroidne rase.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća kod crnaca nego kod necrnaca. Na osnovu ograničenih dostupnih informacija, crncima će možda biti potrebna veća doza Certicana kako bi se postigao isti učinak kao i kod drugih pacijenata koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutno dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti nisu dovoljni da daju konkretne preporuke za primjenu everolimusa kod crnaca.

Stariji pacijenti (> 65 godina).

Kliničko iskustvo sa Certicanom kod pacijenata starijih od 65 godina je ograničeno. Međutim, nije bilo jasnih razlika u farmakokinetici everolimusa kod pacijenata starijih od 65-70 godina u odnosu na mlađe odrasle osobe.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre.

Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu Certicana treba smanjiti za približno 2 puta u odnosu na prosječnu dozu u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećih pokazatelja: bilirubin > 34 µmol / l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (produženje protrombinskog vremena > 4 sekunde). Dalja titracija doze se provodi na osnovu podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Terapijski monitoring

Preporučuje se redovno praćenje terapijske koncentracije everolimusa u punoj krvi. Na osnovu analize efikasnosti izloženosti i sigurnosti izloženosti, utvrđeno je da je kod pacijenata sa Co > 3,0 ng/mL incidencija biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i bubrega i srca manja nego kod pacijenata sa Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentracija everolimusa u krvi kada se koriste disperzibilne tablete može biti nešto niža nego kada se koriste konvencionalne tablete.

Poželjno je prilagoditi režim doziranja Certicana na osnovu vrijednosti everolimusa Co utvrđenih više od 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako se koncentracija ciklosporina značajno smanji (Co< 50 нг/мл).

Certican se ne smije koristiti dugotrajno s punom dozom ciklosporina. Smanjenje doze ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom bubrega liječenih Certican-om rezultiralo je poboljšanjem bubrežne funkcije. Smanjenje doze ciklosporina treba započeti odmah nakon transplantacije. Istovremeno, preporučene vrijednosti rezidualne koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi 12 sati nakon uzimanja lijeka (monitoring Co) su: u periodu do 1 mjeseca - 100-200 ng/ml; 2-3 mjeseca -75-150 ng/ml; 4-5 mjeseci - 50-100 ng / ml; 6-12 mjeseci - 25-50 ng / ml. Prije smanjenja doze ciklosporina, potrebno je osigurati da je bazalna koncentracija everolimusa u krvi (Co) jednaka ili viša od 3 ng/ml.

Za pacijente sa presađenim srcem u fazi održavanja, dozu ciklosporina treba smanjiti mjesec dana nakon transplantacije kako bi se poboljšala funkcija bubrega. Sa progresijom bubrežne disfunkcije ili ako je izračunata vrijednost klirensa kreatinina< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Primjenjuje se štrcaljkom za usta od 10 ml.

Stavite disperzibilne tablete u špric. Maksimalna količina Certicana koja se može koristiti za pripremu disperzije sa zapreminom vode od 10 ml (šprica 10 ml) je 1,25 mg. Dodajte vodu do oznake od 5 ml. Sačekajte 90 sekundi dok nežno tresete špric. Nakon što se formira disperzija, ubrizgajte sadržaj šprica direktno u usta. Isperite špric sa 5 ml vode i ubrizgajte sadržaj u usta. Nakon toga treba popiti 10-100 ml vode. Prijem iz plastične čaše

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u plastičnu čašu koja sadrži približno 25 ml vode. Maksimalna količina lijeka Certican, iz koje se može pripremiti disperzija s zapreminom vode od 25 ml, je 1,5 mg. Ostavite šolju oko 2 minute da se stvori disperzija; Prije upotrebe protresti sadržaj čaše kako bi se tablete otopile. Odmah isperite šolju sa 25 ml vode i do kraja popijte sadržaj.

Uvođenje kroz nazo-gastričnu sondu.

Stavite količinu Certican disperzibilnih tableta u malu plastičnu medicinsku čašu koja sadrži 10 ml vode. Sačekajte 90 sekundi, lagano rotirajući staklo. Uvucite disperziju u špric i polako (u roku od 40 sekundi) unesite kroz nazo-gastričnu sondu. Isperite čašu (i špric) 3 puta sa 5 ml vode i ubrizgajte kroz cijev. Zatim isperite sondu sa 10 ml vode. Nakon primjene lijeka Certican, nazo-gastričnu sondu treba stegnuti najmanje 30 minuta.

Ako se ciklosporin u obliku mikroemulzije primjenjuje i putem nazo-gastrične sonde, to se mora učiniti prije primjene količine Certican-a. Ova dva lijeka ne treba miješati.

Nuspojava.

Podaci o učestalosti nuspojava dobijeni su tokom kliničkih studija, od kojih je 5 bilo kod pacijenata sa de-novo transplantiranim bubregom (zbirni podaci od 2497 pacijenata), 2. kod pacijenata sa de-novo transplantiranim srcem (zbirni podaci od 1531 pacijenta ). ). U ovim randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima, Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijskim ciklosporinom i glukokortikosteroidima.

Za određivanje učestalosti neželjenih reakcija korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 1/10); često (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

U nastavku su navedene nuspojave koje mogu ili mogu biti povezane s primjenom lijeka Certican, a koje su registrovane u kliničkim ispitivanjima faze III (transplantacija bubrega ili srca).

Poremećaji endokrinog sistema: rijetko - hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa folikulostimulirajućeg i luteinizirajućeg hormona).

Metabolički i nutritivni poremećaji: vrlo često - hiperholesterolemija,

hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija, novodijagnostikovani dijabetes melitus.

Srčani poremećaji: vrlo često - perikardni izliv 2.

Vaskularni poremećaji: često - povišen krvni pritisak, limfokela 3,

venska tromboza, tromboza transplantiranih organa, rijetko leukocitoklastična

vaskulitis 5.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: vrlo često - pleuralni izljev 2; rijetko - intersticijska bolest pluća, plućna alveolarna proteinoza.

Poremećaji probavnog sistema: često - bol u trbuhu, dijareja, mučnina, pankreatitis, povraćanje, stomatitis/ulceracija oralne sluznice. Sa strane jetre i žučnih puteva: rijetko - hepatitis, oštećena funkcija jetre, žutica, povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama-glutamil transferaze.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; retko - osip.

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: retko - mijalgija. Poremećaji bubrega i urinarnog trakta: često - proteinurija 3; rijetko - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.

Poremećaji genitalnih organa i dojke: često - erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu ubrizgavanja: često - oticanje, bol, usporavanje reparativnih procesa.

1 - Utvrđen je dozno ovisan učinak ili je ovaj fenomen uočen mnogo češće kod pacijenata koji su primali lijek u dozi od 3 mg / dan;

2 - Sa transplantacijom srca;

3 - Sa transplantacijom bubrega;

4 - pretežno kod pacijenata koji istovremeno uzimaju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE);

5 - podaci iz postmarketinških studija.

U kontrolisanim kliničkim studijama koje su uključivale 2781 pacijenta koji su primali Certican (1,5 mg ili 3,0 mg/dan) u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i praćenim najmanje godinu dana, slučajevi maligniteta su uočeni u 2,9%, u 1,0% - maligne neoplazme kožne, limfome ili limfoproliferativne bolesti razvile su se kod 0,40% pacijenata. Pojava ovih neželjenih događaja može zavisiti od obima i trajanja imunosupresivne terapije. U glavnim studijama, povećanje koncentracije kreatinina u serumu češće je uočeno kod pacijenata koji su primali Certican u kombinaciji s punom dozom mikroemulzijskog ciklosporina nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Ukupna incidencija nuspojava bila je niža sa smanjenom dozom mikroemulzije ciklosporina. Sigurnosni profil lijeka u studijama kada se lijek koristio zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina bio je isti kao u 3 glavne studije, gdje je propisana standardna doza ciklosporina. Međutim, kada se Certican koristi zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina, rjeđe je uočeno povećanje koncentracije kreatinina u plazmi i niže srednje i srednje koncentracije kreatinina u plazmi nego u drugim studijama faze III. Nizak nivo virusne infekcije, prvenstveno citomegalovirusa (CMV) kod pacijenata nakon transplantacije srca i bubrega i VC virusa (poliomavirus tip 1) kod pacijenata nakon transplantacije bubrega, uočen je prilikom imenovanja imunosupresivne terapije lijekom Certican kod pacijenata sa transplantacijom bubrega. bubreg.

Uz primjenu m-TOR inhibitora, uključujući everolimus, rijetko je zabilježeno oštećenje plućnog parenhima, kao što je upala plućnog parenhima (pneumonitis) i/ili plućna fibroza neinfektivne etiologije, u izolovanim slučajevima sa smrtnim ishodom. . U većini slučajeva, nakon prekida terapije Certican-om i/ili imenovanja glukokortikosteroida, zabilježen je nestanak ovih nuspojava. Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili ako primijetite bilo koju drugu nuspojavu koja nije navedena u uputstvu, obavijestite svog liječnika.

Predoziranje.

U eksperimentalnim studijama pokazalo se da everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nakon jednokratne doze od 2000 mg/kg oralno, nisu uočeni smrtni ishodi ili teška toksičnost kod miševa i pacova (kontrola raspona). Izvještaji o slučajevima predoziranja kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji samo jedan slučaj slučajnog progutanja everolimusa 1,5 mg od strane djeteta od 2 godine, bez uočenih nuspojava. S jednom oralnom dozom do 25 mg kod pacijenata nakon transplantacije, zabilježena je prihvatljiva podnošljivost lijeka. U svim slučajevima predoziranja treba započeti opće mjere podrške.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija.

Everolimus se metabolizira uglavnom u jetri i donekle u crijevnom zidu uz učešće izoenzima CYP3A4. Everolimus je takođe supstrat za protein nosač P-glikoproteina. Stoga, na apsorpciju i naknadnu eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom.

Ne preporučuje se kombinovana upotreba Certicana sa jakim inhibitorima ili induktorima izoenzima CYP3A4.

Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ovi enzimi. Stoga je potreban oprez kada se Certican primjenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6 koji imaju uski terapijski indeks. Sve studije interakcija in vivo provedene su bez istovremene primjene ciklosporina.

Ciklosporin (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).

Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana uz istovremenu primjenu ciklosporina. U studiji sa jednom dozom na zdravim dobrovoljcima, mikroemulzija ciklosporina (Sandimmun® Neoral®) povećala je AUC everolimusa za 168% (46% do 365%) i Cmax za 82% (25% do 158%) u poređenju sa samo jednim everolimusom. Prilikom promjene doze ciklosporina može biti potrebna korekcija režima doziranja everolimusa. Klinički značaj učinka lijeka Certican na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji primaju ciklosporin u obliku mikroemulzije.

Rifampicin (induktor izoenzima CYP3A4).

Kod zdravih dobrovoljaca koji su prethodno primali terapiju višestrukim dozama rifampicina, uz naknadnu primjenu lijeka u jednoj dozi, došlo je do skoro 3-strukog povećanja klirensa everolimusa i smanjenja Cmax za 58% i AUC-a za 58%.

63%. Kombinovana upotreba Certicana sa rifampicinom se ne preporučuje.

Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatj (P-glikoproteinski supstrat) Primjena pojedinačne doze lijeka s atorvastatinom ili pravastatinom zdravim dobrovoljcima nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, kao i na ukupnu plazmu HMG-Co bioreaktivnost reduktaze. Međutim, ovi rezultati se ne mogu ekstrapolirati na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze treba pratiti radi razvoja rabdomiolize i drugih neželjenih događaja u skladu sa uputstvima za upotrebu gore navedenih lijekova.

Druga moguća interakcija.

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, antifungalna sredstva - flukonazol, antibiotici - makrolidi, eritromicin, blokatori "sporih" kalcijumskih kanala - verapamil, nikardipin, diltiazem, uključujući antivirusna sredstva; za lečenje HIV infekcija: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Induktori izoenzima CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, gospina trava), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.

Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa njihovu upotrebu treba izbegavati dok se koristi Certican.

Vakcinacija.

Imunosupresivi mogu ometati odgovor na vakcinaciju; u pozadini liječenja lijekovima, vakcinacija može biti manje efikasna. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.

Specialne instrukcije.

Liječenje Certican-om smiju započeti i primjenjivati samo kliničari s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i koji mogu pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi. Upotreba Certicana kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom nije adekvatno proučavana.

Kombinovana upotreba lijeka s jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4 (na primjer, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (na primjer, rifampicin, rifabutin) se ne preporučuje, osim ako se ne preporučuje očekivana korist od takve terapije. nadmašuje potencijalni rizik. Preporučuje se praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi uz istovremenu primjenu s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4 i nakon njihovog otkazivanja.

Pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući Certican, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih malignih oboljenja, posebno kože. Apsolutni rizik je povezan sa trajanjem i intenzitetom imunosupresije, a ne sa upotrebom određenog leka. Bolesnike treba redovno pratiti zbog oštećenja kože. Pacijente treba savjetovati da minimiziraju izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti i da koriste odgovarajuću kremu za sunčanje.

Upotreba Certicana bila je povezana s razvojem angioedema. U velikoj većini ovih slučajeva, pacijenti su istovremeno primali ACE inhibitore kao prateću terapiju.

Kod primjene lijeka Certican zajedno sa ciklosporinom kod pacijenata sa de-novo transplantiranim bubregom može se razviti proteinurija. Rizik od razvoja proteinurije proporcionalan je koncentraciji everolimusa u serumu. Kod pacijenata sa transplantiranim bubregom koji već imaju umjerenu proteinuriju i primaju imunosupresiju održavanja baziranu na inhibitorima kalcineurina (CNI), došlo je do povećanja proteinurije uz potpunu zamjenu CNI-a Certican-om. Ovo pogoršanje je bilo reverzibilno nakon prekida terapije Certican-om i povratka na terapiju baziranu na CNI. Sigurnost i efikasnost prelaska sa CNI na Certican u ovoj grupi pacijenata nije utvrđena. Proteinuriju treba pratiti kod pacijenata koji primaju Certican.

Kombinovana upotreba Certicana i CNI preparata može povećati rizik od hemolitičko-uremičkog sindroma izazvanog CNI, trombocitopenične purpure i trombotičke mikroangiopatije.

U pozadini primjene lijeka tijekom prvih 30 dana nakon transplantacije, zabilježen je povećan rizik od razvoja tromboze bubrežne arterije ili vene, što dovodi do odbacivanja transplantata.

Certican, kao i drugi m-TOR inhibitori, može poremetiti proces zacjeljivanja rana, dovesti do posttransplantacijskih komplikacija koje zahtijevaju hiruršku intervenciju: dehiscencija rane, nakupljanje eksudata, infekcija rane. Primaoci bubrega sa prekomjernom težinom imaju tendenciju razvoja limfocela. Pacijenti sa transplantiranim srcem mogu razviti perikardni i pleuralni izljev.

U pozadini upotrebe lijeka Certican povećava se rizik od novodijagnostikovanog dijabetes melitusa, stoga je potrebno pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Reverzibilna azoospermija i oligospermija prijavljene su kod pacijenata liječenih m-TOR inhibitorima. Pretkliničke toksikološke studije su pokazale da everolimus može smanjiti spermatogenezu. Rizik od muške neplodnosti može biti potencijalni neželjeni događaj u dugotrajnoj terapiji Certican-om.

Pacijenti koji primaju imunosupresivne lijekove, uključujući Certican, izloženi su riziku od razvoja infekcija, posebno onih uzrokovanih oportunističkim patogenima (bakterije, gljivice, virusi, protozoe). Postoje izvještaji o razvoju fatalnih infekcija i sepse prilikom upotrebe lijeka. Od oportunističkih infekcija koje se javljaju kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, moguće je razviti nefropatiju povezanu s VC virusom, što dovodi do odbacivanja transplantata bubrega, i potencijalno fatalne progresivne multiple leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Ove infekcije su posljedica općeg imunosupresivnog kompleksa i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u slučaju smanjenja funkcije transplantiranog bubrega i razvoja neuroloških simptoma.

U kliničkim studijama lijeka, prevencija razvoja pneumonije uzrokovane Pneumocystis jiroveci (carini) provedena je 12 mjeseci nakon transplantacije.

Na intersticijsku bolest pluća treba posumnjati kod "pacijenata s upornom kliničkom slikom upale pluća koji nisu uspjeli antibiotsku terapiju i isključuju infektivne, neoplastične ili druge procese koji nisu povezani s lijekovima." s povećanim rizikom od razvoja ove infekcije.

Istodobna primjena Certican-a s mikroemulzijom ciklosporina kod pacijenata sa transplantacijom povezana je s povišenim serumskim razinama kolesterola i triglicerida, što može zahtijevati odgovarajući tretman. Pacijente koji primaju Certican treba pratiti zbog hiperlipidemije; ako je potrebno, liječiti sredstvima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću korektivnu dijetu. Prije početka terapije imunosupresivima, uključujući Certican, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi za pacijente kod kojih je dijagnosticirana hiperlipidemija. Također treba procijeniti odnos rizika i koristi od nastavka terapije Certican-om kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih neželjenih događaja uzrokovanih gore navedenim lijekovima.

Utjecaj na sposobnost obavljanja potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju pažnje i brzinu psihomotornih reakcija (vožnja automobila, rad sa pokretnim mehanizmima i sl.) Istraživanja djelovanja Certicana na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mehanizmima su nije sprovedeno.

Obrazac za oslobađanje.

Disperzibilne tablete 0,1 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na blisterima od 5, 6, 10 i 25 zajedno sa uputstvom u kartonskom pakovanju. Disperzibilne tablete 0,25 mg: 10 tableta u blisteru PA/Alu/PVC. Na blisterima od 5, 6, 10 i 25 zajedno sa uputstvom u kartonskom pakovanju.

Uslovi skladištenja.

Na suvom mestu zaštićenom od svetlosti na temperaturi ne višoj od 25°C. Lijek treba čuvati van domašaja djece.

Najbolje do datuma.

3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju.

Uslovi izdavanja iz apoteka.

Izdaje se na recept.

Proizvođač. " Novartis Pharma AG, Švicarska.

Everolimus se odnosi na hemijska sredstva za suzbijanje razvoja malignih tumora.

Oblici oslobađanja, sastav i pakovanje

Everolimus je dostupan u obliku tableta s različitim kvantitativnim sastavom aktivne tvari: 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Lijek je poznat pod robnom markom "Afinitor" sa aktivnim sastojkom everolimusom.

Tablete su pakirane u kartonske kutije u količini od 3, 6 ili 9 blistera, koje sadrže 10 tableta bijele ili žućkaste (krem) nijanse.

Afinitor tablete su duguljaste, ravne. Na jednoj strani tablete je ugravirano "NBR".

Druga strana je identifikacijska oznaka za kvantitativni sadržaj everolimusa:

tablete sa 2,5 mg imaju ugraviran natpis "LCL";
tablete sa 5 mg imaju ugravirano "5";
Tablete od 10 mg imaju ugraviran natpis "UHE".

Osim everolimusa, tablete s različitim sadržajem aktivne tvari uključuju pomoćne tvari:

sušena laktoza - od 71,875 mg (1 dio) do 287,5 mg (4 dijela);
krospovidon - od 25 mg do 100 mg (očuvane su proporcije 1:4);
stearinski magnezijum - od 0,625 mg do 2,5 mg (iste proporcije);
hipromeloza (u proporciji) - 22,5 mg - 90 mg;
derivat toluena sa supstitucijom dva atoma vodika u benzenskom prstenu za butil radikal i hidrokso grupu - 0,055 mg - 0,22 mg;
laktoza u obliku kristalnog monohidrata - 2,45 mg - 9,8 mg.

Proizvođač

Proizvođač svih lijekova koji sadrže everolimus (Afinitor i Certican) je švicarska farmaceutska kompanija Novartis Pharma AG.

Indikacije za upotrebu

U slučaju niske efikasnosti terapijskih sredstava u liječenju mnogih oblika malignih neoplazmi sa ili bez metastaza u druge organe, propisuju se preparati sa everolimusom.

Praksa pokazuje efikasnost lijeka u liječenju malignih neoplazmi neuroendokrine prirode u i organima probavnog sistema.

Nakon izlaganja hormonskim agensima, everolimusom u kombinaciji sa inhibitorom aromataze efikasno djeluje na maligne stanice. Lijek se najbolje koristi u hormonski ovisnom obliku kod pacijenata u postmenopauzi.

Ako nema hitnih indikacija za kiruršku resekciju angiomiolipoma bubrega, tada se everolimus uključuje u režim liječenja, pod uvjetom da je angiomiolipom bubrega povezan s tuberoznom sklerozom. Tuberozna skleroza je također indikacija za primjenu everolimusa u dijagnozi subependimalnih džinovskih astrocitoma.

Obavezni uvjeti za primjenu everolimusa u potonjem slučaju su starost od najmanje 3 godine i nepostojanje mogućnosti kirurške resekcije tumora.

Kontraindikacije

Lijekovi sa everolimusom se ne primjenjuju kod subependimalnog astrocitoma gigantskih stanica s pogoršanjem jetre prema Child-Pugh klasifikaciji od 5-15 bodova (Child A, B i C) kod pacijenata starosti 3-18 godina.

Za pacijente starije od 18 godina, preparati everolimusa nisu primjenjivi sa oštećenjem jetre od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji. Dobna ograničenja za primjenu everolimusa su mlađi predškolski period (jaslice) sa subependimnom prirodom astrocitoma gigantskih stanica.

U nedostatku subependimalnih džinovskih astrocitoma, everolimus se ne smije davati pacijentima mlađim od 18 godina.

Tokom perioda gestacije i perioda laktacije, everolimus se ne smije propisivati. Prilikom otkrivanja individualne netolerancije ne samo na everolimus, već i na bilo koji derivat rapamicina. Univerzalna kontraindikacija je povećana osjetljivost pacijenta na pomoćne tvari lijeka za bolju apsorpciju everolimusa.

Mehanizam djelovanja Everolimusa

Everolimus je inhibitor protein tirozin kinaze koji ima imunosupresivni učinak na proces proliferacije malignih ćelija.

Posredovana inhibicija proliferacije povezana je sa početnim efektom na antigen povezan sa T-limfocitima. Nadalje, specifični T-limfociti (interleukin-2 i interleukin-15) pokazuju inhibiciju proliferacije, što zaustavlja klonsku ekspanziju.

Inhibicija reakcija je takođe povezana sa intracelularnim načinom prenosa signala mehanizma proliferacije, blokirajući odgovarajuće receptore. Proliferacija se zaustavlja u fazi interfaze, tokom predsintetskog perioda G 1 .

Molekularni nivo mehanizma delovanja everolimusa povezan je sa formiranjem kompleksa everolimus-protein FKBP-12. Pomenuti protein je lokalizovan u citoplazmi ćelija. Efekat everolimusa povezan je sa inhibicijom reakcije stvaranja ATP-a enzimom p70 S6 kinazom.

Zauzvrat, p70 S6 kinaza nastaje zbog enzimske reakcije uz sudjelovanje m-TOR proteina. Početna inhibicija reakcija proliferacije iz ovog razloga povezana je sa blokiranjem aktivnosti m-TOR proteina.

Iako se mehanizam djelovanja everolimusa razlikuje od farmakodinamike ciklosporina sa sličnom djelotvornošću, kombinirana primjena ova dva lijeka ima pouzdaniji učinak na proliferaciju zahvaćenih stanica, što se pokazalo u alotransplantacijskim modelima.

Pored T-limfocitnog puta proliferacije, otkriveno je dejstvo everolimusa na ćelije koje nisu povezane sa hematopoezom (glatke mišićne ćelije unutrašnjih organa). Patogeneza kroničnog odbacivanja bivših endotelnih stanica pronađenih u zoni neointimalne lezije također se objašnjava proliferativnim promjenama.

Fibroblasti, endoteliociti, miociti krvnih sudova, tumorske ćelije su osetljivi na dejstvo everolimusa na faktor rasta tokom proliferacije.

Kod pacijenata sa karcinomom bubrega koji su podvrgnuti inhibiciji m-TOR proteina everolimusom, smrt je spriječena u 67 od 100 slučajeva, što je potvrđeno stepenom značajnosti korištenjem Studentove tabele.

Napredak bolesti kod ovih oblika raka nakon primjene everolimusa izostao je 5 mjeseci. Više od trećine pacijenata nakon uzimanja everolimusa napredovanje kancerogenog tumora je zaustavljeno na 6 mjeseci.

Uputstvo za upotrebu

Everolimus se uzima 1 tableta dnevno, najbolje ujutro (na prazan želudac ili nakon obroka bez lipida).

Prijem tablete treba završiti upotrebom mlina hladne prečišćene vode. Nije dozvoljeno uzimati tabletu sa žvakanjem, drobljenjem i drugim kršenjem njenog integriteta.

U slučaju fizičke nemogućnosti da pacijent uzme tabletu, stavlja se u čašu hladne vode, dobro se otopi i pije. Nakon uzimanja otopine everolimusa, sipajte vodu u čašu i popijte je, uklanjajući ostatke aktivne tvari i osiguravajući željenu koncentraciju otopine, pogodnu za apsorpciju u želucu.

Režim liječenja everolimusom je individualan: lijek se prekida nakon nestanka kliničkih simptoma ili pojave znaka loše podnošljivosti toksičnosti.

U većini slučajeva raka, uobičajena dnevna doza je 10 mg kao pojedinačna doza. S razvojem teških toksičnih reakcija, doza everolimusa se smanjuje za 2 puta ili se daljnja upotreba lijeka otkazuje.

Kod pacijenata sa subependimalnim astrocitomom gigantskih ćelija, doza se izračunava počevši od 4,5 mg/m 2 . Proračun površine tijela vrši se prema Dubois formuli.

U nedostatku toksičnih reakcija, koncentracija everolimusa u krvi se određuje 2 tjedna nakon prve doze. Koncentracija ne smije prelaziti 15 ng/ml, ali ne smije biti manja od 3 ng/ml. Kod koncentracija everolimusa ispod 3 ng/ml, doza lijeka se povećava.

Nuspojave

Lijek ima nuspojave iz gotovo svih funkcionalnih sistema tijela. Stepen manifestacije nuspojava treba procijeniti od strane ljekara i na vrijeme prilagoditi režim liječenja.

Predoziranje

Iako nije bilo slučajeva predoziranja, liječenje nakon predoziranja everolimusom treba biti usmjereno na uklanjanje simptoma predoziranja. Dozu everolimusa, koja ne prelazi 70 mg dnevno, tijelo dobro podnosi.

specialne instrukcije

Praćenje funkcionisanja bubrega tokom perioda lečenja sprovodi se stalno. Ako se otkrije visoka koncentracija dnevnog kreatinina u urinu pacijenta, režim liječenja se korigira, smanjujući dozu ciklosporina.

Svakodnevnim praćenjem analize urina prati se stabilnost uzimanja derivata rapamicina.

Kompatibilnost

Treba napomenuti da je vakcinacija za vrijeme uzimanja everolimusa nepoželjna zbog smanjenja učinkovitosti postupka.

Lijekovi za liječenje AIDS-a (nevirapin, efavirenz) su nekompatibilni s istovremenom primjenom everolimusa. Neki fitoterapeutski agensi (kantarion) mogu smanjiti koncentraciju aktivne tvari.

Suprotan efekat se primećuje kod upotrebe blokatora kalcijumskih kanala (nikardipin), antifungalnih sredstava (flukonazol), makrolidnih antibiotika (azitromicin), inhibitora proteaze (amprenavir).

U 1 tableti everolimus 5 ili 10 mg. Krospovidon, laktoza, hipromeloza, laktoza monohidrat, butilhidroksitoluen, magnezijum stearat, kao pomoćne supstance.

Obrazac za oslobađanje

Tablete 2.5; 5 i 10 mg.

Rastvorljive tablete 2,3 i 5 mg.

farmakološki efekat

Antitumor.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Farmakodinamika

Lijek protiv raka koji je inhibitor mTOR kinaze a posebno utiče na kompleks mTORC1 , koji je regulator sinteze proteina, kontrolira rast i proliferaciju stanica. Inhibicija njegove aktivnosti je praćena gubitkom sposobnosti prenošenja signala i zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Ovo inhibira proliferaciju ne samo tumorskih ćelija, već i krvnih sudova. Kao rezultat, rast tumora se zaustavlja. Kod pacijenata sa progresivnim karcinom bubrežnih ćelija lijek je smanjio rizik od progresije za 67% i produžio očekivani životni vijek. U 36% nije došlo do progresije bolesti u roku od šest mjeseci. Aplikacija everolimus značajno poboljšava kvalitet života pacijenata.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno Cmax u krvi se određuje nakon 1-2 sata.Kada se uzima sa masnom hranom, smanjuje se Cmax za 54%. Vezivanje za proteine 74%. Stanje ravnoteže postiže se za 2 sedmice dnevnog unosa. T1/2 je 30 sati. Cirkulira u krvi nepromijenjen iu obliku 6 glavnih metabolita, koji su 100 puta inferiorniji u aktivnosti. Metaboliti se uglavnom izlučuju izmetom i urinom. Kod pacijenata sa blagom disfunkcijom jetre, vrijednost AUC 2 puta više nego u normalnoj funkciji jetre. Nije bilo značajnog uticaja starosti pacijenata na klirens aktivne supstance.

Indikacije za upotrebu

neuroendokrinih tumora pluća gastrointestinalnog trakta i pankreas;
karcinom bubrežnih ćelija (u slučaju kvara antiangiogena terapija );
hormonski zavisne kod žena u postmenopauzi (kombinovana terapija sa inhibitorom aromataza );
subependimalni astrocitomi kod djece starije od 3 godine;
I tuberozna skleroza .

Kontraindikacije

preosjetljivost;
laktacija;
starost do 18 godina;
istovremena upotreba sa CYP3A4 induktori .

Propisuje se s oprezom prije hirurških intervencija, jer će se zacjeljivanje rana usporiti. Kao i pacijenti sa nasljednom netolerancijom galaktoza I nedostatak laktaze . Tokom liječenja i u roku od 2 mjeseca nakon završetka liječenja potrebno je koristiti kontraceptive.

Nuspojave

Uobičajene nuspojave:

limfocitopenija , trombocitopenija , anemija ;
konjunktivitis , oticanje očnih kapaka;
, kašalj, hemoptiza, epistaksa;
nedostatak apetita, povraćanje, bol u trbuhu, suha usta;
osip, svrab,;
egzacerbacija;
povećanje krvi trigliceridi , kreatinin ;
dehidracija, gubitak težine;
anafilaktičke reakcije , otežano disanje;
astenija , povećan umor;
edem pogoršanje sekundarnih infekcija.

Afinitor, uputstvo za upotrebu (način i doziranje)

Tablete se uzimaju oralno 1 put dnevno, najbolje ujutro, na prazan želudac. Tablete se gutaju cijele, bez drobljenja, ispirući se velikom količinom tečnosti. Liječenje traje sve dok postoji klinički učinak. Obično se propisuje Afinitor 10 mg, a kod ozbiljnih nuspojava smanjite dozu na 5 mg.

Kada se koristi sa CYP3A4 induktori doza se postepeno povećava na 20 mg, a kada se terapija prekine, vraćaju se na početnu dozu. Za starije osobe, prilagođavanje doze se ne provodi. Također, ne provodi se uz kršenje funkcije bubrega. Doza se smanjuje na 5 mg kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Predoziranje

Slučajevi predoziranja nisu poznati. Čak i sa jednom dozom do 70 mg, podnošljivost je zadovoljavajuća. U slučaju predoziranja propisuje se simptomatsko liječenje.

Interakcija

Na apsorpciju i izlučivanje aktivne tvari utječu lijekovi koji stupaju u interakciju CYP3A4 I P-glikoprotein . Koncentracija everolimus povećava kada se koristi sa inhibitorima izoenzim CYP3A4 ili P-glikoprotein . S tim u vezi, treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora izoenzima: posakonazol , klaritromicin , ritonavir , nephazodon , sakvinavir , atazanavir , indinavir .

Bioraspoloživost everolimus povećava se u kombinaciji sa. Treba biti oprezan sa umjerenim inhibitorima izoenzim : ,

Certican.

Sastav i oblik oslobađanja

Everolimus. Disperzibilne tablete, okrugle, ravne (100 mcg, 250 mcg); tablete su okrugle, ravne (250 mcg, 500 mcg, 750 mcg, 1 mg).

farmakološki efekat

Imunosupresivni lijek. Aktivna tvar lijeka - everolimus - inhibitor je proliferativnog signala. Everolimus ima imunosupresivni učinak tako što inhibira proliferaciju T stanica aktivirane antigenom i, shodno tome, klonsku ekspanziju uzrokovanu specifičnim interleukinima T stanica, kao što su interleukin-2 i interleukin-15.

Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do proliferacije ćelija vođenu vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa dovodi do zaustavljanja diobe ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa.

Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, inhibirana je fosforilacija p70 S6 kinaze stimulisane faktorom rasta. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (tzv. m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije stoga objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom.

Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se efikasnijom od bilo koje pojedinačno. Učinak everolimusa nije ograničen na učinak na T ćelije. On inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija stimulisanu faktorom rasta (npr. ćelije glatkih mišića).

Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja.

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, Cmax se postiže nakon 1-2 sata.Kod pacijenata nakon transplantacije, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna dozi u rasponu doza od 0,25 mg do 15 mg. Bioraspoloživost disperzibilnih tableta u poređenju sa tabletama je 0,90 (90% CI 0,76-1,07).

Prilikom uzimanja lijeka s vrlo masnim obrokom, Cmax AUC everolimusa se smanjio za 60%, odnosno 16%. Da bi se varijabilnost svela na minimum, everolimus treba uzimati sa ili bez hrane. Vezivanje za proteine plazme - 74%. Vd - 342±107 l. T1/2 je 28 ± 7 sati.

Everolimus je supstrat za CYP3A4 i P-glikoprotein. Metaboliti nemaju značajnu imunosupresivnu aktivnost. U sistemskoj cirkulaciji je uglavnom everolimus. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je 4. dana sa akumulacijom u krvi u koncentracijama 2-3 puta većim od onih u krvi nakon prve doze.

Nakon uzimanja lijeka Cmax je 1-2 sata.Izlučuje se izmetom (80%) i urinom (5%) kao metaboliti. Izloženost everolimusu ostaje stabilna tokom prve godine nakon transplantacije.

Indikacije

Prevencija odbacivanja transplantata bubrega i srca kod odraslih primatelja sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i kortikosteroida.

Aplikacija

Dnevna doza lijeka uvijek je podijeljena u 2 doze; lijek se uzima ili uvijek s hranom, ili uvijek bez nje, istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Korekcija režima doziranja može se vršiti u intervalima od 4-5 dana.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća kod crnaca nego kod necrnaca.

Na osnovu ograničenih dostupnih informacija, crncima će možda biti potrebna veća doza lijeka kako bi se postigao isti učinak kao i kod drugih pacijenata koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutno dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti nisu dovoljni da daju konkretne preporuke za primjenu everolimusa kod crnaca.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre, bazalnu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata s blagom do umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu treba smanjiti za otprilike 2 puta prosječnu dozu kada postoji kombinacija dva od sljedećih: bilirubin više od 34 µmol/l (više od 2 mg/dl), albumin manji od 35 g/l (manje od 3,5 g/dl), protrombinsko vrijeme više od 1,3 MHO (produženje više od 4 sekunde). Dalja titracija doze se provodi na osnovu podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C).

Nuspojava

Sa strane SC: vrlo često - leukopenija, trombocitopenija, anemija, koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitičko-uremijski sindrom; ponekad - hemoliza.
Sa strane ES: hipogonadizam kod muškaraca (smanjenje nivoa testosterona, povećanje nivoa LH).
Sa strane metabolizma: HC, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.
Na CCC: perikardni izljev, povišen krvni tlak, limfokela, venska tromboza.
Sa strane DS: pleuralni izliv, pneumonija; ponekad pneumonitis.
Na PS: bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanje, hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećan ALT, AST, GGT.
Sa strane kože i potkožnog tkiva: angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; ponekad osip.
Sa strane ODS: mijalgija.
Sa strane MS: infekcije urinarnog trakta; ponekad - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis.
Ostalo: otok, bol, virusne, bakterijske i gljivične infekcije, sepsa; ponekad infekcija rane.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge komponente lijeka.

Trudnoća i dojenje

Lijek se ne smije koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist terapije premašuje potencijalni rizik za fetus. Prilikom uzimanja lijeka treba prekinuti dojenje.

Interakcija s drugim lijekovima

Ne preporučuje se kombinovana upotreba leka sa jakim inhibitorima ili induktorima CYP3A4. Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje ererolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CVP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova u plazmi koje izlučuju ovi enzimi. Stoga je potreban oprez kada se lijek koristi istovremeno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6 koji imaju uski terapijski indeks.

Sve studije interakcija in vivo provedene su bez istovremene primjene ciklosporina.
Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana uz istovremenu primjenu ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina). Prilikom promjene doze ciklosporina može biti potrebna korekcija režima doziranja everolimusa.

Induktori CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti njegovu koncentraciju u krvi (npr.

Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa njihovu upotrebu treba izbegavati tokom uzimanja leka. Imunosupresivi mogu ometati odgovor na vakcinaciju; u pozadini liječenja lijekovima, vakcinacija može biti manje efikasna. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.

Podijeli: