2005. godine, II kongres nefrologa Ukrajine odobrio je termine " hronična bolest bubrezi" (CKD) za odrasle pacijente i " hronična bolest bubrezi" za djecu. Ovi termini su po prirodi kolektivni i slični su pojmovima koronarna bolest bolesti srca (CHD) i hronične nespecifične bolesti pluća.

D.D. Ivanov, Odsjek za nefrologiju, Nacionalna akademija poslijediplomskog obrazovanja imena P.L. shupik

Svrsishodnost njihovog uvođenja u nefrologiju je zbog potrebe da se ukaže na progresivni tok bolesti bubrega koji traje više od 3 mjeseca ili u početku praćeno smanjenjem funkcije bubrega.

Stadije CKD prema brzini glomerularna filtracija(GFR), izračunate na osnovu određivanja nivoa kreatinina u krvi, prikazane su u tabeli 1. Treba napomenuti da formule za izračunavanje GFR (C-G, MDRD) isključuju mogućnost identifikacije hiperfiltracije, koja se uočava na ranim fazama bubrežnu disfunkciju i smatra se funkcionalnom kompenzacijom. Na primjer, hiperfiltracija je karakteristična za prvi stadij dijabetičke nefropatije i dijagnosticira se scintigrafijom bubrega ili tradicionalnim Roberg-Tareev testom.

Godišnji porast broja pacijenata na hroničnoj dijalizi otkazivanja bubrega(CKD) - CKD 5. st. iznosi oko 100 ljudi na milion stanovnika (60-150). Istovremeno, ima oko 100 puta više pacijenata sa svim stupnjevima CKD. Na primjer, podaci o prevalenciji CKD u Velikoj Britaniji dostupni su iz NeoERICA studije (Nove mogućnosti za ranu bubrežnu intervenciju putem kompjuterizirane procjene) (Tabela 2).

Ako se sumnja na CKD, NKF KDOQI smjernice preporučuju:

1. odrediti nivo kreatinina u krvi za naknadni izračun GFR;
2. analiza urina na prisustvo albuminurije.

Ove preporuke proizilaze iz činjenice da je CKD najčešće praćen smanjenjem GFR i prisustvom mikroalbuminurije. Prema rezultatima studije NHANES III ( National Health and Nutrition Examination Survey), 20% onih sa dijabetesom i 43% onih sa hipertenzijom u odsustvu proteinurije imaju GFR manji od 30 ml/min. 20% pacijenata sa dijabetesom i 14,2% onih sa hipertenzijom bez dijabetesa ima GFR manji od 60 ml/min, a broj takvih pacijenata raste s godinama. Rezultati studije pokazuju da je stvarna prevalencija CKD mnogo veća. U ovom slučaju, indikacija za upućivanje pacijenta nefrologu je nivo kreatinina 133-177 mmol/l (ili GFR manji od 60 ml/min).

Za određivanje stadijuma CKD preporučuje se korišćenje derivata nivoa kreatinina u krvi, odnosno procenjene GFR. Postoji nekoliko razloga za korištenje GFR umjesto kreatinina u serumu. Odnos između koncentracije kreatinina i GFR je nelinearan, dakle ranim fazama CKD pri vrlo sličnim vrijednostima nivoa kreatinina u serumu, vrijednosti GFR mogu se razlikovati skoro dva puta (slika). U tom smislu, GFR treba smatrati mnogo osjetljivijim indikatorom funkcionalno stanje bubrezi.

U nefrologiji su formulirani brojni principi koji se slijede u liječenju pacijenata sa CKD:

1. Postizanje ciljnog nivoa krvnog pritiska<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Ne postoji ciljni nivo za proteinuriju, trebao bi biti minimalan ili odsutan. Rokovi za smanjenje proteinurije za polovinu ne bi trebalo da prelaze 6 meseci (J. Redon, 2006).
3. Postizanje ciljnog nivoa krvnog pritiska i eliminacija proteinurije su samostalni zadaci i podrazumevaju upotrebu svih mogućih antihipertenzivnih lekova u određenom redosledu.
4. Lijekovi izbora (obično u kombinaciji) u sljedećem nizu: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), sartani, diuretici/moksonidin, selektivni blokatori kalcijumskih kanala, selektivni β-blokatori. Među blokatorima kalcija prednost se daje diltazemu (verapamil), felodipinu, lerkandipinu, među β-blokatorima - nevibololu, karvedilolu, bisoprololu i metoprolol sukcinatu.

Postoje tri moguća ishoda liječenja CKD:

1. obrnuti razvoj CKD (ako je eGFR> 60 ml/min);
2. stabilizacija CKD sa značajnim produžavanjem perioda prije dijalize;
3. tekuća progresija CKD do HBB na dijalizi.

Pacijenti sa CKD 1-4. imaju 6-12 puta veći rizik od smrti nego preživljavanje do terminalne faze. U petogodišnjem praćenju 27.998 pacijenata sa stadijumom 3 CKD. smrt se dogodila kod 24,3% pacijenata. Istovremeno, rizik od smrti od kardiovaskularnih događaja je veći od mogućnosti progresije u terminalni CRF. Rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja raste sa smanjenjem GFR ispod 90 ml/min.

Koji su glavni uzroci smrti pacijenata? Odgovor na ovo pitanje dobijen je u HOT studiji (Hypertension Optimal Treatment Study) (Tabele 3, 4).

Smjernice Evropskog kardiološkog društva (ESC) iz 2006. prvobitno sugerirale korištenje neinvazivnih metoda kao što su EKG s opterećenjem, stres eho ili perfuzijska scintigrafija miokarda za potvrdu dijagnoze CAD. Očigledno, ove metode se mogu primijeniti za pacijente sa CKD kako bi se procijenio rizik od kardiovaskularnih događaja.

Prilikom odabira lijekova za antihipertenzivnu terapiju i eliminacije proteinurije (odnosno usporavanja progresije CKD) treba uzeti u obzir potrebu za sprječavanjem razvoja komplikacija iz kardiovaskularnog sistema. S tim u vezi, ACE inhibitori kao glavna grupa izbora vjerovatno će biti rangirani uzimajući u obzir ne samo njihov klasni renoprotektivni efekat, već i razlike unutar klasa na osnovu baze dokaza u vezi s prevencijom kardiovaskularnih događaja. Stoga, prilikom propisivanja ACE inhibitora sa očuvanom bubrežnom funkcijom, prednost očito treba dati lijekovima koji imaju dokaznu bazu za prevenciju kardiovaskularnih događaja, a kako se funkcija bubrega smanjuje, ACE inhibitorima sa nefroprotektivnim svojstvima.

Smjernice NKF (2004) i ESC (2004) definiraju ACE inhibitore kao lijekove izbora za liječenje hipertenzije kod dijabetesa, dijabetičke nefropatije, disfunkcije lijeve komore i svih kroničnih bolesti bubrega. Ovo zapravo prepoznaje efekat klase ACE inhibitora u smanjenju krvnog pritiska (ESC, 2004; NKF, 2004) i proteinurije (NKF, 2004).

Baza dokaza za ACE inhibitore u CKD predstavljena je za ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lizinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (SARADNJA), benazepril (AIPRI), enalapril (DETAIL). Za ove ACE inhibitore (osim benazeprila), smjernice Evropskog kardiološkog društva navode početne i ciljne doze za liječenje srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa inicijalnom nefropatijom kod dijabetes melitusa tipa 1, kaptopril, lizinopril, enalapril, perindopril i ramipril imaju bazu dokaza (nivo dokaza 1A). Kod kasne dijabetes melitus nefropatije tipa 1 samo kaptopril ima dokaznu bazu. U ranoj dijabetičkoj nefropatiji tipa 2, ramipril i enalapril smanjuju kombinovanu krajnju tačku infarkta miokarda, moždanog udara ili kardiovaskularne smrti.

Ramipril i perindopril se preporučuju za sekundarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti bez zatajenja srca ili disfunkcije lijeve komore (ESC, 2004), kao i stabilne angine, asimptomatske ili sumnje na CAD (ACP, 2004; ESC, 2004). Potonji pokazuje dobru efikasnost kod starijih osoba (PREAMI). Međutim, treba biti svjestan subkliničkog oštećenja funkcije bubrega, otkrivenog procijenjenom GFR, kod ove kategorije pacijenata. S tim u vezi, imenovanje perindoprila zahtijeva konsultaciju nefrologa. Istovremeno, kombinacija ACE inhibitora sa lijekovima koji ne pripadaju nefroprotektivnoj grupi (amlodipin - ASCOT, atenolol/nitrendipin; G.M. London, 2001) dovodi do smanjenja rizika od razvoja nefatalnog infarkta miokarda, fatalnog koronarni događaji, oštećenje bubrega i smrtnost.

Dakle, imenovanje ACE inhibitora u CKD je zbog efekta lijeka na kardiovaskularne rizike koji određuju preživljavanje pacijenta. Praktični kriterijumi efikasnosti ACE inhibitora su normalizacija krvnog pritiska i eliminacija proteinurije/albuminurije kao jedne od manifestacija endotelne disfunkcije. Lijekovi zasnovani na dokazima uključuju enalapril, ramipril i perindopril u Ukrajini. Svi oni imaju pretežno bubrežni put eliminacije, što očito određuje njihovu visoku inhibitornu aktivnost na tkivni angiotenzin II (analogija sa neselektivnim β-blokatorima) i istovremeno je njihova slabost u progresivnom smanjenju GFR, što dovodi do smanjenje doze sa kreatininom u krvi više od 221 mmol/l (ESC, 2004) ili prelazak na ACE inhibitore sa ekstrarenalnim izlučivanjem (monopril, kvadropril, moeksipril). Nastavak terapije ACE inhibitorima u terapijskoj dozi s teškom renalnom disfunkcijom također smanjuje kardiovaskularne rizike i proteinuriju, ali je praćen povećanjem razine kreatinina u krvi. U tom smislu, ako postoji sumnja na oštećenu funkciju bubrega, preporučljivo je izračunati brzinu glomerularne filtracije. ACE inhibitore treba koristiti u ranoj fazi razvoja CKD, što je čini reverzibilnom i smanjuje kardiovaskularni mortalitet.

Sumirajući gore navedeno, možemo zaključiti da je izbor ACE inhibitora kod kronične bolesti bubrega određen rizicima od kardiovaskularnih ili bubrežnih događaja. Uz očuvanu funkciju bubrega i prisutnost hipertenzije, zatajenja srca i koronarne arterijske bolesti, kao i kod pacijenata nakon infarkta, baza dokaza omogućava primjenu ramiprila i perindoprila za povećanje preživljavanja pacijenata. Kod CKD-a s bubrežnim rizicima (niža GFR, dijabetes), treba dati prednost ACE inhibitoru s dvostrukim putem eliminacije putem bubrega/jetre. Unatoč smanjenom djelovanju, najsigurniji su lijekovi s nebubrežnim putem izlučivanja (moexipril). Jačanje antihipertenzivnog i antiproteinuričkog djelovanja postiže se kombinacijom ACE inhibitora i sartana.

Književnost

1. Ivanov D.D. Renalni kontinuum: da li je moguće preokrenuti CKD? // Nefrologija. - 2006. - T. 10. - Br. 1. - S. 103-105.
2. Dratwa M., Sennesael J., Taillard F. et al. Dugotrajna tolerancija perindoprila u hipertenzivnih bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. J Cardiovasc Pharm 1991; 18 (Suppl 7): 40-44.
3. Guerin A.P., Blacher J., Pannier B. et al. Utjecaj slabljenja ukočenosti aorte na preživljavanje pacijenata u završnoj fazi bubrežne insuficijencije. Circulation 2001; 103:987-992.
4. Smjernice za liječenje stabilne angine pektoris. Radna grupa za liječenje stabilne angine pektoris Europskog kardiološkog društva // ESC, 2006. - 63 str.
5. Gnanasekaran I., Kim S., Dimitrov V., Soni A. SHAPE-UP – Program upravljanja za hroničnu bubrežnu bolest // Dijaliza @ Transplantacija, maj, 2006. – P. 294-302.
6. De Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Proteinurija, cilj renoprotekcije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tipa 2: lekcije iz RENAAL-a. Kidney Int 2004; 65:2309-2320.
7. Ruilope L., Segura J. Snižavanje krvnog pritiska ili izbor antihipertenziva: šta je važnije? Nephrol Dial Transplant 2006; 21(4): 843-846.
8. Shlipak M. Dijabetička nefropatija. Clinical Evidence Concise by BMJ Publishing Group. Am Fam Physician 2005; 72(11): 2299-2302.
9. Snyder S., Pendergraph B. Detekcija i evaluacija hronične bubrežne bolesti. Am Fam Physician 2005; 72(9): 1723-1732.
10. Van Biesen W., de Bacquer D., Verbeke F. et al. Stopa glomerularne filtracije u naizgled zdravoj populaciji i njen odnos sa kardiovaskularnim mortalitetom tokom 10 godina. Eur Heart J 2007; 28(4):478-483.
11. www.aakp.org (Američko udruženje bubrežnih pacijenata).
12. www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_bp/index.htm (Nacionalna fondacija za bubrege).
13. www.InfoPOEMs.com.
14. www.nephrology.kiev.ua (Prva ukrajinska nefrološka stranica).
15. www.niddk.nih.gov (Nacionalni institut za dijabetes i bolesti probave i bubrega).

Za citiranje: Kutyrina I.M. LIJEČENJE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE KOD HRONIČNIH BOLESTI BUBREGA // RMJ. 1997. br. 23. S. 7

Ovaj članak je posvećen savremenim problemima nefrogene arterijske hipertenzije (AH) - širenju hipertenzije u hroničnoj bubrežnoj bolesti, mehanizmima njenog razvoja i progresije, kao i taktici njenog lečenja. Kada se raspravlja o problemima terapije hipertenzije, glavna pažnja se poklanja lijekovima prvog izbora – inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima kalcijumskih kanala. Dat je glavni raspon ovih grupa lijekova, opisani su mehanizmi njihovog djelovanja i mehanizam nefroprotektivnog djelovanja.

Ovaj rad se bavi savremenom problematikom nefrogene arterijske hipertenzije (AH), prevalencijom AH u hroničnim bubrežnim bolestima, mehanizmima njenog razvoja i progresije, kao i politikom lečenja. Dok se raspravlja o terapijskim problemima u AH, velika pažnja se poklanja lijekovima prve linije inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i blokatorima kalcijumskih kanala. Prikazan je osnovni spektar ovih grupa lijekova, opisani su mehanizmi njihovog nefroprotektivnog djelovanja.

NJIH. Kutyrina - Dr. med. sci., profesor Katedre za nefrologiju (glavni dopisni član Ruske akademije medicinskih nauka prof. I.E. Tareeva) Fakulteta za postdiplomsko obrazovanje VMA im. NJIH. Sechenov
Profesor dr I.M.Kutyrina, Katedra za nefrologiju (Rukovodilac je I.Ye.Tareyeva, dop.Član Ruske akademije medicinskih nauka), Fakultet za postdiplomsku obuku, Moskovska medicinska akademija I.M. Sechenov

To Klasifikacija arterijske hipertenzije (AH) u sadašnjoj fazi provodi se prema tri vodeća znaka: nivou arterijskog pritiska (BP), stepenu oštećenja ciljnih organa i etiologiji.
Poslednjih godina postoji tendencija pooštravanja kriterijuma za postavljanje dijagnoze hipertenzije, a danas se pod hipertenzijom podrazumeva stanje u kome nivo krvnog pritiska prelazi 140/90 mm Hg. ili prekoračio to najmanje 3 puta pri merenju krvnog pritiska u periodu od 3 do 6 meseci.
AT tab. 1 prikazana je moderna klasifikacija hipertenzije koju su predstavili stručnjaci Nacionalnog zajedničkog komiteta za otkrivanje, evaluaciju i liječenje visokog krvnog tlaka (SAD, 1993.). Optimalnim se smatra nivo krvnog pritiska do 120/80 mm Hg. Krvni pritisak se smatra normalnim ako dijastolni pritisak tokom dvostrukog merenja ne prelazi 90 mm Hg, a sistolni pritisak ne prelazi 140 mm Hg. Kod hipertenzije razlikuju se 4 stadijuma, od kojih se svaki razlikuje po sistoličkom krvnom pritisku za 20 mm Hg, a u dijastoličkom za 10 mm Hg.
Kod više od 95% pacijenata sa hipertenzijom nije moguće utvrditi njen uzrok. Takva hipertenzija se karakteriše kao primarna, odnosno esencijalna. Među hipertenzijom sa poznatom etiologijom - sekundarnom hipertenzijom - bolest bubrega zauzima vodeću poziciju.
Učestalost otkrivanja hipertenzije kod bolesti bubrega ovisi o nozološkom obliku bubrežne patologije i stanju bubrežnih funkcija. U skoro 100% slučajeva sindrom hipertenzije prati tumore bubrega - reninom (renin-sekretirajući tumor bubrega), hipernefrom i oštećenje bubrežnih magistralnih sudova - renovaskularna hipertenzija. Kod difuznih bolesti bubrega, sindrom hipertenzije se najčešće otkriva kod bolesti bubrežnih glomerula - primarnih i sekundarnih glomerulopatija: primarni glomerulonefritis, nefritis u sistemskim bolestima (periarteritis nodosa, sistemska sklerodermija, sistemski eritematozni lupus), dijabetička nefropatija. Učestalost hipertenzije kod ovih bolesti s intaktnom funkcijom bubrega varira unutar 30 - 85%. Kod kroničnog nefritisa, učestalost hipertenzije je u velikoj mjeri određena morfološkom varijantom nefritisa. Dakle, sa najvećom učestalošću (85%), AH se otkriva kod membranoproliferativnog nefritisa, sa fokalnom segmentnom glomerulosklerozom učestalost AH je 65%, značajno rjeđe AH se javlja kod membranoznog (51%), mezangioproliferativnog (49%), IgA-nefritisa (43%) i nefritisa sa minimalnim promjenama (34%). Visoka incidencija hipertenzije kod dijabetičke nefropatije. Prema međunarodnim statistikama, kod dijabetes melitusa hipertenzija se često razvija kod žena (50-64% slučajeva), a nešto rjeđe kod muškaraca (30-55%). Mnogo rjeđe, AH se otkriva kod bolesti bubrežnih tubula i intersticija (sa amiloidozom bubrega, intersticijalnim, lijekovima izazvanim nefritisom, tubulopatijama), kod kojih incidencija AH rijetko prelazi 20%.
Sa smanjenjem funkcije bubrega, učestalost AH naglo raste, dostižući nivo od 85-70% u fazi zatajenja bubrega, bez obzira na nozologiju bubrežnog procesa.
Odnos između statusa bubrega i hipertenzije je složen i čini začarani krug: bubrezi su i uzrok hipertenzije i ciljni organ. Dakle, s jedne strane, oštećenje bubrega i posebno bubrežnih sudova kroz mehanizme retencije natrijuma i aktivacije presorskih sistema dovodi do razvoja hipertenzije. S druge strane, sama hipertenzija može uzrokovati oštećenje bubrega i razvoj nefroangioskleroze (primarni naborani bubreg), a hipertenzija koja se razvila na pozadini postojeće bubrežne patologije pogoršava oštećenje bubrega i ubrzava razvoj zatajenja bubrega. To se događa zbog kršenja intrarenalne hemodinamike - povećanja tlaka unutar bubrežnih kapilara (intraglomerularna hipertenzija) i razvoja hiperfiltracije. Posljednja dva faktora (intraglomerularna hipertenzija i hiperfiltracija)se trenutno smatraju vodećim faktorima u neimunoj hemodinamskoj progresiji bubrežne insuficijencije.
Tabela 1. Klasifikacija hipertenzije kod osoba od 18 godina i više

Prikazani podaci o povezanosti stanja bubrega i hipertenzije diktiraju potrebu za pažljivim praćenjem krvnog tlaka kod svih bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću.
Trenutno se velika pažnja poklanja taktici antihipertenzivne terapije – brzini snižavanja krvnog pritiska i uspostavljanju nivoa krvnog pritiska na koji treba sniziti inicijalno povišen krvni pritisak.
Smatra se dokazanim da:
- smanjenje krvnog pritiska treba da bude postepeno; istovremeno maksimalno smanjenje povišenog krvnog pritiska ne bi trebalo da prelazi 25% početnog nivoa;
- kod pacijenata sa patologijom bubrega i AH sindromom, antihipertenzivna terapija treba da bude usmerena na potpunu normalizaciju krvnog pritiska, čak i uprkos privremenom smanjenju depurativne funkcije bubrega.
Ova taktika je dizajnirana da eliminira sistemsku hipertenziju kako bi se normalizirala intrarenalna hemodinamika i usporilo napredovanje zatajenja bubrega.
U liječenju AD kod bubrežnih bolesti ostaju važne opće odredbe na kojima se temelji liječenje hipertenzije općenito. Ovo je način rada i odmora; gubitak težine; povećana fizička aktivnost; pridržavanje dijete s ograničenjem soli i proizvoda koji sadrže kolesterol; smanjenje konzumacije alkohola; ukidanje lijekova koji uzrokuju hipertenziju.
Od posebnog značaja za nefrološke bolesnike je strogo ograničenje unosa natrijuma. Retencija natrijuma u bubrezima i povećanje njegovog sadržaja u organizmu jedna je od glavnih vrijednosti u patogenezi hipertenzije. Kod bolesti bubrega, zbog poremećenog transporta natrijuma u nefronu i smanjenja njegovog izlučivanja, ovaj mehanizam postaje odlučujući. Imajući to na umu, ukupan dnevni unos soli (uključujući i so sadržanu u hrani) kod nefrogene hipertenzije treba ograničiti na 5-6 g soli treba ograničiti na 2-3 g dnevno. Restrikcija soli trebalo bi biti manje izražena kod pacijenata sa policističnom bubrežnom bolešću, pijelonefritisom koji „gubi sol“, u nekim varijantama toka kronične bubrežne insuficijencije, kada je zbog oštećenja bubrežnih tubula poremećena reapsorpcija natrijuma u njima i retencija natrijuma. u organizmu se ne primećuje. U ovim situacijama, kriterijumi za određivanje režima soli kod pacijenta su dnevno izlučivanje elektrolita i zapremina cirkulišuće ​​krvi. U prisustvu hipovolemije i/ili uz povećano izlučivanje natrijuma u urinu, unos soli ne treba ograničavati.
Karakteristika liječenja hipertenzije kod kronične bolesti bubrega je potreba za kombinacijom antihipertenzivne terapije i patogenetske terapije osnovne bolesti. Sredstva patogenetske terapije bubrežnih bolesti (glukokortikosteroidi, heparin, zvončići, nesteroidni protuupalni lijekovi - NSAIL, sandimmun) mogu sama po sebi imati različit učinak na krvni tlak, a njihova kombinacija s antihipertenzivima može poništiti ili pojačati hipotenzivni učinak ovo drugo.
Na osnovu višegodišnjeg vlastitog iskustva u liječenju nefrogene hipertenzije, došli smo do zaključka da glukokortikosteroidi u bolesnika s bubrežnom bolešću mogu pojačati nefrogenu hipertenziju ukoliko njihova primjena ne razvije izraženo diuretičko i natriuretsko djelovanje. U pravilu se takva reakcija na steroide opaža kod pacijenata s početnim teškim zadržavanjem natrija i hipervolemijom. Stoga se teška hipertenzija, posebno dijastolna, treba smatrati relativnom kontraindikacijom za imenovanje visokih doza glukokortikosteroida.
NSAIL - indometacin, ibuprofen, itd. - su inhibitori sinteze prostaglandina. Naše studije su pokazale da NSAIL mogu smanjiti diurezu, natriurezu i povećati krvni tlak, što ograničava njihovu primjenu u liječenju pacijenata s nefrogenom hipertenzijom. Imenovanje NSAID-a istovremeno s antihipertenzivnim lijekovima može ili neutralizirati učinak potonjih ili značajno smanjiti njihovu učinkovitost.
Za razliku od ovih lijekova, heparin ima diuretičko, natriuretsko i hipotenzivno djelovanje. Lijek pojačava hipotenzivni učinak drugih lijekova. Naše iskustvo pokazuje da istovremena primjena heparina i antihipertenziva zahtijeva oprez, jer može dovesti do naglog pada krvnog tlaka. U tim slučajevima preporučljivo je započeti terapiju heparinom s malom dozom (15.000 - 17.500 IU/dan) i postupno je povećavati pod kontrolom krvnog tlaka. U prisustvu teškog zatajenja bubrega (brzina glomerularne filtracije manja od 35 ml/min), heparin u kombinaciji s antihipertenzivnim lijekovima treba koristiti s velikim oprezom.
Antihipertenzivni lijekovi koji se koriste za liječenje nefrogene hipertenzije podliježu sljedećim zahtjevima:
- sposobnost uticaja na patogenetske mehanizme razvoja hipertenzije;
- nema pogoršanja dotoka krvi u bubrege i inhibicije bubrežnih funkcija;
- sposobnost korekcije intraglomerularne hipertenzije;
- nema metaboličkih poremećaja i minimalna nuspojava.

Tabela 2. Dnevne doze ACE inhibitora

Antihipertenzivni (antihipertenzivni) lijekovi

Trenutno se za liječenje pacijenata s nefrogenom hipertenzijom koristi 5 klasa antihipertenzivnih lijekova:
- inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori);
- antagonisti kalcijuma;
- beta-blokatori;
- diuretici;
- alfa blokatori.
Lijekovi sa centralnim mehanizmom djelovanja (preparati rauwolfije, klonidin) su od sekundarnog značaja i trenutno se koriste samo za uske indikacije.
Lijekovi prvog izbora uključuju ACE inhibitore i blokatore kalcijumskih kanala (antagoniste kalcijuma). Ove dvije grupe lijekova ispunjavaju sve zahtjeve za antihipertenzivne lijekove namijenjene liječenju nefrogene hipertenzije, a što je najvažnije istovremeno posjeduju i nefroprotektivna svojstva. S tim u vezi, ovaj članak će se fokusirati na ove dvije grupe lijekova.

IACF

Osnova farmakološkog djelovanja svih ACE inhibitora je inhibicija ACE (aka kininaza II).
Fiziološko djelovanje ACF-a je dvostruko. S jedne strane, pretvara angiotenzin I u angiotenzin II, koji je jedan od najmoćnijih vazokonstriktora. S druge strane, budući da je kininaza II, uništava kinine, hormone vazodilatacije tkiva. Shodno tome, farmakološka inhibicija ovog enzima blokira sistemsku i organsku sintezu angiotenzina II i dovodi do akumulacije kinina u cirkulaciji i tkivima. Klinički se to manifestuje izraženim hipotenzivnim efektom koji se zasniva na smanjenju ukupnog i lokalnog renalnog perifernog otpora i korekciji intraglomerularne hemodinamike koja se zasniva na ekspanziji eferentnog bubrežna arteriola - glavno mjesto primjene lokalnog renalnog angiotenzina II. Posljednjih godina aktivno se raspravlja o renoprotektivnoj ulozi IACF-a, koja je povezana s eliminacijom djelovanja angiotenzina, koji određuje brzu sklerozu bubrega, t..e. sa blokadom proliferacije mezangijalnih ćelija, njihovom proizvodnjom kolagena i epidermalnog faktora rasta bubrežnih tubula.
U zavisnosti od vremena izlučivanja iz organizma, izoluju se IACF prve generacije (kaptopril sa poluživotom manjim od 2 sata i trajanje hemodinamskog efekta od 4-5 sati) i IACF druge generacije sa poluživotom lijeka od 11-14 sati i trajanjem hemodinamskog efekta više od 24 sata uzimanje drugih IACF-a.
U tabeli. Tabela 2 navodi najčešće ACE inhibitore sa njihovim dozama.
Eliminacija kaptoprila i enalaprila se vrši samo bubrezima, ramiprila - 60% bubrezima i 40% ekstrarenalnim putem. S tim u vezi, s razvojem kroničnog zatajenja bubrega, dozu lijekova treba smanjiti, sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) manjom od 30 ml / min, treba je prepoloviti.
Hipotenzivni efekat IACF-a se brzo razvija (unutar jednog dana), ali je potrebno nekoliko nedelja stalnog uzimanja leka da bi se razvio potpuni terapeutski efekat.

Učinak IACF-a na bubrege

Kod nefroloških bolesnika s hipertenzijom s inicijalno netaknutom bubrežnom funkcijom, dugotrajna primjena ACE inhibitora (mjeseci, godine) povećava bubrežni protok krvi, ne mijenja ili blago smanjuje razinu kreatinina u krvi, povećavajući GFR. U prvoj nedelji lečenja moguće je blago povećanje nivoa kreatinina i K u krvi, koji se sam vraća u normalu u narednih nekoliko dana bez prekida uzimanja leka. Faktor rizika za stabilno smanjenje bubrežne funkcije i povećanje koncentracije K u krvi je starija i senilna dob pacijenata. Dozu IACF-a u ovoj starosnoj grupi treba smanjiti.
IACF terapija kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom zahteva posebnu pažnju. U velike većine pacijenata, dugotrajna terapija ACE inhibitorima, korigovana za stepen zatajenja bubrega, imala je povoljan učinak na bubrežnu funkciju: smanjena je kreatininemija, povećana GFR, nivoi K u serumu su ostali stabilni i razvoj završnog stadijuma bubrežne funkcije. neuspjeh je usporen. Međutim, povećanje nivoa kreatinina i K u krvi koje traje 10-14 dana od početka terapije IACF-om je indikacija za prekid uzimanja lijeka.
ACE inhibitori imaju sposobnost korigiranja intrarenalne hemodinamike, smanjujući intrarenalnu hipertenziju i hiperfiltraciju. Prema našim zapažanjima, korekcija intrarenalne hemodinamike pod uticajem IACF (Capoten, Renitek, Tritace) postignuta je kod 77% pacijenata.
Velika većina ACE inhibitora ima izražena antiproteinurička svojstva. Maksimalni antiproteinurski učinak razvija se na pozadini dijete s malo soli. Povećan unos soli inhibira proteinuričko djelovanje ACE inhibitora.

Komplikacije i nuspojave uočene prilikom uzimanja ACE inhibitora

ACE inhibitori su relativno sigurna grupa lijekova s ​​malo nuspojava.
Najčešće komplikacije su kašalj i hipotenzija. Kašalj se može javiti u različitim periodima liječenja lijekovima – kako najranije tako i nakon 20-24 mjeseca od početka terapije. Mehanizam nastanka kašlja povezan je sa aktivacijom kinina i prostaglandina. Razlog za ukidanje lijekova u slučaju kašlja je značajno pogoršanje kvalitete života pacijenta. Nakon prestanka uzimanja lijekova, kašalj nestaje u roku od nekoliko dana.
Teža komplikacija IACF terapije je razvoj hipotenzije. Rizik od hipotenzije je visok kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, posebno kod starijih osoba, sa malignom visokoreninskom hipertenzijom, sa renovaskularnom hipertenzijom. Za kliničara je važna mogućnost predviđanja razvoja hipotenzije tokom upotrebe IACF-a. U tu svrhu procjenjuje se hipotenzivni učinak prve male doze lijeka (12,5-25 mg kapotena, 2,5 mg reniteka, 1,25 mg tritacea). Izražen hipotenzivni odgovor na ovu dozu može biti prekursor razvoja hipotenzije tokom dugotrajnog liječenja lijekovima. Kada izostanak izraženog hipotenzivnog odgovora, rizik od razvoja hipotenzije uz daljnje liječenje je značajno smanjen.
Vrlo česte komplikacije liječenja IACF-om su glavobolja, vrtoglavica. Ove komplikacije obično ne zahtijevaju prekid uzimanja lijekova.
Alergijske reakcije - angioedem, urtikarija - nisu tako česte. Neutropenija, agranulocitoza se mogu razviti uz primjenu visokih doza kaptoprila kod pacijenata sa sistemskim oboljenjima (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma itd.) i zahtijevaju prekid primjene lijeka. Obično se broj leukocita vraća u roku od mjesec dana nakon prestanka uzimanja lijeka.
U nefrološkoj praksi, upotreba IACF-a je kontraindikovana kod:
- prisutnost stenoze bubrežne arterije oba bubrega;
- prisutnost stenoze bubrežne arterije jednog bubrega (uključujući transplantirani);
- kombinacija bubrežne patologije s teškim zatajenjem srca;
- hronično zatajenje bubrega (CRF), dugotrajno liječenje diureticima.
Imenovanje IACF u ovim slučajevima može biti komplicirano povećanjem razine kreatinina u krvi, smanjenjem glomerularne filtracije, sve do razvoja akutnog zatajenja bubrega.
IACF nisu indicirani u trudnoći, jer njihova primjena u II i III trimestru može dovesti do hipotenzije i pothranjenosti fetusa.
Kod starijih i senilnih pacijenata, IACF treba koristiti s oprezom zbog rizika od hipotenzije i smanjene bubrežne funkcije. Oštećena funkcija jetre stvara komplikacije u liječenju lijekova zbog pogoršanja metabolizma inhibitora u jetri.

antagonisti kalcijuma

Mehanizam hipotenzivnog djelovanja kalcijevih antagonista (AK) povezan je sa ekspanzijom arteriola i smanjenjem povećanog ukupnog perifernog vaskularnog otpora (OPS) zbog inhibicije ulaska Ca 2+ jona u ćeliju. Dokazana je i sposobnost lijekova da blokiraju vazokonstriktorski hormon – endotelin.
Prema modernoj klasifikaciji AK, postoje tri grupe lijekova: derivati ​​papaverina - verapamil, tiapamil; derivati ​​dihidropiridina - nifedipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin; derivati ​​benzotiazepina - diltiazem. Zovu se prototipovi lijekova ili AK prve generacije. U pogledu antihipertenzivnog djelovanja, sve tri grupe prototipskih lijekova su ekvivalentne, tj. efekat nifedipina u dozi od 30-60 mg/dan je uporediv sa efektom verapamila u dozi od 240-480 mg/dan i diltiazema u dozi od 240-360 mg/dan.
80-ih godina pojavila se AK II generacija. Njihove glavne prednosti bile su dugo trajanje djelovanja (12 h ili više), dobra podnošljivost i specifičnost tkiva. Među AK generacije II, verapamil i nifedipin sa sporim oslobađanjem, poznati kao verapamil SR (Isoptin SR) i nifedipin GITS, se najčešće koriste; derivati ​​nifedipina - isradipin (Lomir), amlodipin (Norvasc), nitrendipin (Biotensin); derivati ​​diltiazema - klentiazem.
U kliničkoj praksi, a posebno u nefrologiji, lijekovi kratkog djelovanja su manje poželjni, jer imaju nepovoljna farmakodinamička svojstva. Nifedipin (Corinfar) ima kratak period djelovanja (4 - 6 sati), poluvrijeme se kreće od 1,5 do 5 sati U kratkom vremenu koncentracija nifedipina u krvi varira u širokom rasponu - od 65 - 100 do 5 - 10 ng/ml.Loš farmakokinetički profil s vršnim porastom koncentracije lijeka u krvi, što rezultira kratkotrajnim smanjenjem krvnog tlaka i nizom neurohumoralnih reakcija, kao što je oslobađanje kateholamina, aktivacija RAS-a i drugih hormona stresa , utvrđuje prisustvo glavnih nuspojava pri uzimanju lijekova - tahikardija, aritmija, sindrom "krade" sa pogoršanjem angine pektoris, crvenilom lica i drugim simptomima hiperkateholaminemije, koji su nepovoljni za funkciju srca i bubrega .
Nifedipini dugog djelovanja i kontinuiranog oslobađanja (GITS oblik) osiguravaju stalnu koncentraciju lijeka u krvi dugo vremena, zbog čega su lišeni gore navedenih nepoželjnih svojstava i mogu se preporučiti za liječenje nefrogene hipertenzije.
Preparati grupe verapamila i diltiazema nemaju nedostataka kratkodjelujućih dihidropiridina.
Po svom antihipertenzivnom delovanju, AK predstavljaju grupu visoko efikasnih lekova. Prednosti u odnosu na druge antihipertenzivne lijekove su njihova izražena antilipidemička (lijekovi ne utiču na spektar lipoproteina u krvi) i antiagregirajuća svojstva. Ove kvalitete ih čine lijekovima izbora za liječenje starijih osoba.

Djelovanje AK ​​na bubrege

AA blagotvorno djeluju na bubrežnu funkciju: povećavaju bubrežni protok krvi i uzrokuju natriurezu. Manje je jasan učinak lijekova na GFR i intrarenalnu hipertenziju. Postoje dokazi da verapamil i diltiazem smanjuju intraglomerularnu hipertenziju, dok nifedipin ili ne utiče na nju ili povećava intraglomerularni pritisak. S tim u vezi, za liječenje nefrogene hipertenzije među lijekovima grupe AK, prednost se daje verapamilu i diltiazemu i njihovim derivatima.
Svi AK imaju nefroprotektivna svojstva, koja su određena sposobnošću lijekova da smanje hipertrofiju bubrega, inhibiraju metabolizam i mezangijalnu proliferaciju i na taj način usporavaju brzinu progresije bubrežne insuficijencije.

Komplikacije i neželjene reakcije uočene prilikom uzimanja AK

Nuspojave su obično povezane s uzimanjem kratkodjelujućih dihidropiridinskih AK-a i uključuju tahikardiju, glavobolju, crvenilo lica, oticanje skočnog zgloba i stopala. Oticanje nogu i stopala se smanjuje smanjenjem doze lijekova, ograničenjem tjelesne aktivnosti pacijenta i imenovanjem diuretika.
Zbog kardiosupresivnog učinka, verapamil može uzrokovati bradikardiju, atrioventrikularnu blokadu, au rijetkim slučajevima (prilikom velikih doza) - atrioventrikularna disocijacija. Prilikom uzimanja verapamila često se javlja zatvor.
Iako AK ne izazivaju štetne metaboličke efekte, sigurnost njihove upotrebe u ranoj trudnoći još nije utvrđena.
Prijem AC je kontraindiciran kod početne hipotenzije, sindroma bolesnog sinusa. Verapamil je kontraindiciran kod poremećaja atrioventrikularne provodljivosti, sindroma bolesnog sinusa, teškog zatajenja srca.

Liječenje hipertenzije u stadijumu hroničnog zatajenja bubrega

Razvoj teške CKD (GFR 30 ml/min i niže) zahtijeva prilagođavanje u liječenju hipertenzije. Kod kronične bubrežne insuficijencije, u pravilu je neophodna kompleksna terapija hipertenzije, uključujući ograničavanje soli u prehrani bez ograničenja tekućine, uklanjanje viška natrijuma uz pomoć saluretika i primjenu učinkovitih antihipertenzivnih lijekova i njihovih kombinacija.
Od diuretika, najefikasniji diuretici petlje su furosemid i etakrinska kiselina, čija se doza može povećati na 300, odnosno 150 mg dnevno. Oba lijeka blago povećavaju GFR i značajno povećavaju izlučivanje K. Obično se propisuju u tabletama, a u hitnim stanjima (edem pluća) daju se intravenozno. Pri korištenju velikih doza treba biti svjestan mogućnosti ototoksičnih učinaka. Zbog činjenice da se hiperkalijemija često razvija istovremeno sa zadržavanjem natrijuma kod kronične bubrežne insuficijencije, diuretici koji štede kalij koriste se rijetko i s velikom pažnjom. Tiazidni diuretici (hipotiazid, ciklometazid, oksodolin, itd.) su kontraindicirani kod hroničnog zatajenja bubrega. AK je jedna od glavnih grupa antihipertenzivnih lijekova koji se koriste kod kroničnog zatajenja bubrega. Lijekovi povoljno utiču na bubrežni protok krvi, ne izazivaju zadržavanje natrijuma, ne aktiviraju RAS, ne utiču na metabolizam lipida. Često se koristi kombinacija lijekova sa beta-blokatorima, centralno djelujućim simpatoliticima (na primjer: corinfar + anaprilin + dopegyt, itd.).
Kod teške, refraktorne na liječenje i maligne hipertenzije u bolesnika s CRF-om, propisuje se IACF (Capoten, Renitek, Tritace i dr.) u kombinaciji sa salureticima i beta-blokatorima, ali dozu lijeka treba smanjiti, uzimajući u obzir smanjenje njegovog oslobađanja kako CRF napreduje. Neophodno je stalno pratiti GFR, nivo azotemije i K u krvnom serumu, jer s prevlašću renovaskularnog mehanizma hipertenzije, filtracijski pritisak u glomerulima i GFR mogu naglo opasti.
Uz neučinkovitost terapije lijekovima, indicirano je ekstrakorporalno izlučivanje viška natrijuma: izolirana ultrafiltracija, hemodijaliza (HD), hemofiltracija.
U terminalnoj fazi hronične bubrežne insuficijencije nakon prelaska na program HD, liječenje hipertenzije zavisne od volumena natrijuma sastoji se u održavanju adekvatnog režima HD i ultrafiltracije i odgovarajućeg režima vode i soli u interdijaliznom periodu za održavanje tzv. "suva težina". Ako je potrebno dodatno antihipertenzivno liječenje, koriste se AK ili simpatolitici. Kod teškog hiperkinetičkog sindroma, pored liječenja anemije i kirurške korekcije arteriovenske fistule, korisna je primjena beta-blokatora u malim dozama. Istovremeno, budući da farmakokinetika beta-blokatora kod kronične bubrežne insuficijencije nije poremećena, a njihove velike doze suzbijaju sekreciju renina, ovi isti lijekovi se koriste i u liječenju renin-zavisne hipertenzije u kombinaciji sa vazodilatatorima i simpatoliticima.
Kombinacije nekoliko antihipertenzivnih lijekova često se pokažu efikasnijim kod hipertenzije koja nije kontrolirana HD, na primjer: beta-blokator + alfa-blokator + AK i posebno IACF, a mora se uzeti u obzir da se kaptopril aktivno izlučuje tokom HD procedura (do 40% u 4-satnom GD). U nedostatku efekta antihipertenzivne terapije u pripremi pacijenta za transplantaciju bubrega, koristi se bilateralna nefrektomija za pretvaranje renin-zavisne nekontrolirane hipertenzije u renoprivalni kontrolirani oblik ovisno o volumenu natrijuma.
U liječenju hipertenzije koja se ponovno razvija u bolesnika na HD i nakon transplantacije bubrega (KT) važno je identificirati i otkloniti uzroke: prilagođavanje doze lijekova koji doprinose hipertenziji (eritropoetin, kortikosteroidi, sandimune), kirurško liječenje transplantata stenoza arterija, resekcija paratireoidnih žlijezda, tumori itd. U farmakoterapiji hipertenzije nakon LT prvenstveno se koriste AC i IACF, a diuretici se propisuju s oprezom, jer povećavaju poremećaj metabolizma lipida i mogu doprinijeti nastanku ateroskleroze, koja je odgovorna za niz komplikacija nakon LT.
Zaključno, može se konstatovati da u sadašnjoj fazi postoje velike mogućnosti za liječenje nefrogene hipertenzije u svim njenim fazama: sa intaktnom funkcijom bubrega, u stadijumu kronične i terminalne bubrežne insuficijencije, u liječenju programske HD i nakon LT. Izbor antihipertenzivnih lijekova treba se temeljiti na jasnom razumijevanju mehanizama razvoja hipertenzije i pojašnjenju vodećih mehanizama u svakom pojedinom slučaju.

književnost:

1. Ritz E., Rambausek M., Hasslacher C., Mann J. Patogeneza hipernapetost u glomerularnoj bolesti. Amer J Nephrol 1989; 9 (suppl. A): 85-90.
2. Brenner B.M. Hemodinamski posredovana glomerularna povreda i progresivna priroda bolesti bubrega. Kidney Int 1983; 23:647-55.
3. Tareeva I.E., Kutyrina I.M. Liječenje nefrogene hipertenzije Klinička medicina, 1985; N 6:20-7.
4. Ichikawa J., Brenner B.M. Glomerularno djelovanje angiotenzina II. Amer J Med 1984; 76:43-9.
5. Sunderrajan S., Reams G., Bauer J. Dugoročni efekti diltiazema na bubrege u esencijalnoj hipertenziji. Amer Heart J 198 7 ;114:383-8.
6. Ermolenko V.M. Hronična hemodijaliza. M: Medicina, 1982. str. 53-88.
7. Curtis J.J. Liječenje hipertenzije nakon transplantacije. Kidney Int 1993;44: (suppl. 43): S45-S49.

Catad_tema Dijabetes melitus tipa II - članci

Fiksne kombinacije antihipertenzivnih lijekova i upravljanje rizikom od nefropatije kod dijabetes melitusa tipa 2

V.V. Fomin
GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet. NJIH. Sechenov Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Ruske Federacije, 119992 Moskva, ul. Trubetskaya, 8, zgrada 2

Kombinacije fiksnih doza antihipertenzivnih lijekova i upravljanje rizikom od razvoja nefropatije kod dijabetes melitusa tipa 2

V.V. Fomin
JA SAM. Prvi moskovski medicinski državni univerzitet Sečenov, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Moskva, Rusija

Važnost snižavanja krvnog tlaka (BP) kao jednog od glavnih alata za upravljanje rizikom od nastanka oštećenja organa kod dijabetes melitusa (DM) je trenutno nesumnjiva, i općenito, s ove točke gledišta, kao jedan od odlučujući dokaz su još uvijek rezultati UKPDS-a. Unatoč činjenici da su rezultati nekih kontroliranih kliničkih ispitivanja objavljeni u posljednjih 5 godina postali osnova za još jednu raspravu o tome u kojoj mjeri je potrebno maksimalno moguće smanjenje krvnog tlaka kod dijabetesa tipa 2 i, općenito, da li su posebni standardi koji su potrebni pacijentima ove kategorije ciljnog krvnog tlaka, nema razloga vjerovati da je moguće izbjeći pojavu znakova oštećenja organa kod njih bez pomoći antihipertenzivnih lijekova. Očigledno, u bliskoj budućnosti neće biti "revolucionarnih" promjena u taktici vođenja bolesnika s dijabetesom tipa 2, a glavni stavovi općeprihvaćenih preporuka stručnjaka ostat će isti.

Problem dijabetičke nefropatije postao je samostalan predmet velikih kliničkih istraživanja zbog niza okolnosti: prvo, postala je očigledna njena epidemijska prevalencija i vodeća uloga u strukturi uzroka završnog stadijuma zatajenja bubrega; drugo, njeni znaci, posebno mikroalbuminurija (MAU) - relativno rani i potencijalno uklonjivi faktor - mogu se smatrati jednim od najpouzdanijih markera nepovoljne dugoročne prognoze; Sa praktične tačke gledišta, možemo reći da je među svim pacijentima sa dijabetesom tipa 2 rizik od smrti maksimalan, a očekivani životni vijek minimalan kod onih koji mogu otkriti znakove oštećenja bubrega. Treba naglasiti da se ova izjava s dobrim razlogom može ekstrapolirati na opću populaciju: velike epidemiološke studije i meta-analize zasnovane na njima jasno su pokazale da je rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (KVB) maksimalan u prisustvu znakova kronične bolesti. bolest bubrega (CKD). ) - albuminurija i/ili smanjenje procijenjene brzine glomerularne filtracije. Takvih pacijenata ima dosta: ovi znaci HBB mogu se otkriti kod 5-15% opće populacije, ovisno o etničkom i dobnom sastavu ispitivanih. Zauzvrat, arterijska hipertenzija (AH) i dijabetes tipa 2, posebno u kombinaciji, zadržavaju svoje vodeće pozicije među determinantama CKD u općoj populaciji, pa je stoga značaj kontroliranih kliničkih ispitivanja usmjerenih na poboljšanje taktike njene prevencije u ovoj kategoriji. pacijenata je veoma važno. odlično.

Koji rezultati kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja su procenjivala „bubrežnu“ komponentu efikasnosti antihipertenzivnih lekova kod dijabetesa tipa 2 mogu se smatrati da nisu predmet revizije? Prije svega, rezultati onih studija koje su pokazale sposobnost inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima - ACE (na primjer, jednog od najranijih - EUCLID) i nešto kasnije blokatora receptora angiotenzina II (poznati RENAAL, IDNT itd. .) za značajno smanjenje izlučivanja albumina u urinu. Dinamika ovog pokazatelja bila je značajno povezana sa povećanjem bubrežnog preživljavanja (NEJASNO!) i smanjenjem rizika od daljeg pogoršanja funkcije bubrega do krajnjeg stadijuma zatajenja bubrega. Sa ove tačke gledišta, rezultati studije HOPE i njenog dijela MICRO-HOPE pokazali su se posebno poučnima, koji pokazuju da primjena ACE inhibitora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 može smanjiti albuminuriju i značajno poboljšati prognozu bubrega (NEJASNO! ), uključujući i ako imaju i druge faktore rizika za razvoj KVB, koji su takođe determinante HBB, posebno u odsustvu dokumentovane hipertenzije. Ipak, u kombinaciji dijabetesa tipa 2 i hipertenzije, kombinovana upotreba blokatora renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema i, ako je moguće, dostizanje njegove maksimalne doze smatraju se početnim i apsolutno neophodnim elementima taktike zaštite bubrega.

Očigledno je da bi antihipertenzivna terapija koja se koristi kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i koja uključuje ACE inhibitor ili blokator receptora angiotenzina II trebala sugerirati mogućnost njihove kombinacije. Sa patogenetske tačke gledišta, kombinacija ACE inhibitora sa nedihidropiridinskim antagonistom kalcijuma može se smatrati jednom od najopravdanijih. BENEDICT studija je pokazala sposobnost ove kombinacije antihipertenzivnih lijekova da uspori napredovanje ranih faza dijabetičke nefropatije. Naravno, kombinacija ACE inhibitora (treba naglasiti da blokatori receptora angiotenzina II nisu proučavani u takvoj kombinaciji) sa ne-dihidropiridinskim antagonistom kalcija zaslužuje široku upotrebu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, ali ne može tvrditi da biti jedini mogući, makar samo zato što se sam ne-dihidropiridin antagonist kalcija (verapamil ili diltiazem) ne može uvijek koristiti. Dakle, prisustvo hronične srčane insuficijencije i/ili poremećaja intrakardijalne provodljivosti može postati značajno ograničenje.

Pitanje prioritetne kombinacije antihipertenzivnih lijekova u smislu poboljšanja bubrežne prognoze kod DM tipa 2 dugo je bilo jedno od najaktuelnijih, a odgovor na njega uvelike je dala studija ADVANCE. U ovoj studiji, kombinacija perindoprila i indapamida smanjila je rizik od svih vrsta dijabetesne bolesti bubrega za 21% (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Posebno su poučni bili rezultati posebno sprovedene analize podataka iz ADVANCE studije sa stanovišta uticaja dinamike krvnog pritiska postignutog kao rezultat lečenja na znakove dijabetičke nefropatije. Na početku studije, krvni pritisak kod uključenih pacijenata u proseku je bio 145/81 mm Hg, kod 20% njih inicijalno nije prelazio 130/80 mm Hg. Tokom lečenja, u grupi koja je primala kombinovani preparat perindoprila sa indapamidom, postignut je krvni pritisak od 134,7 / 74,8 mm Hg, u placebo grupi - 140,3 / 77,0 mm Hg. (str<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

Antialbuminurijski efekat kombinacije perindoprila i indapamida je opstao bez obzira na početni nivo sistolnog krvnog pritiska (SBP), uključujući i grupu pacijenata kod kojih je inicijalno bio manji od 120 mm Hg. Ovaj efekat je zadržan u svim grupama pacijenata, podeljenih u zavisnosti od početnog nivoa SBP (npr. manje i više od 130/80 mm Hg, manje i više od 140/90 mm Hg). Međutim, rizik od kompozitnih ishoda bubrežne funkcije značajno je smanjen u grupama sa postignutim minimalnim SBP, a najmanji je kod pacijenata sa srednjim SBP od 106 mmHg na kraju terapije. Sličan obrazac dobijen je u analizi odnosa između bubrežnog rizika i dijastoličkog krvnog pritiska (DBP).

Analiza rezultata studije ADVANCE u pogledu uticaja postignute dinamike krvnog pritiska na rizik od progresije dijabetičke nefropatije je veoma poučna i omogućava nam izvođenje niza praktičnih zaključaka. Prije svega, očito je da kombinacija perindoprila sa indapamidom ima pozitivan učinak na prognozu bubrega, bez obzira na početni nivo krvnog tlaka, što nam omogućava da raspravljamo o proširenju grupe pacijenata sa dijabetesom tipa 2, u za koje se njegova upotreba može smatrati indikovanom, kod osoba sa normalnim krvnim pritiskom. Ipak, poređenje dinamike krvnog tlaka s rizikom od povećanja albuminurije i pogoršanja filtracijske funkcije bubrega ukazuje da je kod dijabetesa tipa 2 i dalje potrebno težiti maksimalnom mogućem smanjenju krvnog tlaka, što opet , ukazuje na preporučljivost primjene kombiniranog lijeka perindopril s indapamidom u maksimalnim dozama. U prilog svrsishodnosti postizanja najveće razine doze u ovoj kombinaciji svjedoči, posebno, iskustvo kombinovane analize podataka iz studija PIXCEL i PREMIER. Uz najveće smanjenje SBP i DBP, postignuto upotrebom maksimalne doze perindoprila i indapamida, zahvaljujući primjeni ove kombinacije bilo je moguće postići i najizraženije smanjenje indeksa mase miokarda lijeve komore. U PREMIER studiji, kombinacija perindoprila i indapamida u maksimalnoj dozi izazvala je najveće smanjenje nivoa albumina/kreatinina (treba napomenuti da to nije postignuto u grupi pacijenata koji su primali enalapril 40 mg). Stoga se može tvrditi da kombinacija perindoprila s indapamidom u smislu nefroprotekcije kod dijabetesa tipa 2 ima značajne prednosti u odnosu na monoterapiju ACE inhibitorom u maksimalnoj dozi, pogotovo jer ga pacijenti često ne podnose dobro.

Taktika povećanja doze do maksimuma pri korištenju kombiniranog pripravka ACE inhibitora s diuretikom sličnim tiazidima prepoznata je kao racionalna. Primjer su britanske smjernice za liječenje hipertenzije, koje se, kao što znate, razlikuju po jednom od najstrožih pristupa analizi baze dokaza koji opravdavaju korištenje jedne ili druge taktike antihipertenzivne terapije. Kombinacija perindoprila s indapamidom u najvišoj (10 mg/2,5 mg) trenutno dostupnoj dozi u fiksnom obliku (Noliprel A Bi-Forte) bila je predmet brojnih kontroliranih studija. FALCO-FORTE studija je obuhvatila 2237 pacijenata sa krvnim pritiskom >140/90 mmHg. ili sa krvnim pritiskom >130/85 mmHg i 3 ili više faktora rizika kojima je propisan kombinovani preparat perindoprila sa indapamidom u dozi od 2,5 mg/0,625 mg dnevno (noliprel A) ili 5 mg/2,5 NAVEDI!! mg dnevno (noliprel A forte); unutar 3 mjeseca liječenja, dopušteno je povećanje doze na 10 mg / 2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte). Od pacijenata uključenih u FALCO-FORTE studiju, 69% pacijenata je prethodno primalo druge antihipertenzivne lekove koji su se pokazali neefikasnim, 4,6% nije podnosilo prethodne terapijske režime, a 26,8% AH je dijagnostikovana po prvi put. Kod 52,6% obuhvaćenih pacijenata identifikovana je hipertenzija koja je pripadala kategoriji visokog ili veoma visokog rizika od razvoja KVB (npr. 24,3% imalo je 2, a 21,9% - 3 prateća faktora rizika za razvoj KVB). Nakon 3 mjeseca liječenja, srednji krvni tlak bio je 132,3±10,6/81,3±6,3 mm Hg, u poređenju sa početnom linijom, njegova razlika je bila vrlo značajna. Ciljani krvni pritisak je postignut kod 81,7% pacijenata. Dinamika krvnog pritiska je bila izražena i njegova težina nije zavisila od prisustva DM (19,2% pacijenata), metaboličkog sindroma (32,7% pacijenata) i hipertrofije leve komore (31,6% pacijenata). Stupanj smanjenja krvnog tlaka povećavao se kako se doza lijekova povećavala: na primjer, kod onih koji su primali perindopril/indapamid u dozi od 2,5 mg/0,625 mg dnevno (Noliprel A), SBP se smanjio u prosjeku za 21,5 ± 11,5 mm Hg , a kod onih koji su primali perindopril/indapamid u dozi od 10 mg/2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte) - za 29,7 ± 14,5 mm Hg. Antihipertenzivna terapija kombinovanim preparatom perindoprila sa indapamidom takođe je omogućila da se postigne jasno poboljšanje kvaliteta života pacijenata. Dakle, rezultati FALCO-FORTE studije nam omogućavaju da zaključimo da je kombinacija perindoprila i indapamida vrlo efikasna u snižavanju krvnog tlaka kod pacijenata s visokorizičnom hipertenzijom, posebno povezanom sa dijabetesom, ali se može postići najveća efikasnost. kada se ovi lijekovi koriste u maksimalnim dozama. Stoga se od kombinacije perindoprila i indapamida u maksimalnim dozama može očekivati ​​najizraženije organoprotektivno, uključujući i nefroprotektivno djelovanje.

Trenutno se već može konstatovati da kombinovani preparat perindoprila i indapamida sa njihovim fiksnim maksimalnim dozama ima nefroprotektivni efekat kod dijabetesa tipa 2. Ovo posebno potkrepljuju rezultati studije VECTOR LIFE provedene u Ukrajini, koja je uključila 2747 pacijenata sa slabo kontroliranom hipertenzijom i dijabetesom tipa 2. Svim pacijentima je propisana kombinacija lijeka sa fiksnom dozom perindoprila i indapamida 10 mg/2,5 mg dnevno (Noliprel A Bi-forte), trajanje liječenja je 60 dana. Prosječna starost pacijenata uključenih u VECTOR OF LIFE studiju bila je oko 60 godina, više od 50% njih imalo je dijabetes duži od 5 godina, svi su primali hipoglikemijsku terapiju (više od 80% - oralni lijekovi, manje od 15% - inzulini, uključujući u kombinaciji sa oralnim hipoglikemicima). U početku su nivoi krvnog pritiska bili veoma visoki (174,4±0,3/62,0±0,3 mm Hg) sa tendencijom prevlasti izolovane sistoličke hipertenzije, koja ima veoma visok rizik od komplikacija, uključujući oštećenje bubrega, čak i u odsustvu tipa 2. dijabetes. Prilikom inicijalnog pregleda uočeno je da postoji izražena veza između porasta krvnog pritiska i povećanja telesne težine, kao i trajanja dijabetesa; sa starenjem je primećeno jasno povećanje SBP sa smanjenjem DBP. Većina pacijenata je u početku primala monoterapiju ACE inhibitorom, oko 10% - antagonistom kalcijuma, skoro 8% - blokatorima p-blokade, oko 3% - diureticima. Monoterapija, kao i kombinovana terapija, kod pacijenata uključenih u studiju LIFE VECTOR nisu omogućile neophodnu kontrolu krvnog pritiska.

Terapijom kombinacijom perindoprila i indapamida u maksimalnoj dozi (10 mg/2,5 mg dnevno) već 14. dana liječenja postignuta je izrazita promjena krvnog tlaka: SBP se smanjio u prosjeku za 26,4 mm Hg, DBP - na 11,9 mm Hg. Nakon 60 dana uzimanja lijeka, SBP se smanjio za 39,5 mm Hg, DBP - za 18,2 mm Hg. Tako je do kraja studije u grupi kao celini zabeležena normalizacija krvnog pritiska (134,9±0,8/82,4±0,1 mm Hg). U 6%, do kraja studije, krvni pritisak je ostao unutar<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

Strategija nefroprotekcije kod dijabetesa tipa 2 očito će biti dodatno poboljšana. Istovremeno, nema sumnje da će strategija antihipertenzivne terapije koja se temelji na upotrebi kombinacije ACE inhibitora s tiazidnim diuretikom zadržati prioritetne pozicije u tom pogledu. Trenutno je sasvim moguće postići maksimalni učinak primjenom ovog kombiniranog lijeka zbog kombinacije perindoprila i indapamida u maksimalnim fiksnim dozama. Upotreba ove kombinacije opravdana je u svim situacijama kada postoje znaci dijabetesne bolesti bubrega i/ili je rizik od njihovog nastanka značajan, uključujući i kada druge fiksne kombinacije antihipertenziva nisu bile dovoljno efikasne.

Informacije o autorima:
GBOU VPO Prvi Moskovski državni medicinski univerzitet. NJIH. Sečenov, Moskva
Fomin V.V. - dr med. prof. Katedra za terapiju i profesionalne bolesti Medicinsko-preventivnog fakulteta, dekan Medicinskog fakulteta.

LITERATURA

1. UK Prospective Diabetes Study Group. Stroga kontrola krvnog pritiska i rizik od makrovaskularnih i mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 28. Br Med J 1998;317:703-713.
2. Studijska grupa ACCORD. Efekti intenzivne kontrole krvnog pritiska kod dijabetes melitusa tipa 2. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
3. Komitet eksperata RMOAG/VNOK. Dijagnoza i liječenje arterijske hipertenzije. (Preporuke Ruskog medicinskog društva za arterijsku hipertenziju i Sveruskog naučnog kardiološkog društva). Sistemska hipertenzija 2010;3:5-26.
4. McCullough P.A., Li S., Jurkowitz C.T. et al. Prevalencija hronične bolesti bubrega prerane kardiovaskularne bolesti i odnos prema kratkotrajnoj smrtnosti. Am Heart J 2008;156:277-283.
5. Matsushita K, van der Velde M., Astor B.C. et al. Konzorcij za prognozu hronične bubrežne bolesti. Povezanost procijenjene brzine glomerularne filtracije i albuminurije sa smrtnošću od svih uzroka i kardiovaskularnim mortalitetom u općoj populacijskoj kohorti: kolaborativna meta-analiza. Lancet 2010;375:2073-2081.
6. Chen J., Muntner P., Hamm L. et al. Metabolički sindrom i hronična bolest bubrega kod odraslih u SAD. Ann Intern Med 2004;140 167-174.
7. Palaniappan L, Carnethon M., Fortmann S.P. Povezanost mikroalbuminurije i metaboličkog sindroma: NHANES III. Am J Hypertens 2003;16:952-958.
8. Platinga L.C., Crews D.C., Coresh J. et al. Prevalencija kronične bolesti bubrega kod odraslih u SAD-u s nedijagnosticiranim dijabetesom ili predijabetesom. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:673-682.
9. EUCLID studijska grupa. Randomizirano placebo kontrolirano ispitivanje lizinoprila u normotenzivnih pacijenata s normotenzivnim dijabetesom i normoalbuminurijom ili mikroalbuminurijom. Studijska grupa EUCLID. Lancet 1997;347:1787-1792.
10. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. Učinci losartana na bubrežne i kardiovaskularne ishode kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nefropatijom. N Engl J Med 2001;345:861-869.
11. Lewis E.J., Hunsiker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotektivni učinak antagonista angiotenzin-receptora irbesartana kod pacijenata s nefropatijom uzrokovanom dijabetesom tipa 2. N Engl J Med 2001;345:851-860.
12. Studijska grupa HOPE. Utjecaj ramiprila na kardiovaskularne i mikrovaskularne ishode kod osoba sa dijabetes melitusom: rezultati studije HOPE i podstudije MICRO-HOPE. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Lancet 2000;355:253-259.
13. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Prevencija mikroalbuminurije kod dijabetes melitusa tipa 2. N Engl J Med 2004;351:1941-1951.
14. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Učinci fiksne kombinacije perindoprila i indapamida na makrovaskularne i mikrovaskularne ishode kod pacijenata sa dijabetesom mellitusom tipa 2 (The ADVANCE ispitivanje): randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet 2007;370:829-840.
15. Heerspink H.J., Ninomiya T., Perković V. et al. Učinci fiksne kombinacije perindoprila i indapamida u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću. Eur Heart J 2010;31:2888-2896.
16. De Galan B.E., Perković V., Ninomiya T. et al. u ime ADVANCE Collaborative Group. Snižavanje krvnog pritiska smanjuje bubrežne događaje kod dijabetesa tipa 2. J Am Soc Nephrol 2009; 20:883-892.
17. Mourad J.J., Le Jeune S. Procjena visoke doze fiksne kombinacije perindopril/indapamid u smanjenju krvnog tlaka i poboljšanju zaštite krajnjih organa kod hipertenzivnih pacijenata. Curr Med Res Opin 2005;29 2271-2280.
18. Nacionalni centar za kliničke smjernice. hipertenzija. Kliničko liječenje primarne hipertenzije kod odraslih. Nacionalni institut za zdravlje i kliničku izvrsnost. 2011.
19. Pella D. Efikasnost i sigurnost liječenja hipertenzivnih bolesnika fiksnom kombinacijom perindopril/indapamid do 10/2,5 mg. Rezultati programa FALCO FORTE. High Blood Press Cardiovasc Prev 2011;18:107-113.
20. Svishchenko E.P., Yarynkina E.A. Učinkovitost antihipertenzivne terapije fiksnom kombinacijom perindoprila 10 mg i indapamida 2,5 mg u otvorenoj multicentričnoj studiji VECTOR LIFE kod pacijenata sa slabo kontroliranom arterijskom hipertenzijom na pozadini dijabetes melitusa tipa 2. proCardio 2011;8:1-8.

Zatajenje bubrega postaje prava epidemija 21. vijeka u svim, a posebno razvijenim zemljama. Posvuda raste broj osoba s progresivnim padom funkcije bubrega, kao i onih kojima su potrebne metode zamjenske terapije (hemodijaliza, peritonealna dijaliza, transplantacija bubrega). Porast broja oboljelih nikako nije povezan s širenjem kroničnih bubrežnih bolesti, čiji se rast ne uočava, već s promijenjenim načinom života i, što je čudno, s faktorima rizika koji se tradicionalno smatraju važnima za razvoj bolesti. kardiovaskularne patologije (vidi tabelu br. 2), među njima: hipertenzija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, gojaznost, pušenje. Dakle, prema populacijskim studijama (NHANES, 2006.), više od 16,8% stanovništva starijeg od 20 godina ima zatajenje bubrega! Istovremeno, očekivani životni vijek se u mnogim zemljama produžavao i nastavlja rasti, što dovodi do starenja stanovništva, a samim tim i do povećanja udjela starijih i starijih pacijenata koji imaju visok rizik od razvoja ne samo kardiovaskularnih bolesti. patologija, ali i bubrežna bolest.insuficijencija. Podaci epidemioloških studija, faktori rizika, novi podaci o patogenezi bubrežne insuficijencije i pojava novih metoda liječenja doveli su do formiranja novih pojmova i novih pristupa – „renoprotekcija“ i „hronična bolest bubrega“ (CKD).

CKD se odnosi na prisustvo smanjene funkcije bubrega ili oštećenja bubrega u trajanju od tri mjeseca ili više, bez obzira na dijagnozu. CKD, dakle, ne zamenjuje dijagnozu, već zamenjuje termin CRF (oba termina se trenutno koriste u Rusiji) i prvenstveno definiše:

- pravovremeno otkrivanje pacijenta sa znacima smanjenja bubrežne funkcije

— otkrivanje faktora rizika i njihova korekcija

– utvrđivanje znakova progresije patološkog procesa i njihovo otklanjanje (renoprotection)

- utvrđivanje prognoze bolesti

– pravovremena priprema za supstitucionu terapiju

Tabela broj 1.

Klasifikacija CKD

Pravovremeno otkrivanje CKD-a ne zahtijeva veliku količinu istraživanja:

- biohemijski test krvi - kreatinin, lipidi

– mjerenje težine, visine, indeksa tjelesne mase

– proračun glomerularne filtracije

- opšta analiza urina

- proučavanje dnevne proteinurije, mikroalbuminurije (u nedostatku proteina u jednoj porciji). Ako se potvrdi CKD, dodatne studije, uglavnom biohemijski testovi za identifikaciju faktora rizika.

Renoprotekcija se podrazumijeva kao skup mjera usmjerenih na očuvanje bubrežne funkcije, usporavanje progresije bubrežne insuficijencije, produženje „preddijaliznog“ života pacijenata, održavanje kvalitete života očuvanjem funkcija svih ciljnih organa. Izvodi se utjecanjem na faktore rizika, među kojima su takozvani modifikabilni i nepromjenjivi, a potonji su u jasnoj manjini.

Tabela broj 2.

Faktori rizika

Želeo bih da skrenem pažnju na pušenje kao nezavisan faktor rizika za nastanak zatajenja bubrega, posebno kod muškaraca starijih od 40 godina. Pušenje duhana ima vazokonstriktivno, trombofilno i direktno toksično djelovanje na endotel. Dokazana je uloga pušenja u progresiji dijabetičke nefropatije, policistične, IgA nefropatije.

Strategija renoprotekcije podrazumeva samo kombinovani efekat na uklonjive (modifikabilne faktore rizika) i zasniva se na rezultatima studija koje ispunjavaju zahteve medicine zasnovane na dokazima. Podsjetimo da nivo dokaza A (najviši) odgovara prospektivnim, slijepim, randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima.

Nivo dokaza "A" u ponovnoj zaštiti:

Dakle, najvažnija komponenta renoprotekcije je antihipertenzivna terapija, koja je povezana sa konceptom renalne autoregulacije. Zahvaljujući mehanizmu autoregulacije, održava se konstantnost glomerulokapilarnog pritiska (5 mm Hg) uprkos različitim promenama perfuzijskog pritiska. Povećanje sistemskog pritiska izaziva miogeni refleks, koji dovodi do kontrakcije glatkih mišićnih ćelija aferentnih arteriola i posljedično do smanjenja intraglomerularnog pritiska. Adekvatna kontrola glomerulokapilarnog pritiska jedan je od glavnih faktora koji smanjuje rizik od progresije bubrežne povrede, ali se ta kontrola može ostvariti i uz normalan bubrežni protok krvi. Kod pacijenata sa poremećenom autoregulacijom aferentne arteriole oštećenje se razvija i pri normalnom nivou krvnog pritiska (120-140 mm Hg). Jedina moguća farmakološka intervencija u ovoj fazi je vazodilatacija eferentne arteriole, koja se provodi zbog blokade receptora za renin i angiotenzin II, druga po važnosti je normalizacija sistemskog pritiska.

Prije prepisivanja antihipertenzivnih lijekova, praktičar se suočava sa sljedećim pitanjima:

- Brzina smanjenja krvnog pritiska

- Na koji nivo smanjiti krvni pritisak?

— Kriterijumi za efikasnost terapije

Koja grupa lijekova je poželjna?

– Izbor lijeka unutar grupe

— Izbor oblika doziranja

– Izbor lijeka sa određenim nazivom (originalni lijek – generički)

– Praćenje mogućih nuspojava

Potrebno je uzeti u obzir činjenicu da se kod kroničnih bubrežnih bolesti često koristi bazična terapija, koja sama po sebi može utjecati na razinu krvnog tlaka i sinergistički i antagonistički djelovati sa antihipertenzivima (steroidni i nesteroidni protuupalni lijekovi, zvončići, ciklosporin).

Lijekovi koji se koriste za liječenje nefrogene hipertenzije trebaju djelovati na patogenetske mehanizme razvoja hipertenzije, ne pogoršavati dotok krvi u bubrege, ne inhibirati bubrežnu funkciju, korigirati intraglomerularnu hipertenziju, ne izazivati ​​metaboličke poremećaje i imati minimalne nuspojave.

Smanjenje krvnog tlaka treba biti postupno, istovremeno maksimalno smanjenje povišenog krvnog tlaka ne smije prelaziti 25% početne razine. Kod pacijenata sa patologijom bubrega i AH sindromom, antihipertenzivna terapija treba biti usmjerena na potpunu normalizaciju krvnog tlaka, čak i usprkos privremenom smanjenju depurativne funkcije bubrega.

Lijekovi ove grupe imaju najveći nefroprotektivni učinak. ACE inhibitor. Najkontroverznije pitanje ostaje prihvatljivost primjene ACE inhibitora u fazi kroničnog zatajenja bubrega, jer ovi lijekovi mogu povećati razinu serumskog kreatinina i povećati hiperkalemiju. Kod kronične bubrežne insuficijencije, koja se razvila kao posljedica ishemijskog oštećenja bubrega (posebno s bilateralnom stenozom bubrežne arterije), u kombinaciji s teškim zatajenjem srca i hipertenzijom, koja postoji dugo vremena na pozadini teške nefroskleroze, imenovanje ACE inhibitora je kontraindicirana zbog rizika od značajnog pogoršanja filtracijske funkcije bubrega. Rani markeri štetnih efekata ACE inhibitora su brzo ireverzibilno smanjenje brzine glomerularne filtracije (GFR) i povećanje kreatinina u krvi (više od 20% početnih vrijednosti) kao odgovor na imenovanje ovih lijekova. Slična situacija se može dogoditi u prva 2 mjeseca od početka primjene ACE inhibitora i treba je dijagnosticirati što je prije moguće zbog rizika od nepovratnog pada bubrežne funkcije. Stoga se povećanje kreatinina u krvi za više od 20% od početne vrijednosti tokom prve sedmice nakon primjene ACE inhibitora uz odgovarajuće, izraženo smanjenje GFR smatra apsolutnom indikacijom za prekid primjene ovih lijekova.

Pravila za imenovanje ACE inhibitora za oštećenje bubrega:

- Terapiju treba započeti s malom dozom lijeka, postepeno je povećavajući do najefikasnije

- U liječenju ACE inhibitorima potrebno je pridržavati se dijete sa malo soli (ne više od 5 g kuhinjske soli dnevno)

- Terapija ACE inhibitorima treba da se sprovodi pod kontrolom krvnog pritiska, kreatinina i nivoa kalijuma u krvnom serumu (posebno u prisustvu hroničnog zatajenja bubrega)

- Mora se voditi računa kada se ACE inhibitori koriste kod starijih pacijenata sa raširenom aterosklerozom (s obzirom na rizik od bilateralne stenoze bubrežne arterije)

Mora se imati na umu da za većinu ACE inhibitora postoji stroga linearna korelacija između klirensa kreatinina i brzine eliminacije. Prije svega, to se odnosi na lijekove s pretežno bubrežnim putem eliminacije. Dakle, kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega usporava se izlučivanje i povećava serumska koncentracija kaptoprila, lizinoprila, enalaprila i kinaprila, što zahtijeva primjenu ovih lijekova u pola doze ako je klirens kreatinina manji od 30 ml/min. Iako farmakokinetika perindoprila kod kronične bubrežne insuficijencije nije narušena, dolazi do povećanja intenziteta i trajanja serumske ACE inhibicije, te se stoga preporučuje smanjenje doze lijeka kod pacijenata s teškim oštećenjem bubrega. Vjeruje se da su lijekovi sa značajnom hepatičnom eliminacijom sigurniji kod CRF-a. Posebno je utvrđeno da se eliminacija fozinoprila ne usporava u slučaju poremećene funkcije bubrega. Međutim, kod pacijenata sa umjerenom i teškom bubrežnom insuficijencijom preporučuje se smanjenje doze trandolaprila i moeksiprila. Stoga, kod CRF-a, bilo koji ACE inhibitor treba koristiti u dozama 25-50% manjim nego kod osoba sa očuvanom bubrežnom funkcijom.

Hemodijaliza i ACE inhibitori(vidi tabelu 3). Kaptopril, perindopril i enalapril se eliminišu iz organizma tokom hemodijalize i peritonealne dijalize. Shodno tome, može biti potrebno dodatno uzimanje ovih lijekova nakon ekstrakorporalne detoksikacije. Drugi ACE inhibitori (posebno kinapril i cilazapril) se ne eliminišu iz organizma tokom hemodijalize.

Moguće je oslabiti nepoželjnu aktivaciju renin-angiotenzin sistema, uključujući i na nivou tkiva, blokiranjem specifičnih receptora (AT1) koji posreduju u djelovanju angiotenzina II - ARA lijekova.

Kod pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega prilikom uzimanja ARA, koji imaju pretežno jetreni put eliminacije, ne postoji korelacija između klirensa kreatinina i koncentracije lijeka u krvnoj plazmi, stoga smanjenje doze praktički nije potrebno, osim toga, nuspojave (kašalj, angioedem, itd.) karakteristične za ACE inhibitori se rijetko javljaju.

Valsartan i telmisartan se mogu koristiti kod zatajenja bubrega. Kod umjerenog i teškog CRF-a, koncentracija eprosartana u krvnoj plazmi raste, međutim, uzimajući u obzir pretežno hepatičan put izlučivanja, primjena ovog lijeka u CRF-u se također smatra sigurnom. Mora se obratiti velika pažnja kada se koriste ARA koje imaju dvostruki put izlučivanja. Dakle, s blagim i umjerenim smanjenjem bubrežne funkcije, farmakokinetika kandesartana se ne mijenja, međutim, kod teškog zatajenja bubrega dolazi do značajnog povećanja koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i produljenja njegovog poluživota. , što može zahtijevati smanjenje njegove doze. Što se tiče losartana i irbesartana, primjena ovih lijekova u standardnim dozama je sigurna samo kod blage i umjerene bubrežne insuficijencije, dok kod pacijenata sa teškim CRF-om ove lijekove treba koristiti samo u malim dnevnim dozama.

Hemodijaliza i ARA(vidi tabelu 1). Losartan i njegov aktivni metabolit E-3174, kao i irbesartan i kandesartan, ne eliminišu se iz krvne plazme tokom hemodijalize. Za razliku od ovih lijekova, eprosartan se nalazi u dijalizatu, međutim, udio lijeka koji se na ovaj način eliminira je neznatan i nema potrebe za njegovim dodatnim unosom.

Tabela 1

Učinak hemodijalize na eliminaciju lijekova

antagonisti kalcijuma(AK) je jedna od važnih grupa antihipertenzivnih lijekova koji se koriste kod kroničnog zatajenja bubrega. Lijekovi povoljno utiču na bubrežni protok krvi, ne izazivaju zadržavanje natrijuma, ne aktiviraju RAAS i ne utiču na metabolizam lipida. Zajedničko svojstvo AA je lipofilnost, što objašnjava njihovu dobru apsorpciju u gastrointestinalnom traktu (90-100%), a jedini način eliminacije iz organizma je metabolizam u jetri, što osigurava njihovu sigurnost kod kronične bubrežne insuficijencije. Farmakokinetika i hipotenzivni efekat verapamila kod pacijenata sa različitim stepenom poremećene funkcije bubrega i zdravih osoba su skoro isti i ne menjaju se tokom hemodijalize. Kod dijabetičke nefropatije verapamil i diltiazem imaju antiproteinuričko djelovanje, ali ne i nifedipin. Efikasnost AK se povećava kada se uzima istovremeno sa ACE inhibitorima i β-blokatorima.

Kod 90% pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, hipertenzija je povezana s hiperhidratacijom zbog kašnjenja u oslobađanju natrijuma i tekućine. Uklanjanje viška natrijuma i tečnosti iz organizma postiže se terminom diuretici, od kojih su najefikasniji loopback diuretici - furosemid i etakrinska kiselina.

Kod teškog kroničnog zatajenja bubrega, u uvjetima povećanja filtracijskog opterećenja na funkcionalnim nefronima zbog kompetitivnog transporta organskih kiselina, poremećen je protok diuretika u luminalni prostor tubula, gdje se oni vezujući za odgovarajuće nosače , inhibiraju reapsorpciju natrijuma. Povećanje luminalne koncentracije lijekova, kao što su diuretici petlje povećanjem doze ili kontinuiranom intravenskom primjenom potonjih, može u određenoj mjeri pojačati diuretski učinak furosemida, bufenoksa, torasemida i drugih lijekova ove klase. Kod kroničnog zatajenja bubrega, doza furosemida se povećava na 300 mg / dan, etakrinske kiseline - do 150 mg / dan. Lijekovi blago povećavaju GFR i značajno povećavaju izlučivanje kalija.

Zbog činjenice da se istovremeno sa zadržavanjem natrijuma kod kronične bubrežne insuficijencije često razvija hiperkalemija, koji štede kalijum diuretici (spironolakton (veroshpiron), triamteren, amilorid i drugi lijekovi) se koriste rijetko i sa velikom pažnjom.

Tiazid diuretici (hipotiazid, ciklometazid, oksodolin, itd.) su kontraindicirani kod hroničnog zatajenja bubrega. Mjesto djelovanja tiazida su kortikalni distalni tubuli, koji uz normalnu funkciju bubrega imaju umjereno natrijevo i diuretičko djelovanje (na mjestu njihovog djelovanja samo 5% filtriranog natrijuma se reapsorbuje u nefronu), sa CF manje od 20 ml/min, ovi lijekovi postaju malo ili potpuno nedjelotvorni.

Kod teške hipertenzije otporne na liječenje kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, aktivnost renina se povećava. ß-adrenergički blokatori može smanjiti lučenje renina. Gotovo svi β-blokatori prilično brzo smanjuju bubrežni protok krvi, ali bubrežna funkcija je rijetko pogođena, čak i uz dugotrajnu upotrebu. Međutim, moguće je trajno blago smanjenje bubrežnog krvotoka i GFR, posebno kada se liječi neselektivnim β-blokatorima. Hidrofilni β-blokatori (atenolol, sotalol, itd.) se obično izlučuju bubrezima u urinu u nepromijenjenom obliku (40-70%), ili u obliku metabolita. Prilikom doziranja ovih lijekova treba uzeti u obzir funkciju bubrega. Kod pacijenata sa niskim GFR (manje od 30-50 ml/min), dnevnu dozu hidrofilnih lijekova treba smanjiti.

Drug Interactions

• Uz istovremenu primjenu glukokortikoida i diuretika, pojačava se gubitak elektrolita, posebno kalija, a povećava se rizik od hipokalijemije.
• Dodavanje nesteroidnih protuupalnih lijekova u režim liječenja smanjuje učinkovitost tekuće antihipertenzivne terapije
• Kombinacija nesteroidnih protuupalnih lijekova s ​​ACE inhibitorima smanjuje hipotenzivni učinak potonjih, a također povećava rizik od razvoja zatajenja bubrega i hiperkalemije
• Kada se nesteroidni protuupalni lijekovi kombiniraju s diureticima, diuretički, natriuretski i hipotenzivni učinak diuretika se smanjuje.

Zaključno, može se konstatovati da je pouzdana kontrola krvnog pritiska veoma važna za pacijente sa bubrežnim oboljenjima, a u sadašnjoj fazi postoje velike mogućnosti za lečenje nefrogene hipertenzije u svim njenim fazama: sa očuvanom funkcijom bubrega, u stadijumu bolesti. hroničnog i završnog stadijuma zatajenja bubrega. Izbor antihipertenzivnih lijekova treba se temeljiti na jasnom razumijevanju mehanizama razvoja hipertenzije i pojašnjenju vodećih mehanizama u svakom pojedinom slučaju.

Maksudova A.N. – vanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr.

Yakupova S.P. – vanredni profesor Katedre za bolničku terapiju, dr.

Catad_tema Dijabetes melitus tipa II - članci

Catad_tema Patologija bubrega - članci

Primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima spirapril kod kronične bubrežne insuficijencije, hipertenzije i dijabetičke nefropatije

G. L. Elliot
Fakultet za medicinu i terapiju Univerziteta u Glazgovu, Škotska

Sažetak

Podaci savremenih kliničkih studija o arterijskoj hipertenziji (AT) i preporuke domaćih i međunarodnih društava za njeno lečenje ukazuju na važnost striktne regulacije krvnog pritiska (BP). Ovo, posebno, dobro ilustruje činjenica da se u liječenju bolesnika sa šećernom bolešću (DM) uz strogu regulaciju krvnog tlaka klinički ishodi značajno poboljšavaju uz smanjenje incidencije fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih komplikacija.

Klinička ispitivanja u liječenju hipertenzije pokazala su da brojni antihipertenzivi uspješno snižavaju krvni tlak, ali postoji značajna količina informacija da se optimalno liječenje dijabetičke nefropatije i (mikro)albuminurije treba temeljiti na primjeni ACE inhibitora. Uprkos tekućoj debati o tome da li su prednosti liječenja dijabetičara i pacijenata s hipertenzijom povezane sa smanjenjem krvnog tlaka per se, široko je uvjerenje da inhibicija intrarenalnog renin-angiotenzin sistema daje veći uspjeh nego samo postizanje hemodinamskih promjena. Stoga se hipertenzija i nefropatija u DM i drugim oblicima bubrežnih bolesti mogu liječiti ACE inhibitorima.

Za izbor specifičnog ACE inhibitora u dijabetičkoj nefropatiji, nema direktnih poređenja između njih. Postoje dokazi da je spirapril barem jednako efikasan kao referentni ACE inhibitor enalapril, ali sa trendom većeg smanjenja dijastoličkog krvnog tlaka.

Očigledno je da su pacijenti sa dijabetičkom nefropatijom i/ili hroničnom bubrežnom insuficijencijom izloženi potencijalnom riziku od akumulacije lijeka ako je izlučivanje osigurano isključivo glomerularnom filtracijom. U tom smislu, spirpril ima prednosti. Objavljeni su podaci koji pokazuju da spirapril(at) ne izaziva značajne promjene u krajnjim koncentracijama (24 sata nakon doze) lijeka, čak ni kod uznapredovalog zatajenja bubrega (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Ključne riječi: spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, arterijska hipertenzija, inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

ACE INHIBITOR SPIRAPRIL U KRONIČNOJ BUBREZNOJ ZATANJIVANJU, HIPERTENZIJI I DIJABETIČKOJ NEFROPATIJI

H. L. Elliott

Dokazi iz nedavnih kliničkih ispitivanja ishoda arterijske hipertenzije (AH) i smjernice za liječenje nacionalnih i međunarodnih vlasti stavili su jasan naglasak na "čvrstu" kontrolu krvnog tlaka (BP). Ovo je posebno dobro ilustrovano u liječenju pacijenata sa dijabetesom melitusom i AH, gdje "čvrsta" kontrola krvnog tlaka jasno poboljšava ishod sa smanjenim brojem fatalnih i nefatalnih kardiovaskularnih događaja. Dok su klinička ispitivanja u AH identificirala koristi kroz smanjenje krvnog tlaka s nizom antihipertenzivnih lijekova, postoji znatan broj dokaza koji sugeriraju da bi optimalni tretman za dijabetičku nefropatiju i mikroalbuminuriju trebao biti zasnovan na ACE inhibiciji. Općenito se smatra da inhibicija intrarenalnog renin angiotenzinskog sistema dovodi do veće koristi nego što se može postići samo hemodinamskim promjenama. Stoga se liječenje AH i nefropatije kod DM i drugih oblika bubrežne bolesti vrti oko smanjenja krvnog tlaka kroz režim liječenja zasnovan na ACE inhibitorima.

Tamo gdje postoji zatajenje bubrega, može biti razumno primijeniti lijek kao što je spirpril koji ima ne-bubrežne mehanizme eliminacije i za koji se pokazalo da nema problema sa akumulacijom ili povećanih štetnih efekata.

ključne reči: spirapril, hronična bubrežna insuficijencija, dijabetička nefropatija, hipertenzija, ACE inhibitori

Arterijska hipertenzija (AH) se nalazi u oko 50% slučajeva s parenhimskom bolešću bubrega, bez obzira na osnovnu dijagnozu. Međutim, kvantitativno, dijabetes melitus (DM) je najčešći uzrok bubrežne disfunkcije, a učestalost dijabetičke nefropatije i povišenog krvnog tlaka raste s godinama i trajanjem bolesti. Na bilo kom nivou krvnog pritiska, pacijent sa dijabetesom je značajno više izložen riziku od kardiovaskularnih bolesti, a to je očigledna indikacija za efikasnu antihipertenzivnu terapiju.

Prednosti snižavanja krvnog tlaka kod hipertoničara s dijabetesom potvrđuju i rezultati brojnih novijih kliničkih studija, a postoji i značajna količina dokaza u prilog primjeni režima antihipertenzivnog liječenja zasnovanog na primjeni enzima koji konvertuje angiotenzin. (ACE) inhibitori.

U osnovnoj studiji E. J. Lewisa et al. potvrđene su prednosti liječenja pacijenata sa dijabetesom tipa 1 na temelju primjene kaptoprila u smislu ne samo smanjenja stope daljeg pogoršanja funkcije bubrega, već i značajnog smanjenja mortaliteta i usporavanja potrebe za nadomjesnom bubrežnom terapijom primjenom dijaliza ili transplantacija (tabela 1). Kaptopril je također korišten u Prospektivnoj studiji o dijabetesu Ujedinjenog Kraljevstva (UK-PDS), koja je ispitivala prednosti čvrste i labave regulacije krvnog tlaka u liječenju pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Na osnovu podataka dobijenih za kaptopril i sličnih rezultata studija o drugim ACE inhibitorima, većina nacionalnih i međunarodnih preporuka za liječenje hipertenzije identificirala je ACE inhibitore kao lijekove izbora za pacijente s visokim rizikom od kardiovaskularnog morbiditeta i smrti zbog kombinacije hipertenzije i dijabetesa.

Tabela 1
Rezultati liječenja ACE inhibitorima u bolesnika s inzulinsko zavisnim DM (tip 1) s dijabetičkom nefropatijom

Bolest bubrega, regulacija krvnog tlaka i izbor antihipertenzivne terapije

Odavno je poznato da se smanjenje brzine glomerularne filtracije kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom može usporiti efikasnom antihipertenzivnom terapijom i snižavanjem krvnog pritiska. Rezultat kliničkih studija o upotrebi ACE inhibitora je trenutno široko rasprostranjeno priznanje da su ACE inhibitori glavni tretman za pacijente s kombinacijom hipertenzije, dijabetesa i dijabetičke nefropatije ili bolesti bubrega. Međutim, u rutinskoj kliničkoj praksi javlja se niz dodatnih zadataka i aspekata: a) pridržavanje pacijenata sa propisanim tretmanom; b) stroga regulacija krvnog pritiska; c) mehanizmi nebubrežne eliminacije; d) sigurnost i podnošljivost.

Usklađenost pacijenta sa propisanim tretmanom. Bez obzira na to da li su pacijenti dijabetičari ili imaju druge bolesti, podjednako se slabo pridržavaju propisane terapije lijekovima. Iz tog razloga, ACE inhibitor koji se može uzimati jednom dnevno ima jasnu prednost. S obzirom na to, i pored dobrih rezultata kliničkih studija, kaptopril uz potrebu propisivanja 2 ili 3 puta dnevno vjerovatno nije lijek izbora.

Stroga regulacija krvnog pritiska. Očigledno, bez obzira na učestalost primjene lijeka, potrebno je postići pouzdanu 24-časovnu regulaciju krvnog tlaka. Iako ovo često može zahtijevati kombinaciju različitih lijekova, režim liječenja bi trebao biti baziran na ACE inhibitoru koji je sposoban pružiti dosljedan i dugotrajan antihipertenzivni učinak. Što se tiče kvaliteta regulacije krvnog pritiska, rezultati nedavne studije pokazuju da je spirapril barem jednako efikasan kao enalapril, kako po veličini tako i po konzistentnosti svog antihipertenzivnog efekta.

Mehanizmi nebubrežne eliminacije. Kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, smanjeni bubrežni klirens može dovesti do prekomjerne akumulacije lijeka (ili aktivnog metabolita), što zauzvrat može povećati rizik od nuspojava i moguće toksičnosti lijeka. Stoga je najpoželjniji lijek koji se potpuno ili djelomično eliminira nebubrežnim putem (tj. kroz jetru).

Sigurnost i prenosivost. Očigledno, ono što je potrebno je lijek koji sam po sebi ne uzrokuje pogoršanje funkcije bubrega. Osim toga, kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, učestalost nuspojava ili smanjena podnošljivost lijeka ne bi se trebala povećavati.

Primjena spiraprila u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom

Spirapril je ACE inhibitor sa dva puta eliminacije, sa približno 50% metabolizma u jetri i 50% izlučivanja putem bubrega. Uticaj oštećenja bubrega različite težine na farmakokinetiku spiraprila detaljno je proučavan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 11 do 126 ml/min. U ovoj studiji 34 pacijenta su podeljena u 4 grupe prema klirensu kreatinina: u grupi I prosečan klirens kreatinina je bio 102 ml/min, u II, III i IV - 63, 32 i 17 ml/min, respektivno. Iako je statistički značajno povećanje maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krivulje koncentracija u plazmi-vrijeme (AUC) dokazano u skladu sa smanjenjem brzine glomerularne filtracije, nije bilo moguće otkriti značajno povećanje minimalne koncentracija lijeka u plazmi (C min ) i nakon jedne doze spiraprila (6 mg) i pri konstantnoj koncentraciji u plazmi nakon 4 tjedna liječenja spirprilom kada se uzima jednom dnevno u dozi od 6 mg. Stoga, nema dokaza o značajnoj akumulaciji lijeka čak ni kod pacijenata s klirensom kreatinina ispod 20 ml/min.

Dodatna karakteristika ove kliničko-farmakološke studije je dokaz da se stupanj ACE inhibicije i sniženja krvnog tlaka održava u svim rasponima bubrežne funkcije, kako jednom dozom spirprila tako i liječenjem njime u konstantnoj koncentraciji u krvi. Na primjer, u uvjetima konstantne koncentracije, zabilježen je značajno viši nivo ACE inhibicije i tokom maksimalne i minimalne koncentracije lijeka kod pacijenata sa težim oštećenjem bubrega (Tabela 2). Međutim, nisu pronađene promjene u funkciji bubrega; nije došlo do povećanja učestalosti neželjenih dejstava, kao ni značajnih razlika u postignutim nivoima krvnog pritiska (tabela 3).

Antihipertenzivna efikasnost spirprila je dokumentovana u mnogim kliničkim studijama. Od posebnog interesa je komparativna studija sa ACE inhibitorom enalaprilom, koja je procjenjivala odgovor na 6 sedmica liječenja. Generalno, stepen sniženja krvnog pritiska bio je skoro isti, odnosno za 13/7 mm Hg. Art. (u poređenju sa placebom) za enalapril i 12/10 mm Hg. Art. za spirpril. Veći pad dijastoličkog krvnog pritiska tokom terapije spirprilom bio je statistički značajan (str< 0,01).

tabela 2
Inhibicija ACE aktivnosti pri maksimalnoj i minimalnoj koncentraciji lijeka nakon jedne doze spirprila i pod uvjetima konstantne koncentracije

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabela 3
BP u sjedećem položaju pacijenata nakon 4 sedmice liječenja spirprilom

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Karakteristika ove studije je određivanje T/P omjera (konačni i vršni hipotenzivni efekti) kao indikatora trajanja djelovanja lijeka (Tabela 4). Za spirpril u dozi od 6 mg, omjer T/P bio je 83%, za enalapril u dozi do 10 mg - samo 71%. Kada je doza enalaprila povećana na 20 mg, odnos T/P se povećao na 82%, a odgovarajuća komparativna vrijednost za spirpril od 6 mg bila je 84%. Spirapril u standardnoj dozi od 6 mg daje zadovoljavajući T/P omjer konstantno iznad onog koji se postiže liječenjem enalaprilom. Ova studija je otkrila još jednu važnu praktičnu prednost - nije potrebna ni titracija ni dinamičko prilagođavanje doze da bi se postigao optimalni antihipertenzivni učinak spiraprila.

Tabela 4
Poređenje djelovanja spiraprila i enalaprila - krajnji efekat / vršni efekat za dijastolički krvni tlak

Ne postoje studije o spiraprilu koje bi uključivale veliki broj pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom, ali dostupne informacije su u potpunosti u skladu s rezultatima studija drugih ACE inhibitora. Na primjer, komparativna studija spiraprila i isradipina kod malog broja pacijenata pokazala je da spirpril značajno smanjuje proteinuriju i ne utječe na brzinu glomerularne filtracije (tabela 5). Naprotiv, upotreba isradipina bila je povezana sa značajnim povećanjem proteinurije i sa tendencijom pogoršanja glomerularne filtracije.

Tabela 5
Liječenje dijabetičke nefropatije: uporedni rezultati spiraprila i isradipina nakon 6 mjeseci liječenja

Kombinovani tretman sa spiraprilom.

Dobro je poznato da je kombinovano liječenje lijekovima potrebno kod više od 50% pacijenata s esencijalnom hipertenzijom (hipertenzijom). Prednosti kombinovanog liječenja dokazane su u UKPD studiji, u kojoj su oni pacijenti koji su primili strogu kontrolu krvnog tlaka doživjeli značajno smanjenje od 24% u zbroju krajnjih tačaka povezanih s dijabetesom u usporedbi s onima kod pacijenata koji su primili manje strogu kontrolu krvnog tlaka (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

U posljednje vrijeme sve su češće kombinacije ACE inhibitora i blokatora kalcijevih kanala zbog kombinacije njihovog antihipertenzivnog djelovanja i odsustva dugotrajnih neželjenih metaboličkih efekata.

Proučavali smo učinak liječenja spiraprilom u kombinaciji s blokatorom kalcijumskih kanala isradipinom na krvni tlak, hipertrofiju lijeve komore i funkciju bubrega. Na osnovu ambulantnih mjerenja krvnog tlaka u jednoj od ovih studija, ova kombinacija je rezultirala najnižim nivoima krvnog tlaka, posebno sistolnog krvnog tlaka, koji je bio značajno niži od bilo kojeg lijeka pojedinačno. Prosječni (približni) nivoi krvnog pritiska postignuti kombinacijom spirprila i isradipina bili su 132/88 mm Hg u dnevnim mjerenjima. Art. a noćna mjerenja 130/80 mm Hg. Art. Monoterapija sa svakim od ovih lijekova nije omogućila postizanje nivoa sistolnog krvnog tlaka ispod 140 mm Hg. Art.

Zaključak.

Pacijenti s kombinacijom hipertenzije i dijabetesa su pod visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Postoje dokazi da antihipertenzivna terapija ne samo da inhibira dalje napredovanje oštećenja bubrega, već i poboljšava ishode smanjenjem kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Ovo nije tako očigledno za druge bolesti bubrega, ali dostupni dokazi su u skladu s konceptom da je dobra kontrola krvnog tlaka središnji dio liječenja pacijenata s hipertenzijom i bolestima bubrega.

Prednost spiralaprila je mogućnost uzimanja jednom dnevno, kao i činjenica da se ne akumulira u značajnoj meri u prisustvu oštećene bubrežne funkcije. Iz tog razloga, lijek s dvostrukim mehanizmom eliminacije je poželjniji kao lijek izbora, a pokazalo se da spirpril ne pokazuje značajnu akumulaciju lijeka čak ni kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega.

Stoga je spirapril lijek prve linije za pacijente s hipertenzijom i oštećenjem bubrega, uključujući pacijente s dijabetičkom nefropatijom.

LITERATURA
1. Lewis E. J., Hunsicker L. G., Bain R. P, Rohde R. D. za Kolaborativnu grupu. Učinak inhibicije enzima koji konvertuje angiotenzin na dijabetičku nefropatiju. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1456-1462.
2. UK Prospective Diabetes Study Group. Stroga kontrola krvnog pritiska i rizik od makrovaskularnih komplikacija kod dijabetesa tipa 2: UKPDS 38 Br. Med. J. 1998; 317:703-713.
3. Guitard C., Lohmann F. W., Alflero R. et al. Poređenje efikasnosti spiraprila i enalaprila u kontroli blage do umerene hipertenzije. Cardiovasc. Drags Ther. 1997; 11:449-457.
4. Grass P., Gerbeau C., Kutz K. Spirapril: farmakokinetička svojstva i interakcije lijekova. Blood Pressure 1994; 3 (suppl. 2): 7-13.
5. Meredith P. A., Grass P., Guitard C., Elliott H. L. Farmakokinetika spiraprila kod oštećenja bubrega. Ibid. 1993 (suppl. 2): 14-19.
6. Norgaard K., Jensen T., Christensen P., Feldt-Rasmusen B. Poređenje spiraprila i isradipina kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom i hipertenzijom. Ibid. 1993; 2:301-308.
7. Maccariella E. R., Geneldu de Abreu Fagundes V., Francischetti E. A. Efekti isradipina i spiraprila kao monoterapije i kombinovane terapije na krvni pritisak, bubrežnu hemodinamiku, natriurezu i urinarni kalikrein u hipertenzivnoj nefropatiji. Am. J. Hypertens. 1997; 10:541-545.
8. Manolis A.J., Beldekos D., Handanis S. et al. Usporedba spiraprila, isradipina ili kombinacije kod hipertenzivnih pacijenata s hipertrofijom lijeve komore. Efekti na regresiju LVH i aritmogenu sklonost. Ibid. 1998; 11:640-648.