Первичные комбинированные иммунодефицитные состояния подразделяют на три группы: (1) тяжёлые комбинированные иммунодефициты, (2) комбинированные иммунодефициты с умеренновыраженным дефектом иммунного ответа и (3) минорные иммунодефицитные состояния.

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты

Тяжёлые комбинированные иммунодефициты - иммунодефицитные состояния, при которых ребёнок погибает в первые месяцы или в первые годы жизни (такие дети редко живут более 1-2 лет). Единственная возможность терапии этих заболеваний - трансплантация костного мозга.

К этой группе относятся следующие болезни:

Ретикулярная дисгенезия

Синдром «голых лимфоцитов»

Синдром Вискотта-Олдрича [тяжёлые формы]

Синдром Гитлина

Болезнь Гланцмана-Риникера (агаммаглобулинемия швейцарского типа)

Синдром Гуда (иммунодефицит с тимомой)

Синдром Незелофа (агаммаглобулинемия французского типа)

Синдром Оменна

Недостаточность аденозин-дезаминазы [тяжёлые формы].

Ретикулярная дисгенезия.

Ретикулярная дисгенезия проявляется аплазией кроветворной ткани. Блок дифференцировки при этом заболевании локализован уже на уровне стволовой кроветворной клетки. Дети погибают антенатально или вскоре после рождения от инфекционно-септических осложнений или злокачественных новообразований.

Синдром «голых» лимфоцитов.

Синдром «голых» лимфоцитов - тяжёлый комбинированный иммунодефицит, при котором клетки организма, в том числе и лимфоциты не экспрессируют молекулы HLA-I. При этом становится невозможным Т-зависимый иммунный ответ. Количество Т- и В-лимфоцитов в крови нормальное. Заболевание манифестирует в возрасте 3-6 мес. в виде различных инфекций. Характерна задержка роста.

Болезнь Вискотта-Олдрича

Болезнь Вискотта-Олдрича - иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой. Тип наследования - рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Инфекционные процессы при этом заболевании развиваются, как правило, в конце первого года жизни. Результаты, полученные при изучении патогенеза синдрома Вискотта-Олдрича, ставят исследователей в тупик. В ранние сроки болезни органы иммунной системы не изменены, однако по мере её прогрессирования из тимуса и лимфоузлов корней лёгких (!) начинают исчезать лимфоциты. Наиболее выраженные изменения происходят в Т-системе иммунитета. Гуморальный ответ страдает меньше - снижается продукция IgM.

Синдром Гитлина

Синдром Гитлина - сочетание тяжёлого комбинированного иммунодефицита с недостаточностью продукции соматотропного гормона. Больные карликового роста. Заболевание также сопровождается незрелостью тимуса. Остановка его развития при синдроме Гитлина связана также с дефицитом гормона роста.

Болезнь Гланцмана-Риникера

Болезнь Гланцмана-Риникера - тяжёлый иммунодефицит, описанный в 1950 г. швейцарскими врачами, именами которых названо заболевание. Смерть при отсутствии активной терапии наступает в большинстве случаев во второй половине первого года жизни, когда материнское молоко начинает вытесняться из рациона ребёнка другими продуктами. В первые же месяцы ребёнок получает с грудным молоком антитела, при этом он защищён пассивным иммунитетом. Масса тимуса уменьшена в 5-10 раз.

Синдром Гуда

Синдром Гуда (иммунодефицит с тимомой) - первичный иммунодефицит, для которого характерна незрелость тимуса (фетальный тимус), в котором позже развивается опухоль из эпителиоцитов стромы (тимома). Изредка возникают злокачественные варианты этой опухоли. Характерна гипопластическая анемия.

Синдром Незелофа

Синдром Незелофа - первичный комбинированный иммунодефицит, при котором в организме присутствуют В-лимфоциты, но они не способны трансформироваться в антителообразующие клетки.

Синдром Оменна

Синдром Оменна описан в 1965 г. (G. S. Omenn) под названием семейный ретикулоэндотелиоз с эозинофилией. Он проявляется тяжёлым иммунодефицитом, поражением кожи по типу эритродермии и экземы, алопецией, хронической диареей, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией, рецидивирующими респираторными инфекциями, лейкоцитозом (до 25 тыс. клеток в мкл) и эозинофилией крови. Характерна гипоплазия тимуса. Прогноз, как правило, неблагоприятный.

Патогенез синдрома связан с разрушением тканей и органов ребёнка пролиферирующими в его организме материнскими лимфоцитами. Обычно в кровь плода поступают единичные лимфоциты матери, но если таких клеток оказывается значительное количество и они составляют существенную массу лимфоидной ткани, то развивается реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В качестве трансплантата при этом синдроме выступают материнские лимфоциты. Особенно тяжёлые изменения развиваются в печени и в селезёнке, где под влиянием материнских лимфоцитов развиваются множественные мелкоочаговые некрозы. Синдром Оменна можно рассматривать как перинатальную форму РТПХ наряду со взрослой (гомологичная болезнь) и детской (рант-болезнь) формами.

Catad_tema Патология иммунной системы - статьи

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей. Клинические рекомендации.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей

МКБ 10: D81

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР335

Профессиональные ассоциации:

• Национальное общество детских гематологов и онкологов
• Национальное общество экспертов по первичным иммунодефицитам

Утверждены

Национальным обществом детских гематологов и онкологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Пневмоцистная пневмония

Материнский химеризм

Пренатальная диагностика

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Внутривенный иммуноглобулин

Список сокращений

АДА - аденозиндезаминаза

АДФ - аденозиндифосфат

АЛТ - аланинаминотрансфераза

AР - аутосомно-рецессивный тип наследования

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТГ - антитимоцитарный глобулин

АХЗ - анемии хронических заболеваний

БЦЖ - бацилла Кальметта–Герена

ВВИГ - внутривенные иммуноглобулины

ГКС - глюкокортикостероиды

Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИГ - иммуноглобулин

КИН - комбинированная иммунная недостаточность

КМ - костный мозг

КТ - компьютерная томография

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МЗ - Министерство здравоохранения

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

МРТ -магнитно-резонансная томография

ПНФ - пуриннуклеозидфосфорилаза

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РКИ - рандомизированные контролируемые исследования

РНК - рибонуклеиновая кислота

РТПХ - реакция «трансплантат против хозяина»

РФ - Российская Федерация

СДД - синдром ДиДжорджи

США – Соединенные Штаты Америки

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ТКИН - тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНКЦ ДГОИ - Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии

XС - X-сцепленный тип наследования

ЦВК - центральный венозный катетер

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ADA - аденозиндезаминаза

CD - cluster of differentiation – кластер дифференцировки

CРБ - C-реактивный белок

eADA - эритроцитарная аденозиндезаминаза

EBV- Epstein-Barre visrus- вирус Эпштейн-Барр

GPPs - good practice points

HLA – human leukocyte antigens – антигены гистосовместимости человек

IL - интерлейкин

IUIS – International Union of Immunological Societies -Международный союз

иммунологических обществ

NGS – next generation sequencing - секвенирования нового поколения

PNP - purine-nucleoside phosphorylase -пуриннуклеозидфосфорилаза

SIGN 50 - Scottish Intercollegiate Guidelines Network

TAP - transporter associated protein

WHN - winged helix nude С

ZAP - zeta associated protein

Термины и определения

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Полимеразная цепная реакция - метод молекулярной биологии, позволяющий амплифицировать (размножить) определённый участок ДНК

Секвенирование ДНК - определение ее нуклеотидной последовательности. В результате секвенирования получают описание первичной структуры линейной ДНК в виде последовательности нуклеотидов в текстовом виде.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аутосомно-рецессивный тип наследования – наследование мутации генов, когда для проявления болезни мутация гена, локализованного в аутосоме, должна быть унаследована от обоих родителей. Мутация проявляется только в гомозиготном состоянии, то есть тогда, когда обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, являются повреждёнными. Если мутация находится в гетерозиготном состоянии, и мутантному аллелю сопутствует нормальный функциональный аллель, то аутосомно-рецессивная мутация не проявляется (носительство).

Х-сцепленный тип наследования – наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.

TREC – кольцевые фрагменты ДНК, образующиеся при развитии Т лимфоцитов в тимусе, в частности, в процессе формирования Т клеточного рецептора. Их концентрация в крови отражает эффективность тимопоэза. Используется для скрининга Т клеточных иммунодефицитов.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) - генетически обусловленный (первичный) иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК- лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и, в отсутствие патогенетической терапии, смерти в первые два года жизни .

1.2 Этиология и патогенез

ТКИН вызвана мутациями в различных генах, ответственных за созревание и функцию в первую очередь Т лимфоцитов, в некоторых случаях - и других субпопуляций лимфоцитов. В настоящее время известна генетическая природа более 15 форм ТКИН (табл.3) , часть больных имеет до сих пор не верифицированные генетические дефекты. Заболевание может наследоваться как Х-сцепленно (примерно в четверти случаев), так и аутосомно-рецессивно. Предполагаемая частота тех или иных генетических дефектов, вычисленная на основании данных перинатального скрининга ТКИН в США , представлена на рис. 1.

Рисунок 1. Частота обнаружения различных дефктов при ТКИН.

Как известно, Т лимфоциты являются основными эффекторными и регуляторными клетками специфического иммунитета. В их отсутствие страдают функции противомикробного, противовирусного иммунитета, нарушается формирование аутотолерантности. Даже в случаях присутствия у больных В лимфоцитов, функция специфического антителообразования также значительно страдает, так как для ее осуществления необходимо взаимодействие Т и В лимфоцитов .

1.3 Эпидемиология

Частота рождения пациентов с ТКИН составляет 1:58 000 новорожденных (1:46 000-1:80 000), среди больных преобладают лица мужского пола .

1.4 Кодирование по МКБ-10

Комбинированные иммунодефициты (D81):

D81.0 - Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом;

D81.1 - Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием T- и B-клеток;

D81.2 - Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким или нормальным содержанием B-клеток;

D81.3 - Дефицит аденозиндезаминазы;

D81.4 - Синдром Незелофа;

D81.5 - Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы;

D81.6 - Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости;

D81.7 - Дефицит молекул класса II главного комплекса гистосовместимости;

D81.8 - Другие комбинированные иммунодефициты;

D81.9 - Комбинированный иммунодефицит неуточненный.

1.5 Классификация

По данным классификации ПИДС 2015 г, утвержденной Международным союзом иммунологических обществ (IUIS), выделяют 2 группы ТКИН, в зависимости от наличия или отсутствия В- лимфоцитов: Т-В- и T-B+ . Эти две большие группы могут быть также подразделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия NK клеток: T-B-NK+, T-B-NK-, T-B+NK+, T-B+NK- (табл.1).

Клиническая картина заболевания практически не зависит от генетической формы ТКИН.

Комбинированный иммунодефицит	наследования	Клинические особенности		Циркулирующие лимфоциты
Т-В+ ТКИН
Дефицит?-цепи
Дефицит JAK3
Дефицит IL7R?
Дефицит CD45		Нормальные gd Т- клетки
Дефицит CD3d		Отсутсвие gd Т- клеток
Дефицит CD3e		Отсутсвие gd Т- клеток
Дефицит CD3z		Отсутсвие gd Т- клеток
Дефицит Coronin1A		EBV-ассоциированная лимфопролиферация
Дефицит DOCK2		Снижение функции NK клеток
Т-В-ТКИН
Дефицит AK2 (Ретикулярная дисгенезия)		Гранулоцитопения тромбоцитопения, глухота
Дефицит RAG1		Нарушение VDJ рекомбинации
Дефицит RAG2		Нарушение VDJ рекомбинации
Дефицит DNA PKCs		Аутоиммунитет, гранулемы
Дефицит DCLRE1C(Artemis)		Повышенная чувствительность к радиации
Дефицит Cernunnos		Повышенная чувствительность к радиации, микроцефалия, задержка развития
Дефицит ДНК-лиагазы IV		Повышенная чувствительность к радиации, микроцефалия, задержка развития
Дефицит ADA		Расширение костно-хондральных сочленений, неврологическая симптоматика, нарушение слуха

Таблица 1. Тип наследования и иммунологические нарушения при основных формах тяжелой комбинированной иммунной недостаточности

2. Диагностика

Согласно консенсусу Европейского общества иммунодефицитов (ESID), для подтверждения диагноза ТКИН необходима комбинация признаков :

• одно из следующих: инвазивные бактериальные, вирусные, грибковые или оппортунистические инфекции; длительная диарея с отставанием в физическом развитии; семейный анамнез ТКИН;
• дебют симптомов на 1 году жизни;
• исключение ВИЧ инфекции;
• два из следующих критериев: значительно сниженные\отсутствующие CD3+ или СD4+ или CD8+ лимфоциты; сниженные наивные CD4+ и\или CD8+ лимфоциты; повышенные g/d Т лимфоциты; значительно сниженная\отсутствующая пролиферация в ответ на митогены или стимуляцию TCR.

2.1 Жалобы и анамнез

Родители больного как правило предъявляют жалобы на появившийся с первых месяцев жизни жидкий стул, отсутствие прибавки в весе, трудно поддающиеся лечению пеленочный дерматит и молочница во рту. Иногда родители сообщают об одной или нескольких перенесенной тяжелых инфекциях (пневмония, сепсис), но нередко первая же респираторная инфекция протекает настолько тяжело, что наводит на мысль об иммунологической недостаточности .

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии.

При опросе родителей следует уточнить особенности физического развития ребенка, прибавку в весе, сроки возникновения, частоту и тяжесть проявления инфекционных заболеваний (диареи, грибковых поражений кожи и слизистых, пневмонии и инфекций других локализаций). Также необходимо узнавать, проводилась ли вакцинация БЦЖ в роддоме, отмечались ли изменения в месте вакцинации БЦЖ и регионарных лимфоузлах через 3-4 мес после вакцинации .

2.2 Физикальное обследование

Пациенты с ТКИН обычно отстают в массе с первых месяцев жизни. У больных с ТКИН нередко отмечаются «немотивированные» субфебрилитеты и лихорадка без явного на момент обращения очага инфекции. Однако нередко бывает и обратная ситуация - отсутствие температурной реакции на тяжелую, генерализованную инфекцию.

Важно обратить внимание на наличие кандидозного поражения кожи и слизистых, наличия мацерации перианальной области (вследствие хронической диареи). В случае предшествующего переливания пациентам необлученной эритроцитарной массы или при приживлении материнских лимфоцитов (материнский химеризм) возможна пятнисто-папулезная полиморфная сыпь, свидетельствующая о наличии реакции трансплантат против хозяина. Необходимо осмотреть левое плечо в месте вакцинации БЦЖ для исключения локального БЦЖита и остальные кожные покровы на предмет инфильтративных полиморфных элементов (генерализованный БЦЖит) .

В целом для больных ТКИН характерна гипоплазия периферической лимфоидной ткани, однако в случае БЦЖита может отмечаться подмышечная лимфаденопатия слева.

Пневмонии при ТКИН нередко имеют этиологию P.carinii. Как известно, такие пневмонии сопровождаются прогрессирующей дыхательной недостаточностью с тахипноэ, снижением сатурации кислородом, обилием крепитирующих хрипов.

Увеличение печени отмечается нередко как проявление токсического гепатита при дефектах пуринового обмена, печеночной формы РТПХ .

2.3 Лабораторная диагностика

Комментарии: У больных с ТКИН нередко отмечается лимфопения, может отмечаться анемия хронического воспаления.

Рекомендуется определение биохимических показателей крови (мочевины, креатинина, фракций билирубина, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы), а также парциального давления кислорода (рО2) .

Коментарии: Определяются для оценки поражения органов.

• Рекомендуется исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки .

Коментарии: В большинстве случаев у больных с ТКИН с первых месяцев жизни выявляется гипогаммаглобулинемия. Однако, учитывая низкие возрастные нормы у детей первого года жизни, оценка уровня иммуноглобулинов нередко является малоинформативной в постановке диагноза ТКИН. Не стоит забывать также, что высокие уровни IgG в первые месяцы жизни обусловлены персистенцией материнского иммуноглобулина, полученного трансплацентарно, и могут иметь место у младенцев с ТКИН. Даже при нормальной концентрации иммуноглобулинов при ТКИН их специфичность значительно страдает, что можно определить по низкому титру поствакцинальных антител в случае вакцинации ребенка.

• Рекомендуется фенотипирование субпопоуляций лимфоцитов .

Комментарии: При проведении фенотипирования значительное снижение Т лимфоцитов встречается при всех формах ТКИН, однако число В- лимфоцитов и НК-клеток зависит от генетического дефекта, лежащего в основе ТКИН.

Также нормальное или близкое к номральному число Т лимфоцитов отмечется при материнском химеризме. Эти лимфоциты имеют фенотип клеток памяти CD3+CD4+CD45RO+.

Для всех вариантов ТКИН характерно значительное снижение пролиферативной активности лимфоцитов.

• Рекомендуется исследование TREC (Т cell excision circles) .

Комментарии: TREC являются критерием эффективности продукции Т лимфоцитов в тимусе. Концентрация TREC значительно снижена при всех видах ТКИН независимо от генетического дефекта.

• Рекомендуется молекулярно-генетическое исследование соответствующих генов .

Комментарии: Клинико-лабораторная картина как правило бывает достаточна для подтверждения диагноза ТКИН. В связи с необходимостью немедленной трансплантации стволовых клеток при ТКИН, генетическое подтверждение диагноза не требуется для ее проведения, однако необходимо для семейного консультирования. Выявление мутаций причинных генов проводится с помощью полимеразной цепной реакции и последующего секвенирования полученных продуктов или с применением методов секвенирования нового поколения (NGS), с последующим подтверждение дефекта методом ПЦР. Обычно начинают с исследования гена IL2RG у лиц мужского пола, при нормальной его последовательности и\или женском поле пациента - всех остальных генов в зависимости от иммунофенотипа больного и частоты встречаемости дефекта (возможно применение панелей NGS).

В случаях наличия подозрительных симптомов необходимо исключать делецию короткого плеча 22 хромосомы (синдром ДиДжорджи) методом FISH.

• Рекомендуются микробиологические и вирусологические исследования .

Комментарии: Серологические исследования у больных с ТКИН не информативны и не должны применяться. Вирусологический статус больного характеризуется количественным (предпочтительно) или качественным определением вирусов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови, кале, ликворе, бронхо-альвеолярном лаваже, биопсийном материале. Необходимо помнить, что отсутствие виремии не является свидетельством негативного вирусологического статуса, необходимо исследование соответствующих сред при поражении тех или иных органов (вплоть до проведения из биопсии). Посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая посев крови и мочи при соответствующей симптоматике), а также посевы кала, бронхоальвеолярного лаважа, ликвора и биопсионного материала необходимо проводить всегда при наличии инфекционных очагов.

• Рекомендуется HLA-типирование

Комментарии: Так как скорейшее проведение трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при ТКИН является единственным условием сохранения жизни этим больным, HLA-типирование с сиблингами, родителями (при отсутсвии сиблингов), или типирование для поиска неродственного донора должно проводиться сразу после постановки диагноза ТКИН.

2.4 Инструментальная диагностика

Компьютерная томография легких необходима для оценки поражения этого органа. Интерстициальные поражения легких, характерные для ТКИН, не могут быть в полной мере оценены с помощью рентгенографии легких, поэтому КТ легких должно проводиться даже при нормальной рентгенограмме.

Всем больным показано проведение ультразвукового исследование брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов.

Другие инструментальные исследования проводятся при наличии соответствующих клинических показаний.

2.5 Иная диагностика

В связи с частым вирусным поражением глаз у больных с ТКИН необходим осмотр офтальмолога, в том числе и в щелевой лампе. При поражении легких проводится бронхо-альвеолярный лаваж, при поражении ЦНС – люмбальная пункция, с последующим микробиологически и вирусологическим исследованием сред.

Дифференциальный диагноз следует в первую очередь проводить с:

? проявлениями ВИЧ-инфекции;

? другими (синдромальными) комбинированным иммунодефицитами, в первую очередь синдромом ДиДжорджи (для которого характерно сочетание разной степени выраженности симптомов: особенности строения лицевого скелета, морфологии ушных раковин, расцепление твердого и мягкого неба, гипокальцемия вследствие гипотрофии паращитовидных желез, коно-трункальные пороки сердув, другие пороки развития, отставание в умстенном развити);

? септическим состоянием, при котором нередко отмечается транзиторная глубокая лимфопения;

? дефектами лимфатических сосудов, в первую очередь лимфангиэктзии кишечника, при которых нередко отметается лимфопения, гипогаммаглобулинемия и гипоальбуминемия.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

• Сразу после постановки диагноза ТКИН рекомендуется нахождение ребенка в гнотобиологических условиях (стерильный бокс) .

Комментарии: ТКИН являются неотложным состоянием в педиатрии.

• Не рекомендовано сохранение грудного вскармливания в связи с риском инфицирования, в первую очередь ЦМВ, а также в связи с усилением диарейного синдрома при использовании лактозо-содержащих продуктов. Рекомендовано искусственное вскармливание, основанное на гидролизатных смесях, безмолочных кашах и других продуктах по возрасту, прошедших тщательную термическую обработку .

• В отсутствии инфекционных очагов рекомендуется постоянная профилактическая противомикробная терапия препаратом широкого спектра, противогрибковая - флуконазолом (при получении высевов – по чувтствиетльности), профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом (профилактическая доза 5 мг/кг, терапевтическая 20 мг/кг по ко-тримоксазолу внутривенно), профилактика ЦМВ-инфекции ганцикловиром .

Комментарии: Так как в России вакцинация БЦЖ проводится в первые дни жизни, то дети с ТКИН в большинстве случаев оказываются инфицированными, и у них развиваются БЦЖ-иты различной тяжести (от локальной до генерализованной инфекции). БЦЖ-инфекция требует назначения длительной интенсивной терапии не менее, чем 3 противомикобактериальными препаратами. В случае присоединения инфекций проводится интенсивная противомикробная, противовирусная и противогрибковая терапия по чувствительности.

• При наличии симптомов РТПХ и\или иммунного поражения органов рекомендуется иммуносупресивная терапия глюкокортикостероидными, другими иммуносупрессивными препаратами – индивидуально .

• При необходимости проведения переливаний компонентов крови (эритроцитарная масса, тромбоконцентрат) рекомендутся использовать только облученные и отфильтрованные препараты. В случае переливания необлученных эритроцитов и тромбоцитов развивается посттрансфузионная РТПХ .

• В связи с массивным иммунным поражением органов, рекомендована иммуносупрессивная терапия в виде глюкокортикостероидов (ГКС) 1-1.5 г/кг массы тела до момента ТГСК. При неполном эффекте и/или развитии значимых побочных эффектов от терапии ГКС рекомендована терапия анти-тимоцитарным иммуноглоублином в дозе 10 мг/кг 3 дня .

• Рекомендуется профилактическое лечение с помощью внутривенного переливания иммуноглобулинов (ВВИГ) с момента постановки диагноза до восстановления иммунной функции после ТГСК, так как у всех больных СО, независимо от уровня иммуноглобулинов сыворотки, наблюдается нарушение продукции антител .

Комментарии: У больных СО лечение проводится еженедельно в дозе 400–600 мг/кг. Для лечения тяжелых инфекций применяется ВВИГ в дозе 1 г/кг, при лечении септических состояний – ВВИГ, обогащенный IgM (Иммуноглобулин человека нормальный ) в дозе 3 мл/кг в сутки 2-5 введений.

3.2 Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток

Цель лечения: спасение жизни пациента.

• Всем больным ТКИН рекомендована ТГСК

Комментарии: Если ТКИН диагностирована в течение первого месяца жизни, до наступления инфекционных осложнений, адекватная терапия и проведение аллогенной HLA идентичной или гаплоидентичной трансплантации стволовых клеток (ТГСК) обеспечивает выживание более 90% пациентов независимо от формы иммунодефицита. В случае более поздней диагностики развиваются тяжелые инфекции, плохо поддающиеся терапии, и выживаемость пациентов резко падает – до 40-50%. В любом случае, проведение ТГСК является единствнным куративным методом лечения у больных с ТКИН, без проведения ТГСК смертность составляет 100% в первые 12-18 мес жизни.

Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по методикам, используемы в конкретном центре. В зависимости от инфекционного статуса и развившихся осложнений определяется наличие и интенсивность кондиционирования. При отсутствии совместимого родственного донора результаты гаплотрансплантации сравнимы с результатами неродственной трансплантации от полностью совместимого донора, однако проведение гаплотрансплантации возможно в кратчайшие сроки, поэтому при нестабильном состоянии больного трансплантация от родителей является предпочтительной .

3.3 Хирургическое лечение

Проводится по показаниям, в зависимости от осложнений.

3.4 Генная терапия

В настоящее время идут активные клинические исследования, которые дадут возможность рутинного применения генной терапии при некоторых формах ТКИН .

4. Реабилитация

С момента постановки диагноза и до начала восстановления иммунной функции после ТГСК больной должен находиться в стационаре, специализирующемся на ведении больных с ТКИН.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена, что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях ТКИН.

Необходима пренатальная диагностика при всех последующих беременностях матери в данном браке и в других браках при Х-сцепленном типе наследования. При Х-сцепленном типе наследования необходимо тестирование на носительство мутации сестер больного, всех сестер матери детородного возраста, по показаниям - других родственников женского пола.

Пренатальная диагностика показана только в близкородственном браке. В других случаях риск заболевания у детей больного составляет менее 0,1%. Все дети больного при аутосомно-рецессивном типе наследования и все дочери больного при Х-сцепленном типе наследования являются носителями мутатного гена, им необходимо семейное консультирование.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

При успешной ТГСК прогноз качества и продолжительности жизни в целом благоприятный, он во многом определяется тяжестью сформировавшихся к моменту трансплантации хронических очагов инфекции и поражения органов. Средняя продолжительность жизни больных ТКИН без проведения ТГСК в настоящий момент составляет 7 месяцев.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерий качества	Значение
Выполнена оценка необходимости в ургентных медицинских мероприятиях (искусственная вентиляция легких)
Выполнены клинический анализ крови, биохимический анализ крови, клинический анализ мочи, коагулограмма, определение инфицированности ВИЧ, вирусами гепатита В и С, ЭКГ, УЗИ брюшной полости, рентгенография грудной клетки
Выполнено определение иммуноглобулинов сыворотки крови, специфических поствакцинальных антител, фенотипирование лимфоцитов крови
Выполнено вирусологическое исследование для исключения вирусного поражения органов с помощью метода ПЦР (с учетом иммунодефицита и неинформативности серологических методов обследования)?
Выполнено молекулярно-генетическое исследование потенциально пораженных генов
Проведена заместительная терапия препаратами внутривенных иммуноглобулинов, не зависимо от уровня иммуноглобулина G
Пациент и его семья проинформированы о необходимости проведения трансплантации стволовых клеток для излечения заболевания
Проведено семейное генетическое консультирование пациента

Список литературы

1. Иммунология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням.Под ред. А.Ю. Щербины и Е.Д. Пашанова. М.: Медпрактика-М; 2006.
2. Щербина А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2016;3(1):52-58.
3. Van der Burg M, Gennery AR. Educational paper. The expanding clinical and immunological spectrum of severe combined immunodeficiency. Eur J Pediatr. 2011;170(5):561-71
4. Kwan A, Abraham RS, Currier R, Brower A et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States. JAMA. 2014 20;312(7):729-38.
5. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F et al.The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies J Clin Immunol 2015, 35(8): 727–738
6. http://esid.org/Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria
7. Ryser O, Morell A, Hitzig WH. Primary immunodeficiencies in Switzerland: first report of the national registry in adults and children. J Clin Immunol. 1988;8(6):479-485.
8. Marciano BE, Huang CY, Joshi G, Rezaei N, Carvalho BC, Allwood Z, Ikinciogullari A, Reda SM, Gennery A, Thon V, Espinosa-Rosales F, Al-Herz W, Porras O, Shcherbina A et al BCG vaccination in patients with severe combined immunodeficiency: complications, risks, and vaccination policies. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(4):1134-41.
9. M?ller SM, Ege M, Pottharst A, Schulz AS, Schwarz K, Friedrich W. Transplacentally acquired maternal T lymphocytes in severe combined immunodeficiency: a study of 121 patients.2001;98(6):1847-51.
10. Gruber TA, Shah AJ, Hernandez M, Crooks GM, Abdel-Azim H, Gupta S, McKnight S, White D, Kapoor N, Kohn DB.Clinical and genetic heterogeneity in Omenn syndrome and severe combined immune deficiency. Pediatr Transplant. 2009;13(2):244-50.
11. Dvorak CC, Cowan MJ, Logan BR, Notarangelo LD, Griffith LM, Puck JM, Kohn DB, Shearer WT, O"Reilly RJ, Fleisher TA, Pai SY, Hanson IC, Pulsipher MA, Fuleihan R, Filipovich A, Goldman F, Kapoor N, Small T, Smith A, Chan KW, Cuvelier G, Heimall J, Knutsen A, Loechelt B, Moore T, Buckley RH. The natural history of children with severe combined immunodeficiency: baseline features of the first fifty patients of the primary immune deficiency treatment consortium prospective study 6901. J Clin Immunol. 2013;33(7):1156-64
12. Lehman H, Hernandez-Trujillo V, Ballow M. Diagnosing primary immunodeficiency: a practical approach for the non-immunologist. Curr Med Res Opin. 2015 Apr;31(4):697-706
13. Rivers L, Gaspar HB. Severe combined immunodeficiency: recent developments and guidance on clinical management. Arch Dis Child. 2015;100(7):667-72
14. Antoine C, M?ller S, Cant A, et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet 2003; 361:553.
15. Buckley RH. Transplantation of hematopoietic stem cells in human severe combined immunodeficiency: longterm outcomes. Immunol Res 2011; 49:25-28.
16. Cicalese MP, Ferrua F, Castagnaro L, Pajno R, Barzaghi F, Giannelli S, Dionisio F, Brigida I, Bonopane M, Casiraghi M, Tabucchi A, Carlucci F, Grunebaum E, Adeli M, Bredius RG, Puck JM, Stepensky P, Tezcan I, Rolfe K, De Boever E, Reinhardt RR, Appleby J, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A. Update on the safety and efficacy of retroviral gene therapy for immunodeficiency due to adenosine deaminase deficiency.2016 Apr 29. pii: blood-2016-01-688226.
17. De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O"Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O"Connor G, McVicar D, Kuhns D, Throm RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra57
18. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. Griffith L.M., Cowan M.J., Notarangelo L.D. et al; workshop participants J Allerg Clin Immunol. 2014. 133(2):335–334.
19. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрнина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии\онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016; 15(1):10-16

Приложение А1. Состав рабочей группы

Балашов Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, член Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Румянцев Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, президент Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Нациоанального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Щербина Анна Юрьевна - доктор медицинских наук, исполнительный директор Национального общества экспертов в области первичных иммунодефицитов, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества иммунодефицитов

Конфликт интересов: Шербина А.Ю. в течение последних 5 лет осуществляла лекторскую деятельность при поддержке компаний CSL Behring, Kedrion, Biotest, РФарм, являющиеся изготовителями\дистрибьюторами препаратов внутривенных иммуноглобулинов.

Гематологи 14.01.21;

Иммунологи 14.03.09;

Педиатры 14.01.08;

Врачи общей практики 31.08.54.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
		Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
		Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
	нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Приложение В. Информация для пациентов

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) - генетически обусловленный заболевание, в основе которого лежит тяжелейший дефект иммунитета. Заболевание характеризуется тяжелыми инфекциями вирусной и бактериальной природы и, в отсутствие трансплантации стволовых клеток, смертью в первые два года жизни.

ТКИН вызвана поломками (мутациями) в различных генах, ответственных за созревание и функцию в первую очередь Т лимфоцитов, в некоторых случаях - и других субпопуляций лимфоцитов. В настоящее время известна генетическая природа более 15 форм ТКИН, часть больных имеет до сих пор не верифицированные генетические дефекты. Для больных с ТКИН характерно раннее (в первые недели или месяцы жизни) начало клинических проявлений заболевания в виде жидкого стула, упорной молочницы, пеленочного дерматита, и тяжелых инфекций. В случае вакцинации ребенка БЦЖ в роддоме или позже характерно развитие регионарной и/или и генерализованной БЦЖ-инфекции.

На фоне тяжелых инфекций наблюдается отставание в физическом и моторном развитии. Следует помнить, что даже при наличии ТКИН у младенцев не сразу развиваются все вышеперечисленные симптомы, и в течение нескольких месяцев они могут расти и развиваться нормально. Трансплацентарная передача материнских лимфоцитов может вызвать симптомы реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), называемой в этом случае материнско-фетальной РТПХ. Она проявляется в основном в виде кожной сыпи и\или поражения печени, кишечника.

ТГСК является единственным способом сохранить пациенту жизнь. ТГСК проводится от совместимого брата\сестры, в их отсутствие – от неродственного совместимого донора или от родителей. Исходы ТГСК зависят во многом от имеющегося инфекционного статуса, поражения органов и систем.

Риски рождения других детей с ТКИН в данной семье составляют примерно 25%. Рекомендовано проведение семейного консультирования и пренатальной\преимплантационнной диагностики, для исключения рождения других детей с данным заболеванием.

Фенотип: Приобретённый иммунитет отсутствует; рудиментарный тимус; мало тимоцитов и телец Хасселла.

Клинические проявления: Кожные инфекции, сепсис, пневмония и диарея, начинающиеся в возрасте 3 мес; задержка роста; тяжёлые оппортунистические инфекции (например, Pneumocystis, Candida); гипоплазия лимфоидной ткани; хондродисплазия; вероятен летальный исход в возрасте 2 лет (без лечения).

болезнь иммунодефицитный человек

Частичные комбинированные иммунодефициты

Синдром Вискотта-Олдрича

Фенотип: Ускоренный синтез и катаболизм всех Ig; врождённый дефект тромбоцитов.

Клинические проявления: Экзема; тромбоцитопения; рецидивирующие инфекции; пневмоцистная и герпетическая инфекции в подростковом периоде; злокачественные опухоли в 10-12% случаев.

Атаксия-телеангиэктазия (синдром Лиу-Бар).

Фенотип: Гипоплазия тимуса; мало телец Хасселла; врождённые дефекты Т- и В-лимфоцитов.

Клинические проявления: Прогрессирующая мозжечковая атаксия; телеангиэктазии; рецидивирующие инфекции; часты злокачественные новообразования.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов.

Презентация антигенных субстанций лимфоцитам может быть нарушена недостаточной активностью вспомогательных А-клеток - макрофагов и биологически активных веществ, где основное значение имеет комплемент.

Дефицит мононуклеарной фагоцитирующей системы определяется расстройством способности вспомогательных клеток к лизису бактерий, процессингу и презентации антигенов Т- и В-лимфоцитам. Одна из форм дефицита системы фагоцитов описана как синдром Чедиака-Хигаси. Он проявляется дефектами структуры лизосом, замедленным образованием фаголизосом, неэффективным лизисом бактерий. У больных людей наблюдают развитие хронических бактериальных инфекций, альбинизм из-за дефектов пигментных клеток сетчатки глаза и кожи, фотофобию. В раннем постнатальном периоде летальность высока.

Дефекты системы комплемента

Описаны генетические дефекты почти всех 9 компонентов системы комплемента и 5 ингибиторов. Самый распространенный из наследственных дефектов комплемента - недостаточность ингибитора С1, наследуемого по аутосомно - доминантному типу. Эта недостаточность связана с развитием ангионевротического отека, или болезнью Квинке.

Недостаточность отдельных компонентов системы комплемента приводит к выпадению или ослаблению ее основных биологических эффектов:

регуляции и индукции иммунного ответа;

стимуляции хемотаксиса нейтрофилов;

иммунного прилипания - начального этого фагоцитоза;

иммунного цитолиза;

опсонизации бактерий;

реакции конглютинации;

активизации кининовой свертывающей системы;

Диагностика первичных иммунодефицитов

Поскольку иммунодефициты часто передаются по наследству, важно выявить в семейном анамнезе других детей с подобными заболеваниями, а также установить, не являются ли родители родственниками между собой, так как многие из этих болезней передаются как рецессивный признак. Конкретная же диагностика иммунодефицита определяется его природой, т. е. тем, какое звено иммунитета нарушено: системы Т-, В-лимфоцитов, макрофагов, других клеток иммунной системы или биосинтез антител.

С этой целью проводят следующие исследования:

• 1. Полный анализ крови с подсчетом общего количества лимфоцитов. Если их меньше чем 2000 в 1 мл, то можно предполагать наличие иммунодефицита. Важно также установить общее количество отдельно В- и Т-лимфоцитов и качественный состав последних. Подсчет тромбоцитов позволяет выявить тромбоцитопению, часто наблюдаемую при этих заболеваниях.
• 2. Определение общего уровня иммуноглобулинов и их количественного и качественного соотношения в сыворотке крови. Содержание в 100 мл крови иммуноглобулинов менее чем 400 мг % или IgG менее 200 мг % дает основание подозревать иммунодефицит.
• 3. Рентгенологическое исследование носоглотки и шеи в боковой проекции. Отсутствие тени тимуса и лимфоидной ткани указывает на клеточный иммунодефицит.
• 4. Проба на повышенную чувствительность замедленного типа. Ее отсутствие - свидетельство дефекта количества или функций Т-лимфоцитов.
• 5. Определение митогенного эффекта фитогемагглютинина на лимфоциты или определение эффекта бласттрансформации. Их отсутствие или слабое проявление также указывает на дефицит Т-клеток.
• 6. Определение фагоцитарной активности и активности системы комплемента в опытах с живыми бактериями. У больных, страдающих первичным иммунодефицитом, функции этих систем часто подавлены, поэтому они подвержены различным инфекционным процессам.
• 7. Использование других, более специализированных тестов, применяемых для изучения иммунного статуса.

Лечение первичного иммунодефицита

В зависимости от степени выраженности иммунодефицита и его разновидности лечение может иметь свои особенности.

Важными моментами является оценка целесообразности использования живых вакцин, отказ от курения и приема алкоголя, назначение антибиотиков широкого спектра при бактериальной инфекции или современных противовирусных препаратов при болезнях, вызываемыми вирусами.

Возможно проведение иммунокоррекции:

с помощью трансплантации костного мозга (важного органа иммунной системы);

восполнение отдельных элементов иммунной системы, например, иммуноглобулинов;

Вторичные (приобретенные). Они являются следствием нарушения иммунорегуляции, что связывают с травмами, перенесенными инфекциями, лечебными воздействиями и прочими причинами.

Вторичные иммунодефициты представляют собой приобретенные заболевания иммунной системы, так же как и превичные иммунодефициты связанные с ослаблением иммунитета и повышенной частотой инфекционных болезней. Пожалуй, самым известным вторичным иммунодефицитом является СПИД в результате ВИЧ-инфекции.

Вторичные иммунодефициты могут быть связаны с инфекциями (ВИЧ, тяжелые гнойные инфекции...), лекарственными средствами (преднизолон, цитостатики), облучением, некоторым хроническими заболеваниями (сахарный диабет).

То есть, любое действие, направленное на ослабление нашей иммунной системы, может приводить к вторичному иммунодефициту. Однако скорость развития иммунодефицита и его неизбежность могут сильно варьировать, так, например, при ВИЧ-инфекции развитие иммнодефицита неизбежно, в то время как не все люди, страдающие сахарным диабетом, могут иметь иммунодефицитное состояние даже спустя годы после начала болезни.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ВИЧ.

СПИД - известно, что его возбудитель ВИЧ способен избирательно поражать и выводить из строя всего одну из перечня субпопуляций Т-лимфоцитов, а именно Т-хелперы. Но даже при таком избирательном дефекте отмечаются изменения, как в гуморальных защитных механизмах организма, так и в клеточных, поскольку Т-хелперы относятся к иммунорегуляторным субпопуляциям Т-лимфоцитов. Как правило, пациенты умирают от тяжёлых инфекций, вызванных различными патогенными и оппортунистическими микроорганизмами.

Вторичные иммунодефициты, связанные с антибиотикотерапией.

Необходимо помнить, что иммунные нарушения могут возникнуть после проведения любой, даже рациональной антибиотикотерапии. Для данной группы больных характерна высокая степень риска развития инфекций, вызванных как патогенными или условно-патогенными, так и оппортунистическими микроорганизмами, обитающими в окружающей среде либо входящими в состав резидентной микрофлоры.

Вторичные иммунодефициты, связанные с ожогами и опухалями.

Ожоги кожных покровов приводят к свободному проникновению микроорганизмов в организм, а также нарушают водный и электролитный баланс. Ожоги II и III степеней значительно снижают выраженность клеточных реакций. При ожогах, охватывающих более 20% поверхности тела, часто развивается снижение способности фагоцитов к хемотаксису. Для пациентов с тяжёлыми ожогами и сепсисом характерно увеличение числа Т-супрессоров в периферической крови. Нарушения функций селезёнки или спленэктомия приводят к снижению синтеза IgM.

Значительная часть IgM образуется в лимфоидной ткани селезёнки; основная функция AT данного класса - опсонизация микроорганизмов, имеющих капсулу. У пациентов повышен риск развития пневмонии, бактериемии и менингита. Нарушения кроветворения сопровождаются быстрым снижением количества циркулирующих сегментоядерных нейтрофилов, имеющих короткий период жизни. Лейкопения может прогрессировать вплоть до полного отсутствия сегментоядерных нейтрофилов в крови (агра-нулоцитоз). Пациенты подвержены множеству инфекций - наиболее типичны пневмонии, бактериемии и инфекции мочевыводящих путей. Злокачественные новообразования любого типа сопровождаются нарушениями иммунного статуса пациента. Угнетение клеточных иммунных реакций наблюдают у пациентов с солидными эпителиальными опухолями и хроническими лимфопролиферативными заболеваниями. Данный принцип систематизации иммунодефицитных состояний базируется на анализе непосредственных причин их появления. Детерминированные генетически иммунодефицитные состояния выявляют преимущественно у детей в первые месяцы их жизни, причем такие дети не доживают, чаще всего до одного года, если только не проводится активное лечение, в частности замещение обнаруженных дефектов.

Диагностика вторичных иммунодефицитов.

Обязательным условием для выявления иммунодефицита является хроническая (часто рецидиирующая) инфекция.

В большинстве случаев самыми простыми анализами можно выявить серьезные поломки в иммунной системе: общее (абсолютное) количество лейкоцитов, а также их подтипов нейтрофилов, лимфоцитов и монооцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, исследование на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Гораздо реже возникает необходимость диагностики более тонких элементов иммунной системы: фагоцитарная активность макрофагов, подтипы В- и Т-лимфоцитов (определение так называемых CD маркеров) и их способность к делению, продукция факторов воспаления (цитокины), определение элементов системы комплемента и д.р.

Лечение вторичного иммунодефицита

В основе лечения вторичного иммунодефицита лежат следующие общие принципы:

борьба с инфекцией;

вакцинирование (при наличие показаний);

заместительная терапия, например, иммуноглобулинами;

использование иммуномодуляторов.

Профилактика иммунодефицитов

В связи с наследственным характером первичных иммунодефицитов для этой группы заболеваний профилактики не существует.

Профилактика вторичных иммунодефицитов в основном сводится к тому, чтобы избегать заражения ВИЧ-инфекцией (защищенный секс, использование стерильных медицинских инструментов и т.д).

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Комбинированные иммунодефициты (D81)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «29» сентября 2016 года
Протокол №11

Первичные иммунодефициты (ПИД) - генетические нарушения иммунитета, встречаемость, которых варьирует от 1:250 до 1:1,000,000 в зависимости от вида иммунодефицита и исследования населения. ПИД является важной группой генетических заболеваний, критически влияющих на здоровье, качество жизни пациентов и в связи с этим, представляют собой проблему национального масштаба.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточнос ть-ТКИН) - генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10		МКБ-9
Код	Название	Код	Название
D81.0	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом	86.10	Диагностические процедуры на коже и подкожных тканях
D81.1	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т и В- клеток	86.11	Биопсия кожи и подкожных тканей
D81.2	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким и нормальным содержанием В-клеток	40.11	Биопсия лимфатической структуры
D81.3	Дефицит аденозиндезаминазы
D81.4	Синдром Незелофа
D81.5	Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
D81.6	Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости
D81.7	Дефицит молекул класса IIглавного комплекса гистосовместимости
D81.8	Другие комбинированный иммунодефициты
D81.9	Комбинированный иммунодефицит неуточненный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация
На основании различий в иммунологическом фенотипе ТКИН может быть разделена на 4 группы :
· Т - B + NK -
· T - B - NK +
· T - B + NK -
· T - B - NK -

В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования .

Согласно классификации 2015 г., основанной на генетических особенностях, ТКИНы представлены следующими формами :
1. T-B+ тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом общей y-цепи . Причина: мутация в гене общей у-цепи суперсемейства рецептора ИЛ-2. Ген расположен в локусе q13.1 на Х-хромосоме (рецепторы IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-5R, IL-21R).
· ТКИН c дефицитом JAK3 (семейство Janus-ассоциированных киназ, которое входят Jak1,Jak2, Tyk2, Jak3 вместе с Jak 1 соединены с общей y-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству IL-2R);
· ТКИН с дефицитом a-цепи ИЛ-7 (IL7Ra) - мутация гена IL7Ra, находящемся на хромосоме 5, локус р13;
· ТКИН с дефицитом CD 45 (мутация гена рецептора тирозинфосфатазы) - расположен на хромосоме 1, в локусе q31-32;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3б цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3e цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3z цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом Coronin-1A (мутация гена CORO1A)- нарушение выхода и миграции Т- лимфоцитов из тимуса.

2. Т-В- тяжелый комбинированный иммунодефицит (дефекты рекомбинации ДНК):
· Мутация гена RAG1/RAG2 - нарушение формирования преТ- и пре В- клеточных рецепторов, приводящее с дефекту дифференцировки Т и В-лимфоцитов;
· Мутация гена DCLRE1C (ARTEMIS ) - нарушение VDJ рекомбинации; репарации ДНК;
· Мутация гена PRKDC - нарушение VDJ рекомбинации, нарушение репарации ДНК;
· Ретикулярная дисгенезия - мутация гена AK 2 (митохондриальная аденилат киназа 2), нарушение дифференцировки лимфоидного и миелоидного ростков;
· Дефицит синтеза аденозиндезаминазы - нарушение пуринового обмена, мутация гена ADA приводит к отсутствию активности аденозиндезаминазы, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация гена CD 40 LG - дефект формирования CD40 лиганда (CD40L; TNFSF5 или CD154) с нарушением сигналинга дендритных клеток;
· Мутация гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP ) - нарушение пуринового обмена, мутация гена PNP приводит к отсутствию активности та, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация CD 8 α - дефект α-цепи СD8 молекулы с нарушен созревания CD8T лимфоцитов;
· Мутация гена ZAP70/SRK - дефект сигналинговых киназ с нарушением первичной дифференцировки CD8+Тклеток;
· Мутации генов TAP 1, TAP 2 , or TAPBP (tapasin) - нарушение экспрессии молекул гистосовместимости I класса;
· Мутация генов факторов транскрипции молекул гистосовместимости II класса (CIITA , RFX 5, RFXAP , RFXANK ) - нарушение экспрессии молекул гистосовместимости II класса;
· Мутации гена ITK - дефект IL-2-зависимой Т-клеточной киназы, необходимой для активации Т-клеточного рецептора.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель .

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии .

Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;

· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.

Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови: позволяет выявить анемию, лейкопению или лимфоцитопению. Общее число лимфоцитов должно составлять не менее 1000 мкл -1 , у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл -1 . Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов при выявлении абсолютной или относительной лимфопении .
· биохимический анализ крови - креатинин, электролиты, печеночные ферменты, мочевая кислота. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития.
· микробиологическая диагностика:
- микроскопия мазка, окрашенного по Грамму
- культуральное исследование крови, мокроты, мочи, кала для выделения возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам.
· количественное определение иммуноглобулинов А, М, G , Е;
· количественное определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии (CD 3+; CD 4+; CD 8+; CD 16+/56+,CD 19+; CD 3+ HLADR+; CD 16+/56+);
· тест на ВИЧ;
· определение активности фагоцитарного звена иммунитета.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).

Диагностический алгоритм: (схема)

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:

· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма: подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG ;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) ;
· микробиологические исследования - посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) ;
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН - АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен .

Инструментальные исследования :
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма: подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов (в качестве потенциальных доноров).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
· ПЦР на гепатиты;
· общий анализ ликвора + цитопрепарат (люмбальная пункция);
· определение группы крови и резус фактора;
· ЭКГ;
· ЭХОКГ;
· антропометрия, измерение артериального давления, контроль диуреза;
· реоэнцефалография - по показаниям;
· электроэнцефалография - по показаниям;
· ЭХО-энцефалография - по показаниям;
· компьютерная томография брюшной полости - по показаниям;
· рентгенография костей и суставов - по показаниям;
· УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза - по показаниям;
· компьютерная томография головы - желательно, а при наличии показаний (неврологическая симптоматика) - обязательно;
· проведение туберкулиновой пробы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Пневмония затяжного течения	Длительность течения, отсутствие терапевтического эффекта при назначении антибактериальной терапии	Микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты, рентгенограмма грудной клетки, иммунограмма	1.Выявление в качестве возбудителя заболевания специфических микроорганизмов, наличие эффекта от проводимой антибактериальной терапии позволяет поставить диагноз ТКИН под сомнение 2.Сохранение размеров тимуса, отсутствие изменений по данным рентгенологического исследования также позволяет сомневаться в диагнозе ТКИН 3.Сохранение относительного и абсолютного количества субпопуляционного состава лимфоцитов - риск ТКИН сомнителен
Пиодермии	Генерализованный процесс, рецидивирующий фурункулез	Микроскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из очага с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, иммунограмма, исследование нарушений углеводного обмена.	повышение уровня глюкозы, гликолизированного гемоглобина, отсутствие изменений по данным иммунограммы, либо наличие изменений, корригируемых иммуномодулирующими препаратами - диагноз ТКИН сомнителен, требуется дополнительное обследование
Длительная лихорадка	Продолжительность течения, кратковременный эффект антибактериальной терапии	- ПЦР крови на присутствие атипичной микрофлоры (хламидии, микоплазмы, легионеллы, аспергиллы, ЦМВ, герпетическая инфекция, и др.) - Исследование гемокультуры (оптимально проводить забор двух проб венозной крови из разных вен). - ПЦР биологических субстратов на присут-ствие атипичной микрофлоры (хламидии, микоплазмы, легионеллы, аспергиллы, кандида, ЦМВ, ВЭБ, ВПГ, ВК и др.) 5. Определение АНА, РФ, ANCA	Выявление: -первичных очагов гнойных инфекций, - инфекционных болезней мочевыделительных путей - внутрисосудистых инфекций - системных воспалительных заболеваний соединительной ткани - психогенные лихорадки Вероятность ТКИН сомнительна, но не исключена
Другие виды иммунодефицитных состояний: Нейтропении: Гипогаммаглобулинемии Комбинированные иммунодефициты	Рецидивирующие инфекции - длительное заживление ран с последующим рубцеванием. -снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов | Рецидивирующие бактериальные инфекции, снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов Рецидивирующие инфеции бактериального и вирусного происхождения - стойкие анемии, тромбоцитопении - нарушение функций других органов и систем	Высев: -Staphylococcus aureus, Klebsiella, Escherichiacoli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, violaceum, Chromo-bacterium, Burkholderia виды. - Инвазивные грибковые инфекции (Candida, Aspergillus, Nocardia) - определение функциональной активности фагоцитарного звена (бурст тест, НСТ) Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов и их подклассов, определение количества В-лимфоцитов на различных стадиях дифференцировки - Микроскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из очага с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, - иммунограмма, - ПЦР крови на присутствие атипичной микрофлоры - Исследование гемокультуры. - ПЦР биологических субстратов на присутствие атипичной микрофлоры	Сохранение количественных и функциональных характеристик субпопуляционного состава лимфоцитов, - наличие гранулематозного воспаления - УЗИ тимуса - без изменений (диагноз ТКИН сомнителен, но не исключен) Сохранение количества субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в пределах референсных показателей, количество В-лимфоцитов снижено/норма (диагноз ТКИН-сомнителен) - Наличие синдромальных пороков, -фенотипические особенности - наличие изменений по клеточному и гуморальному звену - нарастающие клинические проявления ИДС (диагноз ТКИН-сомнителен, более вероятен диагноз комбинированный ИДС)

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацикловир (Acyclovir)

Валацикловир (Valacyclovir)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Иммуноглобулин G человеческий нормальный (Immunoglobulin G human normal)

Итраконазол (Itraconazole)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Кларитромицин (Clarithromycin)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Нистатин (Nystatin)

Омепразол (Omeprazole)

Позаконазол (Posaconazole)

Преднизолон (Prednisolone)

Рокситромицин (Roxithromycin)

Сульбактам (Sulbactam)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Триметоприм (Trimethoprim)

Флуконазол (Fluconazole)

Цефуроксим (Cefuroxime)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение: включает изоляцию пациента, обязательное ношение медицинской маски, абактериальную пищу.

Медикаментозное лечение: инфекционных осложнений - согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий.
Включает в себя антибактериальные препараты широкого спектра действия, антимикотические препараты, противовирусную терапию, профилактику пневмоцистной пневмонии, заместительная терапия иммуноглобулинами, дезинтоксикационную терапию.
При наличии вышеперечисленных симптомов необходима срочная госпитализация в стационар.

1. Антибактериальные препараты в таблетированной форме или в виде суспензий и сиропов для приема внутрь:
· пенициллины (амоксициллин, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125мг/5мл, 250мг/5мл; амоксициллин/клавулановая кислота 125мг, амоксициллин/сульбактам);
· цефалоспорины (цефуроксим. Гранулы для приготовления суспензии 125мг, таблетки 125 мг; цефепим, гранулы для приготовления суспензии 200мг);
· фторхинолоны (ципрофлоксацин 250мг таблетки);
· макролиды (азитромицин, рокситромицин, кларитромицин).
2 . Антимикотические препараты для приема внутрь :
· азолы (флуконазол, вориконазол, интраконазол, позаконазол);
· амфотерицин В;
· полиеновые антимикотикиазолы (нистатин - суспензия для полости рта).
3 . Котримоксазол суспензия или таблетки для приема внутрь 120мг;
4. Противовирусные препараты:
· ацикловир 200мг/таблетка;
5 . Профилактика инфекций, вызванных Pneumocystis carinii (котримоксазол 5мг/кг по триметоприму ежедневно или 3 раза в неделю) .

см. стационарный уровень.

Таблица сравнения препаратов: см. стационарный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях : обусловлен ведущим симптомом, имеющим место у конкретного пациента (например, борьба с дыхательной недостаточностью, лихорадкой, гемодинамическими нарушениями).

Другие виды лечения : нет.

· консультация онколога - при подозрении на солидные опухоли, лимфомы;
· консультация кардиолога - кардиты, перикардиты, нестабильная гемодинамика;
· консультация невропатолога - органическая энцефалопатия, предсудорожный, судорожный синдром;
· консультация нейрохирурга - при абсцессах и образованиях головного мозга;
· консультация офтальмолога - осмотр глазного дна;
· консультация оториноларинголога - при сопутствующей ЛОР-патологии;
· консультация хирурга - при подозрении на острую хирургическую патологию, при изменениях области ануса (трещины, парапроктиты);
· консультация нефролога - при нефропатиях, развитии ОПП;
· консультация травматолога/ортопеда - при патологических переломах, асептических некрозах костей;
· консультация пульмонолога - при затяжных пневмониях, ателектазах, бронхообструктивном синдроме;
· консультация фтизиатра - при БЦЖ-ите и подозрении на специфический туберкулёзный процесс.

Профилактические мероприятия :
· асептический режим;
· профилактика инфекционных заболеваний (постоянная антимикробная, противогрибковая терапия, профилактика пневмоцистной пневмонии).

Мониторинг состояния пациента:
· контроль основных витальных функций - АД, пульс, частота дыхания, степени сознания, сатурации кислородом;
· контроль показателей гемограммы - эритроциты, Нв, лейкоциты, тромбоциты;
· контроль биохимических показателей крови: креатинин, мочевина, калий, натрий, белок, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень сывороточных иммуноглобулинов;
· динамика показателей иммуннограммы.

Индикаторы эффективности лечения :
· ясное сознание;
· стабильная гемодинамика;
· нормальные показатели сатурации тканей кислородом;
· стабильные показатели гемограммы (Нв >80г/л, тромбоциты ³30´10 9 /л);
· сохранные биохимические показатели.

Лечение (скорая помощь)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Согласно ИБВДВ - руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ, 2012 г.).

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
· изоляция пациента в гнотобиологических условиях (стерильные боксы), обязательное ношение медицинской маски или респиратора;
· питание: возможно грудное вскармливание. При искусственном вскармливании рекомендовано применение безлактозных и/или гидролизатных смесей. Для прикорма использовать пищу, прошедшую проверенную термическую обработку. Для питья использовать только бутылированную или кипяченную воду. Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие живые бактериальные и грибковые культуры (биокефиры, биойогурты, сыры с плесенью), продукты брожения и сквашивания .

Медикаментозное лечение :
· ТКИН является неотложным состоянием в педиатрии. Единственным возможным и эффективным методом лечения ТКИН является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, выполненная на ранних этапах жизни . ТГСК осуществляется специалистами трансплантологами в специализированных клиниках. Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по стандартной методике с использованием протоколов кондиционирования, разработанных для ТКИН.
· Лечение сопутствующих инфекционных и других осложнений осуществляется согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий. Включает в себя антибактериальные препараты широкого спектра действия, антимикотические препараты, противовирусную терапию, профилактику пневмоцистной пневмонии, заместительная терапия иммуноглобулинами, дезинтоксикационную терапию, нейропротекторную терапию.

Перечень основных лекарственных средств:
1. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) вводятся по 0,2-0,4 г/кг до насыщения в максимально короткие сроки (5-7 дней) иммуноглобулина G до нормы, затем вводится в поддерживающей дозе 0,2-0,3г/кг 1 раз в 2-4 недели до проведения ТГСК. После ТГСК заместительная терапия ВВИГ проводится ежемесячно в течение 1 года, затем по показаниям .

2. Антибактериальные препараты широкого спектра действия для приема внутрь, для внутривенных введений :
· пенициллины 80-100Ед/кг курсами по 7-21 день;
· цефалоспорины 50-100мг/кг курсами по 7-21 день;
· аминогликозиды 7,5-15мг/кг курсами по 7-14 дней;
· карбопенемы 15-20 мг/кг 3 раза в сутки;
· макролиды (рокситромицин, азитромицин, кларитромицин);
· гликопептиды (ванкомицин 40мг/кг/сут);
· оксалидиноны (линезолид 10мг/кг/сут);
· фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин);
· метронидазол 7,5 мг/кг/сут.

3. Антимикотики :
· азолы (флуконазол 6-12 мг/кг, вориконазол 6-12 мг/кг, позаконазол, интраконазол);
· полиеновые противогрибковые (амфотерицин В 0,1-0,3 мг/кг, нистатин);
· эхиноканины (микафунгин 1-2 мг/кг, каспофунгин 50-70 мг/м 2);
4. противовирусные препараты:
· ацикловир 250мг/м 2 3 раза в день 7-14 дней;
· ганцикловир 5 мг/кг/сут 7-14 дней ;
· валацикловир

5. котримоксазол 5мг/кг по триметоприму длительно .

Перечень дополнительных лекарственных средств:
· глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон);
· бронхолитики;
· муколитики;
· ингибиторы протонной помпы (омепразол);
· полиэтилен-гликоль аденин дезаминаза - при ТКИН с АДА-дефицитом;
· местные антисептические средства (для обработки полости рта, кожи);
· противосудорожные препараты;
· диуретики.

Таблица сравнения препаратов

№	Препарат, формы выпуска	Дозирование	Длительность Применения	Уровень доказательности
	Антибактериальные препараты
1	пенициллины	80-100Ед/кг	курсами по 7-21 день	А
2	цефалоспорины	50-100мг/кг	7-21 день	А
3	метронидазол	7,5 мг/кг/сут	7-14 дней	А
4	фторхинолоны	10мг/кг	7-30 дней	А
5	оксалидиноны (линезолид)	10мг/кг/сут	7-14 дней	А
6	гликопептиды (ванкомицин)	40мг/кг/сут	7-30 дней	А
7	макролиды	10 мг/кг	7-30 дней	В
8	карбопенемы	15-20 мг/кг 3 раза в сутки	7-21 дней	В
9	аминогликозиды	7,5-15мг/кг курсами	7-14 дней	В
	Противогрибковые препараты
10	азолы	6-12 мг/кг	14-30 дней	А
11	полиеновые противогрибковые (амфотерицин	0,1-0,3 мг/кг,	7-21 день	А
12	эхиноканины	(микафунгин 1-2 мг/кг, каспофунгин 50-70 мг/м 2)	7-30 дней	А
Противовирусные препараты
13	ацикловир	250мг/м 2 3 раза в день	7-14 дней	B
14	ганцикловир	5 мг/кг/сут	7-14 дней	А
15	валацикловир	250мг 3 раза/сут	7-14 дней	В
Другие лекарственные средства
16	Внутривенные иммуноглобулины с содержанием IgG не менее 90%	0,2-0,4 мг/кг	До насыщения ежедневно или 1 раз в 3 дня, затем 1 раз в 2-4 недели	В
17	Сульфаметоксазол триметоприм	5мг/кг	Энтерально длительно, в/в капельно 10-20 дней	В

Другие виды лечения: з аместительная гемотрансфузионная терапия. При необходимости проведения переливаний компонентов крови (Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат) следует использовать только облученные и лейкофильтрованные препараты.

Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· декомпенсированное состояние пациента;
· генерализованность процесса с развитием осложнений, требующих интенсивного наблюдения и терапии;
· послеоперационный период.

Индикаторы эффективности лечения:
· отсутствие инфекционных осложнений;
· отсутствие токсических осложнений;
· восстановление показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Дальнейшее ведение: смотреть клинический протокол «Аллогенной ТГСК».

МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ : при успешной ТГСК и полном восстановлении иммунологического статуса возможно пребывание ребенка в организованном коллективе, занятия спортом, туризмом и т.д. До ТГСК показана строгая изоляция больного. Рекомендовано оформление инвалидности.
После ТГСК возможно бесплодие.
Семья пациента с ТКИН должна пройти медико-генетическое консультирование!

Госпитализация

Показания для экстренной госпитализации : При подозрении на ТКИН экстренная госпитализация в специализированное онкогематологическое отделение.
Пациенты, с ранее установленным диагнозом, в период после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) госпитализируются экстренно в случае инфекционных, аутоимунных, онкологических осложнений.

Показания для плановой госпитализации : пациенты, с ранее установленным диагнозом, в период после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для плановых обследований и проведения заместительной терапии.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
   1. 1) И.В.Кондратенко, А.А.Бологов. Первичные иммунодефициты. Москва, Медпрактика – М, 2005, 232с. 2) Детская гематология. Клинические рекомендации. Под редакцией А.Г.Румянцева, А.А.Масчана, Е.В.Жуковской. Москва. «ГЭОТАР-Медия», 2015г. 3) Shearer W.T., Dunn E., Notarangello L.D.et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syndrome: The primary Immune Deficiency Treatment Consortium experience // J.Allergy Clin.Immunol. – 2013. – Vol.6749, N13. – P.1494-1495. 4) Sponzilli I., Notarangello L.D., Severe combined immunodeficiency (SCID) from molecular basis to clinical management // Acta Biomed. - 2011, Apr. – Vol.82, B1. – P.5-13. 5) М.В.Белевцев, С.О.Шарапова, Т.А.Углова. Первичные иммунодефициты. Учебно-методическое пособие, Минск, «Витпостер», 2014г. 6) Kelly B.T., Tam J.S., Verbsky J.W., Routes J.M. Screening for severe combined immunodeficiency in neonates // Clin.Epidemiol. – 2013 Sep 16. – Vol. 5. – P.363-369. 7) Ochs H.D., Smith E., Puck J. Primary Immunodeficiency Disease, 2007. – OXFORD. – p.726 8) Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов у детей. // в сб. Современная проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. – М. 1997. – с.192-207. 9) Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. – М., Медпрактика, 2006.

Информация

Сокращения, используемые в протоколе
ПИДС - первичное иммунодефицитное состояние
ТКИН - тяжелый комбинированный иммунодефицит
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ТГСК - траснплантация гемопоэтических стволовых клеток
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ВПГ - вирус простого герпеса
ЭБВ - Эбштейн-Барр вирус
РКИ - рандомизированных клинических исследовании
ЛДГ - лактат дегидрогеназа
ЛОР - оториноларинголог (ларинго-ото- ринолог)
ОПН - острая почечная недостаточная недостаточнось
ОАМ - общий анализ мочи
ПЭГ - пегилированный
п/о - перорально
ПЦР - полимеразно-цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
РК - Республика Казахстан
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЦНС - центральная нервная система
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография

Список разработчиков:
1) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, заведующий отделением онкогематологии Научного центра Педиатрии и детской хирургии.
2) Булегенова Мунира Гусейновна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией Научного центра Педиатрии и детской хирургии.
3) Ковзель Елена Федоровна - доктор медицинских наук, Республиканский диагностический центр.
4) Маршалкина Татьяна Васильевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением сложной соматической патологии и реабилитации.
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии РГП на ПХВ «Казахский наиональный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:
1) Розенсон Рафаил Иосифович - профессор кафедры педиатрии АО «Медицинский университет Астана».

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит , (англ. SCID , также алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором в результате дефекта одного из генов нарушается работа компонентов адаптивной иммунной системы B- и T-лимфоцитов. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит- это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита , который также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер . Тяжёлый комбинированный иммунодефицит является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Симптомами тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.

Энциклопедичный YouTube

1 / 2

"ВСЯ ЖИЗНЬ ВНУТРИ ПУЗЫРЯ" Дэвид Веттер (David Vetter)

9 СТРАШНЫХ МУТАЦИЙ ЧЕЛОВЕКА

Субтитры

В 2001-ом году в мировой кинопрокат вышла американская комедия снятая режиссером Блэром Хэйсом - «Баблбой» (Bubble Boy), или «Парень из пузыря». В ней рассказывается о парне Джимми Ливингстоне, который был рожден без иммунитета к окружающему миру, для спасения жизни несчастного ребенка доктора были вынуждены поместить его в пластиковый пузырь, способный дезинфицировать все что угодно. Мало кто знает, но в реальной жизни действительно существовал человек подобный главному герою этого фильма. Вот только жизнь это не кино, а счастливые «хэппи-энды» в ней происходят значительно реже, чем в посредственных американских комедиях. Имя этого человека Дэвид Веттер (David Vetter), и он был рожден с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID). По этой причине воздействие на его организм абсолютно любых, даже самых безобидных для обычного человека бактерий, могло стать смертельным. Старший брат Дэвида умер в семи месячном возрасте, от такого же генетического заболевания. Врачи объяснили родителям, что вероятность рождения следующего ребенка с такой же врожденной аномалией составляет порядка 50-ти процентов. Однако доктора смогли убедить их, что со временем ребенку будет произведена операция по пересадке костного мозга, от донора, которым выступит его старшая сестра Кэтрин (Katherine). А уже после этого, он сможет жить абсолютно нормальной жизнью без стерильного пузыря-изолятора. Так как родители очень хотели иметь сына-наследника, то 21 сентября 1971 года на свет появился мальчик по имени Дэвид Филлип Веттер. Сразу после рождения, малыша поместили в стерилизованную кровать-кокон. В подобной пластиковой среде, как потом оказалось, он был вынужден провести всю свою жизнь. Через какое-то время все планы по пересадке косного мозга рухнули, потому что ткани старшей сестры оказались не совместимы с тканями ее брата. Дэвида крестили как католика, при этом использовали обеззараженную святую воду. Абсолютно все, что попадало в стерилизованный дом, а это – воздух, пища, вода и другие необходимые вещи, проходили специальную санитарную обработку. Родители и команда медиков стремились создать как можно более естественные условия для жизни ребенка. Дэвид обучался по обычной школьной программе, смотрел портативный телевизор и даже имел игровую комнату, обустроенную прямо в его стерильной камере. Когда ему исполнилось 3 года, в доме у родителей был сконструирован специальный домашний пузырь, в котором мальчик смог находиться по несколько недель. Так он смог общаться с сестрой и своими друзьями. Его отношения с сестрой, часто перерастали в настоящие ссоры и потасовки. Кэтрин постоянно грозилась отключить камеру Дэвида от питания, а один раз так и сделала, после чего он был вынужден забраться в резервный отсек и упрашивать сестру снова подключить кокон к электросети. В 1977-ом году, специалисты из NASA изготовили для него специальный костюм, с помощью которого он смог впервые исследовать внешний мир. Со временем мальчика стали считать психологически не стабильным из-за не возможности полноценно общаться с людьми. С возрастом в нем сильнее стала проявляться подавленность и злоба, а однажды в приступе гнева, он даже измазал свой пузырь экскрементами. Дэвид до ужаса боялся микробов, боялся подцепить инфекцию и мучился ночными кошмарами, в которых к нему приходил очень страшный «король микробов». На уход за парнем из пузыря был потрачен 1 миллион 300 тысяч долларов, но необходимый донор так и не был найден. Врачи, боясь, что в подростковом возрасте Дэвид станет совершенно неуправляемым,и все же решились пойти на крайний шаг и через специальные внутривенные трубки пересадили ему костный материал от Кэтрин. После успешно проведенной операции все подумали, что скоро парень пойдет на поправку и покинет свой кокон. Однако спустя один месяц Дэвид впервые почувствовал себя плохо. Его стала мучить регулярная диарея, постоянная лихорадка, сильная рвота и кишечные кровотечения. В феврале 1984-го года Дэвид впал в кому. В тот момент, незадолго до его смерти, мать впервые в жизни смогла дотронуться до своего сына, не используя при этом стерильных перчаток. Через 15 дней, 12-ти летний Дэвид Веттер скончался от лимфомы Беркитта. Оказалось, что костный мозг Кэтрин содержал вирус, который спровоцировал у ее брата сотни раковых опухолей, что привело к скорой смерти мальчика. Родители после смерти сына не смогли пережить очередной утраты и развелись. Надпись на надгробии Дэвида гласит: «Он так и не дотронулся до мира, но мир был тронут им»

Распространённость

Наиболее часто цитируемый показатель распространённости тяжёлого комбинированного иммунодефицита составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .

Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .

Типы

Тип	Описание
X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит	Наиболее распространённый тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами . Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. Наследуется как рецессивный признак.
Дефицит аденозиндеаминазы	Второй по распространённости тип тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы, который необходим для расщепления пуринов . Недостаток аденозиндеаминазы провоцирует накопление dATP. Этот метаболит ингибирует активность фермента рибонуклеотидредуктазы, участвующего в превращении рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза dNTP. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется.
Синдром Оменна	Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2. Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД .
Синдром голых лимфоцитов	MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Дефицит JAK3	JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает тяжёлый комбинированный иммунодефицит .
Дефицит DCLRE1C/Artemis	Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела.

Диагностика

В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики тяжёлого комбинированного иммунодефицита новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления этой патологии , . В Мичигане скрининг на тяжёлый комбинированный иммунодефицит начали в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование этого заболевания в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы тяжёлого комбинированного иммунодефицита могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, наследственное заболевание не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении тяжёлого комбинированного иммунодефицита обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с с таким иммунодефицитом выглядят здоровыми.

Лечение

Наиболее распространённым методом лечения тяжёлого комбинированного иммунодефицита является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название «гаплоидентичной» и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер , один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна - Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые три месяца жизни ребёнка, имеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые лимфоциты, а затем использовали вирус, чтобы вставить в геном гены аденозиндезаминазы дикого типа . Затем эти клетки вводили обратно в организм и они начинали синтезировать нормальный фермент. Дефицит аденозиндезаминазы компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями .

Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз . В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .

Есть также некоторые нелечебные методы терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .