Применение блокаторов a1-адренорецепторов в урологической практике. Альфа-адреноблокаторы: что это такое, список препаратов, действие, классификация Кардиоселективные бета 1 адреноблокаторы оказывают действие

Адреноблокаторами называют вещества, блокирующие адренорецепторы. В соответствии с разными типами адренорецепторов эту группу веществ делят на:

1) α-адреноблокаторы;

2) β-адреноблокаторы;

3) α-, β-адреноблокаторы.

α-Адреноблокаторы

α 1 -Адреноблокаторы

К α 1 -адреноблокаторам относятся празозин (Prazosin; минипресс, польпрессин), теразозин (Terazosin; корнам), доксазозин (Doxazosin; тонокардин, кардура). Эти препараты расширяют артериальные и венозные сосуды; снижают артериальное давление. Расслабляют гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры. Празозин действует 6 ч, теразозин и доксазозин – 18–24 ч.

Применяют указанные препараты при артериальной гипертензии. Кроме того, они эффективны при задержке мочеиспускания, связанной с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Побочные эффекты α 1 -адреноблокаторов:

– умеренная рефлекторная тахикардия;

– ортостатическая гипотензия;

– заложенность носа (расширение сосудов слизистой оболочки носа);

– периферические отеки;

– учащенное мочеиспускание.

Тамсулозин (Tamsulosin; омник) блокирует в основном α 1А -адренорецепторы и в связи с этим избирательно расслабляет гладкие мышцы шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части уретры; артериальное давление существенно не изменяется. Применяют тамсулозин внутрь при задержке мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

Альфузозин (Alfuzosin; дальфаз) – α 1 -адреноблокатор. Оказывает выраженное расслабляющее действие на гладкие мышцы треугольника мочевого пузыря, уретры, предстательной железы. Препарат назначают внутрь 1–2 раза в сутки при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

α 2 -Адреноблокаторы

Йохимбин (Yohimbine) – алкалоид коры дерева, произрастающего в Западной Африке (Corynanthe yohimbe). В связи с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов в ЦНС йохимбин оказывает центральное стимулирующее действие, в частности способствует повышению полового влечения. За счёт блокады периферических α 2 -адренорецепторов расширяет кровеносные сосуды, увеличивает кровонаполнение кавернозных тел и улучшает эрекцию.

Йохимбин оказывает антидиуретическое действие (возможно, стимулирует секрецию антидиуретического гормона).

Применяют йохимбин в качестве средства при импотенции. Назначают внутрь 1–3 раза в день.

Побочные эффекты йохимбина:

– повышенная возбудимость;

– тремор;

– некоторое снижение артериального давления;

– тахикардия;

– головокружение;

– головная боль;

– диарея.

α 1 -, α 2 -Адреноблокаторы


Фентоламин (Phentolamine) блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и внесинаптические α 2 -адренорецепторы. Поэтому фентоламин снижает стимулирующее влияние симпатической иннервации и циркулирующих в крови адреналина и норадреналина на кровеносные сосуды и вызывает их расширение.

В то же время фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы норадренергических окончаний и увеличивает высвобождение норадреналина. Это ограничивает сосудорасширяющее действие фентоламина (рис. 32).

Рис. 32. Влияние фентоламина на адренергическую иннервацию кровеносных сосудов. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина. Фентоламин блокирует постсинаптические α 1 -адренорецепторы и препятствует действию норадреналина.

Фентоламин расширяет артериальные и венозные сосуды, снижает артериальное давление, вызывает выраженную тахикардию. Тахикардия возникает рефлекторно, а также из-за усиленного высвобождения медиатора – норадреналина – в сердце (связано с блокадой пресинаптических α 2 -адренорецепторов) (рис. 33).

Рис. 33. Влияние фентоламина на выделение норадреналина в сердце. Фентоламин блокирует пресинаптические α 2 -адренорецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, который стимулирует β 1 -адренорецепторы клеток синоатриального узла и повышает частоту сокращений сердца.

Фентоламин оказывает выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоль мозгового вещества надпочечников, выделяющая в кровь избыточные количества адреналина). На фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов адреналин, выделяемый опухолью, еще больше снижает артериальное давление, стимулируя β 2 -адренорецепторы сосудов (рис. 34).

Феохромоцитому обычно удаляют хирургическим путём. Фентоламин используют для профилактики гипертензивных кризов перед операцией, во время операции и в случаях, когда операция невозможна.

Кроме того, фентоламин применяют при спазмах периферических сосудов (синдром Рейно, облитерирующий эндартериит).

Рис. 34. Сравнение гипотензивного действия фентоламина при эссенциальной гипертензии и феохромоцитоме. При феохромоцитоме на фоне блокады α 1 - и α 2 -адренорецепторов стимулирует β 2 -адренорецепторы и ещё больше снижает артериальное давление.

Побочные эффекты фентоламина:

Выраженная тахикардия;

Головокружение;

Заложенность носа (набухание слизистой оболочки носа вследствие расширения сосудов);

Ортостатическая гипотензия;

Повышение секреции слюнных желез и желез желудка;

Нарушение эякуляции.

При феохромоцитоме для уменьшения тахикардии после введения фентоламина применяют β-адреноблокаторы. Нельзя назначать β-адреноблокаторы до фентоламина, так как при феохромоцитоме β-адреноблокаторы способствуют повышению артериального давления.

Пророксан (Proroxan) блокирует центральные и периферические постсинаптические α 1 -адренорецепторы и пресинаптические α 2 –адренорецепторы. Оказывает гипотензивное и седативное действия. Уменьшает абстиненцию при зависимости к опиоидам, алкоголю. Вводят пророксан под кожу или внутримышечно при гипертензивных кризах. Внутрь назначают для профилактики гипертензивных кризов, при болезни движения.

β-Адреноблокаторы

β-Адреноблокаторы – средства первого ряда при лечении:

1) тахиаритмий и экстрасистолии;

2) стенокардии;

3) артериальной гипертензии.

В то же время они противопоказаны при хронических обструктивных заболеваниях лёгких, облитерирующих заболеваниях сосудов, атриовентрикулярном блоке. Эти вещества снижают физическую активность, вызывают дислипидемию. β-Адреноблокаторы делят на:

1) β 1 -, β 2 -адреноблокаторы;

2) β 1 -адреноблокаторы;

3) β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

β 1 -, β 2 -адреноблокаторы

К β 1 -, β 2 -адреноблокаторам (неселективные β-адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, пенбутолол, тимолол.

Пропранолол (Propranolol; анаприлин, обзидан, индерал) в связи с блокадой β 1 -адренорецепторов :

1) угнетает деятельность сердца:

а) ослабляет сокращения сердца;

б) урежает сокращения сердца (снижает автоматизм синусного узла);

в) снижает автоматизм атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье (в желудочках сердца);

г) затрудняет атриовентрикулярную проводимость;

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек.

В связи с блокадой β 2 -адренорецепторов :

1) суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные);

2) повышает тонус гладких мышц бронхов;

3) повышает сократительную активность миометрия;

4) уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола – около 6 ч. Препарат назначают внутрь 3 раза в день; капсулы-ретард – 1 раз в день. В экстренных случаях пропранолол вводят внутривенно медленно.

Показания к применению пропранолола:

1) Стенокардия напряжения ; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кислорода при вазоспастической стенокардии пропранолол противопоказан.

2) Профилактика инфаркта миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предупреждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (по-видимому, имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда; антиаритмическое действие).

3) Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синусного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применён при желудочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

4) Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолированной систолической гипертензии может снизить артериальное давление при первом же применении. Однако чаще всего при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β 2 -адренорецепторы кровеносных сосудов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления сосудов.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1–2 недель сужение сосудов сменяется их расширением; артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью);

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды;

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β 1 -адренорецепторов);

4) блокадой пресинаптических β 2 -адренорецепторов (уменьшается выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также:

При гипертрофической кардиомиопатии;

При тиреотоксикозе (симптоматическая терапия);

При эссенциальном (семейном) треморе (блок β 2 -адренорецепторов скелетных мышц);

Для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пульсацию сосудов головного мозга);

Для ослабления абстиненции после приёма алкоголя;

При тревоге, напряжении (уменьшает тахикардию).

При лечении феохромоцитомы α-адреноблокаторами пропранолол применяют после снижения артериального давления для устранения тахикардии, которую вызывают α-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до α-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (блокируя β 2 -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

Чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность);

Слабость при физическом напряжении, повышенная утомляемость;

Брадикардия;

Затруднение атриовентрикулярной проводимости (противопоказан при атриовентрикулярном блоке II–III степеней);

Сухость глаз (уменьшение продукции слезной жидкости), ксерофтальмия;

Ощущение похолодания конечностей (сужение периферических сосудов);

Повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм);

Повышение тонуса и сократительной активности миометрия;

Снижение толерантности к глюкозе, гипогликемия (устранение гипергликемического действия адреналина, связанного с активацией β 2 -адренорецепторов); пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спазматические боли в животе, сонливость, ночные кошмары, депрессия, приступы дезориентации, галлюцинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропранолол повышает в плазме крови уровень ЛПОНП и снижает уровень ЛПВП.

Для применения пропранолола характерен выраженный синдром отмены : при резком прекращении приёма препарата возможно обострение коронарной недостаточности, артериальной гипертензии.

Противопоказан пропранолол при сердечной недостаточности, синдроме слабости синусового узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II–III степеней, вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала), спазмах периферических сосудов, бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), феохромоцитоме (при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление; применяется только на фоне α-адреноблокаторов), беременности. Пропранолол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (Nadolol; коргард) отличается от пропранолола длительным действием – до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематического лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

Тимолол (Timolol) применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки.

Тимолола малеат (Timolol maleate) применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель 1–2 раза в день (тимолол в отличие от пропранолола не оказывает местноанестезирующего действия).

Снижение внутриглазного давления при действии тимолола связывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внутриглазная жидкость образуется за счёт секреции клетками эпителия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол:

1) блокирует β 2 -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внутриглазной жидкости;

2) в связи с блокадой β 2 -адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтрацию (табл. 6).

После закапывания раствора тимолола в конъюнктивальный мешок внутриглазное давление начинает снижаться через 20 мин, максимальный эффект достигается через 2 ч; длительность действия – около 24 ч.


Таблица 6. Препараты, применяемые при глаукоме

Бета-адреноблокаторами называются препараты, которые обратимо (временно) блокируют различные виды (β 1 -, β 2 -, β 3 -) адренорецепторов.

Значение бета-адреноблокаторов трудно переоценить. Они являются единственным классом препаратов в кардиологии, за разработку которого вручена . Присуждая премию в 1988 году, Нобелевский комитет назвал клиническую значимость бета-адреноблокаторов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад ».

Препаратами дигиталиса (растения Наперстянки, лат. Digitalis) называют группу сердечных гликозидов (дигоксин, строфантин и др.), которые используются для лечения хронической сердечной недостаточности примерно с 1785 года.

Краткая классификация бета-адреноблокаторов

Все бета-адреноблокаторы делятся на неселективные и селективные.

Селективность (кардиоселективность ) - способность блокировать только бета1-адренорецепторы и не влиять на бета2-рецепторы, поскольку полезное действие бета-адреноблокаторов обусловлено преимущественно блокадой бета1-рецепторов, а основные побочные эффекты — бета2-рецепторов.

Другими словами, селективность — это избирательность, выборочность действия (от англ. selective - выборочный). Однако эта кардиоселективность лишь относительная - в больших дозах даже селективные бета-адреноблокаторы могут частично блокировать и бета2-адренорецепторы. Обратите внимание, что кардиоселективные препараты сильнее снижают диастолическое (нижнее) давление , чем неселективные.

Еще у некоторых бета-адреноблокаторов имеется так называемая ВСА (внутренняя симпатомиметическая активность ). Реже ее называют ССА (собственная симпатомиметическая активность ). ВСА — это способность бета-адреноблокатора частично стимулировать подавляемые им бета-адренорецепторы, что уменьшает побочные эффекты («смягчает» действие препарата).

Например, бета-адреноблокаторы с ВСА в меньшей степени снижают ЧСС , а если частота сердечных сокращений исходно низкая, то даже иногда могут ее повысить.

Бета-адреноблокаторы со смешанным действием:

  • Карведилол — смешанный α 1 -, β 1 -, β 2 -адреноблокатор без ВСА.
  • Лабеталол — α-, β 1 -, β 2 -адреноблокатор и частичный агонист (стимулятор) β 2 -рецепторов.

Полезные эффекты бета-адреноблокаторов

Чтобы понимать, чего мы можем достигнуть от применения бета-адреноблокаторов, надо разобраться в эффектах, возникающих при .

Схема регуляции сердечной деятельности .

Адренорецепторы и действующие на них катехоламины [], а также надпоченики, выделяющие адреналин и норадреналин прямо в кровеносное русло, объединяют в симпатоадреналовую систему (САС). Активация симпатоадреналовой системы происходит:

  • у здоровых людей при стрессе ,
  • у больных при ряде заболеваний:
    • инфаркт миокарда ,
    • острая и хроническая сердечная недостаточность (сердце не справляется перекачивать кровь. При ХСН возникают одышка (у 98% больных), утомляемость (93%), сердцебиение (80%), отеки, кашель ),
    • артериальная гипертензия и др.

Бета1-адреноблокаторы ограничивают эффекты адреналина и норадреналина в организме, тем самым приводя к 4 важнейшим эффектам :

  1. уменьшению силы сокращений сердца,
  2. снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС),
  3. уменьшению проводимости в проводящей системе сердца,
  4. снижению риска аритмий.

Теперь подробнее по каждому пункту.

Уменьшение силы сердечных сокращений

Уменьшение силы сердечных сокращений приводит к тому, что сердце выталкивает кровь в аорту с меньшей силой и создает там меньший уровень систолического (верхнего) давления. Снижение силы сокращений уменьшает работу сердца и, соответственно, потребность миокарда в кислороде.

Снижение ЧСС

Снижение ЧСС позволяет сердцу больше отдыхать. Это, пожалуй, важнейший из , о которых я писал раньше. Во время сокращения (систолы) мышечная ткань сердца не кровоснабжается, поскольку коронарные сосуды в толще миокарда пережаты. Кровоснабжение миокарда возможно только в период его расслабления (диастолу) . Чем выше ЧСС, тем меньше общая продолжительность периодов расслабления сердца. Сердце не успевает полноценно отдыхать и может испытывать ишемию (недостаток кислорода).

Итак, бета-адреноблокаторы уменьшают силу сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, а также удлиняют период отдыха и кровоснабжения сердечной мышцы. Именно поэтому бета-блокаторы оказывают выраженное противоишемическое действие и часто используются для лечения стенокардии , которая является одной из форм ИБС (ишемической болезни сердца). Старое название стенокардии - грудная жаба , по-латински angina pectoris , поэтому противоишемическое действие также называют антиангинальным . Теперь вы будете знать, что такое антиангинальное действие бета-адреноблокаторов.

Обратите внимание, что среди всех классов кардиологических лекарств бета-адреноблокаторы без ВСА лучше всех снижают ЧСС (частоту сердечных сокращений ). По этой причине при сердцебиении и тахикардии (ЧСС выше 90 в минуту) в первую очередь назначаются именно они.

Поскольку бета-блокаторы снижают работу сердца и артериальное давление, они противопоказаны в ситуациях, когда сердце не справляется со своей работой:

  • тяжелая артериальная гипотония (АД меньше 90-100 мм рт. ст.),
  • острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок, отек легких и др.),
  • ХСН (хроническая сердечная недостаточность ) в стадии декомпенсации .

Любопытно, что бета-блокаторы должны обязательно использоваться (параллельно с тремя другими классами лек. препаратов - ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами, мочегонными) в лечении начальных стадий хронической сердечной недостаточности . Бета-блокаторы защищают сердце от чрезмерной активации симпатоадреналовой системы и увеличивают продолжительность жизни пациентов. Более подробно я расскажу о современных принципах лечения ХСН в теме про сердечные гликозиды.

Снижение проводимости

Снижение проводимости (снижение скорости проведения электрических импульсов по ) как один из эффектов бета-блокаторов также имеет большое значение. При некоторых условиях бета-блокаторы могут нарушить предсердно-желудочковую проводимость (замедлится проведение импульсов от предсердий к желудочкам в AV-узле ), что станет причиной атриовентрикулярной блокады (AV-блокады) различной степени (от I до III).

Диагноз AV-блокады разных степеней тяжести ставится по ЭКГ и проявляется одним или несколькими признаками:

  1. постоянным или циклическим удлинением интервала P-Q больше 0.21 с,
  2. выпадением отдельных желудочковых сокращений,
  3. снижением ЧСС (обычно от 30 до 60).

Стабильно увеличенная длительность интервала P-Q от 0.21 с и выше.

а) периоды постепенного удлинения интервала P-Q с выпадением комплекса QRS;
б) выпадение отдельных комплексов QRS без постепенного удлинения интервала P-Q.

Выпадает не менее половины желудочковых комплексов QRS.

Импульсы от предсердий к желудочкам вообще не проводятся.

Отсюда совет : если у пациента пульс стал реже 45 ударов в минуту или появилась необычная неравномерность ритма, нужно и, скорее всего, скорректировать дозу препарата.

В каких случаях повышен риск возникновения нарушений проводимости ?

  1. Если бета-адреноблокатор назначается пациенту с брадикардией (ЧСС ниже 60 в минуту),
  2. если изначально имеется нарушение атриовентрикулярной проводимости (повышено время проведения электрич. импульсов в AV-узле более 0.21 c),
  3. если у пациента индивидуально высокая чувствительность к бета-блокаторам,
  4. если превышена (неправильно подобрана) доза бета-адреноблокатора.

Для профилактики нарушений проводимости нужно начинать с небольших доз бета-блокатора и повышать дозировку постепенно. При возникновении побочных эффектов бета-адреноблокатор нельзя отменять резко из-за риска тахикардии (сердцебиения). Нужно уменьшить дозировку и отменять препарат постепенно , в течение нескольких дней.

Бета-адреноблокаторы противопоказаны, если у пациента имеются опасные отклонения на ЭКГ, например:

  • нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада II или III степени, синоатриальная блокада и др.),
  • слишком редкий ритм (ЧСС меньше 50 в минуту, т.е. резкая брадикардия),
  • синдром слабости синусового узла (СССУ).

Снижение риска аритмий

Прием бета-адреноблокаторов приводит к снижению возбудимости миокарда . В сердечной мышце становится меньше очагов возбуждения, каждый из которых способен привести к сердечной аритмии. По этой причине бета-блокаторы эффективны при лечении , а также для профилактики и лечения и желудочковых нарушений ритма. Клинические исследования показали, что бета-блокаторы значительно снижают риск развития фатальных (смертельных) аритмий (например, фибрилляции желудочков) и потому активно используются для профилактики внезапной смерти , в том числе при патологическом удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Любой инфаркт миокарда из-за болей и некроза (отмирания) участка мышцы сердца сопровождается выраженной активацией симпатоадреноловой системы . Назначение бета-блокаторов при инфаркте миокарда (если нет указанных выше противопоказаний) существенно снижает риск внезапной смерти.

Показания к применению бета-блокаторов :

  • ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность),
  • профилактика аритмий и внезапной смерти,
  • артериальная гипертензия (лечение повышенного АД),
  • другие заболевания с повышением активности катехоламинов [адреналин, норадреналин, дофамин ] в организме:
    1. тиретоксикоз (гиперфункция щитовидной железы),
    2. алкогольная абстиненция () и др.

Побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Часть побочных эффектов обусловлена чрезмерным действием бета-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему:

  • резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в мин.),
  • атриовентрикулярные блокады ,
  • артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90-100 мм рт. ст.) - чаще при внутривенном введении бета-адреноблокаторов,
  • усиление сердечной недостаточности вплоть до отека легких и остановки сердца,
  • ухудшение кровообращения в ногах при снижении сердечного выброса - чаще у пожилых людей с атеросклерозом периферических сосудов или эндартериитом.

Если у пациента имеется феохромоцитома (доброкачественная опухоль мозгового слоя надпочечников или узлов симпатической вегетативной нервной системы, выделяющая катехоламины; встречается у 1 на 10 тыс. населения и до 1% пациентов с гипертонией ), то бета-блокаторы могут даже повысить артериальное давление за счет стимуляции α 1 -адренорецепторов и спазма артериол. Для нормализации АД бета-блокаторы нужно комбинировать с .

В 85-90% случаев феохромоцитома является опухолью надпочечников.

Бета-блокаторы сами по себе проявляют противоаритмический эффект , но в комбинации с другими антиариатмическими препаратами возможно провоцирование приступов желудочковой тахикардии или желудочковой бигеминии (постоянная поочередная смена нормального сокращения и желудочковой экстрасистолы , от лат. bi - два).

Бигеминия.

Остальные побочные эффекты бета-блокаторов являются внесердечными .

Сужение бронхов и бронхоспазм

Бета2-адренорецепторы расширяют бронхи. Соответственно, бета-блокаторы, действующие на бета2-адренорецепторы, суживают бронхи и могут спровоцировать бронхоспазм. Это особенно опасно пациентам с бронхиальной астмой , курильщикам и другим людям с болезнями легких. У них усиливается кашель и одышка . Для профилактики этого бронхоспазма нужно учитывать факторы риска и обязательно применять только кардиоселективные бета-блокаторы , которые в обычных дозах не действуют на бета2-адренорецепторы.

Снижение уровня сахара и ухудшение липидного профиля

Поскольку стимуляция бета2-адренорецепторов вызывает расщепление гликогена и рост уровня глюкозы, то бета-блокаторы могут понижать уровень сахара в крови с развитием умеренной гипогликемии . Людям с нормальным углеводным обменом бояться нечего, а пациентам с , следует быть осторожнее. Кроме того, бета-блокаторы маскируют такие симптомы гипогликемии, как тремор (дрожание ) и сердцебиение (тахикардию ), обусловленные чрезмерной активацией симпатической нервной системы из-за выброса контринсулярных гормонов при гипогликемии. Обратите внимание, что потовые железы контролируются симпатической нервной системой, но в них находятся М-холинорецепторы, не блокирующиеся адреноблокаторами. Поэтому гипогликемия во время приема бета-блокаторов характеризуется особенно сильной потливостью .

Пациентов с сахарным диабетом, находящихся на инсулине, необходимо информировать о повышенном риске развития при использовании бета-адреноблокаторов. Для таких больных предпочтительны селективные бета-блокаторы , не действующие на бета2-адренорецепторы. Пациентам с сахарным диабетом в нестабильном состоянии (плохо предсказуемые уровни глюкозы крови ) бета-блокаторы не рекомендуются, в других случаях - пожалуйста.

Сексуальные нарушения

Возможно развитие импотенции (современное название - эректильная дисфункция ), например, при приеме пропранолола в течение 1 года она развивается в 14% случаев . Также отмечалось развитие фиброзных бляшек в теле полового члена с его деформацией и затруднением эрекции при приеме пропранолола и метопролола . Сексуальные нарушения чаще бывают у лиц с (то есть проблемы с потенцией при приеме бета-блокаторов возникают обычно у тех, у кого они возможны и без лекарств).

Бояться импотенции и по этой причине не принимать лекарства при артериальной гипертензии - ошибочное решение. Ученые выяснили, что длительно повышенное АД приводит к эректильной дисфункции независимо от наличия сопутствующего атеросклероза. При высоком АД стенки сосудов утолщаются, становятся плотнее и не могут снабжать внутренние органы нужным количеством крови.

Другие побочные эффекты бета-адреноблокаторов

Другие побочные эффекты при приеме бета-блокаторов:

  • со стороны желудочно-кишечного тракта (в 5-15% случаев): запоры, реже диарея и тошнота.
  • со стороны нервной системы : депрессия, нарушения сна.
  • со стороны кожи и слизистых : сыпь, крапивница, покраснение глаз, снижение секреции слезной жидкости (актуально для пользующихся контактными линзами) и др.
  • при приеме пропранолола изредка бывает ларингоспазм (затрудненный шумный, свистящий вдох) как проявление аллергической реакции. Ларингоспазм возникает как реакция на искусственный желтый краситель тартразин в таблетке примерно через 45 минут после приема препарата внутрь.

Синдром отмены

Если принимать бета-блокаторы длительное время (несколько месяцев или даже недель), а потом внезапно прекратить прием, возникает синдром отмены . В ближайшие после отмены дни возникает сердцебиение, беспокойство, учащаются приступы стенокардии, ЭКГ ухудшается, возможно развитие инфаркта миокарда и даже внезапная смерть .

Развитие синдрома отмены обусловлено тем, что за время приема бета-блокаторов организм приспосабливается к сниженному влиянию (нор)адреналина и повышает количество адренорецепторов в органах и тканях . Кроме того, поскольку пропранолол замедляет превращение гормона щитовидной железы тироксина (T 4) в гормон трийодтиронин (T 3), то некоторые признаки синдрома отмены (беспокойство, дрожание, сердцебиение), особенно выраженные после отмены пропранолола, могут быть вызваны избытком гормонов щитовидной железы.

Для профилактики синдрома отмены рекомендуется постепенная отмена препарата в течение 14 дней . При необходимости хирургических манипуляций на сердце существуют другие схемы отмены препарата, но в любом случае пациент должен знать свои лекарства : что, в какой дозировке, сколько раз в день и как долго он принимает. Или хотя бы записать их на листике бумаги и носить с собой.

Особенности наиболее значимых бета-блокаторов

ПРОПРАНОЛОЛ (АНАПРИЛИН) - неселективный бета-блокатор без ВСА. Это самый известный препарат из бета-блокаторов. Действует кратковременно - 6-8 часов. Характерен синдром отмены. Жирорастворим, поэтому проникает в головной мозг и обладает успокаивающим действием . Неселективен, поэтому обладает большим количеством обусловленных бета2-блокадой побочных эффектов (суживает бронхи и усиливает кашель, гипогликемия, похолодание конечностей ).

Рекомендуется для приема при стрессовых ситуациях (например, перед экзаменом, см. ). Поскольку иногда возможна повышенная индивидуальная чувствительность к бета-блокатору с быстрым и значительным снижением АД, то первое его назначение рекомендуется проводить под контролем врача с очень малой дозы (например, 5-10 мг анаприлина). Для повышения артериального давления должен вводиться атропин (а не гормоны глюкокортикоиды). Для постоянного приема пропранолол не годится, в этом случае рекомендуется другой бета-блокатор - бисопролол (ниже).

АТЕНОЛОЛ - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Ранее был популярным препаратом (как и метопролол ). Применяется 1-2 раза в сутки. Водорастворим, поэтому не проникает в головной мозг. Свойствен синдром отмены.

МЕТОПРОЛОЛ - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА, похож на атенолол . Принимается 2 раза в сутки. Атенолол и метопролол сейчас утратили свое значение в связи с распространением бисопролола .

БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. В основном используется для лечения артериальной гипертензии . Принимается 1 раз в сутки.

БИСОПРОЛОЛ (КОНКОР) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Пожалуй, важнейший препарат на сегодняшний день из бета-блокаторов. Удобная форма приема (1 раз в сутки) и надежное плавное 24-часовое антигипертензивное действие . Снижает АД на 15-20%. Не влияет на уровень тиреоидных гормонов и глюкозы крови, поэтому допускается при сахарном диабете. У бисопролола слабее выражен синдром отмены. На рынке много бисопролола разных производителей, поэтому можно подобрать недорогой. В Беларуси самый дешевый на сегодня дженерик - Бисопролол-лугал (Украина).

ЭСМОЛОЛ - выпускается только в растворе для внутривенного введения в качестве антиаритмического препарата . Длительность действия 20-30 минут.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) - кардиоселективный бета-блокатор без ВСА. Тоже отличный препарат. Вызывает плавное снижение АД. Выраженный антигипертензивный эффект наступает через 1-2 недели приема, максимальный - через 4 недели. Небиволол усиливает выработку оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Наиболее важная функция оксида азота - расширение сосудов . В 1998 года была присуждена Нобелевская премия по медицине с формулировкой «За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы ». Небиволол имеет ряд дополнительных полезных эффектов :

  • сосудорасширяющий [вазодилатирующий] (от лат. vas - сосуд, dilatatio - расширение),
  • антиагрегантный (тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование),
  • ангиопротективный (защищает сосуды от развития атеросклероза).

КАРВЕДИЛОЛ - α 1 -, β-адреноблокатор без ВСА. Благодаря блокаде α 1 -рецепторов, обладает сосудорасширяющим действием и дополнительно снижает АД. Меньше атенолола снижает ЧСС. Не ухудшает переносимость физических нагрузок. В отличие от других блокаторов, снижает уровень глюкозы крови, поэтому рекомендуется при сахарном диабете 2 типа. Обладает антиоксидантными свойствами , замедляет процессы атеросклероза. Принимается 1-2 раза в сутки. Особенно рекомендуется для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

ЛАБЕТАЛОЛ - α-, β-адреноблокатор и частично стимулирует β 2 -рецепторы. Хорошо снижает АД с незначительным увеличением ЧСС. Оказывает антиангинальное действие. Способен повысить уровень сахара в крови. В больших дозах может вызывать бронхоспазм, как и кардиоселективные бета-блокаторы. Применяется внутривенно при гипертонических кризах и (реже) внутрь 2 раза в день для лечения артериальной гипертензии.

Лекарственные взаимодействия

Как я уже указывал выше, комбинация бета-блокаторов с другими антиаритмическими препаратами потенциально опасна. Впрочем, это проблема всех групп антиаритмических препаратов.

Среди антигипертензивных (гипотензивных) препаратов запрещено лишь сочетание бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов из группы верапамила и дилтиазема . Это связано с повышенным риском кардиальных осложнений, поскольку все указанные препараты действуют на сердце, уменьшают силу сокращений, ЧСС и проводимость.

Передозировка бета-адреноблокаторов

Симптомы передозировки бета-блокаторов:

  • резкая брадикардия (ЧСС ниже 45 в минуту),
  • головокружение вплоть до потери сознания,
  • аритмия,
  • акроцианоз (посинение кончиков пальцев ),
  • если бета-блокатор жирорастворим и проникает в головной мозг (например, пропранолол ), то могут развиться кома и судороги.

Помощь при передозировке бета-блокаторов зависит от симптомов:

  • при брадикардии - атропин (блокатор парасимпатического воздействия), β 1 -стимуляторы (добутамин, изопротеренол, дофамин ),
  • при сердечной недостаточности - сердечные гликозиды и мочегонные ,
  • при низком АД (гипотонии ниже 100 мм рт. ст.) - адреналин, мезатон и др.
  • при бронхоспазме - аминофиллин (эфуфиллин), изопротеренол .

При местном применении (закапывании в глаза) бета-блокаторы уменьшают образование и секрецию водянистой влаги , что снижает внутриглазное давление. Местные бета-блокаторы (тимолол, проксодолол, бетаксолол и др.) используются для лечения глаукомы (заболевание глаз с постепенным из-за повышенного внутриглазного давления ). Возможно развитие системных побочных эффектов , обусловленных попаданием антиглоукомных бета-блокаторов по слёзно-носовому каналу в нос и оттуда в желудок с последующим всасыванием в ЖКТ.

Бета-блокаторы учитываются как возможный допинг и спортсменами должны использоваться с серьезными ограничениями .

Дополнение про Кораксан

В связи с частыми вопросами в комментариях по поводу препарата Кораксан (ивабрадин) выделю его сходства и различия с бета-блокаторами. Кораксан блокирует I f -каналы синусового узла и потому НЕ относится к бета-адреноблокаторам.

Кораксан (ивабрадин) Бета-блокаторы
Влияние на возникновение импульсов в синусовом узле Да, подавляет Да, подавляют
Влияние на ЧСС Снижает ЧСС при синусовом ритме Снижают ЧСС при любом ритме
Влияние на проведение импульсов по проводящей системе сердца Нет Замедляют проведение
Влияние на сократимость миокарда Нет Снижают сократимость миокарда
Способность предупреждать и лечить аритмии Нет Есть (применяются для профилактики и лечения многих аритмий)
Антиангинальный (противоишемический) эффект Да, используется в лечении стабильной стенокардии Да, используются в лечении любой стенокардии (при отсутствии противопоказаний)
Влияние на уровень АД Нет Снижают АД и часто применяются для лечения гипертензии

Таким образом, кораксан используется для урежения синусового ритма при нормальном (слегка сниженном) АД и отсутствии аритмий. Если АД повышенное или есть сердечные аритмии, нужно использовать бета-блокаторы . Разрешено сочетание кораксана с бета-блокаторами.

Подробнее о кораксане: http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_34171.htm

Бета-блокаторы в лечении ХСН

(дополнение от 19.07.2014 )

Группа бета-блокаторов относится к базовым (обязательным) для лечения ХСН (хронической сердечной недостаточности ). По результатам клинических исследований в настоящее время для лечения ХСН рекомендуются 4 препарата:

  • карведилол ,
  • бисопролол ,
  • продленная форма метопролола сукцината ,
  • у лиц старше 70 лет также допускается небиволол .

Указанные 4 препарата доказали в клинических исследованиях свою способность улучшать состояние и повышать выживаемость больных с ХСН.

  • атенолол,
  • метопролола тартрат.

Целью лечения бета-блокаторами при ХСН является снижение ЧСС минимум на 15% от исходной до уровня ниже 70 уд. в минуту (50-60). Установлено, что уменьшение ЧСС на каждые 5 ударов снижает смертность на 18%.

Начальная доза при ХСН составляет 1/8 от терапевтической и медленно поднимается каждые 2-4 недели. При непереносимости и неэффективности бета-блокаторов их сочетают или полностью заменяют блокатором I f -каналов синусового узла - ивабрадином (см. выше Дополнение про Кораксан ).

Подробнее об использовании бета-блокаторов в лечении ХСН читайте в Национальных рекомендациях по диагностике и лечению ХСН 4-го пересмотра , утвержденных в 2012-2013 гг. (PDF, 1 Мб, на русском языке).

Группе адреноблокаторов принадлежат препараты, способные блокировать нервные импульсы, ответственные за реакцию на адреналин и норадреналин. Эти средства используются для лечения патологий сердца и сосудов.

Большинство больных соответствующими патологиями интересует, что это такое - адреноблокаторы, когда они применяются, какие побочные эффекты способны вызвать. Об этом будет рассказано далее.

Классификация

Стенки сосудов имеют 4 вида рецепторов: α-1, α-2, β-1, β-2. Соответственно, в клинической практике применяются альфа- и бета-адреноблокаторы. Их действие направлено на блокировку определенного вида рецептора. А-β блокаторы отключают все адреналиновые и норадреналиновые рецепторы.

Таблетки каждой из групп бывают двух типов: селективные блокируют только один вид рецепторов, неселективные прерывают связь со всеми ними.

Существует определенная классификация лекарств рассматриваемой группы.

Среди альфа-адреноблокаторов:

  • α-1 блокаторы;
  • α-1 и α-2.

Среди β-адреноблокаторов:

  • кардиоселективные;
  • неселективные.

Особенности действия

Когда в кровь попадает адреналин или норадреналин, адренорецепторы реагируют на эти вещества. В ответ в организме развиваются такие процессы:

  • сужается просвет сосудов;
  • учащаются сокращения миокарда;
  • растет давление крови;
  • повышается уровень гликемии;
  • увеличивается бронхиальный просвет.

При патологиях сердца и сосудов указанные последствия опасны для здоровья и жизни человека. Поэтому с целью купирования таких явлений необходим прием препаратов, блокирующих выброс в кровь гормонов надпочечников.

Адреноблокаторы имеют противоположный механизм действия. Схема работы альфа- и бета-блокаторов отличается в зависимости от того, какой тип рецепторов блокируется. При различных патологиях назначаются адреноблокаторы определенного типа, и их замена категорически недопустима.

Действие альфа-адреноблокаторов

Они расширяют периферические и внутренние сосуды. Это позволяет усилить кровоток, улучшить тканевую микроциркуляцию. У человека падает давление крови, причем этого удается добиться без учащения пульса.

Эти средства заметно уменьшают нагрузку на сердце за счет снижения объема венозной крови, попадающей в предсердие.

Другие эффекты от а-адреноблокаторов:

  • снижение показателей триглицеридов и вредного холестерина;
  • рост уровня «полезного» холестерина;
  • активизация восприимчивости клеток к инсулину;
  • улучшение усвоения глюкозы;
  • уменьшение интенсивности признаков воспалительных явлений в мочевой и половой системах.

Альфа-2 блокаторы сужают сосуды и повышают давление в артериях. В кардиологии они практически не применяются.

Действие бета-адреноблокаторов

Отличие селективных β-1 блокаторов в том, что они позитивно влияют на функциональность сердца. Их употребление позволяет достичь следующих эффектов:

  • понижение активности водителя сердечного ритма и устранение аритмии;
  • уменьшение частоты сокращений сердца;
  • регуляция возбудимости миокарда на фоне повышенной эмоциональной нагрузки;
  • снижение потребности мышц сердца в кислороде;
  • уменьшение показателей артериального давления;
  • облегчение приступа стенокардии;
  • снижение нагрузок на сердце во время кардионедостаточности;
  • уменьшение уровня гликемии.

Неселективные препараты β-адреноблокаторов оказывают такое воздействие:

  • предупреждение слипания элементов крови;
  • усиление сокращения гладкой мускулатуры;
  • расслабление сфинктера мочевого пузыря;
  • повышение тонуса бронхов;
  • снижение внутриглазного давления;
  • снижение вероятности острого инфаркта.

Действие альфа-бета-блокаторов

Эти препараты снижают давление крови и внутри глаз. Способствуют нормализации показателей триглицеридов, ЛПНП. Дают заметный гипотензивный эффект без нарушений кровотока в почках.

Прием этих средств улучшает механизм приспособления сердца к физическим и нервным нагрузкам. Это позволяет нормализировать ритмичность его сокращений, облегчить состояние больного при пороках сердца.

Когда показан прием препаратов

Альфа1-адреноблокаторы назначаются в таких случаях:

  • гипертензия артериальная;
  • увеличение сердечной мышцы;
  • увеличение простаты у мужчин.

Показания к применению α-1 и 2 блокаторов:

  • расстройства трофики мягких тканей различного генеза;
  • выраженный атеросклероз;
  • диабетические нарушения периферической системы кровообращения;
  • эндартерииты;
  • акроцианоз;
  • мигрени;
  • постинсультное состояние;
  • снижение интеллектуальной деятельности;
  • расстройства вестибулярного аппарата;
  • нейрогенность мочевого пузыря;
  • воспаление простаты.

Альфа2-адреноблокаторы назначают при эректильных расстройствах у мужчин.

Высокоселективные β-блокаторы применяют в терапии таких заболеваний, как:

  • артериальная гипертензия;
  • кардиомиопатия гипертрофического типа;
  • аритмии;
  • мигрень;
  • пороки митрального клапана;
  • инфаркт;
  • при ВСД (при гипертензивном типе нейроциркуляторной дистонии);
  • двигательное возбуждение при приеме нейролептиков;
  • повышение активности щитовидки (комплексное лечение).

Неселективные бета адреноблокаторы применяют при:

  • артериальной гипертензии;
  • увеличении левого желудочка;
  • стенокардии при напряжении;
  • дисфункции работы митрального клапана;
  • учащении сокращений сердца;
  • глаукоме;
  • синдроме Минора - редком нервном генетической заболевании, при котором наблюдается тремор мышц кистей;
  • с целью профилактики геморрагии во время родов и операций на женских половых органах.

Наконец, α-β блокаторы показано принимать при таких болезнях:

  • при гипертонии (в том числе для профилактики развития гипертонического криза);
  • глаукоме открытоугольной;
  • стенокардии стабильного типа;
  • сердечных пороках;
  • сердечной недостаточности.

Применение при патологиях сердечно-сосудистой системы

В лечении этих заболеваний ведущее место занимают β-адреноблокаторы.

Наиболее селективными являются Бисопролол и Небиволол. Блокирование адренорецепторов помогает уменьшить степень сократимости сердечной мышцы, замедлить скорость проведения нервного импульса.

Применение современных бета-блокаторов дает такие положительные эффекты:

  • снижение частоты сердечных сокращений;
  • улучшение метаболизма миокарда;
  • нормализация работы сосудистой системы;
  • улучшение функции левого желудочка, увеличение фракции его выброса;
  • нормализация ритма сердечных сокращений;
  • падение артериального давления;
  • снижение риска агрегации тромбоцитов.

Побочные эффекты

Список побочных эффектов зависит от препаратов.

А1-блокаторы могут спровоцировать:

  • отеки;
  • резкое падение АД из-за выраженного гипотензивного эффекта;
  • аритмию;
  • насморк;
  • понижение либидо;
  • энурез;
  • боль во время эрекции.

А2-блокаторы вызывают:

  • повышение давления;
  • тревожность, раздражительность, повышенную возбудимость;
  • тремор мышц;
  • расстройства мочеиспускания.

Неселективные препараты этой группы способны вызвать:

  • расстройства аппетита;
  • нарушения сна;
  • повышенную потливость;
  • ощущение холода в конечностях;
  • ощущение жара в теле;
  • гиперацидность желудочного сока.

Селективные бета-блокаторы могут вызвать:

  • общую слабость;
  • замедление нервных и психических реакций;
  • резкую сонливость и депрессию;
  • понижение остроты зрения и расстройство восприятия вкуса;
  • онемение стоп;
  • падение частоты сердцебиения;
  • диспептические явления;
  • аритмические явления.

Неселективные β-блокаторы способны проявлять такие побочные действия:

  • зрительные нарушения различного характера: «туман» в глазах, ощущение в них чужеродного тела, повышенное выделение слез, диплопию («двоение» в поле зрения);
  • ринит;
  • удушье;
  • выраженное падение давления;
  • синкопальное состояние;
  • эректильную дисфункцию у мужчин;
  • воспаление слизистой толстого кишечника;
  • гиперкалиемию;
  • повышение уровня триглицеридов и уратов.

Прием альфа-бета блокаторов способен вызвать у пациента такие побочные эффекты:

  • тромбоцитопению и лейкопению;
  • резкое нарушение проводимости импульсов, исходящих из сердца;
  • дисфункцию периферического кровообращения;
  • гематурию;
  • гипергликемию;
  • гиперхолестеринемию и гипербилирубинемию.

Перечень препаратов

К селективным (α-1) адреноблокаторам относятся:

  • Эупрессил;
  • Тамсулон;
  • Доксазозин;
  • Альфузозин.

Неселективные (α1-2 блокаторы):

  • Сермион;
  • Редергин (Клавор, Эргоксил, Оптамин);
  • Пирроксан;
  • Дибазин.

Наиболее известный представитель α-2 адреноблокаторов - Йохимбин.

Список препаратов группы β-1 адреноблокаторов:

  • Атенол (Тенолол);
  • Локрен;
  • Бисопролол;
  • Бревиблок;
  • Целипрол;
  • Корданум.

К неселективным β-адреноблокаторам относятся:

  • Сандонорм;
  • Беталок;
  • Анаприлин (Обзидан, Полотен, Пропрал);
  • Тимолол (Арутимол);
  • Слоутразикор.

Лекарства нового поколения

Адреноблокаторы нового поколения имеют много преимуществ перед «старыми» препаратами. Плюс в том, что их принимают раз в сутки. Средства последнего поколения вызывают гораздо меньше побочных эффектов.

К этим лекарствам относится Целипролол, Буциндолол, Карведилол. Эти лекарственные средства обладают дополнительными вазодилатирующими свойствами .

Особенности приема

Перед началом лечения пациент должен сообщить врачу о наличии заболеваний, которые могут быть основанием для отмены адреноблокаторов.

Лекарства из указанной группы принимаются во время или после еды. Это снижает возможное отрицательное воздействие препаратов на организм. Продолжительность приема, режим дозировки и прочие нюансы определяет врач.

Во время приема необходимо постоянно проверять частоту сердцебиения. Если этот показатель заметно уменьшается, следует изменить дозировку. Нельзя самостоятельно прекращать прием лекарства, начинать использовать другие средства.

Противопоказания к приему

  1. Беременность и период грудного вскармливания.
  2. Аллергическая реакция на лекарственный компонент.
  3. Тяжелые расстройства работы печени и почек.
  4. Понижение давления (гипотензия).
  5. Брадикардия - снижение частоты сокращения сердца.

Препараты группы бета-адреноблокаторов вызывают большой интерес в связи с их поразительной эффективностью. Их применяют при ишемической болезни сердечной мышцы, сердечной недостаточности и определенных нарушениях работоспособности сердца.

Нередко доктора назначают их при патологических изменениях ритма сердца. Бета-адреноблокаторами называются лекарственные средства, которые на определенный временной промежуток блокируют разнообразные виды (β1-, β2-, β3-) адренорецепторов. Значение этих веществ сложно переоценить. Они считаются единственным в своем роде классом медикаментов в кардиологии, за разработку которого была вручена Нобелевская премия по медицине.

Выделяют бета-адреноблокаторы селективные и неселективные. Из справочников можно узнать о том, что селективность – это способность блокировать исключительно β1-адренорецепторы. Важно отметить, что она никак не воздействует на β2-адренорецепторы. Данная статья содержит основную информацию о данных веществах. Здесь можно ознакомиться с их подробной классификацией, а также препаратами и их влиянием на организм. Так что собой представляют селективные и неселективные бета-блокаторы?

Классификация бета-блокаторов совсем незамысловата. Как отмечалось ранее, все препараты подразделяются на две основные группы: неселективные и селективные бета-блокаторы.

Неселективные блокаторы

Неселективные бета-адреноблокаторы – препараты, которые не избирательно блокируют β-адренорецепторы. К тому же, они оказывают сильное антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое и мембраностабилизирующее действия.

В группу неселективных блокаторов входят такие лекарственные средства:

  • Пропранолол (медикаменты с аналогичным активным веществом: , Индерал, Обзидан);
  • Бопиндолол (Сандинорм);
  • Левобунолол (Вистаген);
  • Надолол (Коргард);
  • Обунол;
  • Окспренолол (Коретал, Тразикор);
  • Пиндолол;
  • Соталол;
  • Тимозол (Арутимол).

Антиангинальное действие данного вида β-адреноблокаторов состоит в том, что они способны нормализовать частоту сердечных сокращений. К тому же уменьшается сократимость миокарда, что постепенно приводит к понижению его потребности в порциях кислорода. Таким образом, существенно улучшается кровоснабжение сердца.

Такой эффект обусловлен замедлением симпатической стимуляции периферических сосудов и угнетением активности ренин-ангиотензиновой системы. Причем одновременно наблюдается минимизация общего периферического сосудистого сопротивления и понижение сердечного выброса.

Неселективный блокатор Индерал

А вот антиаритмическое действие данных веществ объясняется удалением аритмогенных факторов. Некоторые категории этих препаратов имеют так называемую внутреннюю симпатомиметическую активность. Иными словами, они оказывают мощное стимулирующее действие на бета-адренорецепторы.

Данные лекарственные средства не уменьшают или совсем немного понижают частоту сердечных сокращений в покое. К тому же они не допускают увеличение последнего при выполнении физических упражнений или под влиянием адреномиметиков.

Кардиоселективные препараты

Выделяют следующие кардиоселективные бета-блокаторы:

  • Ормидол;
  • Принорм;
  • Атенол;
  • Бетакард;
  • Блокиум;
  • Катенол;
  • Катенолол;
  • Гипотен;
  • Миокорд;
  • Нормитен;
  • Пренормин;
  • Телводин;
  • Тенолол;
  • Тензикор;
  • Велорин;
  • Фалитонзин.

Как известно, в структурах тканей человеческого тела имеются определенные рецепторы, которые реагируют на гормоны адреналин и норадреналин. На данный момент различают α1-, α2-, β1-, β2-адренорецепторы. Не так давно были описаны β3-адренорецепторы.

Представить расположение и значение адренорецепторов можно следующим образом:

  • α1 – находятся именно в сосудах организма (в артериях, венах и капиллярах), активная стимуляция приводит к их спазму и резкому повышению уровня кровяного давления;
  • α2 – считаются “петлей обратной отрицательной связи” для системы регулирования работоспособности тканей организма – это говорит о том, что их стимулирование способно привести к моментальному понижению артериального давления;
  • β1 – расположены в сердечной мышце, а их стимуляция приводит к повышению частоты сердечных сокращений, к тому же увеличивает потребность миокарда в кислороде;
  • β2 – размещены в почках, стимуляция провоцирует снятие бронхоспазма.

Кардиоселективные β-блокаторы обладают активностью в отношении β1-адренорецепторов. А вот что касается неселективных, то они одинаково блокируют β1 и β2. В сердце соотношение последних составляет 4:1.

Иными словами, стимуляция данного органа сердечно-сосудистой системы энергией проводится в основном через β1. С быстрым повышением дозировки бета-блокаторов постепенно сводится к минимуму их специфичность. Только после этого селективный медикамент блокирует оба рецептора.

Важно отметить, что любой бета-адреноблокатор селективный или неселективный одинаково понижает уровень кровяного давления.

Однако в то же время именно у кардиоселективных бета-блокаторов намного меньше побочных эффектов. Именно по данной причине их гораздо целесообразнее применять при различных сопутствующих недугах.

Таким образом, они с наиболее минимальной вероятностью будут провоцировать явления бронхоспазма. Это объясняется тем, что их активность не затронет собой β2-адренорецепторы, размещенные во внушительной части органов дыхания – легких.

Стоит заметить, что селективные адреноблокаторы гораздо слабее, чем неселективные. К тому же они увеличивают периферическое сопротивление сосудов. Именно благодаря этому уникальному свойству данные препараты назначаются пациентам кардиологов с серьезными нарушениями периферического кровообращения. В основном это касается больных с перемежающейся хромотой.

Обязательно следует обратить внимание на тот факт, что медикамент под названием Карведилол не относится к категории кардиоселективных лекарств.

Мало кто знает, но нечасто назначают для понижения кровяного давления и устранения аритмий. Как правило, он используется для терапии сердечной недостаточности.

Бета-блокаторы последнего поколения

На данный момент имеется три основных поколения таких лекарственных средств. Естественно, желательно пользоваться именно медикаментами последнего (нового) поколения. Их рекомендуется употреблять трижды в сутки.

Препарат Карведилол 25 мг

Помимо этого, не нужно забывать, что они напрямую связаны всего лишь с минимальным количеством нежелательных побочных эффектов. К инновационным препаратам можно отнести Карведилол и Целипролол. Как говорилось ранее, их довольно успешно используют для лечения различных заболеваний сердечной мышцы.

К неселективным лекарствам продолжительного действия относят следующие:

  • Бопиндолол;
  • Надолол;
  • Пенбутолол;
  • Соталол.

А вот к селективным препаратам длительного действия относят такие:

  • Атенолол;
  • Бетаксолол;
  • Эпанолол.

При наблюдении низкой эффективности выбранного медикамента важно пересмотреть назначенный препарат.

При необходимости следует обратиться к личному доктору для того, чтобы он подобрал новое лекарство. Все дело состоит в том, что нередко средства просто не оказывают нужного влияния на организм пациента.

На данный момент все чаще предпочтение отдается тем лекарственным средствам, которые обладают именно пролонгированным действием. Они содержат в своем составе активные компоненты, которые высвобождаются постепенно, на протяжении внушительного промежутка времени, плавно воздействуя на здоровье пациента кардиолога.

Лекарства могут быть очень действенными, но тот или иной пациент попросту к ним не восприимчив. В данном случае все очень индивидуально и зависит от определенных особенностей здоровья больного.

Именно по данной причине лечение необходимо проводить с аккуратностью и особой щепетильностью. Очень важно обращать внимание на все индивидуальные особенности организма человека.

Противопоказания к применению

Именно по той причине, что бета-блокаторы обладают способностью так или иначе воздействовать на различные органы и системы (не всегда положительным образом), их использование нежелательно и даже противопоказано при некоторых сопутствующих недугах организма.

Различные неблагоприятные эффекты и запреты к применению напрямую связаны с присутствием бета-адренорецепторов во многих органах и структурах человеческого организма.

Противопоказаниями к использованию медикаментозных препаратов, являются:

  • астма;
  • симптоматическое понижение артериального давления;
  • понижение частоты сердечных сокращений (значительное замедление пульса у больного);
  • тяжелая декомпенсированная сердечная недостаточность.

Не следует самостоятельно подбирать лекарственное средство из данной категории препаратов для сердца. Важно запомнить, что это может нанести серьезный вред здоровью больного.

Противопоказания могут быть относительными (когда существенная польза для процесса терапии превосходит вред и вероятность появления нежелательных эффектов):

  • различные болезни органов сердечно-сосудистой системы;
  • обструктивное заболевание органов дыхания хронического характера;
  • у лиц с сердечной недостаточностью и замедлением пульса применение нежелательно, но не запрещено;
  • сахарный диабет;
  • преходящая хромота нижних конечностей.

Видео по теме

Какие неселективные и селективные бета-блокаторы (препараты из данных групп) применяют для лечения и болезней сердца:

При заболеваниях, когда прием бета-адреноблокаторов показан, следует крайне осторожно использовать их. Особенно это касается женщин, вынашивающих малыша и кормящих грудью. Еще одним немаловажным моментом является внезапная отмена выбранного лекарственного средства: ни в коем случае не рекомендуется резко прекращать пить тот или иной препарат. В противном случае человека ждет неожиданное явление под названием “синдром отмены”.

β-адреноблокаторы блокируют β-адренорецепторы в различных органах и тканях, что ограничивает влияние катехоламинов, оказывая органопротективное действие при сердечно-сосудистых заболеваниях, дает возможность их применения в офтальмологии, гастроэнтерологии. С другой стороны, системность воздействия на β-адренорецепторы вызывает ряд побочных явлений. Для снижения нежелательных побочных явлений синтезированы селективные β-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами. Уровень селективности определят избирательность действия. Липофильность определяет их преимущественное кардиопротективное действие. Наиболее широкое применение β-адреноблокаторы имеют в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией, хронической сердечной недостаточностью.

Ключевые слова: β-адреноблокаторы, селективность, вазодилатирующие свойства, кардиопротективность.

ТИПЫ И ЛОКАЛИЗАЦИЯ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

β-адреноблокаторы, действие которых обусловлено блокирующими эффектами на β-адренорецепторы органов и тканей, применяются в клинической практике с начала 1960-х, обладают гипотензивным, антиагинальным, антиишемическим, антиаритмическим и органопротективным эффектами.

Известны 2 типа β-адренорецепторов - и β2 -адренорецепторы; соотношение их неодинаково в различных органах и тканях. Эффекты стимуляции разных типов β-адренорецепторов представлены в табл. 5.1.

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Фармакодинамическими эффектами преимущественной блокады βl -адренорецепторов являются:

Уменьшение частоты сердечных сокращений (отрицательное хронотропное, брадикардитическое действие);

Снижение артериального давления (снижение постнагрузки, гипотензивное действие);

Замедление атриовентрикулярной (АВ) проводимости (отрицательное дромотропное действие);

Снижение возбудимости миокарда (отрицательное батмотропное, антиаритмическое действие);

Снижение сократительной способности миокарда (отрицательное инотропное, антиаритмическое действие);

Таблица 5.1

Локализация и соотношение β-адренорецепторов в органах и тканях


снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока);

Уменьшение образования внутриглазной жидкости (снижение внутриглазного давления);

Психотропные эффекты для бета-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (слабость, сонливость, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации и т.д.);

Синдром отмены в случае внезапного прекращения приема коротко действующих бета-адреноблокаторов (гипертензивная реакция, обострение коронарной недостаточности, включая развитие нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда или внезапной смерти).

Фармакодинамическими эффектами частичной или полной блокады β2 -адренорецепторов являются:

Повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов, включая крайнюю степень ее выраженности - бронхоспазм;

Нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и глюконеогенеза, оказания потенцирующего гипогликемизирующего действия инсулина и других гипогликемических препаратов;

Повышение тонуса гладкой мускулатуры артерий - артериальная вазоконстрикция, вызывающая увеличение ОПСС, коронароспазм, уменьшение почечного кровотока, снижение кровообращения в конечностях, гипертензивную реакцию на гиперкатехоламинемию при гипогликемии, феохромоцитоме, после отмены клонидина, во время операции или в послеоперационном периоде.

СТРУКТУРА β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАДЫ

Молекулярная структура β-адренорецепторов характеризуется определенной последовательностью аминокислот. Стимуляция β-адренорецепторов способствует каскаду активности G-протеина, фермента - аденилатциклазы, образованию циклического АМФ из АТФ под действием аденилатциклацы, активности протеинкиназы. Под действием протеинкиназы происходит повышение фосфориляции кальциевых каналов с увеличением тока кальция внутрь клетки в период вольтаж-индуцированной деполяризации, кальций-индуцированное высвобождение кальция из саркоплазмотического ретикулума с повышением уровня цитозольного кальция, увеличения частоты и эффективности проведения импульса, силы сокращения и дальнейшего расслабления.

Действие β-блокаторов ограничивает β-адренорецепторы от влияния β-агонистов, обеспечивая отрицательные хроно-, дромо- и батмо- и инотропый эффекты.

СВОЙСТВО СЕЛЕКТИВНОСТИ

Определяющими фармакологическими параметрами β-адреноблокаторов являются βl -селективность (кардиоселективность) и степень селективности, внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА), уровень липофильности и мембраностабилизирующее действие, дополнительные вазодилатирующие свойства, длительность действия препарата.

Для изучения кардиоселективности оценивают степень ингибирования препаратом влияния агонистов β-адренорецепторов на частоту сердечных сокращений, тремор пальцев, артериальное давление, тонус бронхов в сравнении с эффектами пропранолола.

Степень селективности отражает интенсивность связи с β-адренорецептором и определяет выраженность силы и длительность действия β-блокатора. Преимущественная блокада βl -адренорецепторов определяет индекс селективности β-блокаторов, уменьшение эффектов β2 -блокады, тем самым снижая вероятность побочных эффектов (табл. 5.2).

Длительный прием β-блокаторов способствует увеличению количества β-рецепторов, что определяет постепенное нарастание эффектов β-адреноблокады и значительно более выраженный симпатомиметический ответ на циркулирующие в крови катехоламины в случае внезапной отмены, особенно короткодействующих β-адреноблокаторов (синдром отмены).

β-блокаторы I поколения, в одинаковой степени вызывающие блокаду и β2 -адренорецепторов, относятся к неселективным β-блокаторам - пропранолол, надолол. Определенное преимущество имеют неселективные β-адреноблокаторы без ВСА.

Ко II поколению относятся селективные βl -адреноблокаторы, называемые кардиоселективными - атенолол, бисопролол, бетаксолол, метопролол, небиволол, талинолол, окспренолол, ацебутолол, целипролол. В низких дозах βl -селективные препараты мало влияют на физиологические реакции, опосредуемые периферическими β2 -адренорецепторами - бронходилатацию, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, вазодилатацию и сократительную деятельность матки во время беременности, поэтому имеют преимущества по выраженности гипотензивного действия, меньшей частоте побочных эффектов, по сравнению с неселективными.

Высокий уровень селективности βl -адреноблокады дает возможность применения у больных с бронхообструктивыми заболеваниями, у курильщиков, за счет менее выраженной реакции на катехоламины, пациентов с гиперлипидемиями, сахарным диабетом I и II типа, нарушениями периферического кровообращения по сравнению с неселективными и менее селективными β-адреноблокаторами.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные β-адреноблокаторы, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать

Состояние селективности является дозозависимым. Увеличение дозы препарата сопровождается уменьшением селективности действия, клиническими проявлениями блокады β2 -адренорецепторов, в больших дозах βl -селективные бета-адреноблокаторы утрачивают βl -селективность.

Выделяют β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующим эффектом, имеющим комбинированный механизм действия: лабеталол (неселективный блокатор и a1--адренорецепторов), кар-

ведилол (неселективный блокатор β1 β2- и a 1 -адренорецепторов), дилевалол (неселективный блокатор β-адренорецепторов и частичный агонист β2 -адренорецепторов), небиволол (b 1 -адреноблокатор с активацией эндотелиального оксида азота). Эти препараты имеют разные механизмы вазодилатирующиего действия, относятся к β-адреноблокаторам III поколения.

В зависимости от степени селективности и наличия вазодилатирующих свойств M.R. Bristow в 1998 г. была предложена классификация бета-адреноблокаторов (табл. 5.3).

Таблица 5.3

Классификация бета-адреноблокаторов (M. R. Bristow, 1998)

Некоторые β-адреноблокаторы обладают способностью к частичной активации адренорецепторов, т.е. частичной агонистической активности. Эти β-адреноблокаторы называются препаратами с внутренней симпатомиметической активностью - алпренолол, ацебуталол, окспренолол, пенбуталол, пиндолол, талинолол, практолол. Наиболее выражена собственная симпатомиметическая активность у пиндолола.

Внутренняя симпатомиметическая активность β-блокаторов ограничивает уменьшение частоты сердечных сокращений в покое, что находит применение у пациентов с исходно низкой ЧСС.

Неселективные (β1- + β2-) β-блокаторы без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол, и с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол.

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом - пропранолол, бетаксолол, бисопролол, окспренолол, пиндолол, талинолол.

ЛИПОФИЛЬНОСТЬ, ГИДРОФИЛЬНОСТЬ, АМФОФИЛЬНОСТЬ

Различия в продолжительности действия β-адреноблокаторов с невысоким индексом селективности зависят от особенностей химического строения, липофильности и путей элиминации. Выделяют гидрофильные, липофильные и амфофильные препараты.

Липофильные препараты, как правило, метаболизируются в печени и имеют сравнительно короткий период полуэлиминации (Т1/2). Липофильность сочетается с печеночным путем элиминации. Липофильные препараты быстро и полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, их метаболизм в печени составляет 80-100%, биодоступность большинства липофильных β-блокаторов (пропранолол, метопролол, алпренолол и др.) в связи с эффектом «первого прохождения» через печень составляет немногим больше 10-40% (табл. 5.4).

Состояние печеночного кровотока влияет на скорость метаболизма, на величины разовых доз и кратность приема препаратов. Это необходимо учитывать при лечении пожилых пациентов, больных с сердечной недостаточностью, при циррозе печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость элиминации снижается про-

Таблица 5.4

Фармакокинетические параметры липофильных β-адреноблокаторов

порционально снижению функции печени. Липофильные препараты при длительном применении могут сами уменьшать печеночный кровоток, замедлять свой собственный метаболизм и метаболизм других липофильных препаратов. Этим объясняется увеличение периода полуэлиминации и возможность уменьшения разовой (суточной) дозы и кратности приема липофильных препаратов, нарастание эффекта, угрозы передозировки.

Существенно влияние уровня микросомального окисления на метаболизм липофильных препаратов. Препараты, индуцирующие микросомальное окисление липофильных β-блокаторов (злостное курение, алкоголь, рифампицин, барбитураты, дифенин), значительно ускоряют их элиминацию, снижают выраженность эффекта. Противоположное влияние оказывают лекарственные препараты, замедляющие печеночный кровоток, уменьшающие скорость микросомального окисления в гепатоцитах (циметидин, хлорпромазин).

Среди липофильных β-адреноблокаторов применение бетаксолола не требует коррекции дозы при печеночной недостаточности, однако при применении бетаксолола требуется коррекция доз препарата при тяжелой почечной недостаточности и проведении диализа. Коррекция дозы метопролола проводится при тяжелых нарушениях функции печени.

Липофильность β-блокаторов способствует их проникновению через гемато-энцефаличекий, гистеро-плацентарный барьеры в камеры глаза.

Гидрофильные препараты выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и имеют более продолжительный Гидрофильные препараты не полностью (30-70%) и неравномерно (0-20%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, экскретируются почками на 40-70% в неизмененном виде либо в виде метаболитов, имеют больший период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные β-блокаторы (табл. 5.5).

Сниженная скорость клубочковой фильтрации (у пожилых больных, при хронической почечной недостаточности) уменьшает скорость экскреции гидрофильных препаратов, что требует уменьшения дозы и кратности приема. Ориентироваться можно по сывороточной концентрации креатинина, уровень которой повышается при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин. В этом случае кратность назначения гидрофильного β-блокатора должна быть через день. Из гидрофильных β-блокаторов пенбуталол не требует

Таблица 5.5

Фармакокинетические параметры гидрофильных β-адреноблокаторов

Таблица 5.6

Фармакокинетические параметры амфофильных β-адреноблокаторов

коррекции дозы при нарушении функции почек. Надолол не снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, оказывая вазодилатируюий эффект на почечные сосуды.

Влияние уровня микросомального окисления на метаболизм гидрофильных β-блокаторов несущественно.

β-блокаторы сверхкороткого действия разрушаются эстеразами крови и используются исключительно для внутривенных инфузий. β-блокаторы, разрушающиеся эстеразами крови, имеют очень короткий период полуэлиминации, действие их прекращается через 30 мин после прекращения инфузии. Такие препараты применяются для лечения острой ишемии, контроля за желудочковым ритмом при пароксизме наджелудочковой тахикардии в период операции или в послеоперационном периоде. Кратковременность действия делает более безопасным их применение у больных с гипотонией, при сердечной недостаточности, а βl-селективность препарата (эсмолол) - при явлениях бронхообструкции.

Амфофильные β-блокаторы растворяются в жирах и в воде (ацебутолол, бисопролол, пиндолол, целипролол), имеют два пути элиминации - печеночный метаболизм и почечную экскрецию (табл. 5.6).

Сбалансированный клиренс этих препаратов определяет безопасность их применения у больных с умеренной почечной и печеночной недостаточностью, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Скорость элиминации препаратов снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. В этом случае суточные дозы β-адреноблокаторов со сбалансировнным клиренсом необходимо уменьшить в 1,5-2 раза.

Амфофильный β-адреноблокатор пиндол при хронической почечной недостаточности может повысить почечный кровоток.

Дозы β-адреноблокаторов необходимо подбирать индивидуально, ориентируясь на клинический эффект, уровни ЧСС, АД. Начальная доза β-адреноблокатора должна составлять 1/8-1/4 средней терапевтической разовой дозы, при недостаточном эффекте дозу увеличивают через каждые 3-7 дней до среднетерапевтической разовой дозы. ЧСС в покое в вертикальном положении должна быть в пределах 55- 60 в минуту, систолическое АД - не ниже 100 мм рт.ст. Максимальная выраженность β-адреноблокирующего эффекта наблюдается через 4-6 недель регулярного приема β-адреноблокатора, особенного контроля в эти сроки требуют липофильные β-адреноблокаторы, спо-

собные замедлять свой собственный метаболизм. Кратность приема препарата зависит от частоты ангинозных приступов и длительности действия β-адреноблокатора.

Следует учитывать, что продолжительность брадикардитического и гипотензивного действия β-адреноблокаторов значительно превышает их периоды полуэлиминации, а продолжительность антиангинального действия меньше, чем продолжительность отрицательного хронотропного эффекта.

МЕХАНИЗМЫ АНТИАНГИНАЛЬНОГО И АНТИИШЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ

Улучшение баланса между потребностью миокарда в кислороде и доставкой его по коронарным артериям может быть достигнуто за счет увеличения коронарного кровотока и путем снижения потребности миокарда в кислороде.

В основе антиангинального и антиишемического действия β-адреноблокаторов лежит их способность влиять на гемодинамические параметры - снижать потребление миокардом кислорода за счет уменьшения ЧСС, сократительной способности миокарда и системного АД. β-адреноблокаторы, уменьшая ЧСС, увеличивают продолжительность диастолы. Доставка кислорода к миокарду левого желудочка осуществляется в основном в диастолу, так как в систолу коронарные артерии сдавливаются окружающим миокардом и продолжительность диастолы определяет уровень коронарного кровотока. Снижение сократительной способности миокарда наряду с удлинением времени дистолического расслабления при снижении ЧСС способствует удлинению периода диастолической перфузии миокарда. Уменьшение диастолического давления в левом желудочке за счет снижения сократительной способности миокарда при снижении системного АД способствует увеличению градиента давления (разницы дастолического давления в аорте и диастолического давления в полости левого желудочка), обеспечивающего коронарную перфузию в диастолу.

Снижение системного АД определяется уменьшением сократительной способности миокарда со снижением сердечного выброса на

15-20%, торможением центральных адренергических влияний (для препаратов, проникающих через гематоэнцефа лический барьер) и антирениновым (до 60%) действием β-адреноблокаторов, что вызывает снижение систолического, а затем диастолического давления.

Снижение частоты сердечных сокращений и уменьшение сократительной способности миокарда в результате блокады β-адренорецепторов сердца приводит к увеличению объема и конечного диастолического давления в левом желудочке, что коррегируется сочетанием β-адреноблокаторов с препаратами, уменьшающими венозный возврат крови к левому желудочку (нировазодилататоры).

Липофильные блокаторы β-адренорецепторов, не имеющие внутренней симпатомиметической активности, вне зависимости от селективности, в большей степени обладают кардиопротективным действием у перенесших острый инфаркт миокарда больных при длительном применении, уменьшая риск повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти и общей смертности этой группы пациентов. Такие свойства отмечены у метопролола, пропранолола (исследование BHAT, 3837 больных), тимолола (Norwegian MSG, 1884 больных). Липофильные препараты с внутренней симпатомиметической активностью имеют меньшую профилактическую антиангинальную эффективность. Эффекты карведилола и бисопролола по кардиопротективным свойствам сопоставимы с эффектами ретардированой формы метопролола. Гидрофильные β-адреноблокаторы - атенолол, соталол не влияли на общую летальность и частоту внезапной смерти у больных с ишемической болезнью сердца. Данные мета-анализа 25 контролируемых исследований представлены в табл. 5.8.

Для вторичной профилактики β-адреноблокаторы показаны всем пациентам, перенесшим Q-зубцовый инфаркт миокарда в течение, как минимум 3 лет при отсутствии абсолютных противопоказаний к назначению препаратов этого класса, особенно пациентам старше 50 лет с инфарктом передней стенки левого желудочка, ранней постинфарктной стенокардией, высокой частотой сердечных сокращений, желудочковыми нарушениями ритма сердца, явлениями стабильной сердечной недостаточности.

Таблица 5.7

Препараты β-адреноблокаторов в лечении стенокардии


Примечание, - селективный препарат; # - в настоящее время в России оригинальный препарат не зарегистрирован; оригинальный препарат выделен жирным шрифтом;

* - разовая доза.

Таблица 5.8

Кардиопротективная эффективность β-адреноблокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда

ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРИ ХСН

Терапевтический эффект β-блокаторов при ХСН связан с прямым антиаритмическим действием, позитивным влиянием на функцию левого желудочка, уменьшением хронической ишемии дилатированного желудочка даже при отсутствии ИБС, подавлением процессов апоптоза миокардиоцитов, активируемых в условиях βl-адренерги- ческой стимуляции.

При ХСН отмечается повышение уровня базального норадреналина в плазме крови, связанное с его повышенной продукцией окончаниями адренергических нервов, скоростью поступления в плазму крови и уменьшением клиренса норадреналина из плазмы крови, сопровождающееся повышением допамина и часто адреналина. Концентрация базального уровня норадреналина плазмы крови является независимым предиктором смерти при ХСН. Первоначальное повышение активности симпатико-адреналовой системы при ХСН носит компенсаторный характер и способствует повышению сердечного выброса, перераспределению регионарного кровотока в сторону сердца и скелетной мускулатуры; почечная вазоконстрикция способствует улучшению перфузии жизненно важных органов. В дальнейшем повышение активности симпатико-адренало-

вой системы приводит к повышению потребности кислорода миокардом, усилению ишемии, нарушению ритма сердца, прямым влиянием на кардиомиоциты - ремоделированию, гипертрофии, апоптозу и некрозу.

При длительном повышенном уровне катехоламинов β-адренорецепторы миокарда переходят в состояние сниженной чувствительности к нейромедиаторам (состояние десинситизации) за счет уменьшения числа рецепторов на плазматической мембране, нарушения сопряжения рецепторов с аденилатциклазой. Плотность β-адренорецепторов миокарда уменьшается наполовину, степень уменьшения рецепторов пропорциональна тяжести ХСН, сократимости миокарда и фракции выброса. Меняется соотношение и β2 -адренорецепторов в сторону увеличения β2 -адренорецепторов. Нарушение сопряжения β-адренорецепторов с аденилатциклазой приводит к прямым кардиотоксическим эффектам катехоламинов, перегрузке митохондрий кардиомиоцитов ионами кальция, нарушению процессов рефосфорилирования АДФ, истощению запасов креатинфосфата и АТФ. Активация фосфолипаз и протеаз способствует разрушению клеточной мембраны и гибели кардиомиоцитов.

Снижение плотности адренорецепторов в миокарде сочетается с истощением локальных запасов норадреналина, нарушению адекватной нагрузки адренергической поддержки миокарда, прогрессированию заболевания.

Положительными эффектами β-адреноблоктаоров при ХСН являются: снижение симпатической активности, уменьшение ЧСС, антиаритмический эффект, улучшение диастолической функции, уменьшение гипоксии миокарда и регрессия гипертрофии, уменьшение некроза и апоптоза кардиомиоцитов, уменьшение выраженности застойных явлений за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

На основании данных исследований USCP - американской программы по карведилолу, CIBIS II с бисопрололом и MERIT HF с метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением препарата, COPERNICUS, CAPRICORN о достоверном снижении общей, сердечно-сосудистой, внезапной смерти, уменьшению частоты госпитализаций, снижению риска смерти на 35% у тяжелой категории больных с ХСН, указанные выше β-блокаторы занимают одну из ведущих позиций фармакотерапии больных ХСН всех функциональных классов. β-адреноблокаторы наряду с ингибиторами АПФ

являются основными средствами в лечении ХСН. Их способность замедлять прогрессирование болезни, число госпитализаций и улучшать прогноз декомпенсированных больных не вызывает сомнений (уровень доказанности А). β-адреноблокаторы должны применяться у всех больных ХСН, не имеющих противопоказаний, обычных для этой группы лекарств. Тяжесть декомпенсации, пол, возраст, уровень исходного давления (САД не менее 85 мм рт.ст.) и исходная ЧСС не играют самостоятельной роли в определении противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Назначение β-адреноблокаторов начинается с 1 /8 терапевтической дозы пациентам с достигнутой стабилизацией состояния ХСН. β-адреноблокаторы в лечении ХСН не относятся к препаратам «скорой помощи» и не могут выводить больных из состояния декомпенсации и гипергидратации. Возможно назначение βl -селективного β-адреноблокатора бисопролола как препарата начальной терапии у пациентов старше 65 лет с ХСН II - III ФК NYHA, фракцией выброса левого желудочка <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.

Тактика назначения β-адреноблокаторов у больных с ХСН представлена в табл. 5.9.

В первые 2-3 мес применение даже малых доз β-адреноблокаторов вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение систолической функции миокарда, что требует титрования дозы назначаемого больному ХСН β-адреноблокатора, динамического наблюдения за клиническим течением заболевания. В этих случаях рекомендуется увеличение доз диуретиков, ингибиторов АПФ, применение положительных инотропных препаратов (малых доз сердечных гликозидов или сенситизаторов кальция - левосимендана), более медленное титрование дозы β-адреноблокатора.

Противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов при СН являются:

Бронхиальная астма или тяжелая патология бронхов, сопровождающаяся нарастанием симптомов бронхообструкции при назначении β-адреноблокатора;

Симптомная брадикадия (<50 уд/мин);

Симптомная гипотония (<85 мм рт.ст.);

Таблица 5.9

Начальные, целевые дозы и схема подбора доз β-адреноблокаторов при сердечной недостаточности по результатам крупномасштабных плацебо-контролируемых

исследований


A-V блокада II степени и выше;

Тяжелый облитерирующий эндартериит.

Абсолютно показанным является назначение β-адреноблокаторов пациентам с ХСН и СД 2-го типа. Все положительные свойства препаратов этого класса полностью сохраняются при наличии сахарного диабета. Применение некардиоселективного и адреноблокатора с дополнительными свойствами 04 -адреноблокатора карведилола у таких пациентов может являться средством выбора за счет улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину (степень доказанности А).

Результаты исследования SENIORS с применением βl -селективного β-адреноблокатора небиволола, продемонстрировавшие небольшое, но достоверное суммарное снижение частоты госпитализаций и смертей у больных ХСН старше 75 лет, позволило рекомендовать небиволол для лечения больных ХСН старше 70 лет.

Дозы β-ареноблокаторов для лечения больных ХСН, закрепленные Национальными Рекомендациями ВНОК И ОССН, представлены в таблице 5.10.

Таблица 5.10

Дозы бета-адреноблокаторов для лечения больных ХСН

левого желудочка <35%, была выявлена одинаковая эффективность и переносимость бетаксолола и карведилола.

Применение неселективного β-адреноблокатора буциндолола, обладающего умеренной внутренней симпатомиметической активностью, дополнительными вазодилатирующими свойствами (исследование BEST), недостоверно снижало общую смертность и частоту госпитализаций в связи с ХСН; отмечалось ухудшение прогноза и рост риска смерти на 17% в группе пациентов черной расы.

Требуется дальнейшее уточнение эффективности препаратов этой группы у отдельных демографических групп пациентов, у пожилых пациентов, больных с мерцательной аритмией.

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБ ЛОКАТОРОВ

β-адреноблокаторы являются препаратами стартовой терапии в лечении артериальной гипертонии. β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда в лечении АГ у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, страдающих стабильной стенокардией, сердечной недостаточностью, у лиц с непереносимостью ингибиторов АПФ и/или блокаторов рецепторов ATII, у женщин детородного возраста, планирующих беременность.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается частота сердечных сокращений и сократительная способность миокарда, уменьшается сердечный выброс. Блокада β-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек приводит к снижению секреции ренина, уменьшению образования ангиотензина, снижению ОПСС. Уменьшение продукции альдостерона способствует уменьшению задержки жидкости. Изменяется чувствительность барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, угнетается высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервных волокон. Происходит торможение центральных адренергических влияний (для β-адреноблокаторов, проникающих через гематоэнцефалический барьер).

Применение β-адренорблокаторов способствует снижению систолического и диастолического артериального давлений, контролю артериального давления в ранние утренние часы, нормализации

суточного профиля артериального давления. Гипертрофия левого желудочка сегодня рассматривается как один из наиболее значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

β-адреноблокаторы в результате снижения активности симпатической и ренин-ангиотезиновой системы являются оптимальным классом препаратов для предотвращения и обратного развития гипертрофии левого желудочка. Опосредованное снижение уровня альдостерона ограничивает симуляцию фиброза миокарда, улучшая диастолическую функцию левого желудочка.

Уровень селективности β-адреноблокаторов определяет влияние на общее периферическое сосудистое сопротивление как один из определяющих компонентов гипотензивного эффекта. Селективные βl -адреноблокаторы не оказывают существенного влияния на ОПСС, неселективные, за счет блокады β2 -рецепторов сосудов, могут усиливать вазоконстрикторный эффект и повышать ОПСС.

β-адреноблокаторы в сочетании с вазодилататорами или лабетолол являются препаратами выбора при угрозе расслаивания аневризмы аорты на фоне повышения артериального давления. Это единственная клиническая ситуация повышенного артериального давления, требующая быстрого снижения артериального давления в течение 5-10 мин. Введение β-адреноблокатора должно предшествовать назначению вазодилататора для предотвращения повышения сердечного выброса, могущего усугубить ситуацию.

Лабетолол является препаратом выбора в лечении гипертонического криза, осложненного острой коронарной недостаточностью, парентеральное введение неселективного β-адреноблокатора показано при развитии тахикардии или нарушениях ритма.

Лабетолол и эсмолол являются препаратами выбора ведения больных с черепно-мозговыми травмами, осложненными гипертоническими кризами.

Лабетолол и окспреналол - препараты выбора для контроля уровня АД у беременных в случае непереносимости метилдопы. Эффективность пиндолола сравнима с окспренололом и лабетололом. При длительном применении атенолола было обнаружено снижение массы новорожденного и плаценты, что связано со снижением фето-плацентарного кровотока.

В табл. 5.11 представлены основные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ.

Таблица 5.11

Суточные дозы и кратность приема β-адреноблокаторов для лечения АГ

КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ β -АДРЕНОБЛОКАТОРАМИ

Эффективная частота сердечных сокращений на максимуме ожидаемого действия очередной дозы β-адреноблокатора (обычно через 2 часа после приема) составляет 55-60 ударов в минуту. Стабильный гипотензивный эффект наступает через 3-4 недели регулярного приема препарата. Учитывая возможность замедления атриовентрикулярной проводимости, необходим электрокардиографический контроль, особенно в случаях более значительного снижения ЧСС. Требуют внимания пациенты с явлениями скрытой недостаточности кровообращения, таким пациентам необходимо более длительное титрование дозы β-адреноблокатора из-за угрозы развития явлений декомпенсации (появление утомляемости, прибавки веса, одышки, хрипов в легких).

Возрастные особенности фармакодинамики β-адреноблокаторов обусловлены изменениями во взаимодействии между β-адренорецепторами и стимуляцией продукции аланинаминотрансферазы, связыванию рецептора с аденилатциклазой. Изменяется и извращается чувствительность β-адренорецепторов к β-адреноблокаторам. Это определяет разнонаправленность и трудно прогнозируемый характер фармакодинамического ответа на лекарственное средство.

Изменяются и фармакокинетические параметры: уменьшается белковая емкость крови, водная и мышечная масса тела, увеличивается объем жировой ткани, изменяется тканевая перфузия. Объем и скорость печеночного кровотока уменьшается на 35-45%. Снижается количество гепатоцитов, уровень их ферментативной активности - масса печени снижается на 18-25%. Уменьшаются количество функционирующих клубочков почек, скорость клубочковой фильтрации (на 35-50%) и канальцевой секреции.

ОТДЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Неселективные β-адреноблокаторы

Пропранолол - неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Биодоступность пропранолола после приема внутрь составляет менее 30%, Т1/2 - 2-3 ч. Из-за большой скорости метаболизма препарата при первом прохождении через печень концентрации его в плазме крови после приема одной и той же дозы могут различаться у разных людей в 7-20 раз. С мочой в виде метаболитов элиминируется 90% принятой дозы. На распределение в организме пропранолола и, по-видимому, других β-адреноблокаторов оказывает влияние ряд препаратов. В то же время сами β-адреноблокаторы могут изменять метаболизм и фармакокинетику других лекарственных средств. Пропранолол назначают внутрь, начиная с небольших доз - 10-20 мг, постепенно (особенно у пожилых людей и при подозрении на сердечную недостаточность) в течение 2-3 недель доводя суточную дозу до эффективной (160-180-240 мг). Учитывая короткий Т 1/2 препарата, для достижения постоянной терапевтической концентрации необходимо принимать пропранолол 3-4 раза в сутки. Лечение может быть длительным. Следует помнить, что высокие

дозы пропранолола могут привести к учащению побочных эффектов. Для выбора оптимальной дозы необходимо регулярное измерение ЧСС и АД. Отменять препарат рекомендуется постепенно, особенно после длительного приема либо после использования больших доз (уменьшать дозу на 50% в течение одной недели), так как резкое прекращение его приема может вызвать синдром отмены: учащение приступов стенокардии, развитие желудочной тахикардии или инфаркта миокарда, а при АГ - резкий подъем АД.

Надолол - неселективный β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Отличается от остальных препаратов этой группы длительным действием и способностью улучшать функцию почек. Надолол обладает антиангинальной активностью. Оказывает меньшее кардиодепрессивное действие, возможно, из-за отсутствия мембраностабилизирующей активности. При приеме внутрь абсорбируется около 30% препарата. Только 18-21% связывается с белками плазмы. Пик концентрации в крови после приема внутрь достигается через 3-4 ч, Т 1/2

От 14 до 24 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки при лечении больных как стенокардией, так и АГ. Надолол не метаболизируется в организме, выводится почками и кишечником в неизменном виде. Полное выделение достигается только через 4 дня после однократной принятой дозы. Надолол назначают по 40-160мг 1 раз в сутки. Стабильный уровень его концентрации в крови достигается после 6-9 дней приема.

Пиндолол является неселективным блокатором β-адренорецепторов с симпатомиметической активностью. Он хорошо всасывается при приеме внутрь. Отличается высокой биодоступностью, Т 1/2

3-6 ч, бетаблокирующий эффект сохраняется в течение 8 ч. С белком соединяется около 57% принятой дозы. С мочой выделяется 80% препарата (40% в неизменном виде). Метаболиты его представлены в виде глюкуронидов и сульфатов. ХПН существенно не меняет константы элиминации и времени полувыведения. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и плаценту. Совместим с диуретиками, антиадренергическими препаратами, метилдопа, резерпином, барбитуратами, наперстянкой. По β-адреноблокирующему действию 2 мг пиндолола эквивалентны 40 мг пропранолола. Пиндолол применяют по 5 мг 3-4 раза в день, а в тяжелых случаях - по 10 мг 3 раза в сутки.

При необходимости препарат можно вводить внутривенно капельно по 0,4 мг; максимальная доза при внутривенном введении составляет 1-2 мг. Препарат вызывает менее выраженный отрицательный инотропный эффект в покое, чем пропранолол. Он слабее, чем другие неселективные β-адреноблокаторы, влияет на β2 -адренорецепторы и поэтому в обычных дозах более безопасен при бронхоспазме и сахарном диабете. При АГ гипотензивный эффект пиндолола развивается медленнее, чем у пропранолола: начало действия - через неделю, а максимальный эффект - через 4-6 недель.

Селективные β-адреноблокаторы

Небиволол - высокоселективный β-адреноблокатор третьего поколения. Активное вещество небиволола - рацемат, состоит из двух энатиомеров. D-небиволол является конкурентным и высокоселективным βl -блокатором. L-небиволол оказывает мягкое вазодилатирующее действие за счет модуляции высвобождения из эндотелия сосудов релаксирующего фактора (NO), который поддерживает нормальный базальный тонус сосудов. После приема внутрь быстро всасывается. Высоко липофильный препарат. Небиволол активно метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Время достижения стабильной равновесной концентрации у лиц с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов - через несколько суток.

Уровень гипотезивного эффекта и количество отвечающих на терапию пациентов увеличивается пропорционально 2,5-5 мг суточной дозе препарата, поэтому средняя эффективная доза небиволола принята соответственной 5 мг в сутки; при почечной недостаточности, а также у лиц старше 65 лет начальная доза не должна превышать 2,5 мг.

Гипотензивное действие небиволола развивается после первой недели лечения, нарастает к 4-й неделе регулярного применения, при длительном лечении вплоть до 12 мес эффект стабильно удерживается. Артериальное давление после прекращения приема небиволола медленно в течение 1 мес возвращается к исходному уровню, синдром отмены в виде обострения гипертонии не наблюдается.

Благодаря наличию вазодилатирующих свойств небиволол не влияет на показатели почечной гемодинамики (сопротивление почечных артерий, почечный кровоток, клубочковую фильтрацию,

фильтрационную фракцию) как у больных с нормальной, так и нарушенной почечной функцией на фоне артериальной гипертонии.

Несмотря на высокую липофильность, небиволол практически лишен побочных эффектов со стороны ЦНС: он не вызывал, свойственных липофильным β-адреноблокаторам, нарушений сна, кошмарных сновидений. Единственным неврологическим расстройством являются парестезии - частота их 2-6%. Сексуальные расстройства возникали с частотой, не отличающейся от плацебо (менее 2%).

Карведилол обладает β- и a 1 -адреноблокирующими, а также антиоксидантными свойствами. Он снижает последствия нагрузки на сердце благодаря артериолярной вазодилатации и тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сосудов и сердца. Карведилол обладает пролонгированным антигипертензивным эффектом. Ему свойствен антиангинальный эффект. Он не обладает собственной симпатомиметической активностью. Карведилол тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, по-видимому, действуя на специфические митогенные рецепторы. Карведилол обладает липофильными свойствами. Т 1/2 равен 6 ч. При первом прохождении через печень подвергается метаболизму. В плазме крови карведилол на 95% связан с белками. Препарат экскретируется через печень. Применяют при АГ - по 25-20 мг один раз в сутки; при стенокардии напряжения и при хронической сердечной недостаточности - по 25-50 мг два раза в сутки.

Бисопролол - высоко селективный длительно действующий β-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности, не обладает мембраностабилизирующим эффектом. Обладает амфофильными свойствами. Благодаря пролонгированному действию его можно назначать один раз в сутки. Пик действия бисопролола наступает через 2-4 ч после приема, антигипертензивный эффект продолжается 24 ч. Биодоступность составляет 65-75% для бисопролола гидрохлорида и 80% для бисопролола фумарата. Биодоступность препарата увеличивается у пожилых. Прием пищи не влияет на биодоступность бисопролола. Малая связь с белками плазмы (30%) обеспечивает безопасность при совместном применении с большинством лекарственных препаратов. 20% бисопролола метаболизируется в 3 неактивных метаболита. Отмечается линейная зависимость фармакокинетики препарата от дозы в границах 2,5-20 мг. T s составляет 7-15 ч для бисопролола фумарата и 4-10 ч для бисопролола гидрохлорида. С белками крови бисопролола фумарат связывается на 30%,

бисопролола гидрохлорид - на 40-68%. Возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек. В равной степени экскретируется печенью и почками. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, в связи с чем возможна кумуляция бисопролола в крови при нарушении функции печени и почек.

Проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется при артериальной гипертонии, стенокардии, сердечной недостаточности. Начальная доза при гипертонии составляет 5-10 мг в сутки, возможно увеличении дозы до 20 мг в день, при недостаточности функции печени и почек суточная доза не должна превышать 10 мг. Бисопролол не влияет на уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и на уровень тиреоидных гормонов, практически не влияет на потенцию у мужчин.

Бетаксолол - кардиоселективный β-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности и со слабо выраженными мембраностабилизирующими свойствами. Сила блокады β-адренорецепторов в 4 раза превышает эффекты пропранолола. Обладает высокой липофильностью. Хорошо (более 95%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. После однократного приема достигает максимальных концентраций в плазме крови через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на степень и скорость абсорбции. В отличие от других липофильных препаратов биодоступность при оральном приеме бетаксолола составляет 80-89%, что объясняется отсутствием эффекта «первого прохождения» через печень. Индивидуальность особенности метаболизма не влияет на вариабельность концентраций препарата в сыворотке крови, что позволяет ожидать более стабильного ответа на действие препарата при его применении. Степень снижения ЧСС пропорциональна дозе бетаксолола. Отмечается корреляция антигипертензивного эффекта с пиком концентрации бетаксолола в крови к 3-4 ч после приема и далее в течение 24 ч, зависимость эффекта от дозы. При регулярном приеме бетаксолола антигипертензивный эффект достигает максимальной величины через 1-2 недели. Бетаксолол метаболизируется в печени путем микросомального окисления, однако циметидин не изменяет концентрации препарата при совместном применении и не приводит к удлинению Т 1/2 . Т 1/2 составляет 14-22 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. У лиц старшего возраста Т 1/2 увеличивается до 27 ч.

Связывается с белками плазмы на 50-55%, из них с альбуминами на 42%. Заболевание печени и почек не влияет на степень связывания с белками, она не изменяется при одновременном приеме дигоксина, аспирина, диуретиков. Бетаксолол и его метаболиты выводится с мочой. Скорость элиминации препарата снижается только при тяжелой почечной и печеночной недостаточности. Особенности фармакокинетики бетаксолола не требуют изменения режима дозирования при тяжелой печеночной и умеренной почечной недостаточности. Коррекция дозы препарата необходима только в случае тяжелой почечной недостаточности и у пациентов, находящихся на диализе. Больным со значительной почечной недостаточностью, требующим гемодиализа, начальная доза бетаксолола составляет 5 мг в сутки, дозу можно увеличивать на 5 мг каждые 14 дней, максимальная доза - 20 мг. Начальная доза при гипертонии и стенокардии составляет 10 мг один раз в сутки, при небходимости дозу можно удвоить через 7-14 дней. Для усиления эффекта бетаксалол можно комбинировать с тиазидными диуретиками, вазодилататорами, аганистами имдазолиновых рецепторов, о 1 -адреноблокаторами. Преимуществом перед другими селективными β 1 -адренорецепторами является отсутствие снижения концентрации ЛПВП. Бетаксолол не оказывает влияния на процесс метаболизма глюкозы и компенсаторные механизмы при гипогликемии. По степени снижения ЧСС, АД, повышения толерантности к физической нагрузке у больных стенокардией эффекты бетаксолола не отличались от надолола.

Метопролол - селективный блокатор β 1 -адренорецепторов. Биодоступность метопролола составляет 50%, TS - 3-4 ч для лекарственной формы обычного высвобождения. С белками крови связывается около 12% препарата. Метопролол быстро оллапсаяяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высоких концентрациях, чем в плазме. Препарат подвергается интенсивному печеночному метаболизму в системе цитохрома P4502D6, имеет два активных метаболита - α-гидроксиметопролол и о-диметилметопролол. Возраст не влияет на концентрацию метопролола, цирроз увеличивает биодоступность до 84% и Т 1/2 до 7,2 ч. При хронической почечной недостаточность аккумуляции препарата в организме не происходит. У больных гипертиреозом снижается уровень достигаемой максимальной концентрации и площади под кинетической кривой. Препарат существует в виде метопролола тартрата (форм обычного и замедленного высвобожде-

ния), метопролола сукцината с длительным котролируемым высвобождением. Формы замедленного высвобождения имеют максимальную пиковую концентрацию активного вещества в 2,5 раза ниже форм обычного высвобождения, что имеет преимущество у пациентов с недостаточностью кровообращения. Фармакокинетические параметры для метопролола различного высвобождения в дозе 100 мг представлены в табл. 5.12.

Таблица 5.12

Фармакокинетика лекарственных форм метопролола

Метопролол сукцинат в форме контролируемого высвобождения имеет постоянную скорость высвобождения активного вещества, всасывание в желудке не зависит от приема пищи.

При АГ и стенокардии метопролол назначают 2 раза в день по 50-100-200 мг. Гипотензивный эффект наступает быстро, систолическое артериальное давление снижается через 15 мин, максимально - через 2 ч. Диастолическое давление снижается после нескольких недель регулярного приема. Формы замедленного высвобождения являются препаратами выбора при лечении недостаточности кровообращения. Клиническая эффективность ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности значительно увеличивается при добавлении к ним β-блокатора (исследования ATLAS, MERIT HF, PRECISE, MOCHA).

Атенолол - селективный βl -адреноблокатор, не обладающий собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Абсорбируется из желудочно-кишечного тракта приблизительно на 50%. Пик плазменной концентрации наступает через 2-4 ч. Почти не метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Около 6-16% связывается с белками плазмы. Т1/2 составляет 6-7 ч как при разовом, так и при длительном

назначении. После орального приема снижение сердечного выброса наступает уже через час, максимальный эффект между 2 и 4 ч и продолжительность не менее 24 ч. Гипотензивный эффект, как и у всех β-адреноблокаторов, не коррелирует с уровнем в плазме и нарастает после постоянного приема в течение нескольких недель. При АГ начальная доза составляет 25-50 мг, при отсутствии эффекта в течение 2-3 недель дозу увеличивают до 100-200 мг, разделенных на 2 приема. У пожилых при наличии ХПН рекомендуют коррекцию дозы при клубочковой фильтрации ниже 35 мл/мин.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ β -АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Таблица 5.13

Лекарственные взаимодействия


ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Побочные эффекты β-адреноблокаторов определяются их преимущественным блокирующим влиянием на тот или иной вид рецепторов; уровень липофильности определяет наличие побочных эффектов со стороны ЦНС (табл. 5.14).

Основными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются: синусовая брадикардия, развитие или нарастание степени атриовентрикулярной блокады, манифестация скрытой застойной сердечной недостаточности, обострение бронхиальной астмы или других обструктивных заболеваний легких, гипогликемия, нарушение поло-

Таблица 5.14

Характеристика побочных эффектов β-адреноблокаторов

Механизм развития

Описание

βl -блокада

Клинические: похолодание конечностей, сердечная недостаточность, редко - бронхоспазм и брадикардия.

Биохимические: небольшое изменение содержания калия в крови, мочевой кислоты, сахара и триглицеридов, повышение инсулинорезистентности, небольшое уменьшение ЛВП

β 2-блокада

Клинические: слабость, похолодание конечностей, бронхоспазм, гипертензивные реакции

Биохимические: повышение сахара и триглицеридов в крови, мочевой кислоты и калия, снижение ЛВП, повышение инсулинорезистентности

Липофильность

Расстройства ЦНС (нарушение сна, депрессия, кошмарные сновидения)

вой функции у мужчин, различные проявления ангиоспазма, общая слабость, сонливость, депрессия, головокружения, снижение быстроты реакции, возможность развития синдрома отмены (преимущественно для препаратов короткой продолжительности действия).

Противопоказания к применению β-адреноблокатаров. Препараты нельзя применять при выраженной брадикардии (менее 48 уд/мин), артериальной гипотонии (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.), бронхиальной астме, синдроме слабости синусового узла, нарушениях атриовентрикулярной проводимости высокой степени. Относительными противопоказаниями являются сахарный диабет в стадии декомпенсации, выраженные нарушения периферического кровообращения, выраженная недостаточность кровообращения в состоянии декомпенсации, беременность (для β-адреноблокаторов, не обладающих вазодилятирующим эффектом).

МЕСТО β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ

Монотерапия β-блокаторов эффективна для профилактики ангинозных приступов при стенокардии напряжения I-III функционального класса и у 30-50% больных мягкой и умеренной АГ для поддержания целевых цифр артериального давления.

По данным исследования HOT, для достижения целевого диастолического артериального давления ниже 85-80 мм рт.ст. 68-74% пациентам требуется комбинированная гипотензивная терапия. Комбинированная терапия для достижения целевых цифр артериального давления показана подавляющему большинству больных СД и хронической почечной недостаточностью.

Неоспоримыми преимуществами рациональных комбинаций является потенцирование гипотензивного эффекта за счет воздействия на различные звенья патогенеза артериальной гипертонии, улучшения переносимости препаратов, уменьшения числа побочных эффектов, ограничения контррегуляторных механизмов (брадикардии, повышение общего периферического сопротивления, артериоспазма, чрезмерного снижения сократительной способности миокарда и других), включающихся на начальных этапах назначения гипотензивных препаратов (табл. 5.15). Комбинированная гипотензивная терапия показана пациентам умеренной артериальной гипертонией, при наличии протеинурии, сахарного диабета, почечной недостаточности.

Эффективной комбинацией является сочетанное применение β-адреноблокатора и диуретика. Мочегонный и вазодилатирующий эффект диуретика ограничивает задержку натрия и повышение тонуса периферических сосудов, свойственных β-адреноблокаторам. β-адреноблокаторы в свою очередь подавляют активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой системы, характерных для диуретика. Возможно сдерживание β-адреноблокатором развития диуретической гипокалиемии. Привлекательна невысокая стоимость таких комбинаций.

Существуют комбинированные лекарственные формы: теноретик (50-100 мг атенолола и 25 мг хлорталидона), лопрессор HGT (50-100 мг метопролола и 25-50 мг гидрохлортиазида), корзоид (40-80 мг надолола и5мг бендрофлюметазида), вискальдикс (10 мг пиндолола и 5 мг клопамида), зиак (2,5-5-10 мг бисопролола и 6, 25 мг гирохлортиазида).

При сочетании с дигидропиридиновыми антагонистами медленных кальциевых каналов β-адреноблокаторы оказывают аддитивный эффект, противодействуют развитию тахикардии и активации симпатической нервной системы, свойственных начальной терапии дигидропиридинами. Такая комбинированная терапия показана пациентам гипертонией с ИБС, пациентам с тяжелой рефрактерной артериальной гипертонией. Логимакс - фиксированная комбинация с длительной системой высвобождения активных компонентов 50-100 мг метопролола и 5-10 мг фелодипина, избирательно действующего на прекапиллярные резистивные сосуды. 50 мг атенолола и 5 мг амлодипина входит в состав препарата теночек.

Сочетание β-адреноблокаторов и антагонистов кальция - верапамила или дилтиазема - опасно в плане значительного замедления атриовентрикулярной проводимости.

Благоприятно сочетание β-блокаторов и блокаторов a 1 -адренорецепторов. β-адреноблокаторы тормозят развитие тахикардии, характерной при назначении α-блокаторов. Блокаторы a 1 -адренорецепторов уменьшают такие эффекты β-адреноблокаторов, как повышение периферического сосудистого сопротивления, влияние на липидный и углеводный обмен.

Лекарственные препараты β-адреноблокаторов и ИАПФ, снижая активность ренин-ангиотензиновой системы, могут оказывать синергический гипотензивный эффект. Назначение ИАПФ не подавляет полностью образование ангиотензина II, так как имеются альтернативные пути его образования. Гиперренинемия, возникающая вследствие ингибирования ИАПФ, может быть снижена с помощью прямого подавляющего действия β-адреноблокаторов на секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек. Подавление секреции ренина уменьшит продукцию ангиотензина I и, опосредованно, ангиотензина II. Вазодилатирующие свойства ИАПФ могут уменьшить вазоконстрикторные эффекты β-адреноблокаторов. Доказан органопротективный эффект такой комбинации у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

Комбинация β-адреноблокатора и агониста имидазолиновых рецепторов (препарата центрального действия) может быть рациональна в комбинированной терапии артериальной гипертонии для достижения целевых цифр артериального давления у пациентов с метаболическими нарушениями (до 80% пациентов артериальной гипертонией страдает метаболическими нарушениями). Аддитивный

гипотензивный эффект сочетается с коррекцией инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе, дислипидемии, свойственных классу β-адреноблокаторов.

Таблица 5.15

Комбинированная антигипертензивная терапия с β-адреноблокаторами

Поделиться: