Самыми распространёнными среди населения земного шара являются сердечно-сосудистые заболевания, поэтому достаточно большой процент людей принимает «сердечные» препараты, причём это, как правило, не одно лекарство, а несколько. В этом случае встаёт вопрос о безопасном их сочетании. В этой статье мы расскажем об опасных комбинациях «сердечных» препаратов.

Термин «сердечные препараты» достаточно обобщённый и неконкретный. Под это описание подходят лекарства для лечения артериальной гипертензии, стенокардии, инфаркта миокарда, кардиомиопатий, нарушений ритма сердца и проводимости и многие другие. Чтобы внести некоторую ясность, надо оговориться, что в статье пойдёт речь о наиболее широко используемых лекарственных препаратах, влияющих на работу сердца, и об их возможных сочетаниях между собой.

Будут рассмотрены следующие группы препаратов:

Прим.: все препараты написаны по международному непатентованному названию (МНН).

I. Бета-адреноблокаторы:

1. неселективные: пропранолол, карведилол, окспренолол, пиндолол, надолол.
2. селективные: атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол, талинолол.

II . Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция):

1. недигидропиридиновые: верапамил, дилтиазем;
2. дигидропиридиновые: нифедипин, амлодипин, S-амлодипин, лерканидипин.

III. Ингибиторы АПФ: каптоприл, периндоприл, эналаприл, рамиприл, зофенаприл, фозиноприл, лизиноприл.

IV. Блокаторы рецепторов ангиотензина-II : лозартан, валсартан, кандесартан, ибресартан, телмисартан.

V. Диуретики:

1. тиазидные: гидрохлортиазид, хлорталидон.
2. тиазидоподобные: индапамид.
3. петлевые диуретики: фуросемид, торасемид.
4. калий-сберегающие диуретики: спиронолактон, эплеренон.

Прим.: в классификации приведены самые известные представители лекарственных препаратов. Если вы не нашли здесь свой препарат, то узнать, к какой группе он принадлежит можно, заглянув в инструкцию к нему (найти строку «фармакотерапевтическая группа»), либо в справочниках по лекарственным препаратам (Видаль, РЛС, справочник М.Д. Машковского).

Рекомендации по лечению артериальной гипертонии от 2013 г., разработанные Европейским Обществом Гипертонии и Европейским Обществом Кардиологов, установили следующие нерациональные (т.е. опасные) комбинации «сердечных» препаратов:

1. бета-адреноблокаторы + недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Эта комбинация является ГРУБОЙ ОШИБКОЙ со стороны врача, так как препараты обеих групп вызывают уменьшение ЧСС. При совместном назначении их суммарный эффект на показатель ЧСС настолько выражен, что могут возникнуть жизнеугрожающие состояния (вплоть до нарушения ритма сердца). Если по стечению обстоятельств пациенту возможно назначение только комбинации бета-адреноблокаторов с блокаторами кальциевых каналов, то из группы последних предпочтение отдают дигидропиридиновым препаратам (нифедипин, амлодипин, лерканидипин).

Прим.: комбинация бета-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция иногда применяется для контроля желудочкового ритма при постоянной форме фибрилляции предсердий. НО! Только в этом случае!

2. Ингибитор АПФ + калий-сберегающий диуретик. К калий-сберегающим диуретикам относятся спиронолактон и эплеренон. Как и все диуретики, группа калий-сберегающих препаратов выводит из организма лишнюю жидкость, сохраняя при этом калий в крови. Ингибиторы АПФ тоже способствуют накоплению калия в организме. При сочетании препаратов обеих групп может возникнуть опасное для сердца состояние – гиперкалиемия – способное вызвать остановку сердца в диастоле. Если врач назначил вам препарат любой из этих групп, вам нужно периодически проверять уровень калия (во время подбора дозы раз в неделю, когда подобрана оптимальная доза лекарства – раз в месяц). Норма калия плазмы крови для взрослых составляет 3,5-5,1 ммоль/л.

3. Бета-адреноблокатор и лекарственные препараты центрального действия. К последней группе относятся метилдопа, клонидин, моксонидин, рилменидин. У этих групп сходные механизмы действия, клинические эффекты, и – что самое важное – побочные явления. Из-за взаимного усиления нежелательных эффектов эти две группы не применяют совместно.

4. Ингибитор АПФ и блокатор рецепторов ангиотензина-II. Ранее это сочетание лекарственных препаратов было возможным, но с 2013 г. установлено, что комбинация этих двух групп отрицательно влияет на почки, вызывая в сравнительно короткие сроки почечную недостаточность.

В тех же Рекомендациях сказано о возможных, но о менее изученных сочетаниях лекарственных препаратов . Не исключено, что когда-нибудь эти комбинации перейдут в группу рациональных или опасных. К таким сочетаниям относятся следующие:

1. Ингибитор АПФ + бета-адреноблокатор;
2. Блокатор рецепторов ангиотензина-II + бета-адреноблокатор;
3. Дигидропиридиновые антагонисты кальция + бета-адреноблокаторы.

Рациональными и максимально безопасными являются следующие комбиниции препаратов:

1. Диуретик (тиазидный) + блокатор рецепторов ангиотензина-II;
2. Диуретик (тиазидный) + антагонист кальция;
3. Диуретик (тиазидный) + ингибитор АПФ;
4. Блокатор рецепторов ангиотензина-II + антагонист кальция;
5. Ингибитор АПФ + антагонист кальция.

Это, пожалуй, все особенности наиболее частых комбинаций «сердечных» препаратов. Конечно, в каждом отдельном случае в отношении конкретного препарата имеются свойственные только ему характеристики. Но базисными правилами в назначении нескольких «сердечных» лекарственных препаратов являются вышеизложенные.

3
1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
3 KГМА - филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Казань

Для цитирования: Ермолаева А.С., Дралова О.В., Максимов М.Л. Ингибитор АПФ третьего поколения фозиноприл в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями // РМЖ. 2014. №12. С. 906

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти вЕвропе исоставляют более 4,3млн смертей ежегодно. Артериальная гипертензия (АГ) относится кчислу наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний (около 40% взрослого населения РФимеют повышенный уровень АД) иявляется важнейшим фактором риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда иострое нарушение мозгового кровообращения, определяющих высокую смертность виндустриально развитых странах .

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) рассматривается как основной фактор регуляции АД и гомеостаза, играет центральную роль в возникновении АГ и ее последствий, выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума, начиная с этапа воздействия факторов риска, потенциирования развития атеросклероза, эндотелиальной дисфункции, ишемической болезни сердца (ИБС), гипертрофии ЛЖ, ремоделирования миокарда и завершая финальной сердечной недостаточностью, а также развитием хронической болезни почек (ХБП) .

В настоящее время для лечения АГ рекомендованы 5 основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), b-адреноблокаторы (БАБ), диуретики . На фоне антигипертензивной терапии возможно изменение активности РААС. Одним из путей снижения ее активности является подавление синтеза ангиотензина II .

иАПФ представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН). Актуальность их применения в практике лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы обусловлена эффектами блокады нейрогуморальных систем, вазо-, кардио- и нефропротективными свойствами .

В течение последних лет неуклонно растет количество иАПФ, дифференцирующихся по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензинпревращающего фермента .

В основе клинически значимых фармакологических эффектов иАПФ лежит их способность подавлять активность фермента (АПФ или кининаза II), превращающего ангиотензин I в. ангиотензин II, и таким образом влиять на функционирование РААС. Ангиотензин II считается основным эффекторным звеном РААС . Ангиотензин II, активируя АТ1-рецепторы, обладает мощным вазоконстрикторным действием. Под воздействием ангиотензина II происходит сокращение гладкомышечных клеток, усиливается сократимость миокарда, повышается продукция альдостерона, а также экскреция катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и симпатических нервных окончаний. Ангиотензин II также регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. В дополнение к физиологическим функциям локально продуцированный ангиотензин II вызывает воспаление, пролиферацию клеток, митоз, апоптоз, миграцию и дифференцирование клеток, регулирует генную экспрессию биоактивных веществ и активирует множественные внутриклеточные сигнальные пути, многие из которых способствуют повреждению тканей .

иАПФ снижают секрецию альдостерона и вазопрессина, препятствуют разрушению брадикинина. Брадикинин, накапливаясь в эндотелии, действуя через β 2-рецепторы брадикинина, вызывает релаксацию гладких мышц сосудов и способствует высвобождению зависимого от эндотелия релаксирующего фактора и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е2). Кроме того, под влиянием иАПФ снижается синтез других сосудосуживающих и антинатрийуретических веществ (норадреналина, аргинина-вазопрессина, эндотелина-1), участвующих в патогенезе кардиальной дисфункции и АГ. Основные органопротективные эффекты иАПФ обусловлены блокадой АПФ в различных тканях (например, сосудах, почках, сердце) .

Различают следующие основные фармакологические эффекты иАПФ: гемодинамические, нейрогуморальные, антипролиферативные, почечные и др. .

Гемодинамический эффект иАПФ реализуется через их способность снижать общее периферическое сосудистое сопротивление, вызывать натрийурез, однако влияние на ЧСС невелико. Уменьшение тонуса периферических сосудов также происходит в результате блокады тканевого АПФ, что приводит к уменьшению содержания ангиотензина II в. органах-мишенях (например, сосудистой стенке). У пациентов с нормальным и повышенным АД без сердечной недостаточности иАПФ практически не влияют на минутный объем сердца и ударный объем. В отличие от других вазодилататоров иАПФ не вызывают рефлекторной тахикардии, по-видимому, за счет воздействия на барорецепторы, усиления парасимпатической активности и, возможно, уменьшения симпатической активности. Также не происходит изменений ЧСС во время физической нагрузки. Применение иАПФ улучшает способность кардиомиоцитов к релаксации. иАПФ уменьшают гипертрофию левых отделов сердца у пациентов с ИБС, АГ, страдающих инсулинонезависимым сахарным диабетом (СД) и сердечной недостаточностью. Также иАПФ уменьшают эндотелиальную дисфункцию. Данное свойство связывают с ослаблением вазоконстрикции и усилением выработки оксида азота в результате увеличения образования брадикинина при блокаде АПФ .

У пациентов с ХСН иАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, замедляют прогрессирование болезни и улучшают прогноз, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации. Это обусловлено их способностью вызывать как артериальную, так и венозную вазодилатацию. Венозная вазодилатация повышает емкость венул, уменьшает нагрузку на правое предсердие, вследствие этого уменьшается давление в легочной вене, снижается нагрузка объемом левого желудочка и уменьшается застой по малому кругу кровообращения .

Артериальная вазодилатация приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и увеличению сердечного выброса. Короткий курс приема иАПФ сопровождается уменьшением содержания ангиотензина II, однако по механизму отрицательной обратной связи увеличивается выброс ренина и уровень ангиотензина I. Ангиотензин II обладает мощным вазоконстрикторным действием на мускулатуру гладкомышечных клеток, усиливает сократимость миокарда, стимулирует продукцию альдостерона, активирует экскрецию катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и из симпатических нервных окончаний, стимулирует симпатическую нервную систему, усиливает жажду и желание употреблять соленую пищу. Также ангиотензин II регулирует транспорт натрия с помощью эпителиоцитов кишечника и почек. Кроме того, иАПФ уменьшают содержание в плазме эпинефрина, норэпинефрина и вазопрессина .

Помимо этого, к повышению уровня ангиотензина I приводит увеличение концентрации брадикинина, а также активация альтернативных путей превращения ангиотензина I в. ангиотензин II. Таким образом, применение иАПФ повышает уровень кининов, простациклина и окиси азота. При длительном применении иАПФ уменьшается выработка альдостерона, в норме стимулируемая гиперкалиемией, гипермагниемией и АКТГ, что приводит к усилению выведения натрия и воды .

При длительном применении иАПФ возникает антипролиферативный эффект: снижение гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и миокарда, уменьшение пролиферации внеклеточного матрикса. Возможными механизмами действия иАПФ на уменьшение гипертрофии миокарда считаются: механическая причина за счет уменьшения преднагрузки и постнагрузки, а также уменьшение симпатической активности и снижение стимуляции роста. Кроме того, иАПФ уменьшают образование коллагена за счет уменьшения содержания ангиотензина II, который действует как непосредственно на фибробласты, так и косвенно за счет стимуляции секреции альдостерона. Торможение роста и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в медии артерий приводит к увеличению их просвета, а также восстановлению и улучшению эластичности артериальной стенки. Таким образом, нормализуется центральная гемодинамика и снижается периферическое сосудистое сопротивление .

Известны относительно новые данные по объяснению антифибротического действия иАПФ на миокард при АГ. Исследователи считают, что этот эффект иАПФ является результатом блокады гидролиза N-ацетил-серил- аспартил-лизил-пролина, приводящей к уменьшению пролиферации фибробластов, воспалительных клеток, экспрессии трансформирующего фактора роста и отложению коллагена. Помимо этого, иАПФ препятствуют апоптозу кардиомиоцитов .

иАПФ оказывают благоприятный эффект на почки, т. к. расширяют преимущественно эфферентные артериолы и меньше влияют на афферентные. Таким образом снижается внутриклубочковое давление, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный кровоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации. Несмотря на уменьшение сосудистого сопротивления в клубочках, скорость клубочковой фильтрации остается неизмененной или увеличивается вместе с фильтрационной фракцией. В результате улучшения почечной гемодинамики возрастает натрийурез, уменьшается выработка альдостерона, что приводит к замедлению прогрессирования нефропатии .

РААС играет важную роль в патогенезе и прогрессировании атеросклероза. Таким образом, при назначении иАПФ замедляется развитие атеросклероза вследствие блокады образования ангиотензина II и увеличения концентрации брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию .

В опубликованном сравнительном анализе трех исследований (HOPE, EUROPA, PEACE) по влиянию иАПФ у 29 805 пациентов с наличием атеросклероза, но без дисфункции левого желудочка, на показатели общей смертности, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий показано, что назначение иАПФ приводит к достоверному снижению общей (7,8 против 8,9%, p=0,0004) и сердечно-сосудистой (4,3 против 5,2%, p=0,0002) смертности, нефатальных инфарктов миокарда (5,3 против 6,4%, p=0,0001), мозговых инсультов (2,2 против 2,8%, p=0,0004), сердечной недостаточности (2,1 против 2,7%, p=0,0007) и проведению аортокоронарного шунтирования (6,0 против 6,9%, p=0,0036). Авторы заключили, что назначение иАПФ должно быть рассмотрено у всех пациентов с промежуточным риском при наличии атеросклеротического процесса .

Таким образом, иАПФ показаны для лечения АГ (класс IA). У больных АГ первичной целью лечения является контроль АД, который может быть достигнут с помощью различных препаратов, снижающих риск сердечно-сосудистых осложнений при длительной терапии. иАПФ рассматривают также в качестве средств первой линии у больных с сердечной недостаточностью, систолической дисфункцией левого желудочка или СД, перенесших ИМ или инсульт, а также у пациентов группы высокого риска коронарной болезни сердца .

За последние десятилетия исследованы более 30 химических соединений, относящихся к классу иАПФ. Одним из наиболее эффективных, безопасных и экономичных иАПФ является фозиноприл натрия (Моноприл). Клинически важным отличием фозиноприла от многих других иАПФ является наличие в его химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств, отличающих его от других препаратов данного класса, и позволяет отнести его к третьей, наиболее современной, генерации иАПФ .

Фозиноприл является пролекарством и действует после всасывания и трансформации (в печени, слизистой ЖКТ, почках, кровяном русле) в активный метаболит — фозиноприлат, который связывается с белками плазмы крови (95-98%). Период полувыведения фозиноприла составляет 12-15 ч, что обусловливает его длительное антигипертензивное действие и прием 1 р./сут. Препарат отличается чрезвычайно высокой липофильностью — индекс липофильности фозиноприлата составляет более 2,0 ЕД, тогда как у эналаприлата — 0,108 ЕД. Это облегчает проникновение фозиноприлата через клеточные мембраны и позволяет подавлять активность не только циркулирующей, но и тканевой РААС в сердце, легких, почках и головном мозге. Экспериментально показано, что фозиноприлат ингибирует АПФ в сердечной мышце в большей степени, чем рамиприлат и эналаприлат, что лежит в основе более выраженного (по сравнению с другими иАПФ) гипотензивного и кардиопротективного эффектов. В отличие от других иАПФ (каптоприла, эналаприла, лизиноприла и др.), которые выводятся из организма преимущественно почками, для фозиноприла характерны два основных пути элиминации — почечный и печеночный (с желчью) в соотношении 1:1. Причем при снижении функции почек увеличивается выведение активного метаболита с желчью и, наоборот, при печеночной недостаточности возрастает его экскреция с мочой . Это делает препарат наиболее эффективным у пожилых, а также у пациентов с патологией печени и почек.

Клинически значимым преимуществом фозиноприла, отличающим его от большинства других иАПФ, является хорошая переносимость. Так, у больных с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA частота побочных эффектов при применении фозиноприла и плацебо практически не отличалась. Отмечается крайне низкая частота возникновения сухого кашля. Отмечено, что сухой кашель, вызываемый другими иАПФ, ослабевает или даже полностью исчезает при переходе на фозиноприл. Так, в двойном слепом сравнительном исследовании с эналаприлом показано достоверно более редкое возникновение кашля при назначении фозиноприла. В это исследование были включены 179 больных, уже прекративших прием иАПФ из-за развития кашля. Попытка возобновления лечения была гораздо более успешной при выборе фозиноприла — повторное развитие кашля наблюдалось более чем вдвое реже по сравнению с эналаприлом. Также при его применении наблюдается меньшее число клинических и биохимических побочных эффектов, особенно в «группах риска» — у пожилых гипертоников или больных СД. Фозиноприл отличает и удобный режим дозирования — однократный прием обеспечивает 24-часовой контроль АД (соотношение остаточного к пиковому эффекту — 64%) и предотвращает его повышение в ранние утренние часы. Начальная суточная доза фозиноприла при АГ составляет 10 мг однократно с возможным последующим увеличением до 20-40 мг. При ХСН начальная суточная доза — 5-10 мг (у больных с гипотонией — 2,5-5 мг), средняя терапевтическая — 10-20 мг, максимальная — 20-40 мг .

В исследовании FOPS (757 больных старше 60 лет) целевой уровень АД за 12 нед. лечения фозиноприлом был достигнут у 80% пациентов, причем части из них дополнительно назначали 12,5 мг гидрохлоротиазида для достижения лучшего терапевтического результата. В исследовании FLIGHT (19 432 больных с АГ, 989 из них — старше 75 лет) через 12 нед. от начала лечения целевое АД было достигнуто у 79,8% пациентов. Отмечено, что антигипертензивная активность фозиноприла постепенно возрастает в первые несколько недель лечения, АД чаще достигает целевых уровней без проявления элементов компенсаторных нарушений сердечного ритма, а отмена препарата не приводит к быстрому подъему АД. Действие фозиноприла, как правило, не зависит от возрастно-половых особенностей и массы тела больных .

При проведении российской программы ФЛАГ (Фозиноприл при Лечении Артериальной Гипертонии) оценивалась вероятность достижения целевых уровней АД у больных с мягкой и умеренной АГ в амбулаторных условиях при монотерапии фозиноприлом (10-20 мг/сут) или его сочетании с гидрохлоротиазидом. Всего в исследование были включены 2557 пациентов, из которых 26,7% составили лица старше 60 лет. Целевое АД достигнуто у 62,1% пациентов. Побочные эффекты отмечены у 8,3% больных, причем только у 5,2% потребовалась отмена препаратов .

В исследование ФАГОТ (Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ фозиноприла в амбулаторном лечении больных Артериальной Гипертензией Осложненного Течения) были включены 2596 пациентов с мягкой или умеренной АГ и наличием двух факторов риска сердечно-сосудистых осложнений. Сравнивалась эффективность монотерапии фозиноприлом или его сочетания с гидрохлоротиазидом и общепринятой терапии (диуретиками, БАБ, антагонистами кальция) у пациентов разного возраста. Целевое АД при приеме фозиноприла и гидрохлоротиазида достигнуто у 67,8% пациентов. Показано, что скорость достижения гипотензивного эффекта и его выраженность при применении фозиноприла не различаются у пациентов пожилого и молодого возраста, но выше, чем при использовании традиционной схемы лечения. По сравнению с другими препаратами фозиноприл выгодно отличала простота приема и затратная экономичность .

Фозиноприл является эффективным в предупреждении и обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) при АГ, т. е. он не только снижает АД, но и способствует регрессу структурного ремоделирования камер сердца. В течение 9 мес. масса миокарда ЛЖ снижается у лиц с выраженной гипертрофией на 5 г, а в группе сравнения — нарастает. Подобное наблюдение очень важно, поскольку гипертрофия стенки ЛЖ — один из ключевых предикторов сердечно-сосудистых катастроф. Препарат также благоприятно воздействует на течение атеросклероза сонных артерий. Показано, что толщина комплекса интима-медиа в этом участке сосудистого русла через 36 нед. регулярного приема препарата снижается на 0,0278±0,03 мм, в то время как вне приема фозиноприла данный показатель только увеличивается.

Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования PHYLLIS продемонстрировали тормозящий эффект терапии фозиноприлом (20 мг/сут) на прогрессирование атеросклероза сосудов каротидного бассейна, т. е. антиатерогенное действие. В исследовании участвовали 508 больных АГ с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонных артерий и их крупных ветвей. Средний срок наблюдения составил 2,6 года. Толщина комплекса интима-медиа, как и зона атеросклеротического поражения, у больных, принимавших фозиноприл, достоверно и сходно уменьшалась. Таким образом, уже в нескольких исследованиях продемонстрировано, что фозиноприл оказывает антиатерогенное действие у больных АГ, по крайней мере на отдельных участках сосудистого русла .

Фозиноприл также способен улучшать диастолическую функцию ЛЖ у молодых лиц с мягкой АГ без гипертрофии стенки ЛЖ. В исследовании приняли участие 66 молодых людей (средний возраст 36 лет) со средней продолжительностью АГ, согласно медицинской документации, 5,4 года. Доза фозиноприла составила 20 мг/сут. Группа контроля получала комбинацию гидрохлоротиазида и гидралазина. Монотерапия фозиноприлом продемонстрировала неоспоримые преимущества в нормализации диастолической функции ЛЖ и профилактике гипертрофии ЛЖ .

Для подтверждения собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, проведено исследование PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial). Исследование включало 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначали 2 препарата в течение 46 мес.: правастатин и фозиноприл, каждый из которых имел плацебо-контроль. Основной целью данного исследования была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией, нормальным уровнем АД и общего холестерина. За первые 3 мес. уровень альбуминурии существенно снизился у больных, получавших фозиноприл, что сохранялось на протяжении 4 лет наблюдения. Применение правастатина не сопровождалось изменением микроальбуминурии. В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта, но не влиял на риск инфаркта миокарда .

Применение фозиноприла — длительно действующего иАПФ, характеризующегося взаимно компенсирующимися путями экскреции с мочой и желчью, — сопряжено с минимальным риском кумуляции при хронической почечной недостаточности, в т. ч. выраженной (клиренс эндогенного креатинина <30 мл/мин). Аргументом в пользу выбора именно этого препарата у больных ХСН с исходными гиперкреатининемией и/или снижением СКФ является установленный в клинических исследованиях минимальный по сравнению с другими иАПФ риск нарастания сывороточных концентраций креатинина и калия. У пожилых больных с изолированной систолической АГ (исследование FOPS), у которых вероятность провокации ухудшения функции почек иАПФ максимальна, применение фозиноприла не было сопряжено с появлением признаков почечной недостаточности. Безопасность фозиноприла с точки зрения влияния на функцию почек установлена и в крупных отечественных контролируемых исследованиях (проект «Три Ф») .

При сравнении фозиноприла и нифедипина в виде длительно действующей гастроинтестинальной терапевтической системы (ГИТС) у 241 больных с паренхиматозными заболеваниями почек и хронической почечной недостаточностью, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазмы крови, проводилось лечение фозиноприлом 10-20 мг/сут в сравнении с нифедипином продленного действия 30-60 мг/сут. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36% больных в группе, получавшей нифедипин, и 21% пациентов (p<0,05) в группе, получавшей фозиноприл, достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином — возрос на 7% .

Заключение. иАПФ фозиноприл (Моноприл) — эффективный современный препарат, который позволяет не только достичь целевого уровня АД у пациентов с АГ, но также имеет доказанные кардио-, вазо- и нефропротективные эффекты и способен тормозить атеросклеротический процесс. Фозиноприл (Моноприл) может служить препаратом выбора в качестве гипотензивной терапии АГ у лиц всех возрастных групп. Для обеспечения оптимального органопротективного эффекта фозиноприл может с успехом применяться как в монотерапии, так и в комбинации, в т. ч. с тиазидными диуретиками или антагонистами кальция. Соединяя в себе разностороннюю эффективность, хорошую переносимость и простоту использования, фозиноприл может быть рекомендован для терапии пациентов с АГ, в т. ч. в сочетании с ХБП, ИБС и ХСН.

Литература

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5-26.
2. Чазова И.Е., Ратова Л. Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: Руководство по артериальной гипертонии / Под ред. Е. И. Чазова, И. Е. Чазовой. М.: Медиа Медика, 2005. С. 784.
3. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Выбор комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков в лечении артериальной гипертензии в новой редакции российских рекомендаций: фокус на лечение пожилых пациентов // Фарматека. 2011. № 8. С. 42-49.
4. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В. С. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению: Серия «Библиотека врача-специалиста ». М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 864 с.
5. Карпов Ю. А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов // РМЖ. 2009. № 23. С. 1548-1554.
6. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. архив. 2004. № 6. С. 39-47.
7. Медведев И.Н., Кумова Т.А., Гамолина О. В. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии артериальной гипертонии // Российский кардиологический журнал. 2009. № 4. С. 82-84.
8. Jacoby D.S., Rader D. J. Renin -angiotensin system and atherothrombotic disease: from genes to treatment // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163(10). P. 1155-1164.
9. Остроумова О.Д., Максимов М. Л. Место ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в лечении артериальной гипертонии у различных групп пациентов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. № 9 (7). С. 90-96.
10. ESH-ESC Guidelines Committee. 2013 guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2013. Vol. 31. P. 1281-1357.
11. Клиническая фармакология / Под ред. В. Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 1056 с.
12. Чазов Е.И., Чазова И. Е. Руководство по артериальной гипертонии. М., 2005. 734 с.
13. Арутюнов Г.П., Чернявская Т. К. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики // Качество жизни. Медицина. 2005. № 3. С. 22-27.
14. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. Е. И. Чазова, Ю. Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. 972 с. (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 6).
15. Таяновская Ю.В., Лелюк В.Г., Кутузова А.Б. и др. Методология и прикладное значение исследования функции эндотелия в общеклинической практике и клинике радиационной медицины // Эхография. 2001. Т. 2, № 4. С. 384-396.
16. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф. Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2001. № 5. С. 100-104.
17. Метелица В. И. Клиническая фармакология сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: Миа, 2005. 926 с.
18. Клиническая фармакология: национальное руководство (Серия «Национальные руководства»). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 976 с.
19. Stella A., Zanchetti A. Control of renal renin release // Kidney Int. 1987. Vol. 31 (Suppl. 20). P. 89-94.
20. Диагностика и лечение в кардиологии: учебн. пособие для студ. медвузов / Под ред. Майкла Х. Кроуфорда; пер. с англ. яз.; под общ. ред. акад. РАМН Р. Г. Оганова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 800 с.
21. Алмазов В.А., Беркович О.А., Ситникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте // Кардиология. 2001. № 5. С. 26-29.
22. Griendling K.K. et al. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle // New concepts — Hypertension. 1997. Vol. 29. P. 366-373.
23. Карпов Ю. А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2009. № 18. С. 1122-1127.
24. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. № 7. Р. 20-39.
25. Ратманова А. Ингибиторы РААС в нефропротекции. Целесообразна ли комбинация ингибиторов АПФ и БРА? // Med. Review. 2008. № 3 (03). С. 74-80.
26. Freedman J.E., Loscalzo J. Nitric oxide and its relationship to thrombotic disorders // J. Thromb. Haemost. 2003. Vol. 1(6). Р. 1183-1188.
27. Шишкин А.Н., Лындина М. Л. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. № 4. С. 315-319.
28. Преображенский Д.В., Маревич А.В., Романова Е.И. и др. Микроальбуминурия: диагностическое, клиническое и прогностическое значение (часть вторая) // Российский кардиологический журнал. 2000. № 4. С. 78-85.
29. С. А. Бойцов, А. М. Уринский, Р. Л. Кузнецов, Ю. М. Поздняков Структура факторов риска, поражений органов-мишеней и метаболических изменений у больных артериальной гипертензией в различных возрастных группах — Кардиология. — 2009. — № 4. — С. 19-24.
30. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Тарасов А.В. и др. Оценка органопротективных эффектов современных антигипертензивных препаратов // Вестник РГМУ. 2006. № 4 (51). С. 22-27.
31. Преображенский Д.В., Савченко М.В., Кектев В.Г., Сидоренко Б. А. Фозиноприл — первый представитель нового поколения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Кардиология. 2000. № 5. C. 75-81.
32. Краснова Е. А. Фозиноприл в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2006. № 4.
33. Отрохова Е. В. Фозиноприл в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией: проблема оптимального выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента // Фарматека. 2006. № 20. С. 28-32.
34. Агеев Ф.Т., Мареев В. Ю. Моноприл (фозиноприл) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. 2000. Т. 8. С. 11-16.
35. Geluk C.A., Asselbergs F.W., Hillege H.L. et at. Impact of statins in microalbuminuric subjects with the metabolic syndrome: a substudy of the PREVEND Intervention Trial // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26(13). P. 1314-1320.
36. Huang K., Dai G. The effect and mechanism of forsinopril on ventricular hypertrophy of SHR and left ventricular pressure overloading rat // J. Huazriong. Univ. Sci Technolog. Med. Sci. 2002. Vol. 22. P. 17-20.
37. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. et al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function // Clin. Pharmacol. Ther. 1991. Vol. 49. P. 457-467.
38. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment // J. Clin. Pharmacol. 1995. Vol.35. P. 145-150.
39. Deedwania P. C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure // Heart Failure. 1995. Vol. 11. P. 3.
40. Levinson B., Graney W.F., DeVault A.R. et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension. // Am. J. Hypertens. 1989. Vol. 2 (pt2). 8A.
41. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Outcome results of the fosinipril vs amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM // Diabetes Care. 1998. Vol. 21. P. 597-603.
42. Стуров Н. В. Место ингибитора АПФ фозиноприла в лечении артериальной гипертонии // Трудный пациент. 2007. № 2.
43. Vetter W. Treatment of senile hypertension: the Fosinopril in Old Patients Study (FOPS) // AJH. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
44. Berdah J., Guest M., Salvador M. Study of the efficacy and safety of fosinopril in general practice in 19,435 hypertensive patients (FLIGHT Study) // Ann. Cardiol. Angiol. 1998. Vol. 47(3). P. 169-175.
45. Карпов Ю. А. Фозиноприл при лечении артериальной гипертонии (ФЛАГ): российская программа оценки практической достижимости целевых уровней артериального давления // РМЖ. 2001. Т. 9. № 10. С. 406-410.
46. Чазова И. Е. Первые результаты исследования ФАГОТ // Consihum Medicum. 2002. Т. 4. № 11. С. 596-598.
47. Tasic I.S., Mijalkovic D., Djordjevic D. et al. Effect of fosinopril on progression of the asymptomatic carotid atherosclerosis and left ventricular hypertrophy in hypertensive patients // Srp. Arh. Celok. Lek. 2006. Vol. 134(3-4). P. 106-113.
48. Zanchetti A., Crepaldi G., Bond M.G. et al. Different effects of antihypertensive regimens based on fosinopril or hydrochlorothiazide with or without lipid lowering by pravastatin on progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of PHYLLIS- a randomized double-blind trial // Stroke. 2004. Vol. 35(12). P. 2807-2812.
49. Chang N.C., Shih C.M., Bi W.F. et al. Fosinopril improves left ventricular diastolic function in young mildly hypertensive patients without hypertrophy // Cardiovasc. Drugs Ther. 2002. Vol. 16(2). P. 141-147.
50. Мухин Н.А., Фомин В.В., Моисеев С.В., Хамхоева М. С. Хроническая сердечная недостаточность и поражение почек: перспективы лечения // Consilium Medicum. 2008. № 09.
51. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. et al. Comparison of the steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril and enalapril in patients with chronic hepatic and renal insufficiency // Clin. Pharmacokinet. 1991. Vol. 20. P. 420-427.
52. Vetter W. Treatment of senile hypertension. The Fosinopril in Old Patiets Study (FOPS) // Am. J. Hypertens. 1997. Vol. 10. S. 255-261.
53. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И. Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект Три Ф (ФЛАГ, ФАСОН, ФАГОТ) // Сердечная недостаточность. 2003. № 4 (5). С. 2-6.

Catad_tema Артериальная гипертензия - статьи

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии

Ю.А.Карпов

РКНПКМЗ РФ, Москва

Снижение повышенного артериального давления (АД) - это, безусловно, важная задача лечения больных с артериальной гипертонией (АГ), а надлежащий контроль за уровнем давления по-прежнему является важнейшим инструментом в лечении этого крайне распространенного заболевания . Сегодня выбор антигипертензивных препаратов достаточно велик - от диуретиков до препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) на разных уровнях. Однако, наиболее привлекательны препараты, обладающие помимо АД-снижающего действия, дополнительными, в первую очередь органопротективными свойства, что в конечном итоге должно обеспечить улучшение прогноза у больных с АГ при их длительном применении. В этом плане целенаправленное создание ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) является огромным достижением в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний . Этот класс препаратов соединяет в себе преимущества высокой антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости с обеспечением высокого качества жизни с доказанным кардио-, васкуло- и ренопротективным действием и, что особенно важно, снижением частоты сердечно-сосудистых осложнений и увеличением продолжительности жизни больных при их длительном применении .

Механизм действия.

Ингибиторы АПФ действуют, конкурентным способом связывая активный каталитический фрагмент этого фермента и блокируя, тем самым, переход ангиотензина I в биологически активный пептид ангиотензин II (АII). Первоначально созданный для ингибирования АПФ в плазме и снижения уровня АII в плазме, этот класс препаратов оказывает гипотензивное действие, вероятно, и через другие механизмы .

Доказано, что в различных органах имеются все компоненты для образования АII локально (АПФ продуцируется эндотелиальными клетками сосудов, а также клетками таких органов, как сердце, почки, головной мозг и надпочечники), что получило название тканевых или локальных РАС .

Помимо контроля за продукцией АII из ангиотензина I, АПФ является одним из ферментов, ответственных за деградацию брадикинина, который является не только мощным прямым вазодилятатором, но и способствует освобождению из эндотелиальных клеток двух других дилятаторов - эндотелий продуцируемого релаксирующего фактора (оксида азота - N0) и простагландинов. Однако, до последнего времени остается неясным вопрос насколько антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ связан с брадикинином. Предполагаемое антиатеросклеротическое действие ингибиторов АПФ может быть связано как с подавлением синтеза АII, так и активизацией системы N0 и простагландинов через систему брадикинина .

Ингибиторы АПФ также уменьшают симпатическую активность, что позволяет их рассматривать как непрямые антиадренергические вещества, и предотвращают задержку соли и воды вследствие снижения уровня альдостерона. Таким образом, под влиянием ингибиторов АПФ происходит снижение продукции АII и секреции альдостерона, увеличивается AI, брадикинин и ренин.

Основные представители класса ингибиторов АПФ.

Несмотря на принадлежность к одному классу, ингибиторы АПФ (в настоящее время зарегистрировано более десятка только оригинальных препаратов) отличаются друг от друга по типу связывания и прочности связывания с ферментом, наличию или отсутствию пролекарства, степени липофильности, длительности действия, путям элиминации или экскреции (таблица). Каптоприл имеет в составе лиганды, связывающейся с АПФ, сульфгидрильную группу, является активным лекарством, оказывающим действие без преобразования в печени, и выводится почками. Большинство ингибиторов АПФ представляют пролекарства, которые в результате эстерификации в печени трансформируются в активный метаболит. Вследствие более устойчивых связей с АПФ, они оказывают более длительное гипотензивное действие. В таблице указывается на препарат спираприл, с которым пока еще недостаточно хорошо знакомы большинство врачей нашей страны. Спираприл является карбоксилсодержащим препаратом (пролекарство), к особенностям которого можно отнести длительный период полувыведения (около 40 ч), что обеспечивает 24-часовой контроль за уровнем АД при однократном приеме 6 мг в сутки .

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов АПФ (по LH. Opie с модификациями)

Следует отметить, что в настоящее время нет оснований предполагать, что механизмы антигипертензивного действия отличаются у разных ингибиторов АПФ .

Так как все ингибиторы АПФ выводятся, главным образом, почками, их дозы должны быть уменьшены у пожилых и у больных с нарушением функции почек и повышенным уровнем сывороточного креатинина. Например, при почечной недостаточности дозу эналаприла следует уменьшить наполовину, если клиренс креатинина падает ниже 30 мл/мин. Исключением являются фозиноприл и спираприл, коррекция доз которых при почечной недостаточности не требуется. Фармакокинетика спираприла изучалась у 34 больных с поражением почек различной тяжести клиренсом креатинина от 11 до 126 мл/мин [&]. Всех больных, участвующих в исследовании, разделили на 4 группы в зависимости от клиренса креатинина. Хотя было отмечено повышение максимума концентрации и площади под кривой "концентрация препарата в плазме - время" (AUC) в соответствии со снижением скорости клубочковой фильтрации, не удалось обнаружить достоверного увеличения минимума концентрации препарата в плазме, как после однократного приема спираприла 6 мг, так и после 4-х недельного лечения в этой дозе. Данные этого исследования указывают на отсутствие кумуляции препарата даже у больных с клиренсом креатинина ниже 20 мл/мин.

Антигипертензивная эффективность ингибиторов АПФ и результаты клинического применения.

В качестве монотерапии ингибиторы АПФ нормализуют или значительно снижают АД у 60-70 % больных АГ, что вполне сравнимо с другими антигипертензивными препаратами . Быстрота развития антигипертензивного действия каптоприла позволяют использовать его для купирования гипертонического криза, в том числе при приеме под язык. Снижение АД при использовании других представителей этого класса наблюдается в первые часы после приема препарата, однако судить окончательно об антигипертензивном эффекте можно лишь через несколько недель регулярного приема. Например, в одном из исследований спираприл в суточной дозе 6 мг однократно уже на 2 неделе лечения снизил систолическое и диастолическое АД (-12 мм рт. ст. и 11 мм рт. ст.), на 8 неделе снижение было более выраженным (-18 мм рт.ст. и -17 мм рт. ст. соответственно).

Эффективность ингибиторов АПФ доказана у больных с мягкой, умеренной и тяжелой АГ (повышение АД I, II, III степени по ВОЗ, 1999 г.), а также при лечении злокачественной АГ. Выраженность антигипертензивного эффекта зависит от индивидуальных особенностей развития АГ, состояния РАС (вазоренальная гипертония или ее гиперактивность на фоне длительного применения диуретиков), соблюдения ограничения соли (усиление эффекта), сопутствующей терапии (нестероидные противовоспалительные препараты снижают эффект) и других факторов.

За последние годы был проведен целый ряд исследований по оценке антигипертензивного действия ингибиторов АПФ в условиях реальной клинической практики, Одним из таких исследований является КВАДРИГА - Квадроприл (спираприл) у больных с эссенциальной АГ, которое недавно завершилось в 11 регионах нашей страны. В это открытое несравнительное исследование было включено 235 больных (128 женщин) в возрасте от 25 до 74 лет (средний возраст 51 год) с АГ 1 и 2 степенью повышения АД. В ходе 3-х месячного наблюдения на фоне спираприла в дозе 6 мг однократно в сутки (при недостаточном эффекте возможно присоединение гидрохлортиазида 12,5-25 мг) АД в среднем снизилось со 158/98 до 132/83 мм рт. ст.. Таким образом, в этом крупном исследовании была продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность и хорошая переносимость спираприла у больных с АГ, что вполне согласуется с результатами других работе этим препаратом, проведенных в нашей стране и за рубежом .

При недостаточном антигипертензивном эффекте рекомендуется комбинация ингибиторов АПФ в первую очередь с диуретиками, а также с антагонистами кальция, бета-блокаторами и препаратами центрального действия . Перспективно сочетание с блокаторами ангиотензиновых рецепторов 1 типа, однако необходимы дальнейшие исследования .

Важно отметить, что частота сердечных сокращений, ударный объем и минутный объем сердца остаются без изменений при применении ингибиторов АПФ у больных с АГ.

Клинические преимущества ИАПФ.

Ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на целый ряд важных метаболических показателей и обладают дополнительными благоприятными эффектами, некоторые из которых не связаны со снижением АД.

При назначении этого класса сохраняется хорошее качество жизни (нормальная сексуальная активность, реакция на физическую нагрузку), в том числе у лиц пожилого возраста. Улучшение когнитивных функций на фоне ингибиторов АПФ в пожилом возрасте позволяет их более широко использовать у этой категории больных.

Ингибиторы АПФ являются метаболически нейтральными препаратами: на фоне их применения нет изменений липидного профиля, мочевой кислоты, уровня глюкозы крови и инсулинорезистентности (последние показатели по некоторым данным могут даже улучшаться). Предполагается благоприятное влияние ингибиторов АПФ на некоторые параметры гемостаза (снижение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена). Таким образом, ингибиторы АПФ имеют либо нейтральное, либо благоприятное влияние на классические и новые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний .

Большой опыт клинического применения показал, что ингибиторы АПФ отличаются хорошей переносимостью с общей частотой нежелательных эффектов менее 10 % . Кашель является наиболее часто сообщаемым побочным эффектом ингибиторов АПФ, который по разным оценкам встречается в 2-6 % случаев. Он, как правило, появляется в течение первых недель лечения, постепенно усиливается и может требовать полной отмены препарата. В других случаях его выраженность может постепенно уменьшаться до полного прекращения. При упорно сохраняющемся кашле целесообразно перевести больного на лечение блокаторами ангиотензивных рецепторов I типа.

Ангионевротический отек относится к жизнеопасным осложнениям терапии ингибиторов АПФ, требующим немедленной отмены препарата. В будущем таким больным (это достаточно редкое осложнение - около 0,04 %) назначение ингибиторов АПФ абсолютно противопоказано, а возможность применения в этих случаях блокаторов рецепторов АII пока неясна.

Органопротективные эффекты ингибиторов АПФ.

Кардиопротективные. Установлено, что наличие гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) значительно ухудшает прогноз при АГ. По данным Фрамингамского исследования частота развития инфаркта миокарда и смерти была в несколько раз выше при наличии ГЛЖ, по сравнению с лицами без нее . Относительный риск развития летального исхода от всех причин повышается в 1,5 раза у мужчин и в 2 раза у женщин при увеличении массы миокарда левого желудочка на каждые 50 г/м 2 .

Ингибиторы АПФ согласно всем представленным мета-анализам уменьшают массу гипертрофированного миокарда левого желудочка в большей степени, по сравнению с другими антигипертензивными препаратами на каждые 1 мм рт. ст. снижения АД . Это позволяет предположить, что регресс ГЛЖ при лечении ингибиторами АПФ связан не только с АД-снижающим действием, но и другими механизмами.

В одном из исследований изучалось влияние длительного приема (в течение 3-х лет) спираприла на ГЛЖ (исходно масса миокарда левого желудочка > 240 г по данным ЭхоКГ) и гемодинамические показатели у 11 мужчин в возрасте от 41 до 60 лет с АГ (диастолическое АД от 100 до 120 мм рт. ст.). В ходе исследования удалось добиться значительного снижения АД со 161/107 до 135/87 мм рт. ст. (36 мес). Масса миокарда левого желудочка уменьшилась с 340 до 298 г (р < 0,05). Сердечный выброс не изменился, значительно уменьшилось системное артериолярное сопротивление. Таким образом, достигнутый и, что весьма важно, сохранившийся в последующем регресс ГЛЖ на 12 %, был связан, в основном, с уменьшением толщины задней стенки левого желудочка и системным артериолярным сопротивлением.

Нефропротективные. Эти свойства ингибиторов АПФ носят специфический характер, связаны с особенностями их действия на структурно-функциональные характеристики почек и зависят не только от антигипертензивного действия. Главными механизмами нефропротекции этого класса являются снижение повышенного внутриклубочкового давления и антипротеинурическое действие, что, по данным клинических исследований, реализуется в предотвращении и замедлении темпов падения скорости клубочковой фильтрации и развития терминальной почечной недостаточности .

Васкулопротективные. Предполагаемая специфическая роль АII в повреждении сосудистой стенки и процессе ремоделирования мелких и резистивных артерий, создает предпосылки для нового направления в применении ингибиторов АПФ. Было показано, что препараты этой группы улучшают эластические характеристики крупных артерий; преодолевают сосудистое ремоделирование (восстановление нормального соотношения - толщина сосудистой стенки/ просвет сосуда), нормализуют нарушенную эндотелиальную функцию (4).

Следует отметить, что первые клинические доказательства давно предполагаемого антиатеросклеротического действия ингибиторов АПФ получены в исследовании НОРЕ (15). Было продемонстрировано, что назначение ингибитора АПФ рамиприла больным с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет, поражение периферических артерий и др.) достоверно на 20-31 % снижает частоту смертельных исходов, инфарктов миокарда и мозгового инсульта, по сравнению с плацебо. Важным этапом в изучении потенциала ингибиторов АПФ стали результаты исследования PROGRESS, в котором терапия, основанная на периндоприле, привела к 28 % снижению риска развития повторного мозгового инсульта у больных с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, причем, независимо от наличия или отсутствия АГ (16). Данные этих исследований дают клиническое подтверждение антиатеросклеротических эффектов ингибиторов АПФ (4).

Специфические показания.

В соответствии с международными и отечественными рекомендациями (1; 2) ингибиторы АПФ могут быть назначены больным АГ в качестве монотерапии как первое лекарство. Однако, с учетом выше перечисленных обстоятельств, препаратам этого класса следует отдавать предпочтение при сочетании АГ с клиническими проявлениями недостаточности кровообращения и дисфункцией левого желудочка, после перенесенного инфаркта миокарда, при наличии диабетической нефропатии. Отмеченные ранее благоприятные кардио- и нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ позволяют сделать выбор в пользу этого класса при наличии у больных ГЛЖ и протеинурии.

Влияние на прогноз больных с АГ.

В представленном недавно мета-анализе (5) по сравнению эффективности режимов медикаментозного лечения с применением ингибиторов АПФ против основных на диуретиках или бета-блокаторах (исследования САРРР, STOP-2, UKPDS; анализ 18357 больных) не обнаружено заметных различий между этими группами в плане снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятного исхода. Это является доказательством благоприятного влияния на прогноз больных с АГ лечения ингибиторами АПФ.

Таким образом, результаты последних исследований позволяют предполагать, что ингибиторы АПФ в будущем займут позицию "препарата выбора" для лечения больных АГ независимо от наличия или отсутствия у них указанных ранее специфических к этому показаний. Также прогнозируется появление нового показания к назначению ингибиторов АПФ - предупреждение и лечение атеросклероза (15), а также профилактика повторного мозгового инсульта (16).

Противопоказания и осторожности при использовании ингибиторов АПФ.

Препараты абсолютно противопоказаны для лечения АГ у беременных. Это в полной мере относится при указаниях на ангионевротический отек и подобные аллергические проявления в прошлом. В настоящее время нет клинического опыта использования ингибиторов АПФ у детей.

Для предупреждения гипотонии первой дозы у больных с высокой активностью РАС (длительная диуретическая терапия, гипонатриемия, стеноз почечной артерии) предварительно отменить на 1-2 дня диуретики, восполнить потери жидкости и использовать малые дозы.

У больных с фиксированным сердечным выбросом (выраженный митральный или аортальный стеноз) при применении ингибиторов АПФ может наступить неконтролируемое падение АД, так как снижение периферического сопротивления не может быть компенсировано из-за невозможности увеличения выброса сердца.

Следует обращать внимание на гиперкалиемию, особенно в случаях почечной недостаточности, которая может увеличиться при назначении ингибиторов АПФ или может впервые появиться после их назначения. В последней ситуации причиной может быть нераспознанный ранее двухсторонний стеноз почечных артерий.

Заключение.

Как подчеркивается в Методических рекомендациях по ведению больных с артериальной гипертонией ВОЗ/МОАГ (2.), АГ - это не только и не столько нарушение гемодинамики в виде повышенного АД. Это заболевание характеризуется целым набором функциональных, структурных, гормональных, метаболических и других нарушений. Основные события при АГ развиваются в сосудистой стенке. Эти изменения, приводящие в дальнейшем к развитию атеросклероза с поражением крупных артерий сердца и мозга, во многом определяют прогноз больного при АГ. Широкое применение ингибиторов АПФ в клинической практике поможет не только осуществлять надлежащий контроль за уровнем АД, но и улучшать прогноз у этой категории больных, в том числе и через не гемодинамические факторы.

Квадроприл® - Досье препарата

Литература
1. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. 2001 г.
2.nGuidelines subcommitee. 1999 World Health Organization. - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension. - 1999; 17: 151-183.
3. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors" Publishing House, New-York, 1999, p. 275.
4. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D., et al. The relevance of tissue angiotensin- converting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data. Am. J. Cardiol. - 2001; 88 (Suppl. L): 1 -20.
5. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists" Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet. - 2000; 355: 1955-1964.
6. Grass P., Gerbean C, Kutz K. Spirapril: pharmacokinetic properties and drug interaction. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 7-12.
7.Guitard C, Lohmann F.W., Alfiero R., et al. Comparison of efficacy of spirapril and enalapril in control of mild-to-moderate hypertension. Cardiovasc. Drugs. Ther. - 1997; 11: 453-461.
8. Meredith P.A., Grass P., Guitard C, et al. Pharmacokinetics of spirapril in renal impairment. Blood Pressure. - 1993; 3 (Suppl. 2): 14-19.
9. Якусевич В.В., Можейко М.Е., Палютин Ш.Х., и соавт. Спираприл - новый ингибитор АПФ длительного действия: эффективность и безопасность у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом и нарушенной функцией почек. Терапевтический архив. -2000; 10: 6-14.
10. Шалънова С.А., Марцевич С.Ю., Деев А.Д., и соавт. Сравнительное изучение эффективности спираприла (квадроприл) и амлодипина. Результаты рандомизированного исследования у больных мягкой и умеренной АГ. Терапевтический архив. - 2000; 10: 10-13.
11. Шмидт И., Краулъ X. Применение спираприла у пациентов с АГ - клинической опыт в Германии. Терапевтический архив. -2000; 10: 14-18.
12. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A., et al. Effect of losartan and perindopril on plasma PAI-1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. J. Hypertens. - 1999; 17 (Suppl. 3): 1-34.
13.Levy D.y Garrison R.J., Savage D.D., et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N. Engl. J. Med. - 1990; 322: 1561-1566.
14. Otterstad J.E, Froeland G. Changes in left ventricular dimensions and haemodynamics during antihypertensive treatment with spirapril for 36 months. Blood Pressure. - 1994; 3 (Suppl. 2): 69-72.
15. The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-53.
16. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and transient ischaemic attack. Lancet. - 2001; 358: 1033-1041.

Ангиотензин II – важный гормон, регулирующий деятельность кардиоваскулярной системы. Появление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) – лекарственных средств, позволяющих снижать его уровень в крови, – стало значительным прорывом в лечении артериальной гипертензии (АГ). Сейчас препараты, подавляющие активность ренин-ангиотензиновой системы, занимают лидирующее место в борьбе с основной причиной смертности – сердечно-сосудистой патологией. Первый блокатор АПФ – каптоприл – был синтезирован в 1977 г. На сегодняшний день разработано множество представителей этого класса, которые по своей химической структуре делятся на три большие группы.

Классификация ингибиторов АПФ

1. Соединения, содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, фентиаприл, пивалоприл, зофеноприл, алацеприл.
2. Препараты с карбоксигруппой: эналаприл, лизиноприл, беназеприл, хинаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл, периндоприл, пентоприл, цилазаприл, трандолаприл.
3. Фосфорсодержащие соединения: фозиноприл.

Многие блокаторы ангиотензинпревращающего фермента представляют собой сложные эфиры, которые в 100-1000 раз менее активны, чем их действующие метаболиты, но у них выше биодоступность при приеме внутрь.

Представители данной фармгруппы различаются по трем критериям:

• активность;
• исходная форма: предшественник действующего соединения (пролекарство) или активное вещество;
• фармакокинетика (степень всасывания из пищеварительной системы, влияние пищи на биологическую доступность препарата, период полувыведения, распределение в тканях, механизмы элиминации).

Ни один из ингибиторов АПФ не имеет существенных преимуществ перед другими представителями этого класса: все они эффективно подавляют синтез ангиотензина II из ангиотензина I , имеют сходные показания, противопоказания и побочные явления . Впрочем, эти препараты значительно различаются по характеру распределения в тканях. Однако пока неизвестно, даст ли это какие-либо новые преимущества.

За исключением фозиноприла и спираприла, которые в равной мере элиминируются печенью и почками, блокаторы ангиотензинпревращающего фермента в основном выводятся с мочой. Следовательно, при почечной дисфункции снижается выведение большинства этих препаратов, и их дозу у таких пациентов следует уменьшать.

Перечень торговых наименований ингибиторов АПФ

1. Каптоприл: Ангиоприл®, Блокордил, Капотен®, Катопил и др.
2. Эналаприл: Багоприл®, Берлиприл®, Вазолаприл, Инворил®, Корандил, Миоприл, Рениприл®, Ренитек, Эднит®, Эналакор, Энам®, Энап®, Энаренал®, Энафарм, Энвиприл и др.
3. Лизиноприл: Даприл®, Диропресс®, Диротон®, Зониксем®, Ирумед®, Лизакард, Лизигамма®, Лизинотон®, Лизипрекс®, Лизонорм, Листрил®, Литэн®, Принивил, Рилейс-Сановель, Синоприл и др.
4. Периндоприл: Арентопрес, Гиперник, Парнавел, Перинева®, Перинпресс, Престариум®, Стопресс и др.
5. Рамиприл: Амприлан®, Вазолонг, Дилапрел®, Корприл®, Пирамил®, Рамепресс®, Рамигамма, Рамикардия, Тритаце®, Хартил® и др.
6. Хинаприл: Аккупро®.
7. Зофеноприл: Зокардис®.
8. Моэксиприл: Моэкс®.
9. Спираприл: Квадроприл®.
10. Трандолаприл: Гоптен®.
11. Цилазаприл: Инхибейс®, Прилазид.
12. Фозиноприл: Моноприл®, Фозикард®, Фозинап, Фозинотек и др.

Существуют также препараты, представляющие собой готовые комбинации ингибиторов АПФ с диуретиками и/или антагонистами кальция.

Сфера применения

Артериальная гипертензия

Эти препараты нашли широкое применение в качестве гипотензивных средств, поскольку снижают АД при всех формах АГ, за исключением первичного гиперальдостеронизма. Монотерапия ингибиторами АПФ нормализует АД примерно у 50 % больных с легкой и умеренной АГ.

Представители этого класса в большей степени уменьшают риск кардиоваскулярных осложнений при АГ по сравнению с другими антигипертензивными лекарственными средствами.

Блокаторы ангиотензинпревращающего фермента служат препаратами выбора при АГ, ассоциированной с сахарным диабетом (тормозят прогрессирование диабетической нефропатии) и гипертрофией левого желудочка. Они также рекомендуются при сочетании АГ с ишемической болезнью сердца.

Сердечная недостаточность

Ингибиторы АПФ назначаются при любой степени сердечной недостаточности, поскольку эти препараты предупреждают или тормозят ее развитие, снижают вероятность внезапной смерти и инфаркта миокарда, улучшают качество жизни. Лечение начинают с малых доз, так как у этих пациентов возможно резкое падение АД, особенно на фоне снижения массы циркулирующей крови. Помимо этого, они уменьшают дилатацию (расширение) левого желудочка и до некоторой степени восстанавливают нормальную эллипсоидную форму сердца.

Инфаркт миокарда

Ингибиторы АПФ снижают смертность при назначении их в раннем периоде инфаркта миокарда. Они особенно эффективны при сочетании его с АГ и сахарным диабетом. Если отсутствуют противопоказания (кардиогенный шок, выраженная артериальная гипотония), их следует назначать немедленно совместно с тромболитиками (ферменты, разрушающие уже образовавшийся тромб), антиагрегантами (аспирин, кардиомагнил) и β-блокаторами. Пациенты из группы риска (обширный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность) должны принимать эти препараты длительно .

Профилактика инсульта

Ингибиторы АПФ сдвигают равновесие между свертывающей и фибринолитической системами крови в сторону последней. Научные исследования доказали, что они существенно снижают частоту инфаркта, инсульта, смертность у больных с патологией сосудов, сахарным диабетом и иными факторами риска нарушений мозгового кровообращения.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН)

Блокаторы ангиотензинпревращающего фермента предупреждают или замедляют поражение почек при сахарном диабете. Они не только профилактируют диабетическую нефропатию, но также тормозят развитие ретинопатии при инсулинозависимом сахарном диабете. Ингибиторы АПФ сдерживают прогрессирование ХПН и при другой почечной патологии, в т. ч. тяжелой.

Побочное действие

Серьезные побочные явления представителей данной фармгруппы довольно редки, обычно они хорошо переносятся.

• Артериальная гипотония. Первый прием препарата способен привести к резкому падению АД у больных с повышенной активностью ренина плазмы, т. е.:
• с дефицитом Na + ;
• получавших комбинированную гипотензивную терапию;
• с сердечной недостаточностью.

В таких случаях начинают с очень низких доз ингибиторов АПФ либо до начала терапии рекомендуют пациенту увеличить потребление соли и отменяют мочегонные лекарственные средства.

• Кашель. Около 5-20 % больных, принимающих препараты данной фармгруппы, жалуются на упорный сухой кашель. Этот побочный эффект обычно не зависит от дозы, чаще возникает у женщин, обычно в срок от 1 недели до 6 месяцев от начала приема. После отмены блокатора АПФ кашель проходит в среднем за 4 суток.
• Гиперкалиемия. У лиц с нормально функционирующими почками существенная задержка калия встречается редко. Однако ингибиторы АПФ способны вызвать гиперкалиемию у больных с почечной недостаточностью, а также у принимающих калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен, спиронолактон), препараты калия, β-адреноблокаторы или нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).
• Острая почечная недостаточность (ОПН). Могут приводить к ОПН при сужении почечных артерий с двух сторон, сужении артерии единственной почки, сердечной недостаточности или снижении массы циркулирующей крови, обусловленной поносом или приемом диуретиков. Вероятность ОПН особенно велика у пожилых больных с сердечной недостаточностью. Однако если своевременно и правильно начать лечение, функция почек полностью нормализуется почти у всех пациентов.
• Воздействие на плод. Не оказывают влияния на плод в периоде органогенеза (I триместр), но их прием во II и в III триместрах может приводить к маловодию, недоразвитию черепа и легких, внутриутробной задержке роста, смерти плода и новорожденного. Таким образом, препараты этой фармгруппы не противопоказаны женщинам детородного возраста, но как только станет известно, что женщина беременна, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента следует сразу отменить . Если это сделать в I триместре, риск отрицательного влияния на плод сводится к нулю.
• Сыпь. Представители этой группы иногда вызывают пятнисто-папулезную сыпь, которая может сопровождаться зудом. Она исчезает самостоятельно либо после снижения дозы блокатора АПФ или короткого курса антигистаминов (димедрол, супрастин, тавегил и др.).
• Протеинурия (выделение белка с мочой). У больных, принимающих препараты этой фармгруппы, иногда развивается протеинурия (более 1 г/сут), но доказать связь ее с приемом ингибиторов АПФ довольно трудно. Считается, что протеинурия не является противопоказанием к их назначению – напротив, эти лекарства рекомендуют при некоторых болезнях почек, сопровождающихся протеинурией (например, диабетической нефропатии).
• Отек Квинке. У 0,1-0,2 % больных представители данной фармгруппы вызывают ангионевротический отек. Это побочное явление не зависит от дозы и, как правило, возникает в течение нескольких часов после первого приема. В тяжелых случаях развивается непроходимость дыхательных путей и респираторные нарушения, которые могут привести к летальному исходу. При отмене препарата отек Квинке проходит за несколько часов; в течение этого времени предпринимают меры по поддержанию проходимости дыхательных путей, при необходимости вводят адреналин, антигистамины и глюкокортикостероиды (дексаметазон, гидрокортизон, преднизолон). У темнокожих вероятность ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ в 4,5 раза выше, чем у белых .
• Нарушения вкуса. Больные, принимающие препараты данной фармгруппы, иногда отмечают снижение или потерю вкуса. Это побочное действие обратимо и чаще встречается при приеме каптоприла.
• Нейтропения. Это редкий, но тяжелый побочный эффект блокаторов АПФ. Она наблюдается в основном при сочетании АГ с коллагенозами или паренхиматозными болезнями почек. Если сывороточная концентрация креатинина составляет 2 мг и выше, дозу препарата нужно уменьшить.
• К очень редкому и обратимому побочному явлению ингибиторов АПФ относят глюкозурию (наличие сахара в моче) при отсутствии гипергликемии (повышенного содержания сахара в крови). Механизм не известен.
• Гепатотоксическое действие. Это также чрезвычайно редкое обратимое осложнение. Обычно оно проявляется холестазом (застой желчи). Механизм не известен.

Лекарственное взаимодействие

Антациды (маалокс, алмагель и др.) уменьшают биодоступность блокаторов АПФ. Капсаицин (алкалоид жгучих сортов перца) усиливает вызванный препаратами данной группы кашель. НПВС, в т. ч. аспирин, снижают их антигипертензивный эффект. Калийсберегающие диуретики и препараты калия в сочетании с ингибиторами АПФ могут приводить к гиперкалиемии. Представители этой фармгруппы увеличивают сывороточный уровень дигоксина и лития и усиливают аллергическую реакцию на аллопуринол (противоподагрическое средство).

© Использование материалов сайта только по согласованию с администрацией.

Ингибиторы АПФ (иАПФ, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, англ. – ACE) составляют большую группу фармакологических средств, применяемых при сердечно-сосудистой патологии, в частности - . На сегодняшний день они являются и наиболее популярными, и наиболее доступными в ценовом отношении средствами лечения гипертонии.

Перечень ингибиторов АПФ чрезвычайно широк. Они отличаются по химическому строению и названиям, но принцип действия у них одинаков - блокада фермента, при помощи которого образуется активный ангиотензин, вызывающий стойкую гипертонию.

Спектр действия ингибиторов АПФ не ограничивается сердцем и сосудами. Они положительно влияют на работу почек, улучшают показатели липидного и углеводного обмена, благодаря чему успешно применяются диабетиками, людьми пожилого возраста с сопутствующими поражениями других внутренних органов.

Для лечения артериальной гипертензии ингибиторы АПФ назначают в виде монотерапии, то есть поддержание давления достигается приемом одного лекарства, либо в виде комбинации с препаратами из других фармакологических групп. Некоторые ингибиторы АПФ сразу представляют собой комбинированные препараты (с мочегонными, антагонистами кальция). Такой подход облегчает для пациента прием препаратов.

Современные иАПФ не только прекрасно сочетаются с препаратами из других групп, что особенно важно для возрастных пациентов с сочетанной патологией внутренних органов, но и оказывают ряд положительных эффектов - нефропротекция, улучшение кровообращения в коронарных артериях, нормализация обменных процессов, поэтому их можно считать лидерами в процессе лечения гипертонии.

Фармакологическое действие иАПФ

Ингибиторы АПФ блокируют действие ангиотензин-превращающего фермента, необходимого для превращения ангиотензина I в ангиотензин II. Последний способствует спазму сосудов, за счет которого увеличивается общее периферическое сопротивление, а также продукции альдостерона надпочечниками, который вызывает задержку натрия и жидкости. Как следствие этих изменений возрастает .

Ангиотензин-превращающий фермент в норме содержится в плазме крови и в тканях. Плазменный фермент обуславливает быстрые реакции сосудов, например, при стрессе, а тканевый отвечает за долговременные эффекты. Препараты, блокирующие АПФ, должны инактивировать обе фракции фермента, то есть важной характеристикой их будет способность проникать в ткани, растворяясь в жирах. От растворимости в конечном счете зависит эффективность лекарства.

При нехватке ангиотензин-превращающего фермента не запускается путь образования ангиотензина II и не происходит увеличения давления. Кроме того, иАПФ приостанавливают распад брадикинина, необходимого для расширения сосудов и снижения давления.

Длительный прием препаратов из группы иАПФ способствует:

• Уменьшению общего периферического сопротивления сосудистых стенок;
• Снижению нагрузки на сердечную мышцу;
• Уменьшению артериального давления;
• Улучшению кровотока в коронарных, мозговых артериях, сосудах почек и мышц;
• Снижению вероятности развития .

Механизм действия ингибиторов АПФ включает защитное действие в отношении миокарда. Так, они предотвращают появление , а если она уже есть, то систематическое употребление этих лекарств способствует ее обратному развитию с уменьшением толщины миокарда. Также они препятствуют перерастяжению камер сердца (дилатация), которое лежит в основе сердечной недостаточности, и прогрессированию фиброза, сопровождающего гипертрофию и ишемию сердечной мышцы.

механизм действия иАПФ при хронической сердечной недостаточности

Оказывая благоприятное действие на сосудистые стенки, иАПФ тормозят размножение и увеличение размеров мышечных клеток артерий и артериол, препятствуя спазму и органическому сужению их просветов при длительной гипертонии. Важным свойством этих препаратов можно считать усиление образования оксида азота, который противостоит атеросклеротическим отложениям.

Ингибиторы АПФ улучшают многие показатели обмена. Они облегчают связывание с рецепторами в тканях, нормализуют обмен , повышают концентрацию , необходимого для правильной работы мышечных клеток, и способствуют выведению натрия и жидкости, избыток которых провоцирует подъем артериального давления.

Важнейшей характеристикой любого гипотензивного средства является его влияние на почки, ведь примерно пятая часть больных гипертензией умирают в конечном итоге от их недостаточности, связанной с артериолосклерозом на фоне гипертонии. С другой стороны, при симптоматической почечной гипертензии пациенты уже имеют ту или иную форму почечной патологии.

Ингибиторы АПФ обладают неоспоримым преимуществом - они лучше всех остальных средств защищают почки от губительного действия повышенного давления. Это обстоятельство и послужило причиной их столь широкого распространения для лечения первичной и симптоматической гипертензии.

Видео: базисная фармакология ИАПФ

Показания и противопоказания к иАПФ

Ингибиторы АПФ применяются в клинической практике на протяжении тридцатилетия, на постсоветском пространстве они стремительно распространились в начале 2000-х, заняв прочную лидирующую позицию среди других гипотензивных средств. Главный повод к их назначению - артериальная гипертензия, а одно из весомых преимуществ - эффективное снижение вероятности осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Основными показаниями к применению ингибиторов АПФ считают:

1. Сочетание гипертонии с и диабетическим нефросклерозом;
2. Почечную патологию с высоким давлением;
3. Гипертензию при застойной ;
4. Недостаточность сердца со сниженным выбросом из левого желудочка;
5. Систолическую дисфункцию левого желудочка без учета показателей давления и наличия или отсутствия клиники нарушения сердечной деятельности;
6. Острый инфаркт миокарда после стабилизации давления или состояние после перенесенного инфаркта, когда фракция выброса левого желудочка менее 40% или есть признаки систолической дисфункции на фоне инфаркта;
7. Состояние после перенесенного инсульта при высоком давлении.

Долговременное применение иАПФ приводит к значительному уменьшению риска цереброваскулярных осложнений (инсульты), инфаркта сердца, сердечной недостаточности, а также сахарного диабета, что выгодно отличает их от антагонистов кальция или диуретиков.

Для длительного приема в качестве монотерапии вместо бета-адреноблокаторов и мочегонных, иАПФ рекомендованы следующим группам пациентов:

• Тем, у кого бета-блокаторы и мочегонные вызывают выраженные побочные реакции, не переносятся либо неэффективны;
• Лицам, предрасположенным к диабету;
• Больным с уже установленным диагнозом диабета типа II.

В качестве единственного назначенного лекарства ингибитор АПФ эффективен на I-II стадиях гипертонии и у большинства молодых больных. Однако эффективность монотерапии составляет около 50%, поэтому в ряде случаев возникает необходимость дополнительного приема бета-адреноблокатора, антагониста кальция или мочегонного. Комбинированная терапия показана на III стадии патологии, у пациентов с сопутствующими заболеваниями и в пожилом возрасте.

Перед тем, как назначить средство из группы иАПФ, врач проведет детальное исследование для исключения заболеваний или состояний, которые могут стать препятствием к приему этих лекарств. При их отсутствии выбирается тот препарат, который у данного больного должен быть наиболее эффективным исходя из особенностей его метаболизма и пути выведения (через печень либо почки).

Дозировка иАПФ подбирается индивидуально, опытным путем. Сначала назначается минимальное количество, затем доза доводится до среднетерапевтической. При начале приема и весь этап корректировки дозы следует регулярно измерять давление - оно не должно превышать норму или стать слишком низким в момент максимального действия лекарства.

В целях избежать больших колебания давления от гипотонии до гипертонии прием препарата распределяется на протяжении суток таким образом, чтобы давление по возможности не «прыгало». Снижение давления в период максимального действия лекарства может превышать его уровень в конце периода действия принятой таблетки, но не более, чем в два раза.

Специалисты не рекомендуют принимать максимальные дозы ингибиторов АПФ, так как в этом случае существенно возрастает риск побочных реакций и снижается переносимость терапии. При неэффективности средних доз лучше добавить в лечение антагонист кальция или диуретик, сделав схему терапии комбинированной, но без увеличения дозы иАПФ.

Как к любым лекарственным средствам, к ингибиторам АПФ есть противопоказания. Эти средства не рекомендуются к приему беременными женщинами, так как возможно нарушение кровотока в почках и расстройство их функции, а также возрастание уровня калия в крови. Не исключено негативное воздействие на развивающийся плод в виде пороков, выкидышей и внутриутробной гибели. Учитывая выведение препаратов с грудным молоком, при их применении в период лактации кормление грудью нужно прекратить.

В числе противопоказаний также:

1. Индивидуальная непереносимость иАПФ;
2. обеих почечных артерий или одной из них при единственной почке;
3. Тяжелая стадия почечной недостаточности;
4. любой этиологии;
5. Детский возраст;
6. Уровень систолического артериального давления ниже 100 мм.

Особую осторожность нужно соблюдать больным циррозом печени, гепатитом в активной фазе, атеросклерозом венечных артерий, сосудов ног. Ввиду нежелательного лекарственного взаимодействия, иАПФ лучше не принимать одновременно с индометацином, рифампицином, некоторыми психотропными препаратами, аллопуринолом.

Не глядя на хорошую переносимость, иАПФ все же могут вызывать побочные реакции. Наиболее часто пациенты, длительно их принимающие, отмечают эпизоды , сухой кашель, аллергические реакции, расстройства в работе почек. Эти эффекты называют специфическими, а к неспецифическим относят извращение вкуса, нарушение пищеварения, сыпь на коже. В анализе крови возможно обнаружение анемии и лейкопении.

Видео: опасное сочетание – иАПФ и спиронолактон

Группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента

Наименования препаратов для снижения давления широко известны большому числу пациентов. Кто-то длительно принимает один и тот же, кому-то показана комбинированная терапия, а часть пациентов вынуждены менять один ингибитор на другой на этапе подбора эффективного средства и дозы для снижения давления. К ингибиторам АПФ относятся эналаприл, каптоприл, фозиноприл, лизиноприл и др., отличающиеся между собой фармакологической активностью, временем действия, способом выведения из организма.

В зависимости от химического строения выделяют различные группы ингибиторов АПФ:

• Препараты с сульфгидрильными группами (каптоприл, метиоприл);
• Дикарбоксилат-содержащие иАПФ (лизиноприл, энам, рамиприл, периндоприл, трандолаприл);
• иАПФ с фосфонильной группой (фозиноприл, церонаприл);
• Препараты с гиброксамовой группой (идраприл).

Список препаратов постоянно расширяется по мере того, как накапливается опыт применения отдельных из них, а новейшие средства проходят клинические испытания. Современные иАПФ имеют небольшое число побочных реакций и хорошо переносятся абсолютным большинством пациентов.

Ингибиторы АПФ могут выводиться почками, печенью, растворяться в жирах или воде. Большинство из них превращаются в активные формы только после прохождения по пищеварительному тракту, но четыре препарата сразу представляют собой активное лекарственное вещество - каптоприл, лизиноприл, церонаприл, либензаприл.

По особенностям метаболизма в организме иАПФ делятся на несколько классов:

• I - растворимые в жирах каптоприл и его аналоги (альтиоприл);
• II - липофильные предшественники иАПФ, прототип которых - эналаприл (периндоприл, цилазаприл, моэксиприл, фозиноприл, трандолаприл);
• III - гидрофильные препараты (лизиноприл, церонаприл).

Препараты второго класса могут иметь преимущественно печеночный (трандолаприл), почечный (эналаприл, цилазаприл, периндоприл) пути выведения либо смешанный (фозиноприл, рамиприл). Эта особенность учитывается при назначении их пациентам с расстройствами работы печени и почек для исключения риска поражения этих органов и серьезных побочных реакций.

Ингибиторы АПФ не принято делить на поколения, но все же условно это деление происходит. Новейшие препараты практически не отличаются по строению от более «старых» аналогов, но кратность приема, доступность для тканей могут отличаться в лучшую сторону. Кроме того, усилия фармакологов направлены на уменьшение вероятности побочных эффектов, и новые препараты в целом переносятся больными лучше.

Одним из наиболее давно применяемых иАПФ является эналаприл . Он не обладает пролонгированным действием, поэтому пациент вынужден его принимать несколько раз в сутки. В связи с этим многие специалисты считают его устаревшим. Вместе с тем, эналаприл и по сей день показывает прекрасный терапевтический эффект при минимуме побочных реакций, поэтому он по-прежнему остается одним из самых назначаемых средств этой группы.

К ингибиторам АПФ последнего поколения можно отнести фозиноприл, квадроприл и зофеноприл.

Фозиноприл содержит фосфонильную группу и выводится двумя путями - через почки и печенью, что позволяет назначать его больным с нарушением работы почек, которым иАПФ из других групп могут быть противопоказаны.

Зофеноприл по химическому составу близок к каптоприлу, но обладает пролонгированным действием - его нужно принимать один раз в сутки. Длительный эффект дает зофеноприлу преимущество перед другими иАПФ. Кроме того, этот препарат оказывает антиоксидантное и стабилизирующее в отношении мембран клеток действие, поэтому прекрасно защищает сердце и сосуды от неблагоприятных влияний.

Другим пролонгированным препаратом является квадроприл (спираприл) , который хорошо переносится больными, улучшает работу сердца при застойной его недостаточности, снижает вероятность осложнений и продлевает жизнь.

Преимуществом квадроприла считают равномерный гипотензивный эффект, сохраняющийся весь период между приемом таблеток благодаря длительному периоду полувыведения (до 40 часов). Эта особенность практически исключает вероятность сосудистых катастроф в утренние часы, когда действие иАПФ с более коротким полувыведением заканчивается, а больной еще не принял очередную дозу лекарства. К тому же, если пациент забудет принять очередную таблетку, гипотензивный эффект будет сохранен до того момента следующих суток, когда он про нее все же вспомнит.

Благодаря выраженному протективному эффекту в отношении сердца и сосудов, а также длительному действию, зофеноприл многие специалисты считают лучшим для лечения пациентов с сочетанием гипертонии и ишемии сердца. Часто эти заболевания сопутствуют друг другу, а изолированная гипертензия сама по себе способствует ишемической болезни сердца и ряду ее осложнений, поэтому вопрос одновременного воздействия сразу на оба заболевания очень актуален.

К ингибиторам АПФ нового поколения, помимо фозиноприла и зофеноприла, относят также периндоприл, рамиприл и квинаприл . Их главным преимуществом считают пролонгированное действие, которое очень облегчает пациенту жизнь, ведь для поддержания нормального давления достаточно лишь однократного приема препарата ежедневно. Стоит также отметить, что масштабные клинические исследования доказали их положительную роль в увеличении продолжительности жизни больных гипертонией и ишемической болезнью сердца.

При необходимости назначения ингибитора АПФ перед врачом стоит нелегкая задача выбора, ведь препаратов насчитывается более десятка. Многочисленные исследования показывают, что более старые препараты не имеют существенных преимуществ перед новейшими, а эффективность их практически одинакова, поэтому специалист должен опираться на конкретную клиническую ситуацию.

Для длительной терапии гипертензии подойдет любой из известных препаратов, кроме каптоприла, который и по сей день применяется только для купирования гипертонических кризов. Все остальные средства назначаются для постоянного приема в зависимости от сопутствующих заболеваний:

• При диабетической нефропатии - лизиноприл, периндоприл, фозиноприл, трандолаприл, рамиприл (в уменьшенных дозах из-за более медленного выведения у больных со сниженной почечной функцией);
• При патологии печени - эналаприл, лизиноприл, квинаприл;
• При ретинопатии, мигрени, систолической дисфункции, а также для курильщиков препарат выбора - лизиноприл;
• При сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка - рамиприл, лизиноприл, трандолаприл, эналаприл;
• При сахарном диабете - периндоприл, лизиноприл в сочетании с мочегонным (индапамид);
• При ишемической болезни сердца, в том числе - в остром периоде инфаркта миокарда назначаются трандолаприл, зофеноприл, периндоприл.

Таким образом, нет большой разницы, какой именно ингибитор АПФ выберет врач для долгосрочного лечения гипертонии - более «старый» или последний из синтезированных. К слову, в США наиболее часто выписываемым остается лизиноприл - один из первых препаратов, применяемых уже около 30 лет.

Пациенту важнее понять, что прием иАПФ должен быть систематическим и постоянным, даже пожизненным, а не в зависимости от цифр на тонометре. Для того, чтобы давление поддерживалось на нормальном уровне, важно не пропускать очередную таблетку и не менять самостоятельно ни дозировку, ни наименование препарата. При необходимости, врач назначит дополнительно или , но ингибиторы АПФ при этом не отменяются.

Видео: урок по ингибиторам АПФ

Видео: ингибиторы АПФ в программе “Жить здорово”