Коморбидность в кардиологии. Коморбидность — как проблема XXI века: сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца и кардиоренальный синдром

РЕДАКЦИОННАЯ

СОСУДИСТАЯ КОМОРБИДНОСТЬ:

ОБЩИЕ ПОДХОДЫ К ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

Р.Г. Оганов*

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины 101990, Москва, Петроверигский пер., 10

Рассматривается проблема сосудистой коморбидности у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, ее влияние на риск развития сердечно-сосудистых катастроф,

общие причины и подходы к профилактике и лечению сосудистой коморбидности.

Ключевые слова: сосудистая коморбидность, сердечно-сосудистый риск, профилактика, лечение.

Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11 (1):4-7

Vascular comorbidity: general approaches to prevention and treatment

State Research Centre for Preventive Medicine. Petroverigsky per. 10, Moscow, 101990 Russia

The problem of vascular comorbidity in patients with cardiovascular diseases, its effect on the cardiovascular risk, general causes and approaches to the prevention and treatment of vascular comorbidity are considered.

Key words: vascular comorbidity, cardiovascular risk, prevention, treatment. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11 (1):4-7

В общей структуре смертности населения РФ сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) составляют 56%, среди которых около 85% связаны с ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярными заболеваниями.

В последние десятилетия смертность от ССЗ в РФ снижается (на 23%), а ожидаемая продолжительность жизни увеличивается, составляя у мужчин - 64 года, у женщин - 75,6 лет. Это приводит к старению населения и, естественно, к увеличению частоты нескольких заболеваний у одного человека (коморбидность).

Кроме того эффективность лечения острых ситуаций заметно улучшилась, что сопровождается увеличением числа хронических больных, часто одновременно страдающих несколькими ССЗ. В то же время клиническая медицина развивается по пути все большей специализации, что создает дополнительные трудности в лечении больных с коморбидностью. Сегодня все больше говорят о командном подходе, но для эффективной работы команды ее члены должны хорошо понимать друг друга и знать общие подходы к лечению таких больных.

Основные причины сердечно-сосудистых катастроф две: атеротромбоз и артериальная гипертония (АГ). Однако последовательность сердечно-сосудистых осложнений из-за этих причин несколько различаются. Так, если наиболее частыми осложнениями АГ являются нарушения мозгового кровообращения, затем острый коронарный синдром (ОКС) и заболевания перифери-

Оганов Рафаэль Гегамович - д.м.н., профессор, академик РАН, г.н.с. ГНИЦ ПМ, руководитель отдела профилактики коморбидных состояний того же центра

ческих артерий, то атеротромбоз в первую очередь чаще проявляется в виде ОКС. В то же время не следует забывать, что атеросклероз и АГ являются системными заболеваниями и наличие клинически выраженного заболевания в одном месте увеличивает вероятность поражения другой локализации.

При обследовании 529 больных ишемическим инсультом у 90,8% из них были выявлены различные сердечно-сосудистые осложнения, кроме АГ, которой страдали все больные. У 74% больных имелась стенокардия, у 34,5% - стенокардия и фибрилляция предсердий (ФП), у 23% - перенесенный инфаркт миокарда, у 9% - стенокардия, ФП и сахарный диабет, у 3,4% - стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, ФП и сахарный диабет .

При проведении дуплексного сканирования сонных артерий у 194 пациентов с ранее выполненной коро-нароангиографией в 75% случаев были выявлены сочетанные поражения .

В российской части международного исследования эффективности гиполипидемической терапии DYSIS II среди больных стабильной ИБС 90% страдали АГ, 21,3% - заболеваниями периферических артерий, 17,5% - сахарным диабетом, 9,8% - хроническими болезнями почек, 37,9% - ожирением (индекс массы тела >30 кг/м2), 9,3% перенесли мозговой инсульт.

По результатам различных исследований среди пациентов с перемежающейся хромотой 40-60% одновременно страдают ИБС и 25-50% - цереброваскулярными заболеваниями.

Даже, казалось бы, такое далекое от ССЗ состояние как эректильная дисфункция является показателем латентной сосудистой патологии, и мужчины с изолированной эректильной дисфункцией нуждаются в кар-

диологическом обследовании. Согласно результатам мета-анализа относительный риск ССЗ для мужчин с эректильной дисфункцией составляет для ИБС - 1,35, для инсульта - 1,19, для всех ССЗ - 1,48 .

Вполне можно ожидать, что у пациентов при более частом поражении сосудов разной локализации увеличивается смертность. Наблюдение в течение года за пациентами после ангиопластики коронарных артерий показало, что если имелась только ИБС, то смертность составила 5%, если ИБС и цереброваскулярное заболевание - 10%, а если ИБС, заболевания церебро-васкулярных и периферических артерий - 1 7% .

В отдаленном периоде после ишемического инсульта если имелось еще одно ССЗ, то смертность этих больных составляла 8,3%, а если имелось три, то 40% .

Приведенные выше факты напоминают о том, что:

Независимо от клинического проявления атеро-склеротического поражения необходимо обратить внимание и при необходимости обследовать наиболее часто вовлекаемые сосудистые локализации (артерии коронарные, сонные, вертебральные, мезентериальные, почечные, нижних конечностей);

При обнаружении артериальной гипертонии следует обратить внимание на наиболее часто поражаемые органы-мишени (головной мозг, сердце, почки, глаза).

Совершенствование диагностических возможностей позволяет сегодня неинвазивными методами выявлять субклинические маркеры повышенного риска, связанные с атеросклерозом и артериальной гипертонией:

Стресс-тесты;

Толщина комплекса интима-медиа;

Кальцификация коронарных артерий;

Гипертрофия левого желудочка;

Индекс лодыжка-плечо;

Бляшки в сонных или периферических артериях;

Каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны;

Скорость клубочковой фильтрации;

Альбуминурия и другие.

Предполагается, что субклинические маркеры лучше, чем факторы риска прогнозируют риск, позволяют лучше классифицировать пациентов по степени риска и более обоснованно подойти к выбору профилактики и лечения.

Однако до настоящего времени нет единого мнения о том, как использовать субклинические маркеры для стратификации риска ССЗ, оценке прогноза и выбора терапии, что делает необходимым дальнейшие целенаправленные проспективные исследования .

Принимая во внимание, что АГ и заболевания, обусловленные атеросклерозом, являются основными причинами сосудистой коморбидности, то их профи-

лактика и лечение должны составлять основу предупреждения развития и прогрессирования сочетанных сосудистых поражений.

В последние годы стратегия профилактики и лечения АГ рассматривалась во многих клинических руководствах и рекомендациях как национальных, в том числе и российских, так и международных .

Пять классов антигипертензивных препаратов (диуретики, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов) остаются основными в лечении АГ, так как имеется много доказательств, что они не только снижают артериальное давление (АД), но и, снижая смертность, улучшают прогноз жизни. Их можно использовать как в виде монотерапии, так и в комбинациях, за исключением комбинации антагонистов ренинангио-тензиновой системы. Рекомендуется чаще использовать комбинации препаратов, особенно в фиксированной форме. Сделаны некоторые послабления при выборе целевых уровней у пожилых пациентов: при систолическом АД >160 мм рт.ст. рекомендуется снижение до 140-150 мм рт.ст. При изолированной систолической АГ приоритет следует отдавать диуретикам и антагонистам кальция.

Ранжирование антигипертензивных препаратов не целесообразно, т.к. основная польза от лечения состоит в снижении АД, различия влияния разных препаратов на прогноз незначительны, и все классы препаратов имеют свои плюсы и минусы.

Нет предпочтений в назначении антигипертензивных препаратов в зависимости от пола пациента, за исключением женщин с возможной беременностью и при беременности, когда нельзя использовать любые блокаторы ренинангиотензиновой системы.

При сочетании АГ с другими сосудистыми поражениями наиболее часто рекомендуется использовать ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов как в виде монотерапии, так и в комбинации (гипертрофия левого желудочка, бессимптомный атеросклероз, хроническая болезнь почек, перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, метаболический синдром, сахарный диабет), а также антагонисты кальция (гипертрофия левого желудочка, бессимптомный атеросклероз, стенокардия, ФП для контроля ритма сердца, пожилой возраст, метаболический синдром, можно использовать при беременности).

В некоторых рекомендациях в число первоначальных антигипертензивных препаратов не включены бета-адреноблокаторы . Однако, даже не обсуждая причины такого решения, частое сочетание АГ с ИБС и сердечной недостаточностью, когда бета-адренобло-каторы являются препаратами первого выбора, делает этот вопрос больше научным, чем практическим.

Выбор антигипертензивного препарата в основном будет зависеть от конкретной клинической ситуации, наличия сочетанных факторов риска и других заболеваний, т.е. от коморбидности. Прогноз больного с АГ будет зависеть от того, насколько успешно врачу удается добиться снижения АД до целевого уровня и взять под контроль имеющиеся сопутствующие факторы риска и заболевания.

Важность первичной профилактики АГ определяется следующими фактами:

Высокая распространенность, недостаточная информированность о наличии заболевания, низкая приверженность и эффективность лечения приводят к низкому контролю АГ на популяционном уровне;

Частое сочетание АГ с другими факторами риска и заболеваниями сопровождается высоким суммарным риском осложнений;

Медикаментозное снижение АД у больных АГ до целевых уровней не означает снижение риска осложнений до уровня человека с исходно нормальным АД;

Терапия неопределенно длительная, имеет побочные эффекты, финансово затратная;

Небольшое снижение АД на популяционном уровне более эффективно в плане сохранения здоровья всего населения, чем лечение больных АГ

Оценивая перспективы профилактики и лечения АГ, можно констатировать следующее.

Старение населения, малоподвижный образ жизни, надвигающиеся эпидемии ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, нарастание психосоциального стресса будут способствовать:

Увеличению распространенности АГ, если не будут усилены меры первичной профилактики;

Увеличению частоты систолической АГ, плохо поддающейся коррекции, в связи со старением населения;

Более частому сочетанию АГ с другими факторами риска и сопутствующими заболеваниями, что приведет к увеличению суммарного риска и ухудшению прогноза.

Все это будет создавать трудности в контроле АГ как на популяционном, так и индивидуальном уровнях, если не будут предприняты целенаправленные меры по противодействию выше названным ситуациям.

Системный характер атеросклероза позволяет выработать и системные подходы к профилактике и лечению заболеваний, обусловленных атеросклерозом.

Основные цели профилактики этих заболеваний следующие:

Отказ от курения в любой форме;

Физическая активность не менее 30 минут в день;

Диета с низким содержанием насыщенных жиров, с предпочтением цельнозерновых продуктов, овощей, фруктов, рыбы;

АД< 140/90 мм рт.ст.;

Холестерин липопротеинов низкой плотности: при очень высоком риске < 1,8 ммоль/л или снижение на 50% и более; при высоком риске <2,5 ммоль/л; при умеренном риске <3,0 ммоль/л;

Контроль гликемии при сахарном диабете.

При заболеваниях, обусловленных атеросклерозом, медикаментозная терапия с целью предупреждения осложнений должна включать, при отсутствии противопоказаний, как минимум два класса препаратов :

1. Антитромбоцитарные: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел или новые препараты (прасугрел, тикаг-лерол) в зависимости от клинической ситуации раздельно или в комбинации (при ОКС, после инвазивного вмешательства);

2. Гиполипидемические препараты, из которых препаратам первого выбора являются статины.

Все другие препараты применяются при появлении осложнений или сочетаний с другими заболеваниями.

Статины явились первыми гиполипидемическими препаратами, обладающими еще целым рядом плейо-тропных эффектов (противовоспалительный, анти-тромбоцитарный, улучшение функции эндотелия, стабилизация атеросклеротической бляшки), позволившие эффективно лечить заболевания, обусловленные атеросклерозом. Однако при лечении статинами для получения максимального эффекта необходимо снижать уровень холестерина липопротеидов низкой плотности до целевых уровней, указанных выше, при описании целей профилактики.

Изучение эффективности гиполипидемической терапии в России в рамках международной программы DYSIS I и II как с целью первичной, так и вторичной профилактики ССЗ показало, что среди пациентов очень высокого риска целевых уровней удается добиться в 1 2% и 11,4%, высокого риска - в 30% и 47%.

При лечении коморбидных состояний значимость статинов возрастает в связи с их положительном влиянием на сосудистые осложнения при лечении хронической обструктивной болезни легких и хронических аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка. Однако статины не следует назначать женщинам при планировании и во время беременности, при кормлении ребенка грудью, так как неизвестно их влияние на развитие плода.

Были опасения, что статины могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований, когнитивных нарушений и деменции, однако они не оправдались, и даже наоборот, прием статинов ассоциировался с меньшим риском когнитивных нарушений и де-менции.

С целью профилактики и лечения заболеваний, связанных с АГ и атеросклерозом, представляются

перспективными комбинированные фиксированные препараты, в которые входят антигипертензивные и ги-полипидемические препараты. Изучается возможность использования политаблеток, включающих 4-5 препаратов с различными механизмами действия, однако их применение в реальной клинической практике пока остается неясным и, в первую очередь, в связи увеличения частоты коморбидности.

Следует отметить, что, несмотря на большие возможности лечения ССЗ, обусловленных атеросклерозом, необходимость их профилактики сохраняется по следующим причинам:

В основе патологии обычно лежит атеросклероз, скрытно протекающий многие годы и, как правило, уже сильно выраженный при появлении симптомов;

Смерть, инфаркт миокарда и инсульт часто развиваются внезапно, когда медицинская помощь недоступна и поэтому многие эффективные медицинские вмешательства не применимы;

Современные методы лечения (медикаментозные, эндоваскулярные, хирургические) не устраняют

причину ССЗ, поэтому риск сосудистых катастроф у этих больных остается очень высоким.

Заключение

Таким образом, распространенность сосудистой коморбидности у больных ССЗ высокая, что значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. В то же время имеются общие причины сосудистой коморбидности, воздействием на которые можно положительно повлиять на ситуацию в целом. Не вызывает сомнения целесообразность командного подхода к профилактике и лечению сосудистой ко-морбидности. Однако ключевая роль в координации и реализации всех этих действий должна принадлежать терапевту широкого профиля или врачу общей практики.

Литература

1. Rumjantseva S.A., Oganov R.G., Silina E.V et.al. Cardiovascular pathology in acute stroke (issues of prevalence, prevention and treatment). Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2014; 13(4): 47-53. Russian (Румянцева С.А., Оганов РГ, Силина Е.В. и др. Сердечно-сосудистая патология при остром инсульте (некоторые аспекты распространенности, профилактики и терапии). Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2014; 1 3(4): 47-53).

2. Rumjantseva S.A., Stupin V.A., Oganov R.G. et al. Theory and practice of treatment of patients with vascular comorbidity. Clinical Guideline. Moscow-Spb.: International Publishing Group «Medical Book»; 2013. Russian (Румянцева С. А., Ступин В.А., Оганов Р.Ги др. Теория и практика лечения больных с сосудистой коморбидностью. Клиническое Руководство. М.-СПб.: Международная издательская группа «Медицинская книга»; 2013).

3. Gavrilova N.E., Metelskaya VA., Yarovaya E.B., Boytsov S.A. Carotid artery duplex scan in diagnosing coronary atherosclerosis and assessing its severity. Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2014; 4(108):108-12. Russian (Гаврилова Н.Е., Метельская В.,А., Яровая Е.Б., Бойцов С.А. Роль дуплексного сканирования сонных артерий в выявлении коронарного атеросклероза и определении степени его выраженности. Российский Кардиологический Журнал 2014; 4(108): 108-12).

4. Jia-Yi Dong, Yong-Hong Zhang, Li-Qiang Qin. Meta-analysis confirms link between ED and cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol 2011; 58:1376-85.

5. Nikolsky E. Peripheral arterial occlusive disease in patients with coronary artery disease compromises the recovery and postoperative quality of life of patients who undergo myocardial revascularization. Am J Cardiol 2004; 93: 1 536-9.

6. Boytsov S.A., Kukharchuk V.V., Karpov Yu.A. et al. Subclinical atherosclerosis as a risk factor of cardiovascular events. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika 2012; 11(3): 82-6. Russian (Бойцов С.А., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А. и др. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная Терапия и Профилактика 2012; 11 (3):82-6).

7. Diagnosis and treatment of patients with arterial hypertension and COPD. Recommendations of Russian medical society of arterial hypertension and Russian respiratory society Sistemnye Gipertenzii 2013; 10(1): 5-34. Russian (Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и ХОБЛ. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Российского респираторного общества. Системные Гипертензии 2013; 10(1): 5-34).

8. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2013; 34:21 59-2219.

9. James PA., Oparil S., Carter B.L. et al. 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults. Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC8). JAMA 2014;31 1 (5):507-20.

10. De Backer G., Graham I., Taskinen et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2011; 32: 1769-818.

«Не должно лечить и самой болезни, для которой части и названия не находим, не должно лечить и причину болезни, которая часто ни нам, ни больному, ни окружающим его неизвестны, а должно лечить самого больного, его состав, его орган, его силы».

Профессор М. Я. Мудров (актовая речь «Слово о способе учить и учиться медицине практической или деятельному врачебному искусству при постелях больных», 1820 г.)

Часть 2. читайте в № 6, 2013 г.

Как видно из последних работ, кроме терапевтов и врачей общей практики с проблемой коморбидности весьма часто сталкиваются и узкие специалисты. К сожалению, они крайне редко обращают внимание на сосуществование у одного больного целого спектра болезней и преимущественно занимаются лечением профильного заболевания. В существующей практике урологи, гинекологи, оториноларингологи, офтальмологи, хирурги и другие специалисты зачастую выносят в диагноз лишь «свое» заболевание, отдавая поиск сопутствующей патологии «на откуп» другим специалистам. Негласным правилом любого профильного отделения стала консультативная работа терапевта, взявшего на себя синдромальный анализ пациента, а также формирование диагностической и лечебной концепции, учитывающей потенциальные риски больного и его отдаленный прогноз.

Таким образом, влияние коморбидной патологии на клинические проявления, диагностику, прогноз и лечение многих заболеваний многогранно и индивидуально. Взаимодействие заболеваний, возраста и лекарственного патоморфоза значительно изменяет клиническую картину и течение основной нозологии, характер и тяжесть осложнений, ухудшают качество жизни больного, ограничивают или затрудняют лечебно-диагностический процесс.

Коморбидность оказывает влияние на прогноз для жизни, увеличивает вероятность летального исхода. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению койко-дней, инвалидизации, препятствует проведению реабилитации, увеличивает число осложнений после хирургических вмешательств, способствует увеличению вероятности падений у пожилых больных .

Однако в большинство проведенных рандомизированных клинических исследований авторы включали пациентов с отдельной рафинированной патологией, делая коморбидность критерием исключения. Именно поэтому перечисленные исследования, посвященные оценке сочетания тех или иных отдельно взятых заболеваний, трудно отнести к работам, изучающим коморбидность в целом. Отсутствие единого комплексного научного подхода к оценке коморбидности влечет за собой пробелы в клинической практике. Не может остаться незамеченным отсутствие коморбидности в систематике заболеваний, представленных в Международную классификацию болезней X пересмотра (МКБ-10). Уже один этот факт дает основание к дальнейшему развитию общей классификации болезней.

Несмотря на множество неразгаданных закономерностей коморбидности, на отсутствие ее единой терминологии и продолжающийся поиск новых комбинаций заболеваний, на основе имеющихся клинических и научных данных можно сделать вывод, что коморбидности присущ спектр несомненных свойств, характеризующих ее как неоднородное, часто встречающееся явление, которое увеличивает тяжесть состояния и ухудшает прогноз больных . Неоднородность же коморбидности обусловлена широким спектром вызывающих ее причин .

Существует ряд правил формулировки клинического диагноза коморбидному больному, которые следует соблюдать практикующему врачу. Основным правилом является выделение в структуре диагноза основного и фоновых заболеваний, а также их осложнений и сопутствующей патологии .

Если больной страдает многими болезнями, то одна из них — основная. Это та нозологическая форма, которая сама или вследствие осложнений вызывает первоочередную необходимость лечения в данное время в связи с наибольшей угрозой жизни и трудоспособности. Основное заболевание само по себе или через осложнения может быть причиной летального исхода. Основным является заболевание, послужившее причиной обращения за медицинской помощью. По мере обследования основным становится диагноз наименее прогностически благоприятного заболевания, при этом прочие болезни становятся сопутствующими .

Основными могут быть несколько конкурирующих тяжелых заболеваний. Конкурирующие заболевания — это имеющиеся одновременно у больного нозологические формы, взаимонезависимые по этиологии и патогенезу, но в равной мере отвечающие критериям основного заболевания.

Фоновое заболевание способствует возникновению или неблагоприятному течению основного заболевания, повышает его опасность, способствует развитию осложнений. Данное заболевание, также как и основное, требует безотлагательного лечения.

Все осложнения патогенетически связаны с основным заболеванием, они способствуют неблагоприятному исходу болезни, вызывая резкое ухудшение в состоянии больного. Именно они относятся к разряду осложненной коморбидности. В ряде случаев осложнения основного заболевания, связанные с ним общностью этиологических и патогенетических факторов, обозначают как сопряженные болезни. В этом случае их необходимо отнести к разряду причинной коморбидности. Осложнения перечисляются в порядке убывания прогностической или инвалидизирующей значимости.

Остальные заболевания, имеющие место у пациента, перечисляются в порядке значимости. Сопутствующее заболевание не связано этиологически и патогенетически с основным заболеванием и считается, что существенно не влияет на его течение.

Наличие коморбидности следует учитывать при выборе алгоритма диагностики и схемы лечения той или иной болезни. Данной категории больных необходимо уточнять степень функциональных нарушений и морфологического статуса всех выявленных нозологических форм. При появлении каждого нового, в том числе маловыраженного симптома следует проводить исчерпывающее обследование с целью определения его причины. Также необходимо помнить, что коморбидность приводит к полипрагмазии, т. е. одновременному назначению большого количества лекарственных препаратов, что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, увеличивает материальные затраты пациентов, а поэтому снижает их комплаенс (приверженность к лечению). Кроме того, полипрагмазия, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, способствует резкому возрастанию вероятности развития местных и системных нежелательных побочных эффектов лекарственных препаратов. Эти побочные эффекты не всегда принимаются врачами во внимание, поскольку расцениваются как проявление одного из факторов коморбидности и влекут за собой назначение еще большего количества лекарственных препаратов, замыкая «порочный круг».

Единовременное лечение нескольких болезней требует строгого учета сочетаемости препаратов и досконального соблюдения правил рациональной фармакотерапии, основанной на постулатах Е. М. Тареева «Каждое непоказанное лекарство противопоказано» и Б. Е. Вотчала «Если препарат лишен побочных эффектов, следует задуматься, есть ли у него какие-либо эффекты вообще».

Таким образом, значимость коморбидности не вызывает сомнений, но как же ее измерить у конкретного пациента, например у больной С., 73 лет, вызвавшей скорую медицинскую помощь в связи с внезапно возникшей давящей болью за грудиной? Из анамнеза известно, что много лет пациентка страдает ИБС. Подобные болевые ощущения в груди у нее возникали и ранее, но всегда проходили через несколько минут после сублингвального приема органических нитратов. В данном случае прием трех таблеток нитроглицерина обезболивающего эффекта не дал. Из анамнеза известно, что больная дважды в течение последних десяти лет перенесла инфаркт миокарда, а также острое нарушение мозгового кровообращения с левосторонней гемиплегией более 15 лет назад. Кроме того, пациентка страдает гипертонической болезнью, сахарным диабетом 2-го типа с диабетической нефропатией, миомой матки, желчнокаменной болезнью, остеопорозом и варикозной болезнью вен ног. Удалось выяснить, что больная регулярно принимает ряд гипотензивных препаратов, мочегонные и пероральные сахароснижающие средства, а также статины, антиагреганты и ноотропы. В прошлом больная перенесла холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни более 20 лет назад, а также экстракцию хрусталика по поводу катаракты правого глаза 4 года назад. Больная была госпитализирована в кардиореанимационное отделение многопрофильного стационара с диагнозом острого трансмурального инфаркта миокарда. В ходе обследования была выявлена умеренная азотемия, легкая гипохромная анемия, протеинурия и снижение фракции выброса левого желудочка.

В настоящее время существует 12 общепризнанных методов измерения коморбидности . Первыми способами оценки коморбидности стали система CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) и индекс Kaplan-Feinstein, разработанные в 1968 и 1974 гг. соответственно. Система CIRS, предложенная B. S. Linn, явилась революционным открытием, так как дала возможность практическим врачам оценивать количество и тяжесть хронических заболеваний в структуре коморбидного статуса их пациентов . Однако она не учитывала возраст больных и специфику болезней пожилого возраста, а поэтому спустя 23 года была пересмотрена M. D. Miller . Разновидность системы CIRS у пожилых больных получила название CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics) .

Правильное пользование системой CIRS подразумевает отдельную суммарную оценку состояния каждой из систем органов: «0» соответствует отсутствию заболеваний выбранной системы, «1» — легким отклонениям от нормы или перенесенным в прошлом заболеваниям, «2» — болезни, нуждающейся в назначении медикаментозной терапии, «3» — заболеванию, ставшему причиной инвалидности, а «4» — тяжелой органной недостаточности, требующей проведения неотложной терапии. Система CIRS оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 56. По мнению ее разработчиков, максимальные результаты не совместимы с жизнью больных. Пример оценки коморбидности представлен в табл. 1.

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, может быть расценена как средней тяжести (23 балла из 56), однако оценить прогноз пациентки не представляется возможным из-за отсутствия интерпретации полученных результатов и их связи с рядом прогностических характеристик.

Индекс Kaplan-Feinstein был создан на основе изучения воздействия сопутствующих заболеваний на 5-летнюю выживаемость больных сахарным диабетом 2-го типа . В этой системе оценки коморбидности все имеющиеся заболевания и их осложнения в зависимости от выраженности органных поражений классифицируются на легкие, средние и тяжелые. При этом вывод о суммарной коморбидности делается на основе наиболее декомпенсированной системы органов. Данный индекс дает суммарную, но менее подробную по сравнению с системой CIRS оценку состояния каждой из систем органов: «0» — отсутствие болезни, «1» — легкое течение заболевания, «2» — заболевание средней тяжести, «3» — тяжелая болезнь. Индекс Kaplan-Feinstein оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьировать от 0 до 36 . Пример оценки коморбидности представлен в табл. 2.

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, может быть расценена как средней тяжести (16 баллов из 36), однако ее прогностическая значимость опять-таки не ясна ввиду отсутствия интерпретации общего балла, полученного по результатам суммирования заболеваний, имеющихся у пациентки. Кроме того, очевидным недостатком этого способа оценки коморбидности является чрезмерная обобщенность нозологий и отсутствие в шкале большого количества болезней, которые, вероятно, следует отмечать в графе «разное», что уменьшает объективность и результативность этого метода. Однако бесспорное преимущество индекса Kaplan-Feinstein перед системой CIRS заключается в возможности независимого анализа злокачественных новообразований и их тяжести.

Среди существующих сегодня систем оценки коморбидности наиболее распространены шкала ICED и индекс Charlson, предложенный для оценки отдаленного прогноза больных в 1987 г. профессором Mary Charlson.

Данный индекс представляет собой балльную систему оценки (от 0 до 40) наличия определенных сопутствующих заболеваний и используется для прогноза летальности . При его расчете суммируются баллы, соответствующие сопутствующим заболеваниям, а также добавляется один балл на каждые десять лет жизни при превышении пациентом сорокалетнего возраста (т. е. 50 лет — 1 балл, 60 лет — 2 балла) (табл. 3).

Таким образом, коморбидность больной С., 73 лет, согласно настоящей методике соответствует легкой степени (9 баллов из 40). Основной отличительной особенностью и безоговорочным достоинством индекса Charlson является возможность оценки возраста пациента и определения смертности больных, которая при отсутствии коморбидности составляет 12%, при 1-2 баллах — 26%; при 3-4 баллах — 52%, а при сумме более 5 баллов — 85%. К сожалению, представленная методика имеет некоторые недостатки — при расчете коморбидности не учитывается тяжесть многих болезней, а также отсутствует ряд прогностически важных заболеваний. Кроме того, сомнительно, что теоретически возможный прогноз пациента, страдающего бронхиальной астмой и хроническим лейкозом, сопоставим с прогнозом больного инфарктом миокарда и инфарктом головного мозга. Некоторые из указанных недостатков индекса Charlson были исправлены R. A. Deyo в 1992 г.. В модифицированный индекс Charlson были добавлены хронические формы ишемической болезни сердца и стадии хронической сердечной недостаточности .

Индекс сосуществующих болезней ICED (Index of Co-Existent Disease) был первоначально разработан S. Greenfield для оценки коморбидности больных злокачественными новообразованиями, а в последующем нашел применение и у других категорий пациентов. Данный метод помогает в расчете продолжительности пребывания в стационаре и риска повторной госпитализации больного после проведенного хирургического вмешательства. Для расчета коморбидности шкала ICED предлагает оценивать состояние пациента отдельно по двум компонентам: физиологическим и функциональным характеристикам . Первый компонент включает в себя 19 сопутствующих заболеваний, каждое из которых оценивается по 4-балльной шкале, где «0» — это отсутствие болезни, а «3» — ее тяжелая форма. Второй компонент оценивает влияние сопутствующих заболеваний на физическое состояние пациента. Он оценивает 11 физических функций по 3-балльной шкале, где «0» — это нормальная функция, а «2» — невозможность ее осуществления.

Проанализировав коморбидный статус больной С., 73 лет, с помощью наиболее востребованных международных шкал оценки коморбидности, мы получили принципиально различные результаты. Их неоднозначность и противоречивость в определенной степени затруднили наше суждение об истинной тяжести состояния больной и осложнили назначение рациональной фармакотерапии имеющихся у нее заболеваний. С подобными трудностями ежедневно сталкивается любой клиницист независимо от клинического опыта и осведомленности в области медицинской науки. Более того, кроме разобранных в этой статье систем оценки коморбидности в настоящее время существуют индекс GIC (Geriatric Index of Comorbidity, 2002) , индекс FCI (Functional Comorbidity Index, 2005) , индекс TIBI (Total Illness Burden Index, 2009), а также ряд шкал, позволяющих пациентам самостоятельно оценивать свою коморбидность . Анализ сопутствующей патологии пациента в том же клиническом случае с помощью этих индексов, несомненно, дал бы новые результаты, но при этом еще более запутал бы практического врача.

Как представляется авторам, основными препятствиями на пути внедрения систем оценки коморбидности в разносторонний лечебно-диагностический процесс является их разрозненность и узкая направленность. Несмотря на разнообразие методов оценки коморбидности вызывает обеспокоенность отсутствие единого общепринятого способа ее измерения, лишенного недостатков существующих методик. Отсутствие единого инструмента, созданного на основе колоссального международного опыта, а также методологии его использования не дает коморбидности «повернуться лицом» к практикующему врачу. При этом из-за разрозненности в подходах к анализу коморбидного статуса и отсутствия составляющих коморбидности в учебных программах медицинских ВУЗов клиницисту неочевидно ее прогностическое влияние, что делает общедоступные системы оценки сопутствующей патологии неаргументированными, а поэтому и невостребованными.

«Специалист подобен флюсу — полнота его односторонняя», — писала когда-то группа авторов под псевдонимом Козьма Прутков, а потому сегодня назрел вопрос проведения обобщающего фундаментального исследования коморбидности, ее свойств и закономерностей, а также ассоциированных с ней явлений и феноменов — исследования у постели больного и у секционного стола. Итогом этой работы должно стать создание универсального инструмента, позволяющего практическому врачу беспрепятственно и необременительно оценивать структуру, тяжесть и возможные последствия коморбидности, проводить целенаправленное обследование больных и назначать им адекватное лечение.

Литература

1. Feinstein A. R. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic disease // Journal Chronic Disease. 1970; 23 (7): 455-468.
2. Jensen I. Proceedings: Pathology and prognostic factors in temporal lobe epilepsy. Follow-up after temporal lobe resection // Acta Neurochir. 1975; 31 (3-4): 261-262.
3. Boyd J. H., Burke J. D. Exclusion criteria of DSM-III: a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes // Arch Gen Psychiatry. 1984; 41: 983-989.
4. Sanderson W. C., Beck A. T., Beck J. Syndrome comorbidity in patients with major depression or dysthymia: Prevalence and temporal relationships // Am J Psychiatry. 1990; 147: 10-25-1028.
5. Нуллер Ю. Л. Обзор психиатрии и мед психологии. М., 1993; 1: 29-37.
6. Robins L. How recognizing comorbidities in psychopathology may lead to an improved research nosology // Clinical Psychology: Science and Practice. 1994; 1, 93-95.
7. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б., Тхостов А. Ш. Депрессии и коморбидные расстройства. М., 1997.
8. Cloninger C. R. Implications of comorbidity for the classification of mental disorders: the need for a psychobiology of coherence // Psychiatric Diagnosis and Classification. 2002; p. 79-105.
10. Charlson M. E., Sax F. L. The therapeutic efficacy of critical care units from two perspectives: a traditional cohort approach vs a new case-control methodology // J Chronic Dis. 1987; 40 (1): 31-39.
11. Schellevis F. G., Velden J. vd, Lisdonk E. vd. Comorbidity of chronic diseases in general practice // J Clin Epidemiol. 1993; 46: 469-473.
12. Kraemer H. C. Statistical issues in assessing comorbidity // Stat Med. 1995; 14: 721-723.
13. Van den Akker M., Buntinx F., Roos S., Knottnerus J. A. Comorbidity or multimorbidity: what’s in a name? A review of the literature // Eur J Gen Pract. 1996; 2 (2): 65-70.
14. Pincus T., Callahan L. F. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously: Predictive markers, socioeconomic status and comorbidity // J. Rheumatol. 1986; vol. 13, p. 841-845.
15. Grimby A., Svanborg A. Morbidity and health-related quality of life among ambulant elderly citizens // Aging. 1997; 9: 356-364.
16. Stier D. M., Greenfield S., Lubeck D. P., Dukes K. A., Flanders S. C., Henning J. M., Weir J., Kaplan S. H. Quantifying comorbidity in a disease-specific cohort: adaptation of the total illness burden index to prostate cancer // Urology, 1999; Sep; 54 (3): 424-429.
17. Fortin M., Lapointe L., Hudon C., Vanasse A., Ntetu A. L., Maltais D. Multimorbidity and quality of life in primary care: a systematic review // Health Qual Life Outcomes. 2004, Sep 20; 2: 51.
18. Hudon C., Fortin M., Lapointe L., Vanasse A. Multimorbidity in medical literature: Is it commonly researched? // Can Fam Physician. 2005; 51: 244-245.
19. Лазебник Л. Б. Полиморбидность и старение // Новости медицины и фармации. 2007, 1, 205.
20. Верткин А. Л., Зайратьянц О. В., Вовк Е. И. Окончательный диагноз. М., 2008.
21. Caughey G. E., Vitry A. I., Gilbert A. L., Roughead E. E. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. 2008; 8: 221.
22. Белялов Ф. И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. Монография. 2-е изд. Иркутск, 2010.
23. Лучихин Л. А. Коморбидность в ЛОР-практике // Вестник оториноларингологии. 2010; № 2, с. 79-82.
24. Gijsen R., Hoeymans N., Schellevis F. G., Ruwaard D., Satariano W. A. Causes and consequences of comorbidity: a review // Journal of Clinical Epidemiology. 2001; July, vol. 54, issue 7, p. 661-674.
25. Fortin M., Bravo G., Hudon C., Vanasse A., Lapointe L. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Ann Fam Med. 2005; 3: 223-228.
26. Fuchs Z., Blumstein T., Novikov I. Morbidity, comorbidity, and their association with disability among community-dwelling oldest in Israel // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1998; 53 A (6): M447-M455.
27. Daveluy C., Pica L., Audet N. Enquete Sociale et de Sante 1998. 2 nd ed. Quebec: Institut de la statistique du Quebec; 2001.
28. Van den Akker M., Buntinx F., Metsemakers J. F., Roos S., Knottnerus J. A. Multimorbidity in general practice: prevalence, incidence, and determinants of co-occurring chronic and recurrent diseases // J Clin Epidemiol. 1998; 51: 367-375.
29. Wolff J. L., Starfield B., Anderson G. Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in elderly // Arch Inter Med. 2002; 162: 2269-2276.
30. Cuijpers P., van Lammeren P., Duzijn B. Relation between quality of life and chronic illnesses in elderly living in residential homes: a prospective study // Int Psychogeriatr. 1999; 11: 445-454.
31. Starfield B., Lemke K. W., Bernhardt T. Comorbidity: Implications for the Importance of Primary Care in Case Management // Ann Fam Med. 2003; 1 (1): 8-14.
32. Van Weel C., Schellevis F. G. Comorbidity and guidelines: conflicting interests // Lancet. 2006; 367: 550-551.
33. DCCT Research Group Reliability and validity of a diabetes quality of life measure for the diabetes control and complications trial (DCCT) // Diabetes Care. 1998; 11: 725-732.
34. Michelson H., Bolund C., Brandberg Y. Multiple chronic health problems are negatively associated with health related quality of life (HRQOL) irrespective of age // Qual Life Res. 2000; 9: 1093-1104.
35. Aronow W. S. Prevalence of CAD, complex ventricular arrhythmias, and silent myocardial ischemia and incidence of new coronary events in older persons with chronic renal insufficiency and with normal renal function // Am J Card. 2000; 86: 1142-1143.
36. Bruce S. G., Riediger N. D., Zacharias J. M., Young T. K. Obesity and obesity-related comorbidities in a Canadian First Nation population // Prev Chronic Dis. 2011.
37. Верткин А. Л., Скотников А. С. Роль хронического аллергического воспаления в патогенезе бронхиальной астмы и его рациональная фармакотерапия у пациентов с полипатией // Лечащий Врач. 2009; № 4, с. 61-67.
38. Feudjo-Tepie M. A., Le Roux G., Beach K. J., Bennett D., Robinson N. J. Comorbidities of Idiopathic Thrombocytopenic Purpura: A Population-Based Study // Advances in Hematology. 2009.
39. Deyo R. A., Cherkin D. C., Ciol M. A. Adapting a clinical comorbidity index for use with ICD-9-CM administrative databases // J Clin Epidemiol. 1992; Jun; 45 (6): 613-619.
40. Munoz E., Rosner F., Friedman R., Sterman H., Goldstein J., Wise L. Financial risk, hospital cost, complications and comorbidities in medical non-complications and comorbidity-stratified diagnosis-related groups // Am J Med. 1988; 84 (5): 933-939.
41. Zhang M., Holman C. D., Price S. D. et al. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study // BMJ. 2009; 338: a2752.
42. Wang P. S., Avorn J., Brookhart M. A. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives // Hypertension. 2005; 46 (2): 273-279.
43. Автандилов Г. Г., Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Оформление диагноза. М., 2004.
44. Зайратьянц О. В., Кактурский Л. В. Формулировка и сопоставление клинического и патологоанатомического диагнозов. М., 2008.
45. De Groot V., Beckerman H., Lankhorst G. J., Bouter L. M. How to measure comorbidity: a critical review of available methods // J Clin Epidemiol. 2003; Mar; 56 (3): 221-229.
46. Linn B. S., Linn M. W., Gurel L. Cumulative illness rating scale // J Amer Geriatr Soc. 1968; 16: 622-626.
47. Miller M. D., Towers A. Manual of Guidelines for Scoring the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G). Pittsburg, Pa: University of Pittsburgh; 1991.
48. Miller M. D., Paradis C. F., Houck P. R., Mazumdar S., Stack J. A., Rifai A. H. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale // Psychiatry Res. 1992; 41: 237 e48.
49. Kaplan M. H., Feinstein A. R. Acritique of methods in reported studies of long-term vascular complications in patients with diabetes mellitus // Diabetes. 1973; 22 (3): 160-174.
50. Kaplan M. H, Feinstein A. R. The importance of classifying initial comorbidity in evaluating the outcome of diabetes mellitus // Journal Chronic Disease. 1974; 27: 387-404.
51. Charlson M. E., Pompei P., Ales H. L. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: Development and validation // Journal Chronic Disease. 1987; 40: 373-383.
52. Greenfield S., Apolone G. The importance of coexistent disease in the occurrence of postoperative complications and one-year recovery in patients undergoing total hip replacement: Comorbidity and outcomes after hip replacement // Med Care. 1993; 31: 141-154.
53. Rozzini R., Frisoni G. B., Ferrucci L., Barbisoni P., Sabatini T., Ranieri P., Guralnik J. M., Trabucchi M. Geriatric Index of Comorbidity: validation and comparison with other measures of comorbidity // Age Ageing. 2002; Jul; 31 (4): 277-285.
54. Grolla D. L., Tob T., Bombardierc C., Wright J. G. The development of a comorbidity index with physical function as the outcome // Journal of Clinical Epidemiology. 2005; June; vol. 58, issue 6, p. 595-602.
55. Harboun M., Ankri J. Comorbidity indexes: review of the literature and application to the elderly population // Rev Epidemiol Sante Publique. 2001; Jun; 49 (3): 287-298.
56. Walter L. C., Brand R. J., Counsell S. R., Palmer R. M., Landefeld C. S., Fortinsky R. H., Covinsky K. E. Development and validation of a prognostic index for 1-year mortality in older adults after hospitalization // JAMA. 2001; June 20; 285 (23): 2987-2994.
57. Desai M. M., Bogardus S. T. Jr., Williams C. S., Vitagliano G., Inouye S. K. Development and validation of a risk-adjustment index for older patients: the high-risk diagnoses for the elderly scale // J Am Geriatr Soc. 2002; Mar; 50 (3): 474-481.
58. Carey E. C., Walter L. C., Lindquist K., Covinsky K. E. Development and validation of a functional morbidity index to predict mortality in community-dwelling elders // J Gen Intern Med, 2004; Oct; 19 (10): 1027-1033.
59. Lee S. J., Lindquist K., Segal M. R., Covinsky K. E. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults // JAMA. 2006; Feb; 15; 295: 801-808.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников 1 , кандидат медицинских наук

Б.К. Жолдин, кафедра терапии с кардиологией ФПиДО, Западно-Казахстанский медицинский университет, к.м.н., проф., главный внештатный клинический фармаколог управления здравоохранения Актюбинской области, зав. кафедрой терапии с кардиологией факультета послевузовского и дополнительного образования ЗКГМУ им. М. Оспанова. Высказывание о том, что сердечно-сосудистые заболевания являются причиной №1 в смертности населения большинства стран, является не совсем точным. Если мы рассмотрим основные причины смерти населения Республики Казахстан за 2008 год (по данным РЦРЗ за 2014 г., диаграмма), то мы увидим, что причиной 72,36% всех смертей населения РК являются хронические неинфекционные заболевания (болезни систем кровообращения - 54, 8%, злокачественные и доброкачественные новообразования -14,9%, несчастные случаи и травмы - 14,7%). Рассматривая причины смертности в таких европейских странах как Дания, Бельгия, Франция, Израиль, Нидерланды, Португалия, Словения, Испания, Люксембург, следует отметить, что в этих странах смертность от злокачественных новообразований выше, чем от сердечно-сосудистых заболеваний, вследствие эффективности первичной и вторичной профилактики ССЗ.В результате реализации государственной программы «Саламатты Казахстан» с 2008 года смертность от ССЗ в Казахстане уменьшается, а продолжительность жизни увеличивается, что приводит к ожиданию увеличения лиц старшего пожилого возраста и возрастает проблема коморбидности.Первичное определение коморбидности, как наличия дополнительной клинической картины, которая уже существует или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и всегда отличается от него, было уточнено H.C.Kraemer и M. Vanden Akker, которые определили коморбидность как сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них.Основными причинами коморбидности являются: анатомическая близость пораженных болезнью органов, единый патогенетический механизм нескольких болезней, временная причинно-следственная связь между болезнями, одна болезнь является осложнением другой.Факторами, влияющими на развитие коморбидности, могут быть хроническая инфекция, воспаление, инволютивные и системные метаболические изменения, ятрогения, социальный статус, экология и генетическая предрасположенность.
Существуют различные формы коморбидности: причинная (параллельные поражения различных органов и систем, обусловленные единым патологическим агентом, процессом (заболевания связанные с курением), осложненная (результат основного заболевания, появляется последовательно через некоторое время после его дестабилизации и проявляется поражением органов-мишеней (инфаркт мозга при гипертоническом кризе) и ятрогенная (вынужденное негативное воздействие на пациента, несмотря на известную опасность медицинской процедуры (глюкокортикоидный остеопароз) формы.В настоящее время проблема коморбидности является наиболее актуальной проблемой во многих высокоразвитых странах, где количество коморбидных больных занимает большую долю и возрастает с каждым годом.Если мы обратимся к реальной клинической практике (по данным Верткина А.Л. и Петрик Е.А за 2011 г.) то увидим, что в результате анализа аутопсий больных, поступивших в стационар скорой медицинской помощи (СМП) по экстренным показания, коморбидная патология диагностирована в 78,6% наблюдений, причем в подавляющем большинстве у пациентов в возрасте 65 лет.Нозологии, составляющие коморбидность, включают в себя сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в т.ч. артериальную гипертензию (АГ) и различные формы ишемической болезни сердца (ИБС), соответственно в 80 и 79% наблюдений, болезни мочевыделительной и дыхательной систем соответственно в 78 и 73 %, сосудистые заболевания головного мозга и болезни органов печени и поджелудочной железы, соответственно в 69 и 49%.Возрастание коморбидности с возрастом - это не только медицинская, социальная, но и экономическая проблема любого государства, поскольку это ведет к затратам на здравоохранение в геометрической прогрессии. Так, в США 80% расходов на медицинское обслуживание приходится на больных с 4-мя и более хроническими заболеваниями.Среди путей формирования коморбидности, ятрогенный путь является наименее изученным.Ятрогенная коморбидность - следствие длительного применения медикаментозных препаратов, приведшего к побочным осложнениям, которые перерастают в самостоятельные нозологические формы. В связи с этим, как следствие, возникает проблема полипрагмазии, которая отмечается у 56% пациентов в возрасте моложе 65 лет и у 73% пациентов возрасте старше 65 лет. При приеме 10 препаратов риск лекарственного взаимодействия достигает 100%, при этом в 96% случаев врачи не знают точно, какие именно препараты принимают их пациенты.Исследования последних лет показали, что применение низкодозовой монотерапии аспирином повышает риск ургентных гастроинтестинальных кровотечений, а в сочетании с клопидогрелем еще больше увеличивает этот риск.Американское общество сердечно-сосудистой ангиографии и интервенции (SCAI-2009) провело обследование 16690 пациентов после имплантации стентов, проходивших терапию аспирином и ИПП. Результаты обследования показали, что комбинация клопидогрела и ИПП увеличивает риск коронарного синдрома на 50%.Изучение этой проблемы привело к выводу о нарушении метаболической биоактивации клопидогрела. Поскольку клопидогрел является пролекарством, биоактивация которого опосредована изоферментами цитохрома Р450, в основном CYP2C19, то прием ингибиторов протонной помпы, метаболизируемых этим цитохромом, снижает активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела.В связи с этим, Европейское медицинское агентство (EMA) в 2010 году опубликовало сведения о том, что Омепразол и Эзомепразол снижают антиагрегантное действие клопидогрела. ЕМА считает, что нет достаточных оснований распространять эти предостережения по применению других препаратов группы ИПП. Сейчас появились другие препараты, например, рабепразол, дексалансопразол, которые мы можем использовать для гастропротекции.
Говоря о кардиотоксичности препаратов, следует отметить препарат Домперидон (Мотилиум), который успешно применяется в гастроэнтерологической практике.Домперидон является высокоселективным блокатором периферических допаминовых рецепторов (DA2-рецепторы), увеличивает спонтанную активность желудка, увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера и активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка, усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной кишки. В 2010 году были опубликованы результаты 2-х новых эпидемиологических исследований, которые показали, что применение Домперидона в высоких дозах (более 30мг/сут) или у пациентов старше 60-лет может быть ассоциировано с повышенным риском развития желудочковой аритмии и внезапной сердечной смерти. Почему это происходит? Механизм воздействия Домперидона на миокард сводится к удлинению интервала QT - Домперидон блокирует К+ каналов hERG в миокарде, что и приводит к нарушению ритма в желудочке.В связи с этим в 2014 году было принято решение Комитета по оценке фармаконадзорных рисков (PRAC), которое имело следующее содержание: - Благоприятные эффекты Домперидона по-прежнему перевешивают риски при условии кратковременного применения в низких дозах для терапии тошноты и рвоты- PRAC рекомендует сохранить домперидонсодержащие лекарственные средства на рынке и продолжить их использование в ЕС для терапии симптомов тошноты и рвоты, но снизить рекомендуемую дозу до 10 мг до с применением до трех раз в день внутрь у взрослых и подростков с массой тела 35 кг и более.- Лекарственное средство, как правило, не должно использоваться дольше одной недели.- Домперидон в дальнейшем не должен регистрироваться как препарат для терапии других состояний, таких как вздутие живота или изжога.Еще один препарат, применяемый в клинической практике, это Итоприд, который также используется в гастроэнтерологической практике и отличается от Домперидона механизмом действия. Итоприд помимо блокады D2-допаминовых рецепторов, обладает антихолинэстеразной активностью и, соответственно, холиномиметическим действием. Особенности фармакокинетики Итоприда: быстрая всасываемость, непроницаемость через гематоэнцефалический барьер, метаболизм в печени путем N-окисления без участия изоферментов цитохрома P450, а также особенности строения молекулы Итоприда (получена путем модификации молекулы метоклопромида) привели к отсутствию риска возникновения кардиальных эффектов.В исследовании по изучению влияния Итоприда (доза 150 мг 3 раза в день) и плацебо на длительность интервала QT, было статистически достоверно доказано, что Итоприд не обладает отрицательным влиянием на интервал QT. В клинической практике препарат Итоприд применяется по 50мг 3 раза в день.Специалистам известны позитивные эффекты статинов в отношении снижения риска кардиоваскулярных заболеваний и осложнений, но предметом их внимания являются побочные эффекты, а именно - влияние статинов на печень.
В связи с этой проблемой были изучены эффекты и механизмы действия УДХК, которая обладает гепатопротекторным, желчегонным, холелитолитическим, гиполипидемическим, гипохолестеринемическим и иммуномодулирующим действиями.АНО «Научно-исследовательский центр «Национальное общество доказательной медицины» провело исследование РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан». Проспективное, несравнительное, когортное исследование охватило 300 пациентов из различных регионов РФ с различными хроническими заболеваниями печени (с НЖБП - 61,8% пациентов, ЖКБ неосложненная - 29,8%, дискинезия желчевыводящих путей - 35,1%).- Исследование РАКУРС продемонстрировало возможность и безопасность совместного назначения статинов и урсодезоксихолевой кислоты у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений и сопутствующими заболеваниями печени- Продемонстрирована высокая приверженность больных к назначению урсодезоксихолевой кислоты (Урсосана).- Снижение уровня холестерина (как общего, так и липопротеинов низкой плотности) к концу 6-месячной терапии дает основание предполагать, что урсодезоксихолевая кислота либо потенцирует гиполипидемическое действие статинов, либо обладает собственным гиполипидемическим действием.- Отсутствие отрицательной динамики уровня трансаминаз и билирубина к концу 6-месячной терапии может свидетельствовать о наличии у урсодезоксихолевой кислоты гепатопротективного эффекта, снижающего вероятность побочных действий статинов со стороны печени.Эти результаты нашли практическое отражение в российских рекомендациях по диспансерному наблюдению больных с неинфекционными хроническими заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития.Лекарственные поражения печени составляют около 10% всех побочных реакций, связанных с применением фармакологических препаратов.Как показали исследования американских авторов, 2-5% всех случаев желтухи и 50% всех случаев острой печеночной недостаточности обусловлены действием лекарств. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 3-5% госпитализированных больных.Ежегодно появляются новые данные о токсичности Амиодарона. Антиаритмический препарат Амиодарон может вызвать токсическое повреждение лёгких, роговицы, щитовидной железы, периферических нервов и печени. Нарушение биохимических показателей функции печени отмечается у 15—50% больных.Токсическое поражение печени обычно развивается более чем через год после начала лечения, но может наблюдаться и в течение первого месяца. Спектр клинических проявлений широк: от изолированного бессимптомного повышения активности трансаминаз до фульминантного гепатита с летальным исходом. Гепатотоксическое действие обычно проявляется повышением активности трансаминаз и редко - желтухой. В случае бессимптомного течения, поражение печени выявляют лишь при плановом биохимическом исследовании крови; печень увеличивается не всегда. Возможно развитие выраженного холестаза. Амиодарон может привести к развитию цирроза печени со смертельным исходом. Его токсическое действие может проявиться и у детей.Амиодарон имеет большой объём распределения и длительный Т1/2, поэтому повышенный уровень его в крови после прекращения приёма может сохраняться в течение многих месяцев. Амиодарон и его основной метаболит N-дезэтиламиодарон могут обнаруживаться в ткани печени на протяжении нескольких месяцев после прекращения приёма. Вероятность развития и тяжесть побочных эффектов зависят от концентрации препарата в сыворотке. Суточную дозу амиодарона необходимо поддерживать в пределах 200-600 мг. Амиодарон йодирован, и это приводит к повышению плотности тканей на компьютерных томограммах. Однако она не соответствует степени повреждения печени.Сравнение экстракардиальных побочных эффектов аллапинина и пропафенона, показало, что пропафенон оказался более благоприятным в отношении токсичности.В продолжение исследований антиаритмических препаратов было проведено с 2009 по 2012 годы мультицентровое национальное исследование «Простор»-«Пропанорм - антиаритмическая эффективность и безопасность применения при фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной систолической функцией левого желудочка».В исследовании было доказано, что Пропанорм, как антиаритмик 1C класса может применяться у пациентов с АГ, стабильными формами ИБС и ХСН с сохраненной систолической функцией левого желудочка. Эффективность Пропанорма (55,7%) не уступает эффективности Кордарона (56,4%).Пропанорм демонстрирует лучший профиль безопасности - частота нежелательных явлений на фоне его применения составляет 2 % против 33,7% в группе Кордарона.Таким образом, мы не должны отказываться от применения Кордарона, но обязаны учитывать его побочные эффекты.Следует помнить слова академика Бориса Вотчала о том, что если препарат лишен каких-либо побочных эффектов, то следует выяснить, есть ли у него какие-либо эффекты вообще.

медицинские науки

• Усачева Елена Владимировна , кандидат наук, доцент, специалист
• Городская поликлиника №4, Омск
• Сукончик Анна Олеговна , специалист
• Клиническая медико-санитарная часть №9, Омск

• СОСУДИСТЫЕ СОБЫТИЯ
• ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА
• САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
• АТЕРОСКЛЕРОЗ
• ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ
• АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ
• ПРИВЕРЖЕННОСТЬ ЛЕЧЕНИЮ
• АТЕРОГЕННАЯ ДИСЛИПИДЕМИЯ
• КОМОРБИДНАЯ ПАТОЛОГИЯ

В статье представлены современные данные о распространенности сердечно-сосудистой патологии и сахарного диабета, приведены данные о механизмах, способствующих прогрессированию атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом, особенности антитромбоцитарной терапии, показана роль приверженности к лечению у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарным диабетом.

• Проблемы оказания первичной медико-санитарной помощи взрослому населению в условиях территориальной поликлиники крупного промышленного города
• Вопросы организации первичной медико-санитарной помощи на дому населению территориальной поликлиники
• Силовые качества студентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы
• Формирование здорового образа жизни посредством занятий лыжным спортом

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания прочно закрепились в лидерах по причине смертности как в Российской Федерации, так и во всем мире. Коэффициент смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) в России в 2014 г. составил 492,3 на 100 тыс. населения, при этом в трудоспособном возрасте (16-59 лет) - 80 на 100 тыс. населения . По данным американских исследователей, увеличение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в мире с 1990 по 2013 гг. на 55 % обусловлено старением населения .

С увеличением продолжительности жизни людей сопряжено увеличение распространенности факторов сердечно-сосудистого риска и коморбидных состояний, особенно - сахарного диабета (СД). Так в Российской Федерации в 2014 г. зарегистрировано 4,2 млн. пациентов с СД, что на 24% выше по сравнению с 2010 г., из них 3,7 млн. пациентов с СД 2 типа . По данным мета-анализа, включившего 37 проспективных когортных исследований, установлено, что смертность от ИБС при наличии СД значительно выше (5,4%), чем без него (1,6%) .

У пациентов с СД течение ИБС тяжелее, повторные сердечно-сосудистые события возникают гораздо чаще, нежели у людей, не имеющих данной патологии . Высокая распространенность данных заболеваний среди населения обусловливает высокую инвалидизацию и смертность, что в свою очередь определяет значительные экономические потери государства в связи с высокой стоимостью лечения, расходами на выплату пособий по временной и стойкой утрате трудоспособности, недопроизведенным внутренним валовым продуктом.

Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по особенностям лечения больных с сочетанием СД и ССЗ мало. Ведение данной категории пациентов рекомендовано на основании исследований, посвященных сердечно-сосудистой патологии без СД или СД без ССЗ. Однако, учитывая высокую распространенность сочетанной патологии (СД и ИБС), необходима разработка мер вторичной профилактики согласно рекомендациям доказательной медицины именно для данной категории пациентов с определением адекватных доз препаратов, целевых значений клинических и лабораторных показателей, мероприятий немедикаментозного характера.

Механизмы, способствующие прогрессированию атеросклероза, у пациентов с сахарным диабетом

Как известно, СД сам по себе является фактором риска развития ИБС. Сложные патофизиологические процессы, которые возникают при нарушении углеводного обмена, ведут к оксидативному стрессу и сосудистому воспалению, что является одним из ведущих звеньев в патогенезе атеросклероза. Развивающаяся при СД инсулинорезистентность приводит к активному высвобождению свободных жирных кислот в результате липолиза в печени, повышению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, что также способствует развитию и прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов.

Независимым предиктором сердечно-сосудистого риска у больных с СД 2 типа является дислипидемия . Для пациентов с СД характерно наличие смешанной атерогенной дислипидемии, при которой отмечается повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Результаты рost-hoc-анализа исследования PROVE-IT TIMI 22, проведенного в когорте пациентов, которые достигли целевого уровня ХС ЛПНП на фоне лечения аторвастатином, но имели при этом повышенный уровень ТГ, показали, что у этих больных сердечно-сосудистый риск на 27% выше по сравнению с таковым у пациентов без триглицеридемии (PROVE-IT TIMI 22). Post-hoc-анализ исследования TNT показал, что, несмотря на достижение целевого уровня ХС ЛПНП при использовании аторвастатина, риск значимых сердечно-сосудистых событий у пациентов со сниженным ХС ЛПВП на 64% выше по сравнению с таковым у пациентов, у которых ХС ЛПВП был в норме. Однако обосновывающие эту тактику лечения дислипидемии исследования (PROVE-IT TIMI 22 и TNT) получены у больных острым коронарным синдромом и стабильной коронарной болезни сердца, соответственно. Фактических данных о сравнительной эффективности лечения дислипидемии у пациентов с ИБС и СД или с ИБС без СД не проводилось.

Кроме атерогенной дислипидемии для пациентов с СД также как и для пациентов с ИБС характерно нарушение гемостаза. Гипергликемия запускает ряд сложных реакций, ведущих к дисфункции тромбоцитов (увеличение адгезии, активации и агрегации), а также увеличения уровня активатора плазминогена-1, факторов VII, XII . Поскольку риск атеротромбоза у пациентов с СД изначально высок, подход, и выбор антиагрегантной терапии в профилактике сердечно-сосудистых событий у этой категории пациентов должен иметь свои особенности.

Антитромбоцитарная терапия

Согласно существующим рекомендациям ЕОК и ВНОК в качестве препарата первой линии для профилактики сосудистых событий у пациентов с ИБС рекомендовано назначение ацетилсалициловой кислоты в малых дозах. Однако в мировой научной медицинской практике накоплены сведения о наличии у ряда пациентов аспиринорезистености. По результатам многочисленных исследований установлено, что резистентность к аспирину встречается в 5% - 40% случаев в зависимости от популяции . Особенно данный вопрос актуален в тех случаях, когда у пациента повторяется сосудистая катастрофа, несмотря на проводимую антитромбоцитарную терапию и оказываемую высокотехнологичную медицинскую помощь.

В последние годы активно обсуждается вопрос о связи между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и полиморфизмом генов, проведены обширные исследования по исследованию генных полиморфизмов в этой области . Результаты противоречивы, что обусловлено огромной неоднородностью исследований с точки зрения дизайна исследования, типологии включенных пациентов и конечных клинических точек. По данным литературы резистентность к аспирину в большей степени связана с полиморфизмом генов рецепторов тромбоцитов группы гликопротеинов - GPIIIa и GPIa. Было высказано предположение, что полиморфизм GPIIIa (Pl A - Pro33Leu) модулирует функции тромбоцитов и приводит к повышению их реактивности . Данные пациенты достоверно имеют повышенный риск сердечно-сосудистых тромбозов и им, соответственно, необходимо назначение больших доз аспирина. Полиморфизм GPIa (C807T) способствует повышению скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа. В обширном исследовании, охватившем 2237 немецких мужчин, было установлено преобладание 807Т-аллеля у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), по сравнению с контрольной группой (OR = 1,57). В группе мужчин моложе 49 лет OR возрастал до 4,92. 807Т-аллель ассоциирует и с 2–3-кратным повышением риска ишемического инсульта у мужчин моложе 50 лет и женщин в возрасте до 45 лет. Таким образом, эти данные позволяют рассматривать 807Т-аллель как генетический фактор риска ранних артериальных тромбозов. Однако, как и в случае других полиморфных локусов, существует ряд исследований, в которых не было обнаружено ассоциаций 807Т-аллеля с ИМ или атеросклерозом .

Препаратом выбора при непереносимости аспирина является клопидогрел (исследование CAPRIE, 1996). Данный препарат относится к группе тиенопиридинов, взаимодействует с рецепторами тромбоцитов P2Y12. Однако к клопидогрелю также существует резистентность (от 5% до 40%). Клопидогрел является пролекарством, превращение его в активную форму осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. Вследствие длинного пути преобразования вещества, резистентность к данному препарату может быть обусловлена полиморфизмами генов на следующих этапах: во-первых, за счет полиморфизма цитохрома CYP 2С19 (особенно 2 С19*2), который входит в группу ферментов цитохрома Р450; во-вторых, при взаимодействии непосредственно с рецепторами тромбоцитов (полиморфизм P2Y12 или P2Y1); в-третьих, полиморфизмом Р-гликопротеина (MDR1), который осуществляет АТФ-зависимый транспорт через цитоплазматическую мембрану .

Учитывая данные особенности, разработан и активно используется новый антитромбоцитарный препарат: тикагрелор . Назначение данного препарата рекомендовано при остром коронарном синдроме, чрескожных коронарных вмешательствах совместно с малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, продолжительность лечения составляет от 6 месяцев до 12 месяцев в зависимости от вида установленного стента (голометаллический стент, стент с лекарственным покрытием первого или второго поколения). Наличие резистентности к данному препарату пока не изучалась.

Двойная антитромбоцитарная терапия «аспирин+клопидогрел» рекомендована при остром коронарном синдроме и чрескожных коронарных вмешательствах. По рекомендациям Европейского общества кардиологов данное сочетание показано при невозможности использования тикагрелора вследствие финансовой несостоятельности пациента.

Назначение двойной антитромбоцитарной терапии «аспирин+клопидогрел» более чем через 12 месяцев после сосудистого события с целью вторичной профилактики дискутируется. Ряд исследований не подтвердили достоверной пользы в отношении клинических исходов у пациентов со стабильным течением ИБС, с другой стороны при ретроспективном анализе у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда, польза оказалась достоверной (исследование CHARISMA, 2007).

В 2015 г. закончилось исследование PEGASUS –TIMI-54, результаты его были представлены на Американской коллегии кардиологов в апреле того же года. В исследовании приняло участие 21162 пациентов, которые имели в анамнезе ранее перенесенный ИМ давностью от 1 до 3 лет. При анализе результатов исследования получены данные о том, что риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта при лечении тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки в сочетании с малыми дозами аспирина достоверно снижается . В ноябре 2015 г. FDA зарегистрировало данную комбинацию препаратов и дозировок для профилактики сосудистых событий у пациентов, перенесших ранее ИМ, а в феврале 2016 г. зарегистрирована в странах ЕС.

В соответствие с Клиническими рекомендациями по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям рабочей группы Европейского общества кардиологов (ESC) в сотрудничестве с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD) исследований, специально посвященных действию антитромбоцитарных препаратов при СД проведено не было, поэтому сейчас рекомендуется применять его ежедневно в дозе 75–162 мг, то есть так же как у пациентов без СД. Учитывая патогенетические особенности заболеваний и высокую вероятность первичных и повторных сосудистых событий у пациентов при сочетании ИБС и СД, необходимо дальнейшее исследование, обсуждение и разработка рекомендаций по применению антитромбоцитарной терапии именно у данной категории пациентов.

Приверженность к лечению

Приверженность к лечению - основополагающая проблема в лечении пациента с любой патологией. Особенно сложно это при сочетании ИБС и СД. Barotelli S. и Dell’Orfano H. (2010г.) разделили причины низкой приверженности лечению у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на три большие группы:

1. коммуникативные (преклонный возраст пациента, наркомания или алкоголизм, низкая грамотность, языковые барьеры, психические заболевания).
2. мотивационные (недостаточное понимание/осознание серьезности заболевания, недостаточное представление о необходимости приема препаратов и их пользе, боязнь токсических действий препаратов или побочных действий).
3. социально-экономические (неадекватное медицинское страхование, бедность и безработица, высокая стоимость лечения).

Преодоление этих препятствий у пациентов с ИБС и СД осложняется еще и тем, что прогрессируют макро- и микроангиопатии и, соответственно, прогрессируют когнитивные нарушения, а на этом фоне прием рекомендованных препаратов нерегулярен .

Повышение приверженности пациентов к лечению и, тем самым, осуществление вторичной профилактики сосудистых событий должно осуществляться на разных уровнях. Необходимо широкое воздействие на популяционном уровне: социальные ролики по телевидению, радио, социальных сетях, информирующие людей о ССЗ и СД, методах профилактики и лечения в доступной для понимания форме. Моделью подобного может стать программа Stent for life, которая работает уже в 20 странах, но в Российской Федерации пока не получила широкое распространение. Программа посвящена информированию населения по острому коронарному синдрому (его проявления и действия, которые необходимо предпринять при возникновении симптомов) и чрескожному коронарному синдрому. Данный проект особенно успешно осуществлен в Португалии:

1. % респондентов вызвали бы скорую помощь при появлении симптомов инфаркта миокарда;
2. зарегистрировано снижение количества поступлений пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в непрофильные клиники (62% в 2011 г. и 48% в 2013г.).

Известно, что приверженность лечению у пациентов даже после перенесенного сосудистого события остается невысокой , хотя отмечается тенденция к ее повышению и существуют гендерные различия: приверженность лечению выше среди женщин, возможно именно с этим связано и более длительная продолжительность их жизни.

Имеются некоторые сложности определения приверженности лечению. Чаще всего используют непрямые методы, так как они более доступны и дешевы - это опросники. Но, к сожалению, подобного рода оценки имеют ряд недостатков: не всегда объективны, охватывают не все аспекты контроля лечения пациента, особенно при наличии коморбидных состояний, сложно унифицировать для различных популяционных групп. Считается, что одним из путей повышения приверженности к лечению является снижение количества принимаемых таблеток, что в свою очередь позволяет повысить дисциплинированность, а также снизить экономические затраты.

Безусловно, для повышения приверженности лечению особое внимание необходимо уделять непосредственному общению пациента и врача. По мнению некоторых специалистов необходимо увеличение продолжительности приема пациента, обеспечение доступности консультативной помощи, мотивирование врачей на профилактическую работу, и тем самым создание условий для доверительных отношений между врачом и пациентом.

Таким образом, СД ассоциируется с более тяжелым течением ИБС, что обусловлено наличием атерогенной дислипидемии и характером поражения коронарных сосудов в виде диффузного поражения преимущественно дистальных отделов артерий. На сегодняшний день оптимальный режим антитромбоцитарной терапии у пациентов при сочетании ИБС и СД не установлен, а развивающиеся при СД когнитивные нарушения приводят к снижению приверженности пациентов к лечению. Данные особенности коморбидной патологии (ИБС+СД), несомненно, отражаются на результатах лечения данных пациентов, что диктует необходимость проведения исследований, посвященных данной проблеме.

Список литературы

1. Здравоохранение в России 2015 г.: http://www.gks.ru/free_doc/doc_2015/zdrav15.pdf.
2. Roth G.A. Forouzanfar M.H., Moran A.E. et al. Demographic and epidemiologic drivers of global cardiovascular mortality. N Engl J Med, 2015, 372(14), 1333-41.
3. Nishimura R., Nakagami T., Sone H. et al. Relationship between hemoglobin A1c and cardiovascular disease in mild-to-moderate hypercholesterolemic Japanese individuals: subanalysis of a large-scale randomized controlled trial. Cardiovasc Diabetol, 2011, 10. - 58 p.
4. Norhammar A., Tenerz A., Nilsson G. et al. Glucose metabolism in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet, 2002, 359, 2140–2144.
5. Bartnik M., Ryden L., Ferrari R. . et al. The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J, 2004, 25, 1880–1890.
6. Lenzen M., Ryden L., Ohrvik J. et al. Diabetes known or newly detected, but not impaired glucose regulation, has a negative influence on 1-year outcome in patients with coronary artery disease: a report from the Euro Heart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J, 2006, 27, 2969–2974.
7. Ярбеков Р.Р., Сигаев И.Ю., Керен М.А. и др. сахарный диабет и другие предикторы возникновения неблагоприятных осложнений у больных ишемической болезнью сердца, перенесших аортокоронарное шунтирование. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. - 2015. - Т.16. - № 6. - С. 21-27.
8. Grant P.J. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med, 2007, 262, 157–172.
9. Ferreiro J.L, Angiolillo D.J. Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation, 2011, 123, 798–813.
10. Wong S., Appleberg M., Ward C.M., Lewis D.R. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2004, 27, 456–465.
11. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh. P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, 961–965.
12. Voetsch B., Loscalzo J. Genetic determinants of arterial thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24, 216–29.
13. Watkins H., Farrall M. Genetic susceptibility to coronary artery disease: from promise to progress. Nat Rev Genet, 2006, 7, 163–173.
14. Ye Z., Liu E.H., Higgins J.P. et al. Seven haemostatic gene polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. Lancet, 2006, 367, 651–658.
15. Ajjan R., Grant P.J. Coagulation and atherothrombotic disease. Atherosclerosis, 2006, 186, 240–259.
16. Smith A., Patterson C., Yarnell J. et al. Which Hemostatic Markers Add to the Predictive Value of Conventional Risk Factors for Coronary Heart Disease and Ischemic Stroke? The Caerphilly Study. Circulation, 2005, 112,:3080–3087.
17. Di Castelnuovo A., de Gaetano G., Benedetta Donati M., Iacoviello L. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Polymorphism and Coronary Artery Disease. American Journal of Pharmacogenomics, 2005, 5(0), 93–99.
18. Macchi L., Christiaens L., Brabant S. et al. Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet PlA1 (GP IIIa) polymorphism but not with C807T (GPIa/IIa) and C-5T Kozak (GP Ibalpha) polymorphisms. J Am Coll Cardiol, 2003, 42, 1115–1119.
19. Cooke G.E., Liu-Stratton Y., Ferketich A.K. et al. Effect of platelet antigen polymorphism on platelet inhibition by aspirin, clopidogrel, or their combination. J Am Coll Cardiol, 2006, 47, 541– 546.
20. Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. Lack of association between the 807 C/T polymorphism of glycoprotein Ia gene and post-treatment platelet reactivity after aspirin and clopidogrel in patients with acute coronary syndrome. Thromb Haemost, 2007, 97, 212–217.
21. Angiolillo D.J., Ferna´ndez Ortiz A., Bernardo E. et al. Variability in platelet aggregation following sustained aspirin and clopidogrel treatment in patients with coronary heart disease and influence of the 807C/T polymorphism of the glycoprotein Ia gene. Am J Cardiol, 2005, 96, 1095–1099.
22. Воронина Е.Н., Филипенко М.Л., Сергеевичев Д.С., Пикалов И.В. Мемранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм. Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2006. - Т. 10. - № 3. - С. 553-564.
23. Collet J-P., Hulot J-S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet, 2009, 373(9660), 309–317.
24. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Genetic variants inABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITONTIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet, 2010, 376(9749), 1312–1319.
25. Mega J.L., Simon T., Anderson J.L, et al. CYP2C19 Genetic Variants and Clinical Outcomes With Clopidogrel: A Collaborative Meta-Analysis. Circulation, 2009, 120, S598-b-9.
26. Bansilal S., Bonaca M.P., Cornel J.H. et al. Ticagrelor for Secondary Prevention of Atherothrombotic Events in Patients With Multivessel Coronary Disease. J Am Coll Cardiol, 2018, 71(5), 489-496.
27. Наумова Е.А., Семенова О.Н., Строкова Е.В. и др. Оценка приверженности пациента к длительному лечению с точки зрения его сознательного и несознательного поведения. «Инновация в науке»: материалы 15 международной заочной научно-практической конференции, 2012. – 196 c.
28. Строкова Е.В., Наумова Е.А., Шварц Ю.Г. Динамика аффективных расстройств на фоне длительного приема аторвастатина, отношение к болезни и приверженность к лечению статином пациентов с высоким риском развития ИБС. Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=5004.
29. Нелидова А.В., Усачева Е.В., Замахина О.В., Супрун Е.В. Факторы, влияющие на приверженность к лечению у пациентов с коронарным атеросклерозом в отдаленном периоде сосудистого события. Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 364.