Zloćudne neoplazme jedan su od vodećih uzroka smrti u većini industrijaliziranih zemalja. O globalnoj veličini problema morbiditeta i mortaliteta od raka može se suditi na temelju stručnih procjena koje je provela Međunarodna agencija za istraživanje raka. Tako je 2000. godine broj novih slučajeva raka u svijetu procijenjen na više od 10 milijuna ljudi, a broj umrlih - na 6,2 milijuna. Predviđa se da će do 2020. godine učestalost zloćudnih tumora porasti na 15 milijuna, dok će stopa smrtnosti porasti na 9 milijuna godišnje. Najvažniji uvjet za uspjeh borbe protiv raka je poznavanje mehanizama patogeneze malignog rasta, što je neophodno za formiranje adekvatne terapijske strategije. Suvremeno razumijevanje etiologije i mehanizama nastanka raka, postignuto napretkom fundamentalne medicine i biologije, daje predodžbu o nizu temeljnih svojstava koje maligni tumori imaju. Ključni parametri rasta tumora su povećana sposobnost proliferacije, gubitak sposobnosti potpune diferencijacije i apoptotička smrt, invazivni rast i metastaze. Zbog ovih svojstava tumorske stanice imaju prednost pred stanicama normalnih tkiva tijekom rasta i preživljavanja pod istim uvjetima. No, unatoč golemim naporima koji se ulažu u cijelom svijetu i postignutim uspjesima u istraživanju raka, problem etiopatogeneze zloćudnih tumora ostaje uglavnom neriješen.

Proučavanje staničnih i molekularnih mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica jedno je od prioritetnih područja suvremene onkologije i patološke fiziologije. U zdravim tkivima uspostavlja se ravnoteža između procesa stanične proliferacije i stanične smrti. Nasuprot tome, maligni rast temelji se na autonomnoj i neograničenoj proliferaciji stanica koje čine tumorsko tkivo. Istodobno se u transformiranim stanicama javlja otpornost na indukciju apoptoze, što je također jedan od ključnih mehanizama njihova preživljavanja. Stanični mehanizmi za pokretanje i aktivaciju apoptoze poremećeni su kao posljedica genetskih mutacija, što dovodi do smanjenja sposobnosti transformiranih stanica da aktiviraju program stanične smrti i uvjetuje progresiju tumorskog procesa, a također može biti jedan od uzroka rezistencije na više lijekova. Proučavanje mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica važno je ne samo sa stajališta razumijevanja patogenetskih značajki razvoja i funkcioniranja tumora, već nam također omogućuje prepoznavanje novih područja terapije malignih neoplazmi. /

Nedavno je postignut značajan napredak u proučavanju uloge molekula različitih klasa u regulaciji rasta stanica. Regulacijske molekule, prvenstveno hormoni i čimbenici rasta, djeluju na stanične strukture; faktori modulacije rasta također uključuju događaje koji se događaju unutar stanica tijekom prijenosa signala uz sudjelovanje medijatorskih sustava. U razumijevanju mehanizama koji kontroliraju staničnu reprodukciju važnu ulogu igra razjašnjenje prirode unutarstaničnih signala odgovornih za prebacivanje metabolizma na novu razinu kada se mijenja stanje proliferacije i mirovanja.

Aktivirani metaboliti kisika (AKM), kao što su superoksidni anionski radikal, hidroksilni, alkoksi i peroksidni radikali, dušikov oksid (NO) i dr., bitne su komponente normalnog funkcioniranja stanica. Imaju važnu ulogu u regulaciji aktivnosti enzima, održavanju stabilnosti membrane, transkripciji nekih gena, esencijalni su elementi za funkcioniranje niza medijatorskih sustava i djeluju kao posrednici u formiranju staničnog odgovora. To potiče veliki interes za proučavanje uloge slobodnih radikala u regulaciji proliferacije tumorskih stanica.

Nagomilani podaci u literaturi o molekularnim mehanizmima djelovanja različitih molekula slobodnih radikala ukazuju na njihovo sudjelovanje u regulaciji rasta i diferencijacije stanica. Poznato je da superoksidni radikal i vodikov peroksid u niskim koncentracijama potiču diobu stanica. Dušikov oksid je također uključen u regulaciju proliferacije različitih stanica, uključujući tumorske stanice.

Antioksidativni enzimi (AOF), kontrolirajući koncentraciju radikala, mogu djelovati kao regulatori proliferacije. Ovu pretpostavku potvrđuje činjenica obrnute korelacije između brzine rasta hepatoma i sadržaja Cu, ba - superoksid dismutaze u njemu. Dakle, visoka aktivnost AOF nije samo čimbenik otpornosti tumora na djelovanje slobodnih radikala, već također može inhibirati neograničenu diobu stanica neoplazme.

U patogenezi onkoloških bolesti od iznimne je važnosti kršenje programirane stanične smrti (apoptoza). Podaci mnogih studija pokazuju da, zbog svoje visoke kemijske aktivnosti, AKM mogu oštetiti unutarstanične strukture te biti induktori i medijatori apoptoze. Čimbenici kemijske i fizičke prirode, koji djelujući na stanice uzrokuju oksidativni stres, također induciraju apoptozu. Ti čimbenici uključuju ionizirajuće zračenje i neke lijekove protiv raka (primjerice, antraciklinske antibiotike i cisplatinu) koji ulaskom u stanicu dovode do stvaranja slobodnih radikala. Pretpostavlja se da je priroda djelovanja AKM na stanice povezana s njihovim unutarstaničnim i izvanstaničnim razinama, međutim, nisu identificirani specifični obrasci, što čini relevantnim proučavanje učinka kisikovih radikala na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica. ovisno o koncentraciji.

Dušikov oksid, kao regulator intra- i međustaničnih procesa, izravno je uključen u provedbu apoptotičkog programa. Vjeruje se da dušikov oksid može pojačati citotoksičnost slobodnih radikala, a spojevi koji stvaraju NO, ulazeći u reakciju oksidacije slobodnih radikala, mogu stvoriti još toksičniji spoj - peroksinitrit, koji oštećuje DNA i uzrokuje kovalentne modifikacije proteina u stanici. , čime započinje apoptoza. Međutim, u mnogim studijama NO se smatra prije antioksidansom koji inhibira razvoj radikalnih oksidativnih reakcija. Istodobno, ne postoji jednoznačan odgovor na pitanje je li NO aktivator ili inhibitor apoptoze.

Brojna temeljna pitanja važna za razumijevanje obrazaca interakcije između molekula slobodnih radikala i tumorskih stanica te regulatornih mehanizama proliferacije tumorskih stanica ostaju neistražena. To uključuje, posebice, razjašnjenje koji su događaji početni i odlučujući u interakciji tumorskih stanica s organskim hidroperoksidima. Trenutačno samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i važnost modulacije pomoću aktiviranih kisikovih metabolita različitih faza regulacije stanične diobe: interakcije ligand-receptor, funkcioniranje sustava "drugih glasnika", aktivacija i/ili inhibicija molekule efektorske stanice. Mehanizmi utjecaja AKM na ključne komponente intracelularnog signalnog sustava tumorskih stanica nisu dovoljno proučeni. Pitanje zajedničkog djelovanja kisikovih radikala i NO na proliferativni potencijal tumorskih stanica ostaje neistraženo. Rješenje ovih pitanja moglo bi poslužiti kao osnova za razumijevanje patogenetskih mehanizama neoblastomageneze, a to bi zauzvrat moglo razviti učinkovitije pristupe kompleksnoj patogenetskoj terapiji malignih novotvorina.

Svrha i ciljevi istraživanja.

Cilj ovog rada bio je ispitati ulogu slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica.

Za postizanje cilja postavljeni su sljedeći zadaci:

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Procijeniti učinak slobodnih radikala na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana tumora i prikazati ulogu enzima metabolizma fosfolipida u tom procesu.

Znanstvena novost

Po prvi put je provedeno sveobuhvatno istraživanje utjecaja tvari koje stvaraju slobodne radikale i donora dušikovog oksida u širokom rasponu koncentracija na aktivnost proliferativnih procesa u stanicama eksperimentalnih tumorskih linija i indukciju apoptoze u njima. Utvrđeno je da smjer djelovanja ispitivanih spojeva varira ovisno o koncentraciji, naime sa smanjenjem doze smanjuje se inhibicijski učinak na proliferaciju i indukciju apoptoze, a kada koncentracija dosegne 10-6 M ili manje, uočava se stimulacija reprodukcije stanica.

Prvi put je proučavana kinetika interakcije organskih peroksida s tumorskim stanicama, te je utvrđena izvanstanična proizvodnja glutation peroksidaze i niskomolekularnih komponenti s antiradikalskim djelovanjem.

Po prvi put je prikazana koncentracijska ovisnost učinka slobodnih radikala na oslobađanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i povezanost tog procesa s proliferacijom i apoptozom tumorskih stanica. Utvrđeno je da pod djelovanjem visokih koncentracija AKM, koje inhibiraju proliferativne procese i induciraju apoptozu, dolazi do značajnog oslobađanja arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i inhibicije njezine ugradnje u njih. Nasuprot tome, AKM u niskim dozama koje stimuliraju proliferaciju rezultira manje izraženim otpuštanjem masnih kiselina uz održavanje popravka fosfolipida. Pokazalo se da je otpuštanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida posredovano aktivacijom fosfolipaze A. Učinak dušikovog oksida na te procese bio je sličan, ali manje izražen.

Dobiveni su novi podaci o ovisnosti aktivnosti antioksidativnih enzima o težini proliferativnih procesa u stanicama eksperimentalnog tumora, benignih i malignih tumora ljudske dojke. Brzorastući tumori karakterizirani su niskom aktivnošću antioksidativnih enzima, dok sa smanjenjem težine proliferativnih procesa dolazi do povećanja aktivnosti antioksidativnih enzima.

Prvi put je prikazana sposobnost donora dušikovog oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid i L-arginin) da štite tumorske stanice od toksičnog djelovanja peroksi radikala i doksorubicina. Eksperimentalno je dokazana mogućnost korištenja donora NO -nitrozoguanidina za povećanje antitumorske učinkovitosti doksorubicina.

Teorijski i praktični značaj

Rezultati istraživanja značajno proširuju temeljno razumijevanje mehanizama regulacije proliferativne aktivnosti i apoptotičke smrti tumorskih stanica. Pokazalo se da tvari koje generiraju slobodne radikale i donore dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu aktivirati i proliferativnu aktivnost i apoptozu tumorskih stanica, što potvrđuje postojanje unutarstaničnog regulacijskog sustava zajedničkog za te procese, čiji su dio i kisik i dušikovih radikala.

Dobiveni rezultati stvaraju nove ideje o biokemijskim obrascima interakcije tumorskih stanica s aktiviranim metabolitima kisika, dokazujući mogućnost izvanstanične regulacije razine oksidacije slobodnih radikala i interakcije peroksida s intracelularnim signalnim sustavom.

Podaci o odnosu između aktivnosti antioksidativnih enzima i intenziteta proliferativnih procesa mogu poslužiti kao osnova za izbor dodatnih informativnih kriterija u procjeni bioloških karakteristika tumora, posebice njihove proliferativne aktivnosti, koja se, pak, može koristiti kao prognostički faktori. Dobiveni podaci pokazuju da donori dušikovog oksida mogu zaštititi tumorske stanice od oštećenja slobodnim radikalima i djelovati kao čimbenici u razvoju rezistencije na lijekove. Sve bi to trebalo pridonijeti pažljivijem odabiru lijekova koji mogu potaknuti stvaranje dušikovog oksida i peroksida u organizmu bolesnika s malignim bolestima pri propisivanju kemoterapije. Osim toga, rad eksperimentalno potkrepljuje mogućnost korištenja donora dušikovog oksida za povećanje antitumorske učinkovitosti antraciklinskih antibiotika.

Tvrdnje koje treba braniti 1. Superoksidni radikal, organski peroksidi i donori dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu pokazivati ​​i citotoksičnu aktivnost protiv tumorskih stanica i inducirati njihovu apoptozu i stimulirati njihovu proliferaciju.

2. Učinak peroksida i donora dušikovog oksida na proliferaciju i apoptozu posredovan je interakcijom sa lipidnim sustavom za prijenos signala, uključujući arahidonsku kiselinu.

3. Aktivnost antioksidativnih enzima smanjena je u fazi brzog logaritamskog rasta eksperimentalnih tumora u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta i kod malignih tumora mliječne žlijezde s najvećim mitotskim indeksom.

4. Donatori dušikovog oksida (natrijev nitrit, natrijev nitroprusid i L-arginin) smanjuju inhibicijski učinak peroksi radikala na proliferaciju tumorskih stanica i inhibiraju indukciju apoptoze in vitro.

Provjera rada

Glavni rezultati rada objavljeni su na simpoziju zemalja ZND-a "Klinički i eksperimentalni aspekti stanične signalizacije" (Moskva, 28-29. rujna 1993.), na V Sveruskoj konferenciji o staničnoj patologiji (Moskva, 29. studenoga). -30, 1993.), na VI simpoziju o biokemiji lipida (St. Petersburg, 3.-6. listopada 1994.), na Drugoj međunarodnoj konferenciji o kliničkoj kemiluminiscenciji (Berlin, Njemačka, 27.-30. travnja 1996.), na II. Kongresu Biokemijskog društva Ruske akademije znanosti (Moskva, 19.-32. svibnja 1997.), na međunarodnoj konferenciji "Regulacija bioloških procesa slobodnim radikalima: uloga antioksidansa, hvatača slobodnih radikala i kelatora" (Moskva-Jaroslavlj , 10.-13. svibnja 1998.), na regionalnoj znanstvenoj konferenciji "Aktualna pitanja kardiologije » (Tomsk, 14.-15. rujna 2000.), na 7. kongresu ESACP (Caen, Francuska, 1.-5. travnja 2001.), na 7. međunarodna konferencija "Eikozanoidi i drugi bioaktivni lipidi kod raka, upala i srodnih bolesti" (Nashville, SAD, 14.-17. listopada 2001.), na VI. međunarodnoj konferenciji "Bioantioksidant" (Moskva, 16.-19. travnja 2002.), na 3. Kongresu onkologa i radiologa zemalja ZND-a (Minsk, 25.-28. svibnja 2004.).

Publikacije

Struktura i opseg disertacije

Disertacija se sastoji od uvoda, 3 poglavlja, zaključka, zaključaka i popisa citirane literature. Rad je prikazan na 248 stranica i ilustriran s 29 slika i 19 tablica. Bibliografija obuhvaća 410 literaturnih izvora, od čega 58 domaćih i 352 inozemna.

1. Utjecaj slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica ovisi o dozi. Kisikovi radikali (superoksidni radikal, organski peroksidi) i donori dušikovog oksida u visokim

3 5 koncentracije (10"-10" M) inhibiraju proliferaciju, a pri niskim koncentracijama (10"b-10"9 M) pokazuju aktivnost stimuliranja rasta protiv ascitnih tumorskih stanica. Iznimka je nitrozoguanidin, koji ne aktivira proliferativne procese u tumorskim stanicama u rasponu ispitivanih koncentracija.

2. Stupanj indukcije apoptoze tumorskih stanica organskim peroksidima i donorima dušikovog oksida izraženiji je s porastom koncentracije korištenih spojeva. Povećana programirana smrt stanica popraćena je inhibicijom njihove proliferativne aktivnosti.

3. Kinetika interakcije egzogenih peroksida sa stanicama ascitnog tumora karakterizirana je sporijim raspadanjem u usporedbi s normalnim stanicama (limfocitima i eritrocitima).

4. Tumorske stanice ekstracelularno izlučuju glutation peroksidazu i neproteinske spojeve niske molekulske mase s antiradikalskim djelovanjem.

5. Stanje proliferativne aktivnosti transformiranih stanica karakterizirano je povećanjem metabolizma fosfolipida, što se izražava povećanjem ugradnje arahidonske kiseline u membranske fosfolipide, uglavnom u fosfatidilkolin i kardiolipin, u usporedbi sa stanicama u mirovanju.

6. Pod djelovanjem slobodnih radikala u koncentracijama koje potiču proliferaciju, opaža se trostruko povećanje oslobađanja arahidonske kiseline iz fosfolipida tumorskih stanica uz održavanje reparativnih procesa u membranama, a pod djelovanjem toksičnih doza - sedmerostruko povećanje. , što je popraćeno potpunom inhibicijom procesa popravka membrane. Učinak donora dušikovog oksida je isti, ali manje izražen. Glavnu ulogu u oslobađanju arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida ima fosfolipaza A2.

7. Kod ascitesa i solidnih tumora Ehrlichovog karcinoma u fazi brzog logaritamskog rasta uočava se smanjenje aktivnosti antioksidativnih enzima (superoksid dismutaze, glutation peroksidaze i glutation transferaze) u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta.

8. Kod fibroadenoma dojke aktivnost antioksidativnih enzima raste s porastom mitotskog indeksa tumora. Nasuprot tome, u tkivima raka dojke smanjenje aktivnosti antioksidativnih enzima uočeno je pri najvišim vrijednostima mitotskog indeksa.

9. Donatori dušikovog oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) smanjuju stupanj inhibicije proliferacije tumorskih stanica uzrokovane tvarima koje stvaraju peroksi radikale i inhibiraju apoptozu izazvanu slobodnim radikalima.

10. Kombinacija donora dušikovog oksida (natrijev nitroprusid, natrijev nitrit, L-arginin) u koncentraciji 10-4-10"5 m i doksorubicin

5 7 dovodi do smanjenja tumorske toksičnosti antibiotika (10" - 10" M). Natrijev nitroprusid, natrijev nitrit u koncentraciji od 10-3 M i nitrozoguanidin u koncentraciji od 10-4 M pojačavaju tumoritoksični učinak doksorubicina.

11. Nitrozoguanidin povećava terapeutsku učinkovitost doksorubicina u eksperimentu, smanjujući veličinu Ehrlichovog karcinoma za 3 puta i povećavajući razinu indukcije apoptoze i nekroze tumorskih stanica.

ZAKLJUČAK

Osnova zloćudnog rasta je progresivno i autonomno povećanje genetski nestabilne stanične mase, pri čemu se neprestano odabiru stanice s najagresivnijim potencijalom. Disregulacija broja stanica u tumorima posljedica je neravnoteže u procesima proliferacije i apoptoze. Proučavanje molekularnih mehanizama na kojima se temelje ti procesi postalo je jedan od najhitnijih problema moderne onkologije i patološke fiziologije posljednjih godina. Važnost rješavanja ovog problema određena je odnosom poremećaja u regulaciji procesa reprodukcije i smrti stanica te nastanka i razvoja zloćudnih tumora, što je neophodno za razumijevanje patogeneze raka, ali i traženje novih smjerova u liječenje malignih neoplazmi.

Trenutno mehanizmi regulacije proliferativne aktivnosti i apoptoze tumorskih stanica slobodnim radikalima nisu dobro shvaćeni. Važan zadatak je identificirati vodeće mehanizme odgovorne za konačne biološke učinke ove klase molekula. Prema literaturi, regulacija proliferativne aktivnosti i apoptoze slobodnim radikalima multifaktorski je proces koji se odvija kroz njihovu interakciju sa specifičnim sustavima za prijenos signala. Važnu ulogu u regulaciji rasta tumorskih stanica i njihove smrti ima slobodni radikal NO", koji je najvažniji biološki efektor. Međutim, samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i važnost modulacije slobodnim radikalima različite faze regulacije vitalne aktivnosti stanice, uključujući promjene u enzimskoj aktivnosti, ekspresiji gena itd. Do sada se antioksidativni enzimi gotovo nisu razmatrali sa stajališta njihove moguće uloge u regulaciji proliferativnih procesa promjenom razine oksidativnog metabolizma. u stanicama.

Pitanje utjecaja niskih doza slobodnih radikala na komponente membrane - fosfolipide i enzime njihovog metabolizma ostaje jedno od najmanje istraženih. Uloga dušikovog oksida i njegove kombinacije s drugim molekulama slobodnih radikala u provedbi proliferativnih ili apoptotskih mehanizama nedovoljno je razotkrivena. Očito je da NO ima značajan, iako još uvijek nedovoljno razjašnjen učinak na antitumorsku terapiju. Mogućnost korištenja spojeva koji stvaraju dušikov oksid za povećanje učinkovitosti onih vrsta antitumorske terapije, čiji se mehanizam djelovanja temelji na oštećenju malignog tkiva slobodnim radikalima, kao što je kemoterapija antraciklinskim antibioticima, nije proučavana.

Ove okolnosti poslužile su kao polazište za postavljanje cilja, a to je proučavanje uloge slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u regulaciji proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Ovo je pretpostavljalo:

1. Proučiti učinak aktiviranih metabolita kisika, organskih peroksida i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica.

2. Proučiti učinak aktiviranih metabolita kisika i dušikovog oksida na indukciju apoptoze u tumorskim stanicama.

3. Proučiti kinetiku interakcije egzogenih peroksida s tumorskim stanicama i utvrditi ulogu enzimskih i neenzimskih antioksidansa u tom procesu.

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Ocijeniti djelovanje slobodnih radikala na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida staničnih membrana tumora i prikazati enzime metabolizma fosfolipida u tom procesu.

5. Proučiti ovisnost aktivnosti antioksidativnih enzima o brzini proliferacije i strukturnoj organizaciji tumora u eksperimentu.

6. Procijeniti odnos između aktivnosti antioksidativnih enzima i proliferacije stanica benignog i malignog tumora dojke.

7. Proučiti zajednički učinak slobodnih radikala i spojeva koji stvaraju NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica.

8. Proučiti učinak donora dušikovog oksida na tumorski toksični učinak doksorubicina in vitro.

9. Procijeniti mogućnost primjene donora dušikovog oksida za povećanje terapijske učinkovitosti antraciklinskih antibiotika.

Proučavanje utjecaja slobodnih radikala i donora dušikovog oksida na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica provedeno je na eksperimentalnim modelima mastocitoma P-815 i Ehrlichovog ascitičnog karcinoma.

Kao rezultat istraživanja, utvrđeno je da učinak različitih kisikovih radikala i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica mastocitoma P-815 i Ehrlichovog karcinoma ovisi o koncentraciji i kemijskoj strukturi korištenih spojeva. Opći trend njihovog utjecaja na tumorske stanice sastojao se u izraženom citotoksičnom učinku visokih koncentracija tc (10" - 10" M), koji se izrazio u smanjenju razine sinteze DNA i, sukladno tome, proliferativne aktivnosti. Sa smanjenjem koncentracije (1 (U6 M i niže), došlo je do smanjenja citotoksičnog učinka, što se izravno pretvorilo u stimulaciju proliferacije tumorskih stanica. Taj je obrazac otkriven u djelovanju superoksidnog radikala, 2,2 "azo- bis (2-amidinopropan) (ABAP), koji proizvodi peroksi radikale, tercijarni butil hidroperoksid, peroksid linolenske kiseline i donore dušikovog oksida, s izuzetkom nitrozoguanidina, koji nije imao stimulirajući učinak na sintezu DNA u ispitivanom rasponu koncentracija. nitroarginin metil ester praktički nije promijenio brzinu sinteze DNA u stanicama tumora mastocitoma P-815, au stanicama Ehrlichovog karcinoma doveo je do gotovo 50% smanjenja tog procesa. Ovi podaci ukazuju na drugačiji doprinos NO koji nastaje u NO- reakcija sintaze na procese regulacije rasta kod raznih vrsta tumorske stanice. Slična ovisnost o koncentraciji također je otkrivena u djelovanju doksorubicina na sintezu DNA u tumorskim stanicama. Utvrđeno je da koncentracije antibiotika (10" M i niže) stimuliraju proliferativne procese u tumorima. Treba napomenuti da postoji zajednički raspon koncentracija za sve spojeve koji stvaraju slobodne radikale, uključujući doksorubicin

10" - 10" M), u kojima pokazuju svojstva koja potiču rast. Od svih proučavanih ACM-ova, najmanje toksičan bio je superoksidni anionski radikal, koji je stimulirao staničnu proliferaciju počevši od koncentracije od 6><10"6 М.

Podaci dobiveni u ovom radu u skladu su s rezultatima istraživanja Golob, W. et al. koji je također otkrio ovisnost proliferativne aktivnosti tumorskih stanica o koncentraciji AKM.

Utvrđeno je da lipidni hidroperoksidi u koncentraciji 1(G6 M i niže) stimuliraju diobu stanica raka debelog crijeva, a autori vjeruju da je mogući mehanizam tog procesa povećanje ekspresije ciklina i ciklin-ovisne kinaze 4. , fosforilacija proteina retinoblastoma, koja potiče prijelaz stanica iz faza O0 i O. u fazu 8, tijekom koje dolazi do sinteze DNA. Povećanje koncentracije lipidnih peroksida i vremena izloženosti dovelo je do oksidativnog oštećenja DNA i zaustavljanja mitoze u O0 /Ob fazu, što je pridonijelo prestanku rasta stanične populacije Ovi podaci, kao i rezultati dobiveni u ovom radu, dokaz su sudjelovanja kisikovih radikala u regulaciji proliferativne aktivnosti tumorskih stanica.

Trenutno je teško reći bilo što o vremenu potrebnom za indukciju diobe tumorskih stanica pod djelovanjem slobodnih radikala. Eksperimenti za određivanje vremena indukcije proliferacije bakterijskih sojeva i hepatocita pokazali su da superoksidni radikal počinje inducirati proliferativni odgovor nakon 20 minuta od početka inkubacije. Za određivanje ovog parametra u kulturama tumorskih stanica i tkiva potrebne su dodatne studije.

Stoga se može zaključiti da razina intenziteta oksidativnog stresa određuje njegov konačni biološki učinak u rasponu od destruktivnog citotoksičnog učinka pri visokim koncentracijama oksidansa do regulacije funkcionalnog stanja stanica pri fiziološkim koncentracijama. U nizu različitih fizioloških funkcija slobodnih radikala važnu ulogu ima sposobnost utjecaja na proliferativnu aktivnost stanica.

Ravnoteža između procesa proliferacije i apoptoze neophodna je za razvoj normalnih tkiva. Posljedica neravnoteže između njih je neograničen maligni rast. Stoga je preporučljivo proučavati učinke slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica u kombinaciji s procjenom njihovog učinka na apoptozu. Istraživanje utjecaja peroksida na programiranu staničnu smrt stanica Ehrlichovog karcinoma pokazalo je da su najizraženiji rezultati postignuti primjenom tercijarnog butil hidroperoksida, koji je inducirao apoptozu u mikromolarnim koncentracijama, dok je ABAP zahtijevao povećanje učinkovite doze do 10" Smanjenje koncentracije peroksiradikala u inkubacijskom mediju dovelo je do inhibicije procesa apoptoze. Mogući mehanizam za indukciju apoptoze prooksidansima vjerojatno je oksidacija ili redukcija SH-skupina proteina - medijatora programirane stanične smrti, kao npr. transkripcijski faktori c-Bob, c-Dt, AP-1, itd.

Za razliku od peroksiradikala, učinak doksorubicina na indukciju apoptoze bio je valovit, a s povećanjem koncentracije nije uočeno povećanje programirane smrti tumorskih stanica. To sugerira da je pri visokim koncentracijama glavni oblik ostvarenja antitumorskog učinka antibiotika izazivanje nekroze tumorskih stanica. Treba napomenuti da je uz povećanje apoptotičke smrti pod djelovanjem doksorubicina u niskim koncentracijama povećana i proliferativna aktivnost tumorskih stanica. To je vjerojatno zbog postojanja univerzalnih signalnih putova koji su uključeni u regulaciju oba procesa. oko

Korištenje donora dušikovog oksida u koncentraciji dovelo je do značajne aktivacije indukcije apoptoze u usporedbi s kontrolnom razinom. Smanjenje koncentracije ispitivanih donora na 10-5 M uzrokovalo je inhibiciju početka apoptotskog programa.Pod djelovanjem L-arginina uočeno je povećanje broja apoptotski mrtvih stanica 1,5 puta više od kontrole.

Stoga smo pri analizi naših podataka primijetili koncentracijsku ovisnost učinka tvari koje generiraju slobodne radikale, uključujući donore dušikovog oksida, na proliferativnu aktivnost i indukciju apoptoze tumorskih stanica. Visoke koncentracije ovih spojeva inhibirale su proliferativnu aktivnost i inducirale apoptozu tumorskih stanica. Smanjenje koncentracije aktivnih tvari u mediju za inkubaciju dovelo je do povećanja proliferacije tumorskih stanica i smanjenja procesa pokretanja programirane stanične smrti. Općenito, redoks potencijal može biti važan čimbenik koji utječe na kinetiku rasta tumora, što je određeno mitotičkom i apoptotičkom aktivnošću stanica.

Fenomeni stimulacije i inhibicije proliferacije tumorskih stanica pod djelovanjem niskih i visokih koncentracija peroksidnih radikala, doksorubicina i spojeva koji stvaraju ME zanimljivi su s teorijskog i praktičnog stajališta. S teorijskog gledišta, dobiveni rezultati se dobro slažu s konceptom G. Selyea i postojećim idejama temeljenim na brojnim literaturnim podacima da niske doze toksičnih tvari (slab kemijski stres) imaju stimulativni učinak, a njihove visoke doze imaju odgovarajuće štetno djelovanje, sve do stanične smrti. Osim toga, dobiveni podaci pokazuju da kršenje u sustavu regulacije sinteze dušikovog oksida i reaktivnih kisikovih vrsta može biti daleko od toga da bude ravnodušno na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica. S praktičnog gledišta, dobiveni rezultati zanimljivi su zbog činjenice da su stvarne populacije tumorskih stanica u tijelu bolesnika s rakom heterogene i varijabilne u mnogim fenotipskim svojstvima. S tim u vezi, nemoguće je isključiti mogućnost postojanja staničnih klonova u istom tumorskom čvoru s različitim pragom osjetljivosti na zračenje i kemoterapijske učinke. Kao rezultat toga, specifična antitumorska terapija može dovesti do smrti značajne mase tumorskih stanica, ali istovremeno stimulativno djelovati na proliferaciju pojedinih visokorezistentnih stanica, što dovodi do generalizacije tumorskog procesa.

Regulacija proliferacije i apoptoze tumorskih stanica složen je višefazni proces, uključujući u početnoj fazi interakciju regulatorne molekule sa specifičnim receptorima. Budući da receptorski aparat za molekule slobodnih radikala (s izuzetkom dušikovog oksida) još nije karakteriziran, kako bi se razjasnio mehanizam kojim te tvari mogu utjecati na složeni regulacijski unutarstanični sustav, činilo se potrebnim proučiti parametre interakcija peroksiradikala s plazma membranom i njihov utjecaj.na metabolizam glavnih lipidnih komponenti membrana – fosfolipida.

Rezultat interakcije tercijarnog butil hidroperoksida s plazma membranama tumorskih stanica bila je njegova razgradnja uz stvaranje peroksidnih radikala, koji mogu dovesti do oksidacijskog lanca lipida, proteina i DNA. Proučavanje kinetike razgradnje GPTB u staničnoj suspenziji mastocitoma P-815, limfoma EL-4 i Ehrlichovog karcinoma pokazalo je da se taj proces u tumorskim stanicama odvija znatno sporije nego u normalnim stanicama. Osim toga, otkrivena je izvanstanična proizvodnja proteina s aktivnošću glutation peroksidaze i spojeva niske molekularne težine s izraženom antiradikalnom aktivnošću. To ukazuje na postojanje izvanstanične razine zaštite tumorskih stanica od oksidativnog stresa, što potvrđuju i podaci SapMhota, koji su pokazali sposobnost stanica ljudske leukemije da proizvode katalazu izvanstanično.

Drugi aspekt interakcije slobodnih radikala s membranama je učinak na metabolizam fosfolipida, koji uključuju arahidonsku kiselinu. On je prekursor važne klase fiziološki aktivnih spojeva - eikosanoida, koje mnogi istraživači smatraju lokalnim hormonima i utječu na unutarstanične procese, uključujući proliferaciju. U ovom radu je pokazano da nakon aktivacije proliferacije transformiranih fibroblasta dolazi do povećanja metabolizma arahidonske kiseline, što se izražava povećanjem njezine ugradnje u fosfolipide, uglavnom u fosfatidilkolin i kardiolipin.

Istraživanje utjecaja slobodnih radikala na otpuštanje i ugradnju arahidonske kiseline u membrane tumorskih stanica pokazalo je da tercijarni butil hidroperoksid u niskim koncentracijama, aktivirajući proliferaciju tumorskih stanica, povećava otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida za 3 puta bez utječući na proces njegove inkorporacije u njih. Pod djelovanjem toksičnih doza GPTB-a utvrđeno je da peroksid značajno (7 puta) potiče otpuštanje masnih kiselina iz staničnih fosfolipida i inhibira reparativne procese, što može biti važan čimbenik u poremećaju strukturnog i funkcionalnog stanja membrana. . Oslobađanje α-arahidonske kiseline povezano je s aktivacijom PLA, dok se aktivnosti lizofosfolipidne lipaze, acilCoA: lizofosfatidilkolin aciltransferaze i acilCoA sintetaze nisu promijenile pod djelovanjem HPTB.

Donatori dušikovog oksida imali su sličan, ali manje izražen učinak. Inkubacija stanica tumora mastocitoma P-815 u mediju koji je sadržavao NaCl u različitim koncentracijama dovela je do povećanja otpuštanja α-arahidonske kiseline iz fosfolipidnih membrana za 36% u usporedbi s kontrolnom razinom. Istodobno, L-arginin nije imao aktivirajući učinak na otpuštanje arahidonske kiseline iz fosfolipida membrana tumorskih stanica. Istraživanje ugradnje arahidonske kiseline u fosfolipide staničnih membrana tumora pokazalo je da dodavanje visokih koncentracija NaNO2 (10" M) u medij za inkubaciju tumorskih stanica mastocitoma P-815 dovodi do inhibicije ovog procesa.

Dakle, učinak GPTB i donora dušikovog oksida u koncentracijama koje stimuliraju proliferaciju izražava se u povećanju prinosa masne kiseline, koja se kasnije može koristiti kao supstrat za sintezu biološki aktivnih eikosanoida. Metaboliti arahidonske kiseline sudjeluju u prijenosu proliferativnog signala, a povećanje njezina sadržaja pod djelovanjem slobodnih radikala može biti jedan od razloga pojačane proliferacije tumorskih stanica. S druge strane, prekomjerno povećanje razine slobodne arahidonske kiseline unutar stanica, koje je uočeno pod djelovanjem HPTB i donora dušikovog oksida u visokim dozama, koje imaju toksični učinak, dovodi do apoptotičke smrti stanica neoplazme. Uključenost slobodne arahidonske kiseline u indukciju apoptoze podupiru studije koje pokazuju njenu važnu ulogu u aktivaciji kaspaze.

96, 160] i povećanje propusnosti mitohondrijskih membrana za citokrom C i AP7.

Paralelno s povećanjem koncentracije slobodne arahidonske kiseline pod djelovanjem toksičnih doza peroksida, uočeno je nakupljanje produkta hidrolize fosfolipaze, lizofosfatidilkolina. Lizofosfatidilkolin se također smatra citotoksičnim proizvodom, koji je deterdžent koji uništava stabilnost lipidnog b i sloja. Indukcija apoptoze tumorskih stanica može biti posljedica povećanja sadržaja slobodne arahidonske kiseline i lizofosfolipida pod djelovanjem visokih koncentracija slobodnih radikala.

Tako smo otkrili da regulaciju i proliferativne aktivnosti tumorskih stanica i indukciju apoptoze mogu provoditi slobodni radikali kroz utjecaj na razinu slobodne arahidonske kiseline, koja je vjerojatno jedna od komponenti univerzalnog unutarstaničnog signala. put transdukcije. Prebacivanje i određivanje specifičnog puta za realizaciju signala ovisi o koncentraciji djelatne tvari.

Za održavanje stacionarne razine slobodnih radikala i blokiranje lančanih reakcija, u stanicama se eksprimiraju antioksidativni enzimi koji mogu imati značajan utjecaj na sve fiziološke procese regulirane ovim visoko aktivnim molekulama. Tako je u prikazanom radu utvrđena povezanost između aktivnosti ključnih enzima metabolizma superoksidnih radikala, organskih peroksida i težine proliferativnih procesa u tumorskim stanicama kako u eksperimentu na modelima ascitičnog i solidnog rasta Ehrlichovog karcinoma tako i kod ljudi. tumori. Značajno (višestruko) povećanje aktivnosti SOD uočeno je tijekom prijelaza stanica Ehrlichovog karcinoma iz logaritamske faze, koju karakterizira veća brzina rasta, u stacionarnu fazu. Istraživanje ksantin oksidaze, enzima koji katalizira nastanak superoksidnog radikala, pokazalo je njegovu maksimalnu aktivnost u logaritamskoj fazi rasta tumora, dok je do značajnog smanjenja aktivnosti ovog enzima došlo u stacionarnoj fazi.

Dakle, povećanje aktivnosti ksantin oksidaze u logaritamskoj fazi rasta, s jedne strane, i smanjenje aktivnosti SOD, s druge strane, daju razloga vjerovati da se proces proizvodnje superoksidnog radikala aktivno odvija pri visokoj stopi rasta tumora. , dok je njegova eliminacija inhibirana. Rezultati prikazani u ovom radu ukazuju na blisku vezu između ključnih enzima metabolizma superoksidnih radikala i aktivnosti proliferativnih procesa u tumorskim stanicama. Inhibicija brzine proliferacije u stacionarnoj fazi rasta tumora može se, po našem mišljenju, povezati sa značajnim povećanjem aktivnosti superoksid dismutaze u ovoj fazi. Može se zaključiti da je SOD, kontrolirajući koncentraciju Ora, očito jedan od regulatora proliferativne aktivnosti. Značajna razlika u aktivnosti enzima u ascitičnom i čvrstom obliku objašnjava se činjenicom da ascitični tumor karakterizira visoka stopa proliferacije stanica.

Također je dokazana bliska povezanost između aktivnosti enzima ovisnih o glutationu i faze i oblika rasta Ehrlichovog karcinoma. Aktivnost enzima ovisnih o glutationu - GP i GT u stanicama ascitnog tumora u logaritamskoj fazi rasta bila je značajno niža u usporedbi s ostalim fazama rasta i enzimskom aktivnošću u solidnom tumoru. U stacionarnoj fazi rasta uočeno je značajno povećanje aktivnosti oba enzima, kako u čvrstom tako iu ascitnom obliku. Budući da ti enzimi reguliraju unutarstanični skup organskih peroksida, vrlo je vjerojatno sudjelovanje potonjih u procesima koji reguliraju proliferaciju tumorskih stanica.

Na primjerima malignih i dobroćudnih tumora ljudske mliječne žlijezde provedena je usporedna procjena aktivnosti antioksidativnih enzima ovisno o mitotskom indeksu proučavanih tumora. Ove studije otkrile su iste trendove prema smanjenju aktivnosti AOF s povećanjem broja stanica koje se dijele, što je prikazano na eksperimentalnim modelima.

Utvrđeno je da ovisnost enzimske aktivnosti o težini proliferativnih procesa u benignim i malignim tumorima ima temeljne razlike.

Tako smo pokazali da je kod fibroadenoma mliječne žlijezde s porastom mitotskog indeksa (do 7-12°/00) uočen porast aktivnosti gotovo svih ispitivanih enzima, a najizraženiji porast je zabilježen za katalazu i glutation transferazu. Promjena aktivnosti glutation peroksidaze bila je najmanje značajna. Niske vrijednosti aktivnosti ksantin oksidaze koja proizvodi superoksidni radikal primijećene su u tkivima benignih tumora s niskom stopom proliferacije. Ovakvi rezultati vjerojatno upućuju na fiziološko povećanje aktivnosti AOF kao odgovor na povećanje proizvodnje metabolita aktiviranog kisika tijekom stanične diobe, njihovu pravovremenu detoksikaciju i održavanje redoks ravnoteže u stanicama benignog tumora.

Nasuprot tome, u tkivima raka dojke oblik ovisnosti aktivnosti AOF o mitotskom indeksu ima drugačiji karakter. U tumorima s najvećim mitotskim indeksom (>35°/oo) zabilježena je najniža aktivnost SOD, GT, HP, GT. Jedina iznimka bila je visoka aktivnost katalaze. Smanjenje aktivnosti GP i GR s povećanjem broja mitoza u tumorima bilo je linearno, dok su promjene SOD i HT izražene složenijom ovisnošću. Prikazani rezultati pokazuju da se eliminacija AKM ne događa u tumorskim stanicama u potrebnoj mjeri. Povećanje mitotičke aktivnosti malignih tumora može biti popraćeno povećanjem proizvodnje superoksidnog radikala. Ovu pretpostavku potvrđuje povećanje aktivnosti ksantin oksidaze, koja katalizira stvaranje endogenog superoksidnog radikala u mnogim aktivno proliferirajućim tumorima, što je pokazano u našim pokusima. Postojeći eksperimentalni podaci potvrđuju pretpostavku da se njegova koncentracija povećava unutar fizioloških granica u aktivno proliferirajućim stanicama. Niz radova pokazao je visoku konstitutivnu razinu vodikovog peroksida u tumorskim stanicama. Vjerojatno je da ti radikali dalje sudjeluju u oksidativnoj modifikaciji DNA, uzrokuju genotoksični učinak i potiču progresiju tumora, održavajući njegovo maligno stanje, invazivnost i metastatski potencijal.

Unatoč činjenici da su potrebne dodatne studije za konačne zaključke o ulozi AOF u regulaciji proliferacije tumorskih stanica, prve studije o upotrebi ovih enzima u terapiji tumora sada su provedene. Podaci o sposobnosti SOD-a da inhibira staničnu proliferaciju uz povećanu ekspresiju enzima poslužili su kao osnova za prve pokuse o korištenju SOD-a i SOD-mimetika kao antitumorskih sredstava. Pokus je pokazao regresiju tumorskih kultura nakon transfekcije cDNA enzima Mn-SOD u njih. Dakle, mogućnost inhibicije proliferacije tumorskih stanica antioksidativnim enzimima otvara mogućnost njihove uporabe kao antitumorskih sredstava.

Podaci prikazani u ovom radu dokazuju mogućnost regulacije slobodnim radikalima tako važnih funkcionalnih stanja kao što su proliferacija i apoptoza tumorskih stanica. Međudjelovanje kisikovih i dušikovih radikala s intracelularnim sustavima prijenosa signala igra važnu ulogu u mehanizmu ovih procesa, a njihov konačni učinak ovisi o koncentraciji. Međutim, unutar stanice se može formirati nekoliko vrsta molekula slobodnih radikala odjednom, koje mogu međusobno djelovati. Učinak ove interakcije na proliferaciju tumorskih stanica i indukciju apoptoze u njima još nije dovoljno istražen. Stoga se čini važnim proučiti učinak kombinacije tvari koje stvaraju peroksi radikale i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost i apoptozu tumorskih stanica. Studije ove vrste mogu biti zanimljive i zbog činjenice da se mnoge klasične metode liječenja onkoloških bolesti koje se koriste u kliničkoj praksi (kemoterapija, zračenje i fotodinamička terapija) temelje na mehanizmu slobodnih radikala. Stoga je važno procijeniti mogućnost primjene donora dušikovog oksida u farmakološke svrhe u kompleksnoj terapiji tumora.

Sljedeća serija eksperimenata bila je posvećena proučavanju kombiniranog učinka slobodnih radikala i NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica u in vitro model sustavu.

Preliminarne studije pokazale su koncentracijsku ovisnost učinka peroksida na proliferativnu aktivnost stanica Ehrlichovog karcinoma, koja se izražavala u inhibiciji sinteze DNA pri visokim koncentracijama i stimulaciji ovog procesa iznad kontrolnih vrijednosti pri niskim dozama korištenih spojeva.

Pri proučavanju kombiniranog učinka dušikovog oksida i slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica, pokazalo se da donori NO u netoksičnim koncentracijama u kombinaciji sa subtoksičnim koncentracijama peroksida povećavaju ugradnju -timidina u DNA u usporedbi s kontrolnom populacijom tumorske stanice inkubirane samo s izvorima peroksidnih radikala.ili nisu imale učinka na njega. Kombinacija G)-donora u istim koncentracijama s citotoksičnim dozama GPTB i ABAP, koji su inhibirali sintezu DNA za više od 80%, dovela je do smanjenja antiproliferativnog učinka slobodnih radikala. Analizirajući dobivene podatke, može se zaključiti da dušikov oksid smanjuje toksični učinak peroksi radikala na tumorske stanice i pojačava njihov učinak na stimulaciju rasta kada se koristi u netoksičnim koncentracijama, što općenito upućuje na zaštitna svojstva NO u kulturama malignih stanica. Ovaj učinak može biti posljedica antioksidativnih svojstava dušikovog oksida, što vjerojatno određuje njegov citoprotektivni učinak. Sposobnost NO da veže organske perokside uz stvaranje peroksinitrita, koji se pretvaraju u nitrate, potvrđuje njegove antioksidativne kvalitete. Osim toga, poznato je da NO veže membranske i unutarstanične komplekse željeza, čime se sprječava razgradnja peroksida uz nastanak radikala i razvoj lančanih reakcija oksidacije slobodnih radikala.

Studija kombiniranog učinka dušikovog oksida i slobodnih radikala na indukciju apoptoze u tumorskim stanicama Ehrlichovog karcinoma pokazala je aktivaciju ovog procesa kombiniranom primjenom NaNCb (10"5 M) i ABAP (OD mM), L-arginina (5x10"3 M) i ABAP (0,1 mM), L-arginin i HPTB (0,1 mM). U drugim slučajevima uočeno je smanjenje apoptotičke stanične smrti. Na temelju dobivenih rezultata može se pretpostaviti da kombinirana primjena donora dušikovog oksida i slobodnih radikala u niskim koncentracijama može dovesti do pojačane proliferacije uz istovremenu indukciju apoptoze.

Jedan od posebnih slučajeva djelovanja slobodnih radikala na tumorske stanice je kemoterapija lijekovima, posebice antraciklinskim antibioticima. Primjena kombinacije doksorubicina s donorima dušikovog oksida dovela je do značajnog povećanja procesa sinteze DNA u tumorskim stanicama Ehrlichovog karcinoma, s izuzetkom povećanja tumorskog toksičnog učinka doksorubicina (10 "M), koji je uočen kada je dušik oksidni donori NaNO2 i SNP dodani su u koncentracijama od 10" M. L -arginin u kombinaciji s doksorubicinom imao je izražen citoprotektivni učinak. Istodobno je pronađen spoj koji značajno pojačava citotoksični učinak doksorubicina. Dakle nitrozoguanidin u koncentraciji

10-4M povećao je inhibitorni učinak doksorubicina na sintezu DNA za 3 puta.

Dakle, dobiveni rezultati pokazuju da je primjena doksorubicina u kombinaciji s donorima dušikovog oksida in vitro otkrila prisutnost složenog obrasca u učinku različitih kombinacija doza antibiotika i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica. Donatori dušikovog oksida imaju dvosmislen učinak na tumor-toksični učinak doksorubicina, koji ovisi o kemijskoj strukturi i koncentraciji korištenih spojeva. Otkriveno smanjenje antiproliferativnog učinka doksorubicina i indukcija apoptoze tumorskih stanica donorima NO sugerira da bi dušikov oksid mogao biti jedan od čimbenika koji doprinose nastanku klonova tumorskih stanica otpornih na doksorubicin s povećanom proliferativnom aktivnošću.

Ocjenjujući podatke dobivene u ovom radu, možemo zaključiti da je NO vjerojatno čimbenik koji štiti DNA tumorskih stanica od štetnog djelovanja doksorubicina i doprinosi razvoju rezistencije tumora na antraciklinske antibiotike. Međutim, treba napomenuti da je u nekim situacijama došlo do pojačanog štetnog učinka doksorubicina. Kao rezultat toga, konačni rezultat kombiniranog djelovanja dušikovog oksida i slobodnih radikala ovisi o mnogim čimbenicima: o koncentraciji aktivnih tvari, o vrsti stanica, o uvjetima za postavljanje pokusa. S obzirom na sposobnost nekih antitumorskih lijekova da pojačaju stvaranje NO, potrebno je, po našem mišljenju, dodatno proučavati antitumorsko djelovanje kombinacije lijekova koji se koriste u kemoterapiji.

Prema našem mišljenju, nitrozo spojevi su najperspektivniji za kliničku primjenu od svih proučavanih donora dušikovog oksida, što potvrđuje postojanje antitumorskih lijekova iz klase nitrozourea, koji su našli terapijsku primjenu. Kako bi se potpunije procijenila sposobnost nitrozoguanidina da modulira antitumorski učinak doksorubicina, provedena je in vivo studija. Pokazalo se da MNNG može pojačati terapijski učinak doksorubicina, koji se izražava u značajnom smanjenju veličine tumora, kao i povećanju indukcije apoptoze i nekroze stanica Ehrlichovog karcinoma u usporedbi s djelovanjem jednog kemoterapijskog lijeka. . Prethodno je pokazano da se antitumorska učinkovitost ciklofosfamida povećala kada se kombinirao s donorom NO protiv stanica leukemije P-388. Uspoređujući ove činjenice, možemo zaključiti da je svrsishodno koristiti donore dušikovog oksida za povećanje učinkovitosti kemoterapijskih sredstava koja se koriste u klinici. No, za konačan zaključak o upotrebi donora NO u kemoterapiji tumora potrebna su dodatna istraživanja ovisnosti antitumorskog učinka o dozi, kemijskoj strukturi spojeva i stadiju tumorskog procesa.

Rezimirajući prikazane rezultate, možemo reći da su stanice sisavaca razvile ne samo mehanizme koji im omogućuju prilagodbu na suživot s agresivnim slobodnim radikalima, već i načine korištenja ovih visoko aktivnih molekula za regulaciju vitalnih funkcija. Slobodni radikali igraju važnu fiziološku ulogu u životu tijela, a njihovi biološki učinci uključuju regulaciju proliferacije i apoptotičke stanične smrti. Tijekom maligne transformacije ti se mehanizmi prilagođavaju kako bi se osigurala maksimalna sposobnost preživljavanja i rasta tumorskih stanica. Ako se u normalnim stanicama pokreće program ograničenog broja dioba i ulaska u diferencijaciju, a potom i apoptoze, onda su u tumorskim stanicama slobodni radikali jedan od alata za osiguravanje njihovog nekontroliranog rasta, mutageneze i progresije tumora.

Uz općeprihvaćene molekularne biokemijske karakteristike tumorskih stanica, koje uključuju prisutnost mutacija u genima čiji produkti kontroliraju proliferaciju i apoptozu, autokrini tip regulacije rasta i aktivaciju unutarstaničnih signalnih putova, otkrili smo nove atribute rasta tumora . Na temelju naših podataka, treba napomenuti da se maligne stanice razlikuju od normalnih po karakteristikama kao što su

Izvanstanična proizvodnja enzimskih i neenzimskih antioksidansa

Odgođena razgradnja egzogenih peroksida

Brza aktivacija i visoka inducibilnost enzima uključenih u stvaranje lipidnih signalnih molekula

Disregulacija redoks homeostaze u tumorskim stanicama, inhibicija aktivnosti antioksidativnog enzima u brzo rastućim tumorima

Primjena dušikovog oksida kao čimbenika zaštite tumorskih stanica od oksidativnog stresa.

Na temelju rezultata ove studije i literaturnih podataka, moguće je identificirati nekoliko glavnih mehanizama utjecaja slobodnih radikala na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica (slika 29). Potrebno je istaknuti postojanje koncentracijske ovisnosti utjecaja slobodnih radikala na stanične fiziološke učinke i metaboličke procese. U visokim koncentracijama imaju štetni učinak na tumorske stanice, što se izražava u inhibiciji sinteze DNA, poremećaju procesa popravka stanične membrane. Rezultat ovog učinka je inhibicija proliferacije tumorskih stanica i indukcija apoptoze u njima.

Riža. 29. Mogući mehanizmi regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica slobodnim radikalima.

Nasuprot tome, niske koncentracije slobodnih radikala pospješuju prijenos signala koji stimuliraju rast, uključujući oslobađanje arahidonske kiseline, aktiviraju sintezu DNA, što dovodi do aktivacije proliferativnih procesa u tumorskim stanicama.

Donatori NO također mogu imati dvosmislen učinak na procese proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Dušikov oksid, zbog svojih multipotentnih svojstava, određenih citotoksičnošću radikala i njegovom komunikativnom aktivnošću, uključen je u održavanje rasta tumora.

U ovoj fazi teško je pronaći odnos između djelovanja svih čimbenika koji određuju terapijski učinak donora dušikovog oksida, no može se ustvrditi da su koncentracija i kemijska struktura spojeva koji stvaraju NO od presudnog značaja za njihovo djelovanje. fiziološke reakcije. U ovom smo radu dobili rezultate koji pokazuju temeljnu mogućnost razvoja smjera za korištenje donora dušikovog oksida za poboljšanje terapijske učinkovitosti doksorubicina. Najviše obećava za razvoj smjera o korištenju donora dušikovog oksida u onkologiji je provođenje sveobuhvatnih studija koje kombiniraju proučavanje njihovih antikarcinogenih, antitumorskih, antimetastatskih i imunomodulatornih aktivnosti, što u konačnici može dovesti do njihove široke kliničke uporabe.

Zaključno, treba napomenuti da poremećaj redoks homeostaze igra važnu ulogu u biologiji raka, koja se ne sastoji samo u pokretanju karcinogeneze, već iu održavanju rasta tumora, stoga se utvrđuje mogućnost regulatornog utjecaja na slobodno-radikalne procese u maligne stanice mogu biti plodonosan preduvjet Načini stvaranja nove vrste lijekova protiv raka. Kontrola intenziteta reakcija slobodnih radikala može biti ključna za poboljšanje učinkovitosti preventivnih mjera i antitumorske terapije.

1. Abbasova S.G. Sustav Fas-FasL u normalnim i patološkim stanjima. / S.G. Abbasova, V.M. Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Vopr. Biol. Med. Pharm. Kemija. - 1999. - br. 3. - S. 3-17.

2. Avdeeva O.S. EPR studija molekularnih mehanizama djelovanja zračenja i metilnitrozoureje na tkiva zdravih životinja i životinja s tumorima. / O.S. Avdeeva // Sažetak disertacije. diss. kand. fizike i matematike znanosti - Moskva. 1980.- 20 str.

3. Amosov I.S. Status kisika i angioarhitektonika tumora različitih vrsta i njihove promjene tijekom terapije zračenjem / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologija. 1984. - br. 24. - S. 630635.

4. Askarova E.L. Stvaranje superoksidnog radikala i fluidnost membranskih lipida Acholeplasma Laidlawii tijekom starenja stanične kulture / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biophysics. 1987. - T. XXX11, br. 1. - S. 95-99.

5. Afanasiev I.B. Proučavanje mehanizma interakcije između antikancerogenog antibiotika adriamicina i aniona radikala O2./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiotici i med. biotehnologija. 1986.- T. 31.- Broj 4.- S.261-264.

6. Beluškina H.H. Molekularne osnove apoptoze./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Vopr. Biol. Med. Pharm. Kemija. -1998. -Broj 4.-S. 15-24 (prikaz, ostalo).

7. Blokhin H.H. Kemoterapija tumorskih bolesti. / H.H. Blokhin, N.I. Prevoditelj// M.: Medicina, 1984. 304 str.

8. Vanin A.F. Dušikov oksid u biomedicinskim istraživanjima. / A. F. Vanin // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti - 2000. - br. 4. S. 3-5.

9. Yu. Vartanyan JI.C. Studija određivanja aktivnosti SOD u životinjskim tkivima s tetranitrotetrazol modrilom / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Pitanja meda. kemija. 1982. - br. 5. - S.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Stvaranje superoksidnih radikala u membranama subcelularnih organela regenerirajuće jetre / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokemija. 1992. - V. 57, broj 5. - S. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Uloga dušikovog oksida i drugih slobodnih radikala u ishemijskoj patologiji mozga. / I.V. Viktorov // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti.-2000.-№4.- S. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidacijski sustav, ontogeneza i starenje / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Pitanja meda. Kemija-1994-br.3.-S. 53-56 (prikaz, ostalo).

13. Gause G.F. Proučavanje molekularnih mehanizama djelovanja i primjene antitumorskih antibiotika. / G.F. Gause, Yu.V. Anđelika // Antibiotici. 1982, - T. 27. - Broj 2. - S. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoza u normalnim i patološkim stanjima./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imyanitov, K.P. Hanson // Med. akad. časopis.- 2003.- T.Z.- Br. 3.-S. 3-11 (prikaz, stručni).

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidi kao bioefektori. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biokemija.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferativna aktivnost u Ehrlichovom ascitičnom karcinomu / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Problemi onkologije. - 1979. - br. 7.-S. 60-64 (prikaz, stručni).

17. Kolomijceva I.K. Radijacijska biokemija membranskih lipida. / I.K. Kolomijceva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 str.

18. Kombinirano i kompleksno liječenje bolesnika sa zloćudnim tumorima. // izd. V.E. Chissova M.: Medicina, - 1989. - 560 str.

19. Konovalova N.P. Donator dušikovog oksida povećava učinkovitost citostatske terapije i odgađa razvoj rezistencije na lijekove. / N.P. Konovalova // Vopr. Onkologija.-2003.-T.49.-Br.1.-S.71-75.

20. Konovalova N.P. Utjecaj donora dušikovog oksida na terapijsku učinkovitost citostatika i sintezu DNA.// N.P. Konovalova, JI.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko i drugi // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - br. 2. 52-55 (prikaz, ostalo).

21. Kopnin B.P. Mehanizmi djelovanja onkogena i supresora tumora. / B. P. Kopnin // Biokemija. 2000.- T.65. - br. 1. - S. 2-77.

22. Kudrin A.B. Elementi u tragovima i dušikov oksid su polifunkcionalni ligandi. /A.B. Kudrin // Vopr. Biol. Med. Pharm. Kemija. - 2000.-№ 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dinamika apoptotskih događaja induciranih čimbenikom tumorske nekroze u U-937 leukemijskim stanicama. / Yu.I. Kudrjavcev, A.A. Filčenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkologija.- 1996.-T.18.- S. 353-356.

24. Kutsy M.P. Učešće proteaza u apoptozi. / M.P. Kutsiy., E.A. Kuznjecova, A.I. Gaziev // Biochemistry.-1999.- v.64.-Vol.2.-S.149-163.

25. Lankin V.Z. Enzimska regulacija peroksidacije lipida u biomembranama: uloga fosfolipaze A2 i glutation-S-transferaze /V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN SSSR-a. 1985. - T. 282. - S. 204-207.

26. Levina V.I. Lijek protiv raka hidroksiurea je donor dušikovog oksida. / U I. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev i drugi // Vopr. biol., med. i farma. kemija. 2001. - br. 1. - S. 47-49.

27. Liechtenstein A. V. Rast tumora: tkiva, stanice, molekule. / A.V. Lichtenstein, B.C. Chapot. // Patol. fiziol. i eksperimentirati. terapija. -1998.-№3.- S. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Interakcija željeznih kompleksa koji sadrže dinitrozil tiol s peroksinitritom i vodikovim peroksidom in vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Sereženkov, A.F. Vanin // Biokemija. -1999.-T.64-S. 194-2000 (prikaz, ostalo).

29. Lutsenko C.B. Molekularni mehanizmi antitumorskog djelovanja antraciklinskih antibiotika. /C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Vopr. biol.med. i farma. Kemija.-2001.- Broj 2.-S.-3-9.

30. Lušnjikov E.F. Stanična smrt (apoptoza). / E.F. Lušnjikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medicina. 2001. - 192 str.

31. Manukhina E.B. Dušikov oksid u kardiovaskularnom sustavu: uloga u adaptivnoj zaštiti. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V. Archipenko. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.- №4. 16-21 str.

32. Menytsikova E.B. Biokemija oksidativnog stresa. Oksidanti i antioksidansi. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 str.

33. Metelitsa D.I. Aktivacija kisika enzimskim sustavima / D.I. Metelitsa-Moskva: Nauka, 1982. 256 str.

34. Napalkov N.P. Rak i demografska tranzicija. / N.P. Napalkov // Problemi onkologije. 2004. - T. 50. - Br. 2. - S. 127-144.

35. Orlov B.C. Elektronička struktura i slobodno-radikalski mehanizmi antitumorskog djelovanja antraciklinskih antibiotika. / Orlov V.S., Lužkov V.B., Bogdanov G.N. // Stručnjak za stvarne probleme. kemoterapija tumora. - 1982.- S. 30-32.

36. Podberyozkina N.B. Biološka uloga superoksid dismutaze / N.B. Podberezkina., L.F. Osinskaja. // Ukrajinski biokemijski časopis. 1989. - V. 61, br. 2. - Od 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Dušikov oksid u neoplastičnom procesu. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. i dr. // Problemi onkologije. 2001. - T.47. - N3. - S. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulacija i manifestacije apoptoze u fiziološkim uvjetima iu tumorima. / Raikhlin N.T., Raikhlin A.N. // Pitanja onkologije. -2002. -T48. broj 2. 159-171 str.

39. Reutov V.P. Mediko-biološki aspekti ciklusa dušikovog oksida i superoksid anoin radikala. / Reutov V.P. // Bilten Ruske akademije medicinskih znanosti. 2000.-№4.-S. 30-34 (prikaz, stručni).

40. Reutov V.P. Cikličke transformacije dušikovog oksida u tijelu sisavaca. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. // Moskva, Nauka. -1998.- 159 str.

41. Ryabov G.A. Uloga dušikovog oksida kao regulatora staničnih procesa u nastanku zatajenja više organa / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesteziologija i reanimatologija. 2001. - V.1. - S. 812.

42. Saprin A.C. Oksidativni stres i njegova uloga u mehanizmima apoptoze i razvoju patoloških procesa. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Napredak biološke kemije. 1999. - T. 39. - S. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi apoptoza u patogenezi limfoidnih neoplazmi. / S.P. Sidorenko // Eksperimentalna onkologija. 1998. - T. 20. - S. 15-28.

44. Skulachev V.P. Kisik i fenomeni programirane smrti. / Skulachev V.P. Moskva, 2000. - 48 str.

45. Sukhanov V.A. Mehanizmi hormonske regulacije rasta tumorskih stanica. / V.A. Sukhanov // Napredak biološke kemije. - 1995.- T.35. -IZ. 97-134 (prikaz, ostalo).

46. ​​​​Filchenkov A.A. Suvremene predodžbe o ulozi apoptoze u rastu tumora i njenom značenju za antitumorsku terapiju. / A.A. Filchenkov // Exp. Onkologija.- 1998.- T. 20. S.259-269.

47. Filchenkov A.A. apoptoza i rak. / A.A. Filchenkov, R.S. Stalak // - Kijev: Morion, 1999.- 184 str.

48. Shapot B.C. Biokemijski aspekti rasta tumora / V.C. Chapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 str.

49. Shvemberger I.N. Apoptoza: uloga u normalnoj ontogenezi i patologiji. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Pitanja onkologije. -2002. T.48, - S. 153-158.

50. Emanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Akademija znanosti SSSR-a.-1968.-T. 182.-S. 733-735 (prikaz, ostalo).

51. Yarilin A.A. Apoptoza. Priroda pojave i njezina uloga u cijelom organizmu. / A.A. Yarilin // Pat fiziol i eksperimentalna terapija. 1998. -№2.-S. 38-48 (prikaz, stručni).

52. Abe J. Big mitogen - aktivirana protein kinaza 1 (BMK1) je redoks-osjetljiva kinaza. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-str. 16586-16590.

53. Adams J.M. Obitelj proteina Bcl-2: arbitri preživljavanja stanica. / Adams J.M, Cory S. // Znanost. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidativni stres i regulacija gena. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidanti i antioksidansi kod raka dojke. / Ambrosone C.B. // Antioksidativni redoks signal. 2000. - Vol. 2, broj 4. Str. 903-917.

56. Ambs S. Interaktivni učinci dušikovog oksida i p53 tumor supresorskog gena u karcinogenezi i progresiji tumora. / Ambs S., Hussain S.P. i Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mehanizam indukcije c-fos aktivnim kisikom / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - br. 52. - str. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 je uključen u sprječavanje stanične smrti izazvane oksidansima i u smanjenju proizvodnje kisikovih radikala / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. // Redox Rep. 2001. - V.6. - Str.351-362.

59. Anderson K.M. Inhibitori 5-lipoksigenaze smanjuju PC-3 staničnu proliferaciju i iniciraju nenekrotičnu staničnu smrt. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // prostata. 1998.- V. 37.- S. 161-173.

60. Andreas N. K. Upala, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Visoko nakupljanje oksidativnog oštećenja DNA, 8-hidroksiguanina, kod miševa s nedostatkom Mmh/ogg 1 kroničnim oksidativnim stresom./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // Carcinogenesis.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Indukcija iNOS mRNA interferonom-gama u epitelnim stanicama povezana je sa zaustavljanjem rasta i diferencijacijom. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Cancer Letters. 1996.- VI10.- P. 93-96.

63. Archer S. Mjerenje dušikovog oksida u biološkim modelima. / Archer S.// FASEB J.- 1993. V. 7.- P. 349-360.

64. Aust A.E. Mehanizmi oksidacije DNA. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Sinergističko ubijanje virusom transformiranih ljudskih stanica interferonom i N-metil-N"-nitro-N-nitrozogvanidinom. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH citokrom P450 reduktaza aktivacija kinonskih antitumorskih sredstava na slobodne radikale. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 1979. - Vol. 76.-N2. - Str. 954-957.

67. Bae Y.S. Stvaranje vodikovog peroksida izazvano epidermalnim faktorom rasta (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulacija prijelaza mitohondrijske propusnosti dušikovim oksidom / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaza-3: njezina potencijalna uključenost u Cr(III)-induciranu apoptozu limfocita / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - Str.43-51.

70. Bannai S. Izvoz glutationa iz ljudskih diploidnih stanica u kulturi / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 inducira prolazno višefazno zaustavljanje staničnog ciklusa u mišjim fibroblastima kroz moduliranje cikličke ekspresije D i P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J. Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Pretpostavljena uloga superoksid dismutaze u kontroli rasta tumora / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radikali i sustavi čišćenja. 1983. - Elsevier Science Publishing. - Str. 179-184.

73. Beers R.F. Spektrofotometrijska metoda za mjerenje razgradnje vodikovog peroksida pomoću katalaze. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 195.-str. 133-140 (prikaz, stručni).

74. Benchekroun M.N. Peroksidacija lipida izazvana doksorubicinom i aktivnost glutation peroksidaze u stanicama tumora odabranih za otpornost na doksorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-str. 141-146 (prikaz, ostalo).

75. Bhatnagar A. Oksidativni stres mijenja specifične membranske struje u izoliranim srčanim miocitima. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- S. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Uloga fosfolipaze A2 u mikrosomalnoj peroksidaciji lipida induciranoj t-butil hidroperoksidom. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. komun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogeni u ljudskom raku: pregled./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Upotreba mikrokolone silicijeve kiseline za određivanje acil-CoA: lizofosfatidilkolin aciltransferaze. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biophys. acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro ispitivanje inkorporacije dokozoheksaenske kiseline u phpsfotidilkolin pomoću enzima srca štakora. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. ćelija. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arašidonska kiselina kao bioaktivna molekula. /A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-str. 1339-1345 (prikaz, ostalo).

81. Breuer W. Novo isporučeno transferinsko željezo i oksidativna ozljeda stanica. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-Str. 213-219 (prikaz, ostalo).

82 Briehl M.M. Modulacija antioksidativne obrane tijekom apoptoze. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- S. 281-285.

83. Brox L. Učinak anoksije na oštećenje DNA izazvano antraciklinom u RPMI 6410 ljudskoj limfoblastoidnoj staničnoj liniji. Brox L., Gowans B., To R. i sur. // Limenka. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeni reaktivni kisikovi intermedijeri aktiviraju tirozin kinaze u ljudskim neutrofilima. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461 (prikaz, ostalo).

85. Briine B. Apoptotička stanična smrt i dušikov oksid: aktivacijski i antagonistički putevi transdukcije. / B. Briine, K. Sandau i A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. Str. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hidroksi-L-arginin i dušikov oksid inhibiraju proliferaciju tumorskih stanica Caco-2 različitim mehanizmom. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Proizvodnja superoksidnih radikala stimulira retrookularnu proliferaciju fibroblasta u Gravesovoj oftalmopatiji. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Proliferacija stanica i oksidativni stres / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Komunikacija 1989. - br. 7. - str. 149-159.

89. Burdon R.H. Slobodni radikali i regulacija proliferacije stanica sisavaca / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija -1989,-№6.-Str. 345-358 (prikaz, ostalo).

90. Burdon R.H. Oksidativni stres i proliferacija tumorskih stanica / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Komunikacija 1990. - br. 11. - str. 65-76.

91. Burdon R.H. Stanično generirane aktivne vrste kisika i proliferacija stanica HeLa / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Komunikacija 1993. -Broj 19.-Str. 203-213 (prikaz, ostalo).

92. Burdon R. H. Superoksid i vodikov peroksid u odnosu na proliferaciju stanica sisavaca / R.H. Burdon. // Biologija i medicina slobodnih radikala. 1995. - Vol. 18, broj 4. - str. 775 - 794 (prikaz, stručni).

93. Cabelof D. Indukcija popravka ekscizije baze ovisne o DNA polimarazi |3 kao odgovor na oksidativni stres in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intracelularna neesterificirana arahidonska kiselina signalizira apoptozu / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekvencijalno selektivna inhibicija topoizomera II derivatima antraciklina u DNA SV40: odnos s afinitetom DNA i citotoksičnošću. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biochemistry.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Endogena proizvodnja dušikovog oksida putem faktora rasta vaskularnog endotela naniže regulira proliferaciju stanica koriokarcinoma./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Sudjelovanje dušikovog oksida i željeza u oksidaciji DNA u epitelnim stanicama ljudskih pluća tretiranih azbestom. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Arch. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- S. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Dušikov oksid sprječava zaustavljanje staničnog ciklusa izazvano y-zračenjem oštećujući funkciju p53 u stanicama MCF-7. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. komun. 2001.-V. 281.-str. 766-771 (prikaz, ostalo).

99. Chen D-L. Zaštitni učinci suplementacije selenom u smanjenju lipidno peroksidativnog oštećenja tankog crijeva izazvanog 5-fluorouracilom. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. i sur. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-Str. 163-171 (prikaz, ostalo).

100 Crkva D.F. Kemija slobodnih radikala u cigaretnom dimu i njezine toksikološke implikacije. / Church D.F., Pryor W.A. // okoliš. Zdravstvena perspektiva. 1985.-V. 64.- Str. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotička aktivnost homologa glutation peroksidaze kodiranog HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptoza. -2004.-V.9.-Str. 2004. godine.

102. Cohen J.J. Programirana stanična smrt u imunološkom sustavu / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- S.55-85.

103 Collins J.A. Velika fragmentacija DNA je kasni događaj u apoptozi./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Indukcija izvanstanične glutation peroksidaze u astmatičnim plućima: dokazi za redoks regulaciju ekspresije u epitelnim stanicama dišnih putova čovjeka. / Comhair S.A., Bhatena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78 (prikaz, ostalo).

105. Crawford D. Oksidacijski stres inducira protoonkogene c-fos i c-myc u epidermalnim stanicama miša / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - br. 3. - str. 27-32.

106. Križ J.V. Oksidativni stres inhibira MEKK1 glutationilacijom specifičnom za mjesto u ATP veznoj domeni. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktivacija mišjih makrofaga inducira apoptozu u stanicama tumira kroz mehanizme ovisne ili neovisne o dušikovom oksidu. / Cui S., Reichner J., Mateo R. i sur. // Cancer Res. 1994., - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Usporedba smrti stanica ljudske leukemije izazvane antraciklinima: progpamirana stanična smrt u odnosu na nekrozu. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Apoptoza. 2002, - V. 7. - P. 537-548.

109. Datta R. Uključenost reaktivnih kisikovih intermedijera u indukciju transkripcije gena c-jun ionizirajućim zračenjem. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokemija. -1992.-№31.-Str. 8300-8306.

110. Dean R.T. Neki kritični membranski događaji tijekom stanične smrti sisavaca. / Dean R.T. // Perspektiva stanične smrti sisavaca. Oxford, New York, Tokio. 1987.-Str. 18-38 (prikaz, stručni).

111. Denecker G. Apoptotična i nekrotična stanična smrt izazvana receptorom domene smrti. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. život sci. 2001.- V.58. - Str. 356-370.

112. De Wolf F. A. Usporediva interakcija doksorubicina s različitim kiselim fosfolipidima rezultira promjenama reda i dinamike lipida. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // Biochim. Biophys. acta. -1990.-V. 1096.-str. 67-80 (prikaz, ostalo).

113. Dodd F. L-arginin inhibira apoptozu u odnosu na NO-ovisan mehanizam u stanicama Nb2 limfoma. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- S. 642-634.

114. Doi K. Prekomjerna proizvodnja dušikovog oksida u solidnom tumoru štakora i njezina implikacija u brzom rastu tumora. / Doi K., Akaike T., Horie H., et al // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Inverzna povezanost između ekspresije fosfolipaze A2 i COX-2 tijekom tumorigeneze debelog crijeva miša. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karcinogeneza.- 2003.-V. 24.- Str. 307315.

116. Dong Z. Inverzna korelacija između ekspresije inducibilne aktivnosti sintaze niričnog oksida i proizvodnje metastaza u stanicama mišjeg melanoma K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.-V.54.-Str. 789-793 (prikaz, ostalo).

117. Droge W. Slobodni radikali u fiziološkoj kontroli stanične funkcije. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. Str. 47-95.

118. Dybdahl M. Formiranje adukta DNA i oksidativni stres u debelom crijevu i jetri Big Blue štakora nakon izlaganja česticama dizela u prehrani. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Carcinogenesis 2003.-V. 24.-Br. 11.-P. 1759-1766 (prikaz, stručni).

119. Egan S. E. Put do signaliziranja postignuća. / S.E. Egan, R.A. Weinberg. // Priroda. 1993. - Vol. 365. - Str. 781-783.

120. Egner P. A. Učinci superoksid dismutaze na potpunu i višestupanjsku karcinogenezu u koži miša. /GODIŠNJE. Egner, T.W. Kensler. // Karcinogeneza. 1985. - br. 6. - str. 1167-1172.

121. Eling E.T. Stanična proliferacija i metabolizam lipida: važnost lipoksigenaze u modulaciji mitogeneze ovisne o faktoru epidermalnog rasta. / E.T. Elling, C.W. Glasgow. // Pregledi raka i metastaza. 1994.-V.13. - Str. 397-410.

122. Elliott N.A. Indukcija stresa i mitohondrijska lokalizacija Oxrl proteina u kvasaca i ljudi. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - Str.3180-3187.

123. Esterbauer H. Citotoksičnost i genotoksičnost proizvoda oksidacije lipida./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Proizvodi peroksidacije lipida i status vitamina i elemenata u tragovima u bolesnika s rakom prije i nakon kemoterapije. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - Str. l 17123.

125. Čimbenik V.M. Poremećaj redoks homeostaze u transformirajućem faktoru rasta-alfa/c-myc Transgeni mišji model ubrzane hepatokarcinogeneze. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Odrednice za razvoj kroničnog gastritisa i intestinalne metaplazije u želucu. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // EUR. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Izvanstanična superoksid dismutaza u biologiji i medicini. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // FreeRad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-str. 236-256 (prikaz, ostalo).

128. Feger F. Uloga željeza u zaštiti tumorskih stanica od proapoptotskog učinka dušikovog oksida. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. i dr. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. DNA stanica otočića meta je upalnog napada dušikovog oksida. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Šećerna bolest. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Učešće dušikovog oksida u lizi ciljnih stanica i fragmentaciji DNA izazvanoj mišjim prirodnim stanicama ubojicama. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Krv.- 1996.-V. 87.-Str. 5136-5143.

131. Fišer S.M. Reaktivni kisik u fazi promocije tumora u karcinogenezi kože. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // lipidi. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. Uloga 8-hidrohiguanina u kancerogenezi. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Uloga slobodnih radikala kisika u karcinogenezi i ishemiji mozga. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Jednostavna metoda za izolaciju i pročišćavanje ukupnih lipida iz životinjskih tkiva. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Biokemija i molekularna biologija sintaza dušikovog oksida. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovich I. Biologija kisikovih radikala. Superoksidni radikal je agens toksičnosti kisika; superoksid dismutaza pruža važnu obranu. / I. Fridovich // Annu. vlč. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Pojačani učinci adriamicina kombinacijom s novim inhibitorom ribonukleotid reduktaze, trimidoxom, u mišjoj leukemiji. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Izraziti učinci glutation disulfida na nuklearne transkripcijske faktore kappaB i aktivatorski protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. Proliferacija mišjih fibroblasta inducirana autooksidacijom 1,2-dimetilhidrazina: uloga željeza i slobodnih radikala. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. komun. 1997.-V. 234.- Str. 44-47.

140. Gansauge S. Indukcija apoptoze u proliferirajućim ljudskim fibroblastima kisikovim radikalom povezana je s indukcijom p53 i p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Pisma FEBS-a. 1997. - V. 404.-Str. 6-10 (prikaz, stručni).

141. Gansauge S. Egzogeni, ali ne i endogeni, dušikov oksid povećava stope proliferacije u starim ljudskim fibroblastima. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Pisma FEBS-a. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik C. M. Oksidativni stres kod ljudi: validacija biomarkera oštećenja DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Carcinogenesis.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Progresija tumora i oksidativni antioksidans / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Oštećenje DNK, ekspresija gena, zaustavljanje rasta i stanična smrt. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kritička procjena mehanizama djelovanja predloženih za antitumorske učinke antraciklinskih antibiotika adtiamicina i daunomicina. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-str. 727-741 (prikaz, ostalo).

146. Ghosh J., Myers C.E. Arahidonska kiselina stimulira rast stanica raka prostate: kritična uloga 5-lipoksigenaze. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Aktivacija programa stanične smrti dušikovim oksidom uključuje inhibiciju proteasoma. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-str. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Aktivnost tirozin kinaze receptora epdermalnog faktora rasta neophodna je za aktivaciju fosfolipaze A2. / Golgberg H.G., Viegas M.M., Margolis B.L. i dr. // Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Reaktivne vrste pxigena uključene su u aktivaciju stanične fosfolipaze A2. / FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca i fospolipidno neovisna aktivacija protein kinaze C selektivnom oksidativnom modifikacijom regulacijske domene / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Akad. sci. SAD. 2002.-V. 86.-Str. 6758-6762.

151. Gorman A. Uloga peroksidnog i superoksidnog aniona tijekom apoptoze tumorskih stanica. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Pisma FEBS-a. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Redoks neravnoteža izazvana lipidnim peroksidom različito posreduje u proliferaciji stanica CaCo-2 i zaustavljanju rasta. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Profil ćelije. 2002.- V. 35.- S. 221-235.

153. Green P.S. Mitohondrijska disfunkcija rani je pokazatelj apoptoze izazvane doksorubicinom. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. acta. 2002.-V. 1588.-str. 94-101 (prikaz, ostalo).

154Gregson N.A. Lizolipidi i oštećenje membrane: lizolecitin i njegova interakcija s mijelinom. / Gregson N.A. // Biochem. soc. transakcija. - 1989.-V. 17.-Str. 280-283 (prikaz, ostalo).

155 Griendling K.K. Redoks kontrola proliferacije glatkih mišića krvnih žila. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15 (prikaz, ostalo).

156. Guehmann S. Redukcija očuvanog Cys je neophodna za Myb DNA vezanje. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - Str. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vodikov peroksid stimulira oslobađanje arahidonske kiseline posredovano fosfolipazom A2 u kuluriranim intestinalnim epitelnim stanicama. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26.- S. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktivacija protein kinaze aktivirane mitogenom pomoću H202. Uloga u preživljavanju stanica nakon oštećenja oksidansom. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J. Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redox i oksidansima posredovana regulacija signalnih putova apoptoze: imuno-farmako-redoks koncepcija oksidativne opsade nasuprot predanosti staničnoj smrti. / Haddad J.J. // Int. Immunopharmacol. 2004.-V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redoks modulacija konformacije p53 i slijed specifično vezanje DNA in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Slobodni radikali, reaktivne vrste kisika i ljudska bolest: kritička procjena s posebnim osvrtom na aterosklerozu. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, br. 6. - Str.737-757.

162. Halliwell B. Biološki relevantno stvaranje hidroksilnih radikala ovisno o metalnim ionima. ažuriranje. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vol. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Stanična proliferacija inducirana reaktivnim vrstama kisika posredovana je preko mitogen-aktivirane protein kinaze u stanicama fibroblasta pluća kineskog hrčka (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. Str. 94-101.

164. Haris S.R. Oksidativni stres pridonosi antiproliferativnim učincima flavonoctene kiseline na endotelne stanice. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Plućne strategije antioksidativne obrane / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. vlč. Respir. Dis. 1989. - Vol. 140 - Str. 531-554.

166. Hofseth L. Stanični stres izazvan dušikovim oksidom i aktivacija p53 kod kronične upale. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Akad. sci. SAD. -2003, - V. 100. Str. 143-148.

167 Howard S. Neuroprotektivni učinci prekomjerne ekspresije bcl-2 u kulturama hipokampusa: interakcije s putevima oksidativnog oštećenja. / Howard S., Bottino C., Brooke S. i dr. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redoks-aktivni mimetici glutation peroksidaze koji sadrže halkogen i antioksidansi inhibiraju promotorom tumora induciranu nižu regulaciju međustanične komunikacije međustanične veze između

169. WB-F344 epitelne stanice jetre. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Carcinogenesis. 1995.-V. 16. - Broj 8.-Str. 1815-1824 (prikaz, stručni).

170 Husain S.P. Interaktivni učinak dušikovog oksida i tumor supresorskog gena p53 na karcinogene i progresiju tumora. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171 Husain S.P. P53-inducirana pojačana regulacija MnSOD i GPx, ali ne i katalaze, povećava oksidativni stres i apoptozu. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. i dr. // Cancer Res. 2004. - V.64. - Str. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzimski imunosorbentni test za ljudsku superoksid dismutazu koja sadrži mangan i njen sadržaj u raku pluća. / Iizuka S., Taniguchi N. i Makita A. // J. Natl. Inst. raka 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksidni anion povećava intracelularni pH, intracelularno oslobađanje slobodnog kalcija i arahidonata u ljudskim amnionskim stanicama. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. - Str. 13233-13237.

174. Ishii T. Mehanizam za poticanje rasta stanica mišjeg limfoma LI210 in vitro putem hranidbenih slojeva ili 2-merkaptoetanola. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. fiziol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetika vezanja fosfolipaze A2 na međupovršine lipid/voda i njezin odnos prema aktivaciji na međupovršini. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. // Biochim. Piophys. acta. -1988. V.940. - Str. 51-62.

176. Jaiswal M. Dušikov oksid u karcinogenezi gastrointestinalnih epitelnih stanica: povezivanje upale s onkogenezom. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. gastrointest. Jetra. fiziol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Različiti donori dušikovog oksida štite pileći embrionalne neurone od apoptoze izazvane cijanidom. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. sci. 2000.- V. 58.- S. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktivni dušikovi i kisikovi radikali nastali tijekom jetrene ishemije-reperfuzije ubijaju slabo metastatske stanice raka debelog crijeva. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Uloge dušikovog oksida u kirurškoj infekciji i sepsi. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M. D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-Str. 187-196 (prikaz, ostalo).

180. Johnson-Thompson M.C. U tijeku su istraživanja za utvrđivanje čimbenika rizika iz okoline za karcinom dojke. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rak. 2000. - V. 88.- P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Donatori dušikovog oksida moduliraju feritin i štite endotel od oksidativne ozljede. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubicin inhibira proizvodnju dušikovog oksida stanicama raka debelog crijeva. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Arch. PharmRes. -2002.-V.25.-Str. 691-696 (prikaz, ostalo).

183. Jung K. Mitohondriji kao subcelularne mete za klinički korisne antracikline. / Jung K., Reszka R. // Adv. dostava lijeka vlč. 2001.-V.-49.-Str. 87-105 (prikaz, ostalo).

184. Jung O. Izvanstanična superoksid dismutaza glavna je determinanta bioraspoloživosti dušikovog oksida: in vivo i ex vivo dokazi iz ecSOD-deficijentnih miševa. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-str. 622-699 (prikaz, ostalo).

185. Kaiser E. Fosfolipaze u biologiji i medicini. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke koje prekomjerno izražavaju superoksid dismutazu koja sadrži mangan. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, br. 3. - Str. 260-267.

187. Kanner J. Dušikov oksid kao antioksidans. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of biochemistry and byophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksidativni stres leži u osnovi mehanizma Ca(2+)-induciranog prijelaza propusnosti mitohondrija. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. i dr. // Free Radical Res. 2004. - V.l. - Str.27-35.

189. Kass G. E. N. Aktivacija protein kinaze C redoks-ciklirajućim kinonima / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Keen J.H. Mehanizmi za nekoliko aktivnosti glutation-S-transferaze / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J. Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-str. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Slobodni radikali kao posrednici ozljede i smrti tkiva. / Kehrer J.P. // Kritično. vlč. Toxicol. -1993.- V. 32.- S. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoza: osnovni biološki fenomen sa širokim rasponom implikacija na kinetiku tkiva. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Rak. -1972.- V. 26.- Str.239-257.

193. Keshavarzian A. Visoke razine reaktivnih metabolita kisika u tkivu raka debelog crijeva: Analiza kemiluminiscencijskom sondom. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Rak. 1992.- V. 17.- Str. 243249.

194. Khurana G. Dušikov oksid i modulacija arahidonske kiseline kalcijevih struja u postganglionskim neuronima ptičjih kultiviranih cilijarnih ganglija. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- Str. 480485.

195. Kim Y.M. Inhibicija sinteze proteina dušikovim oksidom korelira s citostatskom aktivnošću: dušikov oksid inducira fosforilaciju inicijacijskog faktora eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-Str. 179-190 (prikaz, ostalo).

196.Kralj K.L. Stanični ciklus i apoptoza: uobičajeni putevi do života i smrti. / King K.L., Cidlowski J.A. // J Cell Biol.-1995. -V.58.- Str. 175-180.

197. Kluck R.M. Oslobađanje citokroma C iz mitohondrija: primarno mjesto za bcl-2 regulaciju aboptoze. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Science.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mehanizmi uključeni u pro- i anti-apoptotičku ulogu NO u leukemiji kod ljudi. / Kolb J.P. // Leukemija.-2000. V. 14. - Str. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitrit, skriveni oksidans formiran od dušikovog oksida i superoksida. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - Str. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Učinak inhibitora metabolizma arahidonske kiseline na proliferaciju i smrt tumorskih stanica. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Važnost razine stanične energije za oslobađanje enzima izazvano izravnim oštećenjem membrane. / Christensen S.R. // enzim. 1990.-V. 43.-Str. 33-46 (prikaz, ostalo).

202. Kumar S. RRC motiv sačuvan u svim Ret/kappaB proteinima bitan je za aktivnost vezanja DNA i redoks regulaciju v-Rel onkoproteina / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. ćelija. Biol. -1992.-Broj 12.-Str. 3094-3106 (prikaz, znanstveni).

203. Kurose I. Dušikov oksid posreduje u kupfferovim stanicama induciranom smanjenju mitohondrijske energizacije u stanicama hepatoma: usporedba s oksidativnim praskom. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-Str. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nehemsko željezo u membranama pojedinačnih eritrocita: povezanost s fosfolipidima i potencijalna uloga u peroksidaciji lipida. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Krv. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokacija i pojačanje aktivnosti fosfotransferaze protein kinaze C nakon izlaganja epidermalnih stanica miša oksidansima. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Suprotstavljeni signalni putovi izazvani arsenitom potiču staničnu proliferaciju ili apoptozu u uzgojenim plućnim stanicama. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. i sur. // Karcinogeneza. 2004.- V. 25.- S. 21-28.

207. Lee K.H. Indukcija apoptoze u staničnoj liniji ljudskog hepatoma s nedostatkom p53 transdukcijom gena divljeg tipa p53: inhibicija antioksidansom. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Stanice.-2001.-V. 12.-P. 17-24 (prikaz, ostalo).

208. Lee J. Y. Indukcija endotelne apoptoze pomoću 4-hidroksiheksenala. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. // EUR. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Diferencijalni citostatički učinci NO donora i stanica koje proizvode NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Promjene aktivnosti ribonukleotid reduktaze nakon indukcije puta stvaranja nitrita u stanicama adenokarcinoma. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-Str. 14143 - 14149 (prikaz, stručni).

211. Leung S. Y. Ekspresija fosfolipaze A2 grupe IIA u želučanom adenokarcinomu povezana je s produženim preživljavanjem i rjeđim metastazama. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10. prosinca 2002.; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidativno oštećenje DNA i 8-hidroksi-2-deoksiguanozin DNA glikozilaza/apurinska liaza kod raka dojke kod ljudi. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Karcinogen.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Intracelularni superoksid inducira apoptozu u VSMC: pol mitohondrijskog membranskog potencijala, citokroma C i kaspaza. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptoza. 2002.-V.7. - Str. 511-517.

214. Li N. Inhibicija rasta stanica u NIH/3t3 fibroblastima prekomjernom ekspresijom mangan superoksid mismutaze: mehaničke studije / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, br. 3, - str. 359-369.

215. Li S. Uloga stanične redoks regulacije glutation peroksidaze u suzbijanju rasta tumorskih stanica pomoću mangan superoksid dismutaze / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000.-V. 60, br. 15.-str. 3927-39.

216. Li Z. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke koje prekomjerno izražavaju superoksid dismutazu koja sadrži mangan / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33, - br. 3. -str. 260 - 267 (prikaz, stručni).

217. Lind D.S. Dušikov oksid doprinosi antitumorskom učinku adriamicina. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminolna luminiscencija inducirana 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) termolizom. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras.- 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Intracelularna GSH-peroksidaza sa supstratom lipidnog peroksida / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Slobodni radikali kisika posreduju u indukciji ekspresije gena mangan superoksid dismutaze pomoću TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, br. 8. - Str. 11971205.

221. Lo Y.Y. Uključenost reaktivnih kisikovih vrsta u indukciju citokina i faktora rasta ekspresije c-fos u hondrocitima. / LoY.Y., Cruz T.F. // J. Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reaktivne kisikove vrste posreduju u aktivaciji citokina c-Jun NH2-terminalnih kinaza. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-str. 15703-15707.

223. Loborek M. Učinci posredovani masnim kiselinama na redoks ciklus glutationa u uzgojenim endotelnim stanicama. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, br. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalni produkt erbB-2 je tirozin kinaza slična atipičnom receptoru s konstitutivnom aktivnošću u odsutnosti liganda. / Lonardo

225. F., Di Marco E., King C. R. // New Biol. 1990.- V. 2.- Str. 992-1003.

226. Longoni B. Regulacija ekspresije proteina Bcl-2 tijekom oksidativnog stresa u neuronskim i endotelnim stanicama. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Upotreba vodikovog peroksida za povećanje učinkovitosti doksorubicin hidroklorida u staničnoj liniji tumora mišjeg mjehura. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Mjerenje proteina Folin fenolnim reagensom. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-str. 265-275 (prikaz, ostalo).

230. Lundberg A.S. Kontrola staničnog ciklusa i apoptoze. / Lundberg A.S. i Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- Broj 4.-Str. 531-539 (prikaz, ostalo).

231. Luo D. Inhibicija sintaze dušikovog oksida antineoplastičnim antraciklinima. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11.-Str. 2111 -2112 (prikaz, stručni).

232. Maccarone M. Donorski spojevi dušikovog oksida inhibiraju aktivnost lipoksigenaze. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Progresija raka dojke kod ljudi do metastatskog stanja povezana je s oštećenjem DNK izazvanim hidroksilnim radikalima. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. SAD.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Izoenzimi glutation transferaze. / B. Mannervik // Napredak enzimologije i srodnih područja molekularne biologije. 1985.-V. 57.-str. 357-417 (prikaz, ostalo).

235. Mannick J. B. S-Nitrosilacija mitohondrijskih kaspaza. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., et al. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Kompleksi dušikov oksid/nukleofil inhibiraju in vitro proliferaciju stanica melanoma A3 75 oslobađanjem dušikovog oksida. / Maragos C. M., Wang J. M., Hraibie J. A. et al. // Odustani. Res. 1993.- V. 53.- P. 564568.

237. Marietta M.A. Struktura i mehanizam sintaze dušikovog oksida. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238 Mates J.M. Uloga reaktivnog tipa kisika u apoptozi: vrijednosti za terapiju raka. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-V.46.-Str. 199-214 (prikaz, ostalo).

239. Matthews N.E. Regulacija kemosenzitivnosti u stanicama raka posredovana dušikovim oksidom. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-str. 1879-1885 (prikaz, stručni).

240. McCord J.M. Superoksid i superoksidirana dismutaza / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Dan, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - Str. 128-132.

241. McCormick M.L. Razine superoksid dismutaze i katalaze u bubrežnim tumorima i njihovim autonomnim varijantama u sirijskog hrčka / McCormick M.L. // Karcinogeneza. 1991.-V. 12. - Str. 977-983.

242 Menconi M J. Hiperpermeabilnost inducirana donatorom dušikovog oksida monoslojeva intestinalnog epitela: uloga superoksidnog radikala, hidroksilnog radikala i peroksinitrita. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. i dr. // Šok. 1996. - V.6. - Str. 19-24.

243. Meneghini R. Homeostaza željeza, oksidativni stres i oštećenje DNA. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 i antioksidansi imaju suprotne učinke na aktivaciju NF-kB i AP-1 u intaktnim stanicama: AP-1 kao sekundarni faktor antioksidativnog odgovora. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-Str. 2005-2015.

245 Mignotte B. Mitihondrija i apoptoza. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // EUR. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Plutanje apoptotičke membrane regulirano je fosforilacijom svjetlosnog kanala miozina. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min. K. Prijenosnik otpornosti na više lijekova ABCG2 (protein otpornosti na rak dojke) efluksira Hoechst 33342 i prekomjerno je izražen u hematopoetskim matičnim stanicama. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Clinical Cancer Research.-2002.-V. 8. Str.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe inducirana inaktivacija enzima u membranama eritrocita tijekom lipidne peroksidacije. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. komun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. Studije in vivo elektronske paramagnetske rezonancije o oksidativnom stresu uzrokovanom x-zračenjem u cijelih miševa. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oksidacija N-hidroksil-L-arginina u dušikov oksid posredovana respiratornim brustom: alternativni put do sinteze NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- Str. 123126.

251. Morcos E. Endogeno formirani dušikov oksid modulira rast stanica u staničnim linijama raka mokraćnog mjehura. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urologija. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Jednolančani shuttle phagemid za studije mutageneze u stanicama sisavaca: 8-oxoguanin u DNA inducira ciljane GC TA transverzije u stanicama majmunskih bubrega. / Moriya M. // Proc. Natl. Akad. sci. SAD.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Dušikov oksid inducira apoptozu u NALM-6 staničnoj liniji leukemije s niskim razinama proteina ciklina E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identifikacija novog redoks-osjetljivog gena, Id3, koji posreduje u staničnom rastu izazvanom angiotenzinom II. / Mueller C., Baudler S., Welzel H. i sur. // Cirkulacija. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Muftija S.I. Alkoholom stimulirana promocija tumora u gastrointestinalnom traktu. / Muftija S.I. // Otkrivanje raka. Pret. -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulacija proliferacije fibroblasta slobodnim radikalima kisika. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J.-1990. V. 265.-Str. 659-665 (prikaz, ostalo).

257. Musarrat J. Prognostička i etiološka važnost 8-hidroksiguanozina u karcinogenezi dojke kod ljudi./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258Musch M.W. Antigenom stimulirano otpuštanje arahidonske kiseline, aktivnost lipoksigenaze i otpuštanje histamina u kloniranim mišjim mastocitima. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. komun. 1985.-V. 126.-str. 517-525 (prikaz, ostalo).

259. Nakano T. Ekspresija mangan superoksid dismutaze korelira sa statusom p53 i lokalnim recidivom karcinoma vrata maternice liječenog terapijom zračenjem / T. Nakano, K. Oka i N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-Str. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specifični obrazac fosforilacije p53 tijekom zaustavljanja staničnog ciklusa induciranog dušikovim oksidom. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaza A aktivnost uzgojenih ventrikularnih miocita štakora je pod utjecajem prirode staničnih polinezasićenih fetnih kiselina. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // lipidi. 1990.- V. 25.- S. 301-306.

262. Neidle S. Interakcija daunomicina i adriamicina s nukleinskim kiselinama. / Neidle S., Sanderson M.R. // Molekularni aspekti djelovanja lijekova protiv raka. Eds. Neidle S., Warring M.J. - London, - 1983.- P. 35-55.

263. Nindl G. Učinak vodikovog peroksida na proliferaciju, apoptozu i proizvodnju interleukina-2 Jurkat T stanica. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - Str. 123-128.

264 Nishiyama M. Može li se citotoksična aktivnost antraciklina povezati s oštećenjem DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1.- S. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Kontrolne točke staničnog ciklusa, stabilnost kromosoma i progresija raka. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.-P.221-230.

266. Nose K. Transkripcijske aktivnosti gena ranog odgovora u mišjoj osteoblastičnoj staničnoj liniji. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - Str. 99-106.

267. Nussler K. A. Upala, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksid dismutaza. 1982- (Oberley, L. W. izd.) -V. 2, 127 str.

269. Oberley T.D. Imunohistkemijska lokalizacija antioksidativnih enzima u tkivima odraslih sirijskih hrčaka i tijekom razvoja bubrega / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. i Elwell J.H. // Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Uloga antioksidativnog enzima u imortalizaciji i transformaciji stanica / Oberley L.W i Oberley T.D. // Mol. ćelija. Biocem. -1988.-V. 84.-Str. 147-153 (prikaz, ostalo).

271. Oberley T.D. In vitro modulacija razina antioksidativnih enzima u normalnom bubregu hrčka i tumoru bubrega hrčka izazvanom estrogenom / Oberley T.D., Schultz J.L. i Oberley L.W. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16, -Str. 741-751 (prikaz, ostalo).

272. Oberley T.D. Imunoglatna analiza antioksidativnih enzima u karcinomu bubrežnih stanica čovjeka. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. i Oberley L.W. // Virchows Archive. -1994.-V. 424.-str. 155-164 (prikaz, ostalo).

273. Oberley T. Razine antioksidativnih enzima kao funkcija stanja rasta u staničnoj kulturi. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, br. 1.-Str. 53-65 (prikaz, ostalo).

274. Oberley L.W. Terapija protiv raka prekomjernom ekspresijom superoksid dismutaze. / Oberley L.W. // Antioksidni redoks signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Oštećenje tkiva izazvano željezom i rak: uloga slobodnih radikala reaktivnih kisikovih vrsta. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- S. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoza u vaskularnim glatkim mišićnim stanicama: uloga skupljanja stanica. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biophys. Res. komun. 1996. V. 221. P. 708-715.

277. Padmaja S. Reakcija dušikovog oksida s organskim peroksilnim radikalima. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -Str. 539-544 (prikaz, ostalo).

278. Pagnini U. Modulacija aktivnosti antraciklina u stanicama tumora pseće dojke in vitro pomoću medroksiprogesteron acetata. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, et al. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. Str. 255-62.

279. Pandey S. Oksidativni stres i aktivacija proteasomske proteaze tijekom apoptoze inducirane deprivacijom seruma u stanicama hepatoma štakora; inhibicija stanične smrti melatoninom. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptosis. -2003.-V.8.-Str. 497-508 (prikaz, ostalo).

280. Park K.G.M. Dokazi o stimulaciji rasta ljudskog tumora aminokiselinom L-argininom. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A-145A.

281. Park K.G.M. L-arginin stimulira prirodnu citotoksičnost ljudskih limfocita. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globalna statistika raka u 2000. godini / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2.- S. 533-543.

283. Patel R. P. Redukcija Cu(II) hidroperoksidima lipida: implikacije za oksidaciju lipoproteina niske gustoće ovisnu o bakru. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T. i sur. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Dušikovim oksidom inducirana citostaza i zaustavljanje staničnog ciklusa humane linije stanica raka dojke (MDA-MB-231): potencijalna uloga ciklina Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Akad. sci. SAD 2001.-V.98.-Str. 3583-3588.

285. Pcivova J. Učinak lijekova koji blokiraju beta-adrenoreceptore na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida u stimuliranim mastocitima štakora. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - S. 29-32.

286. Pietraforte D. Jednoelektronski oksidacijski put razgradnje peroksinitrita u ljudskoj krvnoj plazmi: dokazi za stvaranje proteinskih triptofan-centriranih radikala. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Dušikov oksid posreduje u proliferaciji ili staničnoj smrti u kardiomiocitima. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino kiseline. - 1999.-V. 16.-str. 181-190 (prikaz, ostalo).

288. Plesniak L.A. Konformacija micelarnog fosfolipida vezanog na aktivno mjesto fosfolipaze A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokemija. 1995. - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. Model za apoptozu izazvanu p53. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Protočna citomtrijska analiza specifičnosti faze staničnog ciklusa oštećenja DNA izazvanog zračenjem, vodikovim peroksidom i doksorubicinom. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Carcinogenesis.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Reakcije slobodnih radikala u biologiji: inicijacije autooksidacije lipida ozonom i dušikovim dioksidom.// Pryor W.A. // okoliš. Zdravstvena perspektiva.- 1976.-V. 16,-str. 180-181 (prikaz, stručni).

292. Radi R. Peroksinitritna oksidacija sulfhidrila. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Ljudske stanice kolorektalnog adenokarcinoma: diferencijalna sinteza dušikovog oksida određuje njihovu sposobnost agregacije trombocita. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-V.51.-Str. 6073-6078.

294. Rao D.N. Proizvodnja dušikovog oksida i drugih metabolita koji sadrže željezo tijekom reduktivnog metabolizma nitroprusida pomoću mikrosoma i tiola. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321.- P. 363-371.

295. Ray L. E. Izolacija i neke karakteristike glutation reduktaze iz eritrocita kunića. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-Str. 402-409 (prikaz, ostalo).

296. Renooij W. Topološka asimetrija metabolizma fosfolipida u membranama eritrocita štakora. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Eur. J Biochem. 1976.- V. 61.- S. 53-58.

297. Rice-Evance C. Interakcije slobodnih radikala i lipida i njihove patološke posljedice. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- Str. 71-110.

298. Riley P.A. Slobodni radikali u biologiji: Oksidativni stres i učinci ionizirajućeg zračenja. / Riley P.A. // Int. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oksidativno oštećenje DNA i ekspresija obrambenog gena u plućima miša nakon kratkotrajnog izlaganja česticama ispušnih plinova dizela udisanjem. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karcinogeneza. - 2003.-V. 24.-str. 1847-1852 (prikaz, stručni).

300. Rizzo M.T. Indukcija apoptoze arašidonskom kiselinom u stanicama kronične mijeloične leukemije. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Trajni prekid staničnog ciklusa u asinkrono proliferirajućim normalnim ljudskim fibroblastima tretiranim doksorubicinom ili etopozidom, ali ne kamptotecinom. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. Proizvodnja IP-10 i Mig od strane glomerularnih stanica u ljudskom proliferativnom glomerulonefritisu i regulacija pomoću dušikovog oksida. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, et al. // J. Am. soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Učinci masnih kiselina i inhibitora sinteze eikosanoida na rast stanične linije ljudskog raka dojke u kulturi. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- Str. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Analiza aktivnosti enzima deprndeta glutationa u dva različita hepatoma štakora i u normalnoj jetri u odnosu na njihovu ulogu u otpornosti na oksidativni stres. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vol. 74.-str. 617-621 (prikaz, ostalo).

305. Sacai T. Inhibicija indukcije NO sintaze lijekom protiv raka 4"-epi-doksorubicinom u štakora. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - Str. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Dušikov oksid aktivira enzime ciklooksigenaze./ Salvemini D., Miško T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. regulacija proizvodnje prostaglandina dušikovim oksidom; in vivo analiza. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Nove eksperimentalne strategije za sprječavanje razvoja dijabetes melitusa tipa 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A, et al. // Ups. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- Str.17-34.

309. Sandstrom P.A. Autokrina proizvodnja izvanstanične katalaze sprječava apoptozu ljudske CEM T-stanične linije u mediju bez ceruma. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.-Str. 4708-4712.

310. Schenk H. Izraziti učinak tioredoksina i antioksidansa na aktivaciju transkripcijskih faktora NF-kB i AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktivni kisikovi intermedijeri kao očito naširoko korišteni glasnici u aktivaciji NF-kappa B transkripcijskog faktora i HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - br. 10.-str. 2247-2258 (prikaz, ostalo).

312. Schuler M. Mehanizmi apoptoze ovisne o p53.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313 Scorrano L. Arahidonska kiselina uzrokuje smrt stanice kroz prijelaz mitohondrijske propusnosti. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Uloga askorbata i proteinskih tiola u otpuštanju dušikovog oksida iz S-nitrozo-albumina i S-nitrozo-glutationa u ljudskoj plazmi. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-Str. 633-642 (prikaz, ostalo).

315. Sedliš S.P. Učinci lizofosfatidilkolina na kultivirane srčane stanice: korelacija brzine unosa i opsega nakupljanja s oštećenjem stanica. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-str. 745-754 (prikaz, ostalo).

316. Sen C.K. Antioksidansi i redoks regulacija transkripcije gena. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 Seril D.N. Oksidativni stres i karcinogeneza povezana s ulceroznim kolitisom: studije na ljudima i životinjskim modelima. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcinogeneza.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Utjecaj fosfolipaze A2 i glutation peroksidaze na eliminaciju membranskih lipidnih peroksida // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Jetrena tumorigenost trimetilarsin oksida u mužjaka Fischer 344 štakora - povezanost s oksidativnim oštećenjem DNA i pojačanom staničnom proliferacijom. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karcinogeneza. -2003.-V. 24.-str. 1827-1835 (prikaz, stručni).

320. Shi Q. Utjecaj poremećaja gena dušikovog oksida sintaze II na rast tumora i metastaze. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, itd. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Indukcija replikacije DNA i ekspresija protoonkogena c-myc i c-fos u mirnim Balb/3T3 stanicama pomoću ksantin-ksantin-oksidaze. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-Str. 17-21 (prikaz, ostalo).

322. Shibanuma M. Stimulacija vodikovim peroksidom ekspresije obiteljskih gena sposobnosti sinteze DNA i fosforilacije specifičnog proteina u mirnim Balb/3T3 stanicama. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - S. 27-32.

323. ShinouraN. Razina ekspresije Bcl-2 određuje anti- ili proapoptotičku funkciju. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Dušikov oksid staničnih linija ljudskog kolorektalnog adenokarcinoma potiče invaziju tumorskih stanica. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et al. //Br. J. Rak.-2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidativni stres: oksidansi i antioksidansi. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 str.

326. Singh S. Niirov oksid, biološki posrednik desetljeća: činjenica ili fikcija. / Singh S., Evans T.V. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Izlaganje dušikovom oksidu inhibira indukciju stanica ubojica aktiviranih limfokinom indukcijom prekursora apoptoze. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Dušikov oksid: biologija i kemija. 1998.- V. 2.- S. 45-56.

329. Smith T.R. Oštećenje DNK i rizik od raka dojke. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcinogeneza. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Snow E.T. Karcinogeneza metala: mehaničke implikacije. / Snow E.T. // Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- S. 31-65.

331.Sv. Claire O.K. Komplementarna DNA koja kodira mangan superoksid dismutazu raka debelog crijeva i ekspresija njezinog gena u ljudskim stanicama. /sv. Claire O.K. i Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Učešće dušikovog oksida u IFN-gama posredovanom smanjenju proliferacije stanica glatkih mišića mikrožila. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333 Stirpe F. Stimulacija ksantin oksidazom 3T3 švicarskih fibroblasta i ljudskih limfocita. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-str. 635-638 (prikaz, ostalo).

334. Sun Y. Slobodni radikali, antioksidativni enzimi i karcinogeneza. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Sniženi antioksidativni enzimi u spontano transformiranim embrionalnim mišjim jetrenim stanicama u kulturi. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. i Sierra-Rivera E. // Carcinogenesis. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Dokazi o uključenosti ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dviju staničnih linija gastrointestinalnog raka. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens i Essent. Masne kiseline. 1996.-V.55.-Str. 179-183 (prikaz, ostalo).

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetilpenicilamin i nitroprusid induciraju apoptozu u liniji neuronskih stanica proizvodnjom različitih reaktivnih molekula. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, et al. // EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-P.19-33.

338. Tham D.M. Povećana ekspresija izvanstanične glutation peroksidaze u miševa s eksperimentalnim kolitisom izazvanim dekstran natrijevim sulfatom. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5.- S. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-ovisna i - neovisna regulacija reaktivnih vrsta kisika mitogenim čimbenicima rasta i TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Uloga slobodnih radikala izvedenih iz kisika i dušikovog oksida u citokinima induciranoj antiproliferaciji stanica raka gušterače. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A., et al. // Neurofarmakologija.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Uloga glutationa u indukciji apoptoze i c-fos i c-jun mRNA oksidativnim stresom u tumorskim stanicama / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- S.103-113.

342. Tsudji S. Dokazi za uključenost ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dviju staničnih linija gastrointestinalnog raka. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. Masne kiseline. 1996.-V.55.-Str. 179-183 (prikaz, ostalo).

344. Um H.D. Fas posreduje u apoptozi u ljudskim monocitima posrednim putem ovisnim o reaktivnom kisiku. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktivirane endotelne stanice induciraju apoptozu u stanicama limfoma: Uloga dušikovog oksida. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /int. J. Oncol. 1997.- V. 10.- S. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Kronična upala, apoptoza i pre-maligne lezije u gastrointestinalnom traktu. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Univerzalni reagens za analizu fosfolipida. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Kromatografija/-1975. -V. 115.-P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modificirani Junguikkelov reagens za detekciju fosfolipida i drugih fosfornih spojeva na tankoslojnim kromatogramima / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Mogući mehanizam proizvodnje dušikovog oksida iz N-hidroksi-L-arginina ili hidroksilamina pomoću superoksidnog iona. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. ćelija. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Kvantificiranje staničnog oksidativnog stresa diklorofluoresceinskim testom pomoću čitača mikropločica. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogena pretvorba Ets utječe na redoks regulaciju in vivo i in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-str. 523-529 (prikaz, ostalo).

352. Weinberg R.A. Tumor supresorski geni. / Weinberg R.A. // Science.-1991.-V.254.-P. 1138-1146 (prikaz, ostalo).

353. Weinstein D. M. Formiranje peroksinitrita u kadijaku i disfunkcija lijeve klijetke nakon liječenja doksorubicinom u miševa. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. ter. 2000.- V. 294.- Str. 396401.

354. Whitin J.C. Izvanstaničnu glutation peroksidazu izlučuju bazolateralno stanice proksimalnih tubula ljudskih bubrega. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. fiziol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organski peroksi slobodni radikali kao krajnji uzročnici toksičnosti kisika. / Willson R.L. // Oksidativni stres. L., akad. Pritisnite. - 1985.- Str. 41-72.

356. Winter M.L. Sadržaj karbonila izazvan slobodnim radikalima u proteinu hrčaka tretiranih estrogenom ispitan redukcijom natrijevog boro(3H)hidrida / Winter M.L. i Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, br. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Stanična obrana od apoptoze izazvane H202 putem MAP kinaze-MKP-1 puta. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. i dr. // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - Str. 985-993.

358. Xu W. Dušikov oksid pojačava ekspresiju DNA-PKcs kako bi zaštitio stanice od antitumorskih sredstava koja oštećuju DNA. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. ćelija. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- Str.339-345.

359. Yamamoto S. Promocija tumora i kaskada arahidonske kiseline. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Donatori dušikovog oksida. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225.- S. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogeno signaliziranje preko superoksida i izvedenih reaktivnih kisikovih vrsta. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulacija antioksidativnih enzima u normalnom i malignom bubrežnom epitelu. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S.M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987. - V. 23, br. 8.-Str. 546-558 (prikaz, ostalo).

364. Yang F. Modulacija dušikovog oksida izazvala je apoptozu p53-nizvodnom metom p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - Str.916-922.

365. Yu B. P. Stanična obrana od oštećenja od reaktivnih kisikovih vrsta. / B. P. Yu. // Physiol. pregled. 1994. - V. 74, br. 1. - Str. 139-162.

366 Zhang R. Tioredoksin-2 inhibira apoptozu posredovanu ASK 1 smještenom u mitohondrijima na način neovisan o JNK. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. i dr. // Circ Res. 2004. - V.94 - Str. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastatske stanice melanoma bježe od imunološkog nadzora pomoću novog mehanizma otpuštanja dušikovog oksida za induciranje disfunkcije imunocita. / X. M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001., - V. 167. - N. 7, - P. 484-489.