“Citokinski sustav. Klasifikacija. Glavni
Svojstva. Mehanizmi djelovanja. Vrste citokina
regulacija. Producentske i ciljne stanice.
Citokinska regulacija upale i imunološkog sustava
odgovor."
Ciklus 1 - Imunologija.
Lekcija #3 a.

Citokini

Signalne (bioregulacijske) molekule,
upravljanje gotovo svim procesima u
organizam - embriogeneza, hematopoeza,
procesi sazrijevanja i diferencijacije
stanice, aktivacija i smrt stanica, inicijacija i
održavanje različitih vrsta imunološkog odgovora,
razvoj upale, procesi popravljanja,
remodeliranje tkiva, koordinacija rada
imuno – neuro – endokrini sustav na razini
organizam u cjelini.

Citokini

Topljivi glikoproteini (više od 1300 molekula, 550 kDa) neimunoglobulinske prirode,
oslobađaju stanice domaćina
s neenzimskom aktivnošću na niskoj razini
koncentracije (od pikomolarnih do nanomolarnih),
djelujući preko specifičnih receptora
ciljne stanice koje reguliraju razne funkcije
tjelesne stanice.
Trenutno je poznato oko 200 citokina.

Citokini i životni ciklus
Stanice
Citokini – bioregulacijski
molekule koje kontroliraju
različite faze životnog ciklusa
Stanice:
procesi diferencijacije.
procesi proliferacije.
funkcionalni procesi
aktiviranje.
procesi stanične smrti.
Citokini i imunološki odgovor
Citokini igraju važnu ulogu u
provođenje reakcija kao
isto tako urođena
adaptivni imunitet.
Citokini pružaju
odnos između urođenih i
adaptivni imuni
odgovori.

Svojstva citokina

Karakterizira ga kratko razdoblje
Pola zivota:
citokini brzo
su inaktivirani i
su uništeni.
Većina citokina
djeluje lokalno
(parakrino - na stanicama
mikrookruženje).
Postoji više citokina od
receptore (mnogi citokini
koristiti zajedničku
podjedinice receptora) na
ciljne stanice za
signaliziranje jezgri
ciljne stanice
Pleiotropija je jedina
molekula može izazvati
mnoge efekte kroz
aktivacija raznih gena u
ciljne stanice
Konvergencija funkcija - Razno
molekule citokina mogu
izvesti u tijelu
slične funkcije
Polisferizam – mnogo
citokini mogu
proizvoditi isti
ista stanica kao odgovor na jednu
poticaj

Plejotropija citokina na primjeru interferona-gama

granulociti
endotel
aktiviranje
aktiviranje
lučenje
interferon-gama
makrofagi
aktiviranje
NK
aktiviranje
mnoge vrste stanica
promocija
antivirusno
aktivnost
Aktivacija T stanica
mnoge vrste stanica
diferencijacija
U stanicama
indukcija izraza
MHC I ili MHC II

Tipovi regulacije citokina

Parakrina regulacija (u
većini slučajeva
citokini djeluju lokalno,
na mjestu upale).
Autokrina regulacija -
proizvodi se citokin
stanica, za njega je stanica proizvođač ovoga
citokin izražava
receptore, kao rezultat
citokin djeluje na stanicu
proizvodeći ga.
Endokrina regulacija -
usporenog djejstva:
interleukin 1 -beta -
endogeni pirogen
(utječe na centar
termoregulacija u mozgu
mozak),
interleukin 6 djeluje na
hepatocita, uzrokujući sintezu
proteini akutne faze
čimbenici rasta
djeluju na koštanu srž
aktiviraju hematopoezu itd.

10. Razumijevanje citokinskog sustava u kliničkoj praksi

Važan za kliničku praksu
pratiti glavni lanac
interakcije u
imunopatogeneza
bolesti:
1. Stanice proizvođača
citokini.
2. Citokini i njihovi antagonisti.
3. Ciljne stanice,
ekspresijske receptore
citokini.
4. Proizveden od citokina
učinaka na razini tijela.
Namjena: razvoj i implementacija u
uvježbavanje novih strategija
terapija bolesti:
citokinsku terapiju
(klinička uporaba)
pripravci citokina)
ili
anticitokinsku terapiju
(klinička uporaba)
antagonisti citokina ili
monoklonska antitijela na
citokini).

11. Glavne vrste citokina - uobičajene kratice: interleukini

U ranijem
klasifikacije citokina
korištena je podjela
po principu stanica
sintetizirajući citokine:
limfokini (citokini,
izlučuje uglavnom
aktivirao T
pomoćni limfociti)
i
monokini (citokini,
luče stanice
serija monocitnih makrofaga)
Ovaj pristup nije uvijek opravdan.
što se tiče citokina
karakteriziran djelomičnim
preklapanje funkcija.
Kao rezultat toga, uveden je
jedinstven izraz "interleukini"
IL (ili IL):
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1
5,16,17 …..35
Izraz "interleukini" znači
molekule uključene u
odnosi, razgovori
između leukocita.

12. Glavne vrste citokina - općeprihvaćene kratice:

čimbenici nekroze tumora
(TNF ili TNF)
TNF- (kahektin)
TNF- (limfotoksin)
Interferoni (IFN ili IFN)
IFN-ovi i IFN-ovi
IFN
transformirajući rast
faktori:
transformativni
faktor rasta -alfa -
TGF-
transformativni
faktor rasta -beta -
TGF-
-kemokini:
IL-8
NAP-2 (aktivacija neutrofila
protein-2)
PF-4 (trombocitni faktor 4)

13. Glavne vrste citokina - općeprihvaćene kratice:

stimuliranje kolonija
faktori:
G-CSF – kolonija granulocita
stimulirajući faktor
GM - CSF - stimulacija kolonija granulocitnih makrofaga
faktor
M - CSF - kolonija makrofaga
stimulirajući faktor
Multi-CSF-IL-3
Limfokini se izlučuju u
uglavnom aktiviran T h
Stanice:
MAF - aktiviranje makrofaga
faktor
MCF - kemotaktika makrofaga
faktor
Migracija MMIF-makrofaga
faktor inhibicije
LMIF- migracija leukocita
faktor inhibicije

14. Glavne vrste citokina - općeprihvaćene kratice:

Rast polipeptida
faktori stanica:
a FGF - kiseli fibroblast
faktor rasta
b FGF - osnovni fibroblast
faktor rasta
EGF - epidermalni rast
faktor
NGF – faktor rasta živaca
PDGF-potječe od trombocita
faktor rasta
VEGF - vaskularni endotel
faktor rasta
Moderne domaće knjige i
časopisi

15. Klasifikacija citokina na temelju njihovih bioloških učinaka

1. Interleukini (IL-1 ÷
IL-35) - signal
molekule,
djelujući između
leukocita.
2. Čimbenici nekroze
tumori - citokini sa
citotoksični i
regulatorni
djelovanje (TNF).
3. Interferoni -
antivirusno
citokini:
tip 1 - IFN α, β itd.
2 tipa - IFN γ
4. Čimbenici rasta matičnih stanica (IL-3, IL
-7, IL-11, eritropoetin, trombopoetin,
čimbenici stimulacije kolonija (CSF): GMCSF (granulocitno-makrofagni
faktor stimulacije kolonija), G-CSF
(granulocitni likvor), M-CSF
(makrofagni likvor), regul
hematopoeze.
5. Kemokini (CC, CXC (IL-8), CX3C, C),
reguliranje kemotaksije raznih stanica.
6. Faktori rasta stanica (faktor rasta
fibroblasti, faktor rasta
endotelne stanice, faktor rasta
epidermis, itd.), transformirajući
faktor rasta – uključeni su u regulaciju
rast, diferencijacija različitih stanica.

16. Klasifikacija citokina na temelju njihove uloge u regulaciji upale

Proupalni
Sintetizirani su
pretežno
aktivirane stanice
monocit/makrofag
redati i povećavati
upalna aktivnost
postupak.
Proupalni citokini
mnogo više od
protuupalno.
Protuupalni
Uglavnom T-stanice
citokini koji smanjuju
aktivnost upale.
IL-10,
THF β (transformirajući
faktor rasta beta);
kao i receptor
antagonista interleukina-1
(ŽELJEZNICA).

17. Citokini s regulacijskim (protuupalnim) djelovanjem

citokin
Posljedica
IL-10
potiskuje proizvodnju
citokini, potiskuje
aktivacija T-pomagača tipa 1
TRF - beta 1
(transformativno
faktor rasta-beta 1)
inhibira aktivaciju tipova pomoćnika 1 i 2,
potiče rast
fibroblasti

18. 1. Citokini urođene imunosti

Glavne stanice koje proizvode su stanice
mijeloidni
podrijetlo.
Nakon aktivacije
prepoznavanje slike
receptore
počinje
unutarstanični
signalna kaskada,
dovodi do
aktivacija gena
proupalni
citokini i
interferon tip 1
(α; β itd.).

19. RECEPTORIMA IMUNITETA PREPOZNAVANJE PATOGENA

uzročnici bolesti
Povezano s patogenom
molekularne strukture ili uzorci
(PAMPs)
Receptori za prepoznavanje uzoraka (PRR):
1. Topiv (sustav komplementa)
2. Membrana (TLRs - Toll-like receptors, CD14)
3. Intracelularni (NOD, itd.).

20.

Signalni putovi receptora nalik cestarini
Dimeri Toll-like receptora
Stanični
membrana
TIR domene
MojD88
IRAK-1
TRIF
IRAK-4
TRAF6
TAK1
IKKa
JNK
TBK
1
IKKb
IRF3
AP-1
NFkB
Ekspresija gena citokina iz obitelji IL-1,
proupalne citokine i kemokine
ANTIBAKTERIJSKA ZAŠTITA
Ekspresija gena za interferon
ANTIVIRUSNA ZAŠTITA

21. Funkcionalna aktivnost proupalnih citokina ovisno o njihovoj koncentraciji - lokalno i sistemsko djelovanje

Na lokalnoj razini
Najraniji učinak
proupalnih citokina
je povećati ljepljivost
svojstva endotela i privlačnost
aktivirane stanice u žarištu
upale s periferne
krv.
Proupalni citokini
kontrolira lokalnu upalu
njegove tipične manifestacije
(otok, crvenilo, izgled
bolni sindrom).
Na razini sustava
S povećanjem koncentracije
proupalni
citokina u krvi
rade praktično
svih organa i sustava
sudjelovanje u
održavanje homeostaze
Primjer ovisnosti učinaka proupalnih citokina o njihovim
razine u krvi mogu poslužiti kao faktor nekroze tumora-alfa

22.

RAZINE PROUPALNIH CITOKINA U PLAZMI
10-7 M
TNF
10-8 M
10-9 M
lokalna upala
Sistemski
upalni
reakcija
Septički šok
aktivacija fagocitoze i
produkti kisika
radikali. dobitak
ekspresija molekula
adhezija na endotel.
Stimulacija sinteze
citokini i kemokini.
Povećanje metabolizma
vezivno tkivo.
Groznica.
Povećanje razina
steroidni hormoni.
Leukocitoza.
Povećanje sinteze
akutna faza
bjelančevine.
Smanjena kontraktilnost
miokarda i glatkih mišićnih stanica krvnih žila.
Povećanje propusnosti
endotel. Kršenje
mikrocirkulacija. Pad
krvni tlak.
Hipoglikemija.

23. Uloga nekih citokina u patogenezi upalnih odgovora: Jačanje reakcija urođenog imunološkog odgovora

citokin
Posljedica
IL-6
Odgovor akutne faze (djelovanje na hepatocite)
IL-8
Faktor kemotaksije za neutrofile i druge leukocite
Faktor nekroze
tumori -
alfa (TNF-α)
Aktivira neutrofile, endotelne stanice, hepatocite
(proizvodnja proteina akutne faze), katabol
učinak – dovodi do kaheksije
Interferonalfa (IFNα)
Aktivira makrofage, endotelne stanice, prirodne
ubojice

24. Interleukin-1-beta: svojstva

Ćelija - meta
Posljedica
makrofagi,
fibroblasti,
osteoblasti,
epitel
proliferacija, aktivacija
osteoklasti
Jačanje procesa reapsorpcije u kostima
Hepatociti
Sinteza proteina akutne faze upale
Stanice
hipotalamus
Sinteza prostaglandina i kasnije
porast tjelesne temperature

25. Interleukin-1-beta: svojstva

ciljna stanica
Posljedica
T-limfociti
proliferacija, diferencijacija,
sinteza i izlučivanje citokina,
povećana razina ekspresije
receptore za IL-2
B-limfociti
Proliferacija, diferencijacija
Neutrofili
Oslobađanje iz koštane srži
kemotaksija, aktivacija
Endotel
Aktivacija ekspresije adhezijskih molekula

26. Biološko značenje djelovanja citokina u sustavnoj upali

Na razini holističkog
citokini organizma
komunicirati između
imun, nervozan,
endokrini, hematopoetski i
drugim sustavima
regulacija homeostaze i
služe za njihovo uključivanje
organizacija jedinstvenog
obrambena reakcija.
Citokini pružaju
"upozorenje",
znači da je vrijeme
vrijeme za uključivanje svih rezervi,
prebaciti energiju
teče i obnavlja rad
svi sustavi za izvođenje
jedan, ali najvažniji
zadatak preživljavanja – borba
s unesenim patogenom.
Primjer višestrukih učinaka proupalnih citokina
interleukin 1 beta može poslužiti kao okidač za sustavnu upalu

27.

INFα
IL-6
IL-12, IL-23
TNFα
IL-1β
IL-8
Sinteza citokina
Regulacija
temperatura,
ponašanje,
sinteza hormona
Aktivacija limfocita
IL-1β
Ekspresija molekula
adhezija na endoteliocite,
prokoagulantna aktivnost,
sinteza citokina
Proizvodnja proteina
akutna faza upale
PG
Aktivacija
hematopoeze
LT
NE
Aktivacija fagocitoze
Aktivacija iNOS-a i metabolizma
arahidonske kiseline

28. IL-1 i TNF-

IL-1 i TNF-
Interleukin-1 - beta (IL-1)
i faktor nekroze
tumori-alfa (TNF-)
igraju glavnu ulogu u
upalne reakcije,
od uvoda
antagonista receptora
interleukin 1 (IL-1 ra) i
također monoklonski
protutijela ili topljivi
TNF-receptori
blokovi oštri i
kronični
upalne reakcije u
eksperimenti na
životinje.
.
Neki od ovih
antagonisti i
monoklonski
već antitijela
korišteno u
klinika, na primjer
u liječenju sepse,
reumatoidni
artritis, sistemski
lupus erythematosus i
druge bolesti
osoba.

29. Čimbenici rasta

citokin
GM-CSF
(granulocitno-makrofagni
faktor stimulacije kolonije)
M-CSF
(Makrofagi - stimuliraju kolonije
faktor)
G-CSF
(stimulacija kolonija granulocita
faktor)
Posljedica
stimulirati rast i
diferencijacija
progenitorske stanice
monociti i
polimorfonuklearni leukociti

30.

31.

REGULACIJA STEČENOG IMUN
Citokini - rast i diferencijacija
čimbenici svih vrsta T- i B-limfocita
Glavne funkcije: regulacija diferencijacije klonova T-helpera određivanje vrsta upale tkiva, efektorskih T-stanica i klasa antitijela
Th1 - tip stanica koji uključuje makrofage
i T-limfociti (granulom

S tuberkulozom; sa sarkoidozom, kontaktnim dermatitisom, Crohnovom bolešću)
Th2 - alergijski tip odgovora koji uključuje histamin i prostaglandine
T h 17 - neutrofilna upala
Tfn (folikularni T pomagači) – humoralni imunološki odgovor
T reg –T h regulatorno (ograničenje snage svih vrsta imunološkog odgovora i
upala)

Citokini su oko 100 složenih proteina uključenih u mnoge imunološke i upalne procese u ljudskom tijelu. Ne nakupljaju se u stanicama koje ih proizvode i brzo se sintetiziraju i izlučuju.

Ispravno funkcioniranje citokina održava rad imunološkog sustava glatkim i učinkovitim. Njihova karakteristika je svestranost djelovanja. U većini slučajeva oni pokazuju kaskadni učinak, koji se temelji na međusobnoj neovisnoj sintezi drugih citokina. Upalni proces koji se razvija kontroliraju međusobno povezani proupalni citokini.

Što su citokini

Citokini su velika skupina regulatornih proteina čija se molekulska masa kreće od 15 do 25 kDa (kilodalton je jedinica atomske mase). Djeluju kao posrednici međustanične signalizacije. Njihova karakteristika je prijenos informacija između stanica na kratkim udaljenostima. Oni su uključeni u kontrolu ključnih životnih procesa u tijelu. Oni su odgovorni za početak proliferacija, tj. proces umnožavanja stanica, zatim njihove diferencijacije, rasta, aktivnosti i apoptoze. Citokini određuju humoralnu i staničnu fazu imunološkog odgovora.

Citokini se mogu smatrati vrstom hormoni imunološkog sustava. Među ostalim svojstvima ovih proteina posebno se izdvajaju sposobnost utjecaja na energetsku ravnotežu tijela kroz promjene apetita i brzine metabolizma, utjecaj na raspoloženje, funkcije i strukture kardiovaskularnog sustava te povećanu pospanost.

Posebnu pozornost treba posvetiti proupalne i protuupalne citokine. Prevladavanje prvog dovodi do upalne reakcije s vrućicom, ubrzanim disanjem i leukocitozom. Drugi imaju prednost generiranja protuupalnog odgovora.

Značajke citokina

Glavne karakteristike citokina:

• zalihost- sposobnost da proizvede isti učinak
• pliotropija- sposobnost utjecaja na različite vrste stanica i izazivanja različitih djelovanja u njima
• sinergija- interakcija
• indukcija faze pozitivne i negativne povratne sprege
• antagonizam– Međusobno blokiranje učinaka djelovanja

Citokini i njihov učinak na druge stanice

Citokini posebno djeluju na:

• Limfociti B su stanice imunološkog sustava odgovorne za humoralni imunološki odgovor, tj. proizvodnja antitijela;
• T-limfociti - stanice imunološkog sustava odgovorne za stanični imunološki odgovor; oni proizvode, posebno, Th1 i Th2 limfocite, između kojih se opaža antagonizam; Th1 potporni odgovor stanica i Th2 humoralni odgovor; Th1 citokini negativno utječu na razvoj Th2, i obrnuto;
• NK stanice – skupina stanica imunološkog sustava koja je odgovorna za fenomene prirodne citotoksičnosti (toksični učinci na citokine koji ne zahtijevaju stimulaciju specifičnih mehanizama u obliku protutijela);
• Monociti su morfološki elementi krvi, nazivaju se bijele krvne stanice;
• Makrofagi su populacija stanica u imunološkom sustavu koja dolazi od prekursora krvnih monocita; djeluju i u procesima urođene imunosti i stečene (adaptivne);
• Granulociti su vrsta bijelih krvnih stanica koje pokazuju svojstva fagocita, što treba shvatiti kao sposobnost apsorbiranja i uništavanja bakterija, mrtvih stanica i nekih virusa.

Proupalni citokini

Proupalni citokini sudjeluju u regulaciji imunološkog odgovora i hematopoeze (proces stvaranja i diferencijacije morfotskih krvnih elemenata) te iniciraju razvoj upalne reakcije. Često se nazivaju imunotransmiterima.

Glavni proupalni citokini uključuju:

• TNF ili faktor nekroze tumora, ranije zvan kektsin. Pod tim nazivom je skupina proteina koji određuju aktivnost limfocita. Oni mogu pokrenuti apoptozu, prirodni proces programirane smrti stanica raka. Izoliraju se TNF-α i TNF-β.
• IL-1, tj. interleukin 1. Jedan je od glavnih regulatora upalnog imunološkog odgovora. Posebno aktivno sudjeluje u upalnim reakcijama crijeva. Među njegovih 10 varijanti razlikuju se IL-1α, IL-1β, IL-1γ. Trenutno se opisuje kao interleukin 18.
• IL-6, odnosno interleukin 6, koji ima pleiotropni ili višesmjerni učinak. Njegova koncentracija raste u serumu bolesnika s ulceroznim kolitisom. Potiče hematopoezu, pokazujući sinergiju s interleukinom 3. Potiče diferencijaciju B-limfocita u plazma stanice.

Protuupalni citokini

Protuupalni citokini smanjuju upalni odgovor supresijom proizvodnje proupalnih citokina od strane monocita i makrofaga, posebice IL-1, IL-6, IL-8.

Među glavnim protuupalnim citokinima posebno se spominju IL-10, odnosno interleukin 10 (čimbenik koji inhibira sintezu citokina), IL 13, IL 4, koji kao rezultat indukcije lučenja citokina koji utječu na hematopoezu, ima pozitivan učinak na proizvodnju krvnih stanica.

Čeljabinsko državno sveučilište

Na temu: "Citokini"

Izvršio: Ustyuzhanina D.V.

Grupa BB 202-1

Čeljabinsk

Opće karakteristike citokina

Mehanizam djelovanja citokina

Mehanizam kršenja

Interleukini

Interferoni

TNF: faktor nekroze tumora

čimbenici stimulacije kolonije

1. Citokini

Citokini su specifični proteini uz pomoć kojih različite stanice imunološkog sustava mogu međusobno razmjenjivati ​​informacije i koordinirati djelovanje. Skup i količine citokina koji djeluju na receptore na površini stanice - "okruženje citokina" - predstavljaju matricu međudjelovanja i često promjenjivih signala. Ti su signali složeni zbog velikog broja citokinskih receptora i zato što svaki citokin može aktivirati ili inhibirati nekoliko procesa, uključujući vlastitu sintezu i sintezu drugih citokina, kao i stvaranje i pojavu citokinskih receptora na površini stanice. Različita tkiva imaju vlastito zdravo "citokinsko okruženje". Pronađeno je više od stotinu različitih citokina.

Citokini se razlikuju od hormona po tome što ih ne proizvode endokrine žlijezde, već različite vrste stanica; Osim toga, oni kontroliraju puno širi raspon ciljnih stanica od hormona.

Citokini uključuju neke faktore rasta kao što suinterferonifaktor nekroze tumora (TNF) , redinterleukina, faktor stimulacije kolonije (CSF) i mnogi drugi.

Citokini uključuju interferone, čimbenike stimulacije kolonija (CSF), kemokine, transformirajuće čimbenike rasta; faktor nekroze tumora; interleukini s utvrđenim povijesnim serijskim brojevima i neki drugi endogeni posrednici. Interleukini sa serijskim brojevima koji počinju od 1 ne pripadaju jednoj podskupini citokina povezanih sa zajedničkom funkcijom. Oni se pak mogu podijeliti na proupalne citokine, čimbenike rasta i diferencijacije limfocita te pojedinačne regulacijske citokine.

Klasifikacija strukture:

Funkcionalna klasifikacija:

Klasifikacija citokinskih receptora

Strukturna i funkcionalna klasifikacija citokina

	Obitelji citokina	Podskupine i ligandi	Osnovne biološke funkcije
	Interferonijatip	IFN ,  ,  ,  ,  ,  , IL-28, IL-29 (IFN )	Antivirusno djelovanje, antiproliferativno, imunomodulatorno djelovanje
	Čimbenici rasta hematopoetskih stanica	faktor matičnih stanica (komplet- ligand, faktor čelika), flt-3 ligand, G-CSF, M-CSF, IL-7, IL-11	Stimulacija proliferacije i diferencijacije različitih vrsta progenitorskih stanica u koštanoj srži, aktivacija hematopoeze
		Ligandigp140: IL-3, IL-5, GM-CSF
		Eritropoetin, Trombopoetin
	Superobitelj interleukina-1 i FRF	FRF obitelj: Kiseli FGF, bazični FGF, FRF3 - FRF23	Aktivacija proliferacije fibroblasta i epitelnih stanica
		obitelj IL-1 (F1-11): IL-1α, IL-1β, antagonist IL-1 receptora, IL-18, IL-33, itd.	Proupalno djelovanje, aktivacija specifičnog imuniteta
	Familija faktora nekroze tumora	TNF, limfotoksini α i β,Fas- ligand, itd.	Proupalni učinak, regulacija apoptoze i međustanične interakcije imunokompetentnih stanica
	Obitelj interleukina-6	Ligandigp130: IL-6, IL-11, IL-31, Oncostatin-M, Cardiotropin-1,Čimbenik inhibicije leukemije, Cilijarni neurotrofni faktor	Proupalno i imunoregulatorno djelovanje
	Kemokini	SS, SHS (IL-8), SH3S, S	Regulacija kemotaksije različitih vrsta leukocita
	Obitelj interleukina-10	IL-10,19,20,22,24,26	Imunosupresivno djelovanje
	Cobitelj interleukina-12	IL-12,23,27	Regulacija diferencijacije T-limfocita pomagača
	Citokini klonova T-helpera i regulatorne funkcije limfocita	T-pomagači tipa 1: IL-2, IL-15, IL-21, IFN	Aktivacija stanične imunosti
		T-pomagači 2 vrste: IL-4, IL-5, IL-10, IL-13	Aktivacija humoralnog imuniteta, imunomodulacijski učinak
		Ligandi γ-lanca IL-2 receptora: IL-4 IL-13 IL-7 TSLP	Poticanje diferencijacije, proliferacije i funkcionalnih svojstava različitih vrsta limfocita, DC, NK stanica, makrofaga i dr.
	Obitelj interleukina 17	IL-17 A, B, C, D, E, F	Aktivacija sinteze proupalnih citokina
	Superobitelj živčanog faktora rasta, trombocitnog faktora rasta i transformirajućih faktora rasta	Porodica čimbenika rasta živaca: NGF, neurotrofni čimbenik dobiven iz mozga	Regulacija upale, angiogeneze, neuronske funkcije, embrionalnog razvoja i regeneracije tkiva
		Faktori rasta iz trombocita (PDGF), angiogene faktore rasta (VEGF)
		TRF obitelj: TRF , aktivini,inhibini,nodalni, Kostmorfogenebjelančevine, Mullerianinhibicijskitvar
	Obitelj epidermalnih faktora rasta	ERF, TRFα, itd.
	Obitelj faktora rasta sličnih inzulinu	IRF-ja, IRF-II	Stimulacija proliferacije različitih vrsta stanica

Opća svojstva citokina:

1. Citokini su polipeptidi ili proteini, često glikozilirani, većina ih ima MM od 5 do 50 kDa. Biološki aktivne molekule citokina mogu se sastojati od jedne, dvije, tri ili više istih ili različitih podjedinica. 2. Citokini nemaju antigensku specifičnost biološkog djelovanja. Oni utječu na funkcionalnu aktivnost stanica uključenih u reakcije urođene i stečene imunosti. Ipak, djelovanjem na T- i B-limfocite citokini mogu potaknuti antigenom inducirane procese u imunološkom sustavu. 3. Za gene citokina postoje tri varijante ekspresije: a) stadijsko specifična ekspresija u određenim fazama embrionalnog razvoja, b) konstitutivna ekspresija za regulaciju niza normalnih fizioloških funkcija, c) inducibilni tip ekspresije, karakterističan za većina citokina. Doista, većinu citokina izvan upalnog odgovora i imunološkog odgovora ne sintetiziraju stanice. Ekspresija gena citokina počinje kao odgovor na prodor patogena u tijelo, antigensku iritaciju ili oštećenje tkiva. Molekularne strukture povezane s patogenom služe kao jedan od najjačih induktora sinteze proupalnih citokina. Za početak sinteze T-staničnih citokina potrebna je aktivacija stanica specifičnim antigenom uz sudjelovanje T-staničnog antigenskog receptora. 4. Citokini se sintetiziraju kao odgovor na stimulaciju u kratkom vremenskom razdoblju. Sintezu prekidaju različiti autoregulacijski mehanizmi, uključujući povećanu nestabilnost RNA, te postojanje negativnih povratnih veza posredovanih prostaglandinima, kortikosteroidnim hormonima i drugim čimbenicima. 5. Isti citokin mogu proizvesti različite histogenetske vrste stanica u tijelu u različitim organima. 6. Citokini se mogu povezati s membranama stanica koje ih sintetiziraju, imaju puni spektar biološke aktivnosti u obliku membranskog oblika i očituju svoj biološki učinak tijekom međustaničnog kontakta. 7. Biološki učinci citokina posredovani su preko specifičnih staničnih receptorskih kompleksa koji vežu citokine s vrlo visokim afinitetom, a pojedinačni citokini mogu koristiti zajedničke podjedinice receptora. Citokinski receptori mogu postojati u topljivom obliku, zadržavajući sposobnost vezanja liganda. 8. Citokini imaju pleiotropno biološko djelovanje. Isti citokin može djelovati na mnoge vrste stanica, uzrokujući različite učinke ovisno o vrsti ciljnih stanica. Pleiotropni učinak citokina osigurava se ekspresijom citokinskih receptora na vrstama stanica različitog porijekla i funkcija te prijenosom signala pomoću nekoliko različitih unutarstaničnih glasnika i transkripcijskih faktora. 9. Za citokine je karakteristična zamjenjivost biološkog djelovanja. Nekoliko različitih citokina može izazvati isti biološki učinak ili imati slično djelovanje. Citokini induciraju ili potiskuju sintezu sebe, drugih citokina i njihovih receptora. 10. Kao odgovor na aktivacijski signal, stanice istovremeno sintetiziraju nekoliko citokina koji su uključeni u stvaranje mreže citokina. Biološki učinci u tkivima i na razini organizma ovise o prisutnosti i koncentraciji drugih citokina sa sinergističkim, aditivnim ili suprotnim učincima. 11. Citokini mogu utjecati na proliferaciju, diferencijaciju i funkcionalnu aktivnost ciljnih stanica. 12. Citokini djeluju na stanice na različite načine: autokrino – na stanicu koja sintetizira i izlučuje ovaj citokin; parakrin - na stanicama koje se nalaze u blizini stanice proizvođača, na primjer, u žarištu upale ili u limfoidnom organu; endokrini - daljinski na stanice bilo kojeg organa i tkiva nakon ulaska u cirkulaciju. U potonjem slučaju djelovanje citokina nalikuje djelovanju hormona.

Jedan te isti citokin mogu proizvoditi tipovi stanica tijela različitog histogenetskog podrijetla u različitim organima i djelovati na više tipova stanica, uzrokujući različite učinke ovisno o vrsti ciljnih stanica.

Tri varijante manifestacije biološkog djelovanja citokina.

Očigledno, formiranje sustava regulacije citokina evoluiralo je zajedno s razvojem višestaničnih organizama i bilo je zbog potrebe za stvaranjem medijatora međustanične interakcije, koji mogu uključivati ​​hormone, neuropeptide, adhezijske molekule i neke druge. U tom smislu, citokini su najuniverzalniji regulacijski sustav, budući da su sposobni ispoljavati biološku aktivnost kako na daljinu nakon izlučivanja od strane stanice proizvođača (lokalno i sistemski), tako i tijekom međustaničnog kontakta, budući da su biološki aktivni u obliku membranskog oblika. Ovaj sustav citokina razlikuje se od adhezijskih molekula koje obavljaju uže funkcije samo u izravnom kontaktu sa stanicom. Pritom se citokinski sustav razlikuje od hormona koji uglavnom sintetiziraju specijalizirani organi i djeluju nakon ulaska u cirkulacijski sustav. Uloga citokina u regulaciji fizioloških funkcija tijela može se podijeliti u 4 glavne komponente: 1. Regulacija embriogeneze, polaganja i razvoja organa, uklj. organima imunološkog sustava.2. Regulacija određenih normalnih fizioloških funkcija.3. Regulacija zaštitnih reakcija tijela na lokalnoj i sustavnoj razini.4. Regulacija procesa regeneracije tkiva.

Terapija citokinima, što je to i koliko košta? Metoda onkoimunologije ili terapije citokinima, metoda koja se temelji na korištenju proteina (citokina) koje ljudsko tijelo samo reproducira kao odgovor (citotoksini) na novonastale patološke procese (virusi različite geneze, abnormalne stanice, bakterije i antigeni, mitogeni i drugi). ).

Povijest nastanka terapije citokinima

Ova metoda liječenja raka već se dugo koristi u medicini. U Americi i europskim zemljama 80-ih. staviti u praksu korištenje proteina kahektina () ekstrahiranog iz rekombinantnog proteina. Istodobno, njegova je uporaba dopuštena samo kada je bilo moguće izolirati organ iz općeg sustava protoka krvi. Djelovanje ove vrste proteina kroz aparat srce-pluća proširilo se isključivo na zahvaćeni organ, zbog visoke toksičnosti njegovog djelovanja. U moderno doba toksičnost lijekova na bazi citokina smanjena je sto puta. Studije metode terapije citokinima opisane su u znanstvenim radovima S.A. Ketlinsky i A.S. Simbircev.

Vodeće klinike u Izraelu

Koje su funkcije citokina?

Vrste interakcija citokina cijeli je proces različitih funkcija. Primjenom citokinske terapije događa se sljedeće:

• Pokretanje reakcije imunološkog sustava organizma na destruktivno djelovanje patogenog procesa, oslobađanjem antitijela - citotoksina);
• Praćenje rada zaštitnih svojstava tijela i stanica koje se bore protiv bolesti;
• Ponovno pokretanje stanica iz abnormalnih u zdrave;
• Stabilizacija općeg stanja tijela;
• Sudjelovanje u alergijskim procesima;
• Smanjenje volumena tumora ili njegovo uništenje;
• Poticanje ili inhibiranje rasta stanica i citokineze;
• Prevencija ponovnog nastanka tumora;
• Stvaranje "mreže citokina";
• Korekcija imunološke i citokinske neravnoteže.

Vrste proteina citokina

Na temelju metoda proučavanja citokina otkriveno je da je proizvodnja ovih proteina jedna od primarnih reakcija tijela kao odgovor na patološke procese. Njihov izgled je fiksiran u prvih nekoliko sati i dana od razdoblja prijetnje. Do danas postoji oko dvije stotine vrsta citokina. To uključuje:

• Interferoni (IFN) - antivirusni regulatori;
• Interleukini (IL1, IL18) njihove biološke funkcije, osiguravajući stabilizacijsku interakciju imunološkog sustava s drugim sustavima u tijelu;
  Neki od njih sadrže razne derivate kao što su citokinini;
• Interleukin12, pomaže stimulirati rast i diferencijaciju T-limfocita (Th1);
• Čimbenici nekroze tumora - timozin alfa1 (TNF), koji reguliraju učinak toksina na stanice;
• Kemokini koji kontroliraju kretanje svih vrsta leukocita;
• Faktori rasta, koji su zaduženi za proces kontrole rasta stanica;
• Čimbenici koji stimuliraju kolonije odgovorni za hematopoetske stanice.

Najpoznatije i najučinkovitije po svom djelovanju su 2 skupine: alfa-interferoni (reaferon, intron i drugi) i interleukini ili citokini (IL-2). Ova skupina lijekova učinkovita je u liječenju raka bubrega i kože.

Koje se bolesti liječe terapijom citokinima?

Gotovo pedesetak vrsta bolesti različitog podrijetla u određenoj mjeri reagira na postupak terapije citokinima. Primjena citokina u kompleksnoj terapiji ima gotovo potpuni ljekoviti učinak kod 10-30 posto bolesnika, gotovo 90 posto bolesnika ima djelomičan pozitivan učinak. Povoljan učinak terapije citokinima moguć je uz istovremeno provođenje kemijske terapije. Ako tjedan dana prije početka kemoterapije započnete terapiju citokinima, to će spriječiti anemiju, leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju i druge negativne posljedice.

Bolesti koje se mogu liječiti citokinima uključuju:

• Onkološki procesi, do četvrte faze razvoja;
• Hepatitis B i C virusnog podrijetla;
• Razne vrste melanoma;
• Kondilomi su šiljasti;
• Višestruka hemoragijska sarkomatoza () s HIV infekcijom;
• virus humane imunodeficijencije (HIV) i sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS);
• Akutna respiratorna virusna infekcija (ARVI), virus influence, bakterijske infekcije;
• Plućna tuberkuloza;
• Herpes virus u obliku šindre;
• shizofrena bolest;
• Multipla skleroza (MS);
• Bolesti genitourinarnog sustava kod žena (cervikalna erozija, vaginitis, procesi disbakterioze u vagini);
• Bakterijske infekcije sluznice;
• Anemija;
• Koksartroza zgloba kuka. U ovom slučaju liječenje se provodi citokinom ortokin/regenokin.

Nakon podvrgavanja postupku terapije citokinima kod pacijenata počinje razvoj imuniteta.

Lijekovi za terapiju citokinima

Citokini su razvijeni u Ruskoj Federaciji početkom 1991. Prvi lijek ruske proizvodnje zvao se Refnot, koji ima antitumorski mehanizam. Nakon provođenja tri faze ispitivanja 2009. godine, ovaj lijek je uveden u proizvodnju i počeo se koristiti za liječenje raka različitih etiologija. Temelji se na faktoru nekroze tumora. Da bi se otkrila dinamika liječenja, preporuča se uzeti od jednog do dva tečaja terapije. Često se čitatelji pitaju o Refnotovom postupku i što je u njegovom djelovanju istina, a što laž?

U usporedbi s drugim lijekovima, njegove prednosti su prepoznate:

• Smanjenje toksičnosti za sto puta;
• Utjecaj izravno na stanice raka;
• Aktivacija endotelnih stanica i limfocita, što pridonosi izumiranju tumora;
• Smanjena opskrba krvlju formacije;
• Sprječavanje diobe tumorskih stanica;
• Povećanje antivirusne aktivnosti gotovo tisuću puta;
• Povećanje učinka kemijske terapije;
• Poticanje rada zdravih stanica i stanica koje se bore protiv tumora (dolazi do oslobađanja citotoksina);
• Značajno smanjenje vjerojatnosti recidiva;
• Pacijenti lako podnose postupak liječenja i odsutnost nuspojava;
• Poboljšanje općeg stanja pacijenta.

Još jedan učinkovit imunoonkološki lijek u terapiji citokinima je Ingaron, koji je razvijen na temelju lijeka gama-interferona. Djelovanje ovog lijeka usmjereno je na blokiranje proizvodnje proteina, kao i DNA i RNA virusnog podrijetla. Lijek je registriran početkom 2005. godine, a koristi se za liječenje sljedećih bolesti:

• Hepatitis B i C;
• HIV i AIDS;
• Plućna tuberkuloza;
• HPV (humani papiloma virus);
• Urogenitalna klamidija;
• Onkološke bolesti.

Učinak Ingarona je sljedeći:

Prema uputama za uporabu, ingaron je indiciran kao prevencija komplikacija koje se javljaju kod kronične granulomatoze, kao iu liječenju akutnih respiratornih virusnih infekcija (koristi se u liječenju sluznica). U slučaju tumora, ovaj lijek vam omogućuje aktiviranje receptora na stanicama raka, što pomaže Refnotu da utječe na njihovu nekrozu. S tog stajališta, u terapiji citokinima preporučuje se zajednička primjena dvaju lijekova. Ključna prednost kombinirane primjene ingarona i refnota je činjenica da su praktički netoksični, ne oštećuju hematopoetsku funkciju, ali istovremeno u potpunosti aktiviraju imunološki sustav u borbi protiv raka.

Prema studijama, kombinacija ova dva lijeka je učinkovita kod bolesti kao što su:

• Formacije koje nastaju u živčanom sustavu;
• rak pluća;
• Onkološki procesi u vratu i glavi;
• Karcinom želuca, gušterače i debelog crijeva;
• Rak prostate;
• Formacije u mjehuru;
• rak kostiju;
• Tumor u ženskim organima;
• Leukemija.

Period liječenja navedenih procesa citokinskom terapijom je dvadesetak dana. Ovi lijekovi se koriste kao injekcije - potrebno je deset bočica po kuri, koje se obično izdaju na recept. Prema znanstvenim istraživanjima, inhibitori citokina - anticitokinski lijekovi prepoznati su kao obećavajući. To uključuje lijekove kao što su: Ember, Infliximab, Anakinra (blokator receptora interleukina), Simulect (specifični antagonist IL2 receptora) i niz drugih.

Ne gubite vrijeme beskorisno tražeći netočne cijene liječenja raka

* Tek uz uvjet dobivanja podataka o bolesti pacijenta, predstavnik poliklinike će moći izračunati točnu cijenu tretmana.

Vrste nuspojava liječenja citokinima

Korištenje imunoonkoloških lijekova kao što su ingaron i refnot može dovesti do sljedećih negativnih učinaka:

• Hipertermija dva ili tri stupnja. S tim se suočava oko deset posto pacijenata. Obično se povećanje tjelesne temperature javlja nakon četiri ili šest sati nakon primjene lijeka. Za snižavanje temperature preporuča se uzimanje aspirina, ibuprofena, paracetamola ili antibiotika;
• Bol i crvenilo na mjestu uboda. U tom smislu, tijekom liječenja potrebno je davati lijek na različitim mjestima. Upalni proces može se ukloniti uzimanjem nesteroidnih protuupalnih lijekova i primjenom jodne mrežice na upaljeno područje;
• U slučaju velikog tumora, nije isključena opijenost tijela elementima njegovog propadanja. U tom slučaju primjena terapije citokinima se odgađa (od 1 do 3 dana) dok se stanje bolesnika ne normalizira.

Nakon završetka tijeka liječenja, pacijent treba ponoviti dijagnozu pomoću metoda ispitivanja kao što su: magnetska rezonancija (MRI), pozitronska emisijska tomografija (PET), kompjutorizirana tomografija (CT), ultrazvuk i test za tumorske markere.

Pažnja: provodi se odmah nakon završetka postupka terapije citokinima, može dati visoku razinu pokazatelja, zbog razgradnje tumora tijekom liječenja.

Unatoč činjenici da je terapija citokinima općenito bezopasna metoda liječenja, postoji određena kategorija ljudi kod kojih je ova metoda liječenja kontraindicirana. Među njima se ističu:

• Žene "na položaju";
• razdoblje laktacije;
• Individualna netolerancija na lijekove (koja je rijetko zabilježena);
• Bolesti autoimune prirode.

Treba napomenuti da je većina tumora osjetljiva na terapiju citokinima, međutim, takva patologija kao (kao rezultat rasta Ashkenazi-Hürthleovih stanica) nije među onkološkim bolestima koje se mogu liječiti citokinima. To je zbog činjenice da lijekovi koji sadrže interferon utječu na tkiva i funkcioniranje štitnjače, što može dovesti do uništenja njezinih stanica.

Učinkovitost terapije citokinima

Analiza liječenja bolesnika metodom koja se razmatra pokazuje da je njegova učinkovitost prvenstveno posljedica stupnja osjetljivosti onkološke formacije na elemente citokina i ovisi o klasifikaciji tumora. U slučaju apsolutne osjetljivosti na djelovanje na tumor, praktički je zajamčena regresija bolesti (raspad tumora i uklanjanje metastaza). U ovom scenariju, nakon dva ili 4 tjedna, pacijent treba proći još jedan ciklus terapije citokinima.

Ako je reakcija citokina na lijek umjerena, tada je moguće postići smanjenje veličine tumora i smanjenje metastaza - zapravo, regresija se javlja djelomično. Međutim, to ne isključuje potrebu za drugim tečajem.

Kada stanice raka pokažu otpornost na liječenje, učinak terapije citokinima je stabilizacija procesa razvoja raka. U praksi je to omogućilo postizanje transformacije malignih stanica u benigne.

Prema statistikama, u oko dvadeset posto pacijenata formacije nakon takve terapije nastavljaju rasti.
U tom slučaju indicirana je kombinacija terapije citokinima s kemijskom terapijom ili terapijom zračenjem.

Važno je napomenuti: kemoterapija koja se provodi u kombinaciji s terapijom citokinima nema tako ozbiljne nuspojave i učinkovitija je.

Koliko košta terapija citokinima?

Kao što pokazuju recenzije, danas se jedna od priznatih specijaliziranih klinika koja pruža usluge liječenja citokinskom terapijom nalazi u Moskvi - Centar za onkoimunologiju i citokinsku terapiju (ima jedan odjel u Novosibirsku). Cijena liječenja ovisi o vrsti bolesti i vrsti lijeka.

Za referencu: Poznat po svojim istraživanjima i terapiji pacijenata s imunološki ovisnim patologijama je "SSC Institut za imunologiju" Federalne medicinske i biološke agencije Rusije, klinike u St. Petersburgu, Jekaterinburgu, Ufi, Kazanu, Krasnodaru i Rostovu na- Don.

Lijekove možete kupiti u Moskvi. Cijene izgledaju ovako: prosječna cijena 5 boca Refnota u dozi od 100.000 IU je od 10 do 14 tisuća rubalja, 5 boca Ingarona u dozi od 500.000 IU - od 5 tisuća rubalja, Interleukin-2 - u regija od 5.500 tisuća rubalja, Eritropoetin - u rasponu od 11 000 rubalja.

Uvod

Opće informacije

Klasifikacija citokina

Citokinski receptori

Citokini i regulacija imunološkog odgovora

Zaključak

Književnost

Uvod

Citokini su jedan od najvažnijih dijelova imunološkog sustava. Imunološki sustav treba sustav upozorenja iz stanica tijela, poput vika za pomoć. Ovo je možda najbolja definicija citokina. Kada je stanica oštećena ili napadnuta od strane patogenog organizma, makrofagi i oštećene stanice oslobađaju citokine. To uključuje čimbenike kao što su interleukin, interferon i faktor nekroze tumora-alfa. Potonje također dokazuje da uništavanje tumorskog tkiva kontrolira imunološki sustav. Kada se citokini oslobode, oni pozivaju specifične imunološke stanice kao što su bijele krvne stanice i T i B stanice.

Citokini također signaliziraju određeni cilj koji te stanice trebaju ispuniti. Citokini i antitijela potpuno su različiti, budući da su antitijela ono što je povezano s antigenima, oni omogućuju imunološkom sustavu da identificira invaziju stranih organizama. Stoga se može povući analogija: citokini su glavni signal za uzbunu za napadače, a antitijela su izviđači. Proces analize citokina naziva se detekcija citokina.

Opće informacije

Citokini (citokini) [gr. kytos - posuda, ovdje - stanica i kineo - pokreću, potiču] - velika i raznolika skupina malih (molekulske težine od 8 do 80 kDa) medijatora proteinske prirode - posredničke molekule ("komunikacijski proteini") uključene u međustanični signal prijenos pretežno u imunološkom sustavu.

U citokine spadaju faktor nekroze tumora, interferoni, niz interleukina itd. Citokini, koje sintetiziraju limfociti i koji su regulatori proliferacije i diferencijacije, posebice hematopoetskih stanica i stanica imunološkog sustava, nazivaju se limfokini.

Sve stanice imunološkog sustava imaju određene funkcije i rade u dobro koordiniranoj interakciji, koju osiguravaju posebne biološki aktivne tvari - citokini - regulatori imunoloških odgovora. Citokini su specifični proteini s kojima različite stanice imunološkog sustava mogu međusobno razmjenjivati ​​informacije i koordinirati djelovanje.

Skup i količine citokina koji djeluju na receptore na površini stanice - "okruženje citokina" - predstavljaju matricu međudjelovanja i često promjenjivih signala. Ti su signali složeni zbog velikog broja citokinskih receptora i zato što svaki citokin može aktivirati ili inhibirati nekoliko procesa, uključujući vlastitu sintezu i sintezu drugih citokina, kao i stvaranje i pojavu citokinskih receptora na površini stanice.

Međustanična signalizacija u imunološkom sustavu odvija se izravnom kontaktnom interakcijom stanica ili uz pomoć medijatora međustaničnih interakcija. Proučavanjem diferencijacije imunokompetentnih i hematopoetskih stanica, kao i mehanizama međustanične interakcije koji tvore imunološki odgovor, otkrivena je velika i raznolika skupina topivih medijatora proteinske prirode - posredničkih molekula ("komunikacijskih proteina") uključenih u međustanični signalizacija – citokini.

Hormoni se obično isključuju iz ove kategorije na temelju njihove endokrine (a ne parakrine ili autokrine) prirode njihova djelovanja. (vidi Citokini: mehanizmi provođenja hormonskog signala). Zajedno s hormonima i neurotransmiterima, oni čine temelj jezika kemijske signalizacije, kojim se reguliraju morfogeneza i regeneracija tkiva u višestaničnom organizmu.

Imaju središnju ulogu u pozitivnoj i negativnoj regulaciji imunološkog odgovora. Do danas je više od stotinu citokina otkriveno i proučavano kod ljudi u različitim stupnjevima, kao što je gore navedeno, a izvješća o otkrićima novih se stalno pojavljuju. Za neke su dobiveni genetski modificirani analozi. Citokini djeluju putem aktivacije citokinskih receptora.