Povratak na broj

Izravni inhibitori renina - nova klasa antihipertenziva: potencijalne mogućnosti i izgledi

Prema klasičnim konceptima renin-angiotenzinski sustav (RAS) ima ključnu ulogu u regulaciji krvnog tlaka te ravnoteže vode i elektrolita. Istraživanja posljednjih desetljeća pokazala su veliku važnost povećanja aktivnosti RAS-a u nastanku i progresiji arterijske hipertenzije (AH), zatajenja srca (ZS), kronične bubrežne bolesti (CKD) i sistemske ateroskleroze. Osim toga, RAS je izravno uključen u procese rasta i diferencijacije tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao i potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih tvari. Angiotenzin II je glavni vodič koji osigurava gotovo sve poznate učinke RAS-a. Potonji ostvaruje svoje toničko djelovanje stimulacijom specifičnih receptora. Utvrđeno je da aktivacija AT 1 i AT 2 receptora dovodi do suprotnih rezultata. AT 1 receptori uzrokuju vazokonstriktorski učinak, stimuliraju oslobađanje vazopresina, aldosterona, endotelina, norepinefrina, faktora oslobađanja kortikotropina. Fiziološka uloga AT3-, AT4- i ATx receptora nastavlja se proučavati.

U istraživanju in vitro i in vivo utvrđeno je da angiotenzin II potiče nakupljanje kolagenskog matriksa, proizvodnju citokina, adhezivnih molekula, aktivaciju unutarstaničnog signalnog sustava (višestruke unutarstanične signalne kaskade) putem stimulacije mitogen-aktivirane protein kinaze (mitogen-aktivirani protein), tirozin kinaza i različiti transkripcijski faktori.

Brojne studije potvrdile su uključenost aktivacije RAS-a u procese remodeliranja srca. Stoga se velika važnost pridaje sudjelovanju angiotenzina II u stvaranju patološke hipertrofije lijeve klijetke (LV), koja je povezana ne samo s povećanjem mase miokarda, već je povezana i s kvalitativnim promjenama u kardiomiocitu i nakupljanjem ekstracelularni kolagen matriks. Angiotenzin II izravno potiče povećanje ekspresije gena fetalnog fenotipa, kao što su geni za teške lance β-miozina, skeletni α-aktin i atrijski natriuretski faktor. Povećanje ekspresije fetalnih izoformi kontraktilnih proteina dovodi do povećanja mase lijeve klijetke, nakon čega slijedi smanjenje najprije relaksacije, a zatim ukupne pumpne funkcije srca. Osim toga, angiotenzin II potiče ekspresiju neposredno-ranih ili fetalnih gena, kao što su jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, odgovornih za intenzitet unutarstanične sinteze proteina. Iako uloga aktivacije ovih gena nije potpuno jasna, mnogi istraživači povezuju povećanje njihove ekspresije s kršenjem unutarstanične signalne kaskade i aktivacijom fetalnog tipa metabolizma.

Utvrđeno je da angiotenzin II također može imati središnju ulogu u procesima remodeliranja arterija, intenziviranja oksidativnog stresa i apoptoze. Osim toga, angiotenzin II može sudjelovati u nastanku i napredovanju arterijske hipertenzije, zatajenja srca, aterosklerotskog oštećenja krvnih žila, dijabetičkih i nedijabetičkih nefropatija, angiopatije kod dijabetes melitusa, eklampsije trudnica, Alzheimerove bolesti i mnogih drugih bolesti.

Treba napomenuti da je štetni učinak angiotenzina II na progresiju kardiovaskularnih bolesti neovisan o njegovom vazopresorskom učinku. Međutim, uključenost većine molekularnih i staničnih mehanizama ASD-a u progresiju kardiovaskularnih bolesti potvrđena je eksperimentalnim studijama, odn. in vitro. U tom smislu, klinički i prognostički značaj mnogih od njih tek treba utvrditi.

Stoga se čini da je angiotenzin II središnja karika u složenoj kaskadi aktivacije RAS-a koja ima negativan utjecaj na strukturne i funkcionalne karakteristike kardiovaskularnog sustava. U isto vrijeme, izlučivanje renina je prvi i najvažniji korak u povećanju sinteze angiotenzina I, angiotenzina II i ostalih proizvoda kaskade RAS u cjelini. Štoviše, provedba svih naknadnih učinaka RAS-a modulirana je utjecajem renina na specifične receptore. Potonji su prisutni ne samo u mezangijskom tkivu bubrega, kao što se ranije pretpostavljalo, već iu subendotelu arterija, uključujući bubrežne i koronarne. Renin ima veliki afinitet za stvaranje specifične veze s vlastitim receptorima. Renin vezan za receptor inducira niz unutarstaničnih procesa koji rezultiraju povećanom proizvodnjom angiotenzina II. Treba napomenuti da opisana vrsta receptora ima sposobnost vezanja prorenina s naknadnom provedbom procesa aktivacije sinteze angiotenzina II. Sada je utvrđeno da je prorenin moćan prediktor pojave mikrovaskularnih komplikacija kod dijabetes melitusa, iako mehanizam koji leži u pozadini ovog procesa nije u potpunosti shvaćen. S tim u vezi, restrikcija aktivnosti komponenti RAS-a smatra se učinkovitom metodom medikamentoznog djelovanja na progresiju kardiovaskularnih bolesti.

Valja napomenuti da se posljednjih godina provodi farmakološka kontrola aktivnosti RAS-a u smjeru ograničavanja proizvodnje angiotenzina II zbog inhibicije angiotenzin-konvertirajućeg enzima, blokade angiotenzina II i receptora aldosterona, kao i zbog ograničenje izlučivanja renina, uglavnom korištenjem beta-blokatora. U isto vrijeme, brojne studije su pokazale da je odgovarajuće smanjenje aktivnosti RAS-a postulirano, a ne stvarno postignuto. Utvrđeno je da je uporaba inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) ili antagonista angiotenzinskih receptora (ARA) često povezana s aktivacijom alternativnih putova aktivacije RAS-a. Tako je za ACE inhibitore to povezano s povećanjem aktivnosti tkivnih kimaza i proteaza, kao i izlučivanje renina i aldosterona, a za ARA s povećanjem sinteze angiotenzina II i aldosterona bez odgovarajućeg povećanja. u pulu endogenog bradikinina. U kliničkom smislu, ovaj se fenomen očituje u tzv. escape fenomenu antihipertenzivnog i organoprotektivnog djelovanja blokatora RAS-a tijekom njihove dugotrajne primjene. Pokušaji prevladavanja ove pojave uključuju korištenje kombinacija "ACE inhibitor + ARA", "ACE inhibitor + beta-blokator", "ACE inhibitor + spironolakton (eplerenon)". Pojava izravnih inhibitora renina (RIR), koji smanjuju izlučivanje potonjeg i ograničavaju intenzitet proizvodnje angiotenzina II, smatra se mogućim načinom postizanja potpunije kontrole nad aktivnošću RAS-a i prevladavanja fenomena bijega.

Cyrenes su nova klasa antihipertenzivnih lijekova

Prvi PIR-ovi (enalkiren, remicren, zankiren) sintetizirani su sredinom 70-ih godina prošlog stoljeća, a klinički rezultati o njihovoj primjeni kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika s hipertenzijom dostupni su od kasnih 80-ih godina. Istodobno, istraživači su se susreli s brojnim poteškoćama, uglavnom povezanim s iznimno niskom bioraspoloživošću PIR-a u gastrointestinalnom traktu (manje od 2), kratkim poluživotom i niskom stabilnošću komponenata u obliku tableta, što je značajno ograničavalo potencijalni terapijski potencijal kirena općenito. U tom smislu, kireni se dugo vremena nisu smatrali obećavajućom klasom antihipertenzivnih lijekova, pogotovo jer su 90-ih godina prošlog stoljeća bili vrhunac ACE inhibitora, a kraj tisućljeća - ARA. Prvi uspjeh za kirene došao je tek nakon sinteze CGP 60536, nepeptidnog inhibitora renina niske molekularne težine pogodnog za oralnu primjenu, nazvanog aliskiren. Lijek je do danas prošao sve faze kliničkih ispitivanja i od travnja 2007. preporučen je za liječenje hipertenzije u SAD-u i zemljama Europske unije.

Farmakokinetički i farmakodinamički učinci aliskirena

Aliskiren ima povoljna fizikalno-kemijska svojstva, uključujući visoku topljivost (> 350 mg / ml pri pH = 7,4) i hidrofilnost, što značajno poboljšava bioraspoloživost lijeka. U eksperimentalnim uvjetima utvrđeno je da se nakon uzimanja prve doze vršna koncentracija u plazmi postiže nakon 1-2 sata, bioraspoloživost je u rasponu od 16,3%, a poluvijek je 2,3 sata. U zdravih dobrovoljaca procijenjena su farmakokinetička svojstva lijeka u rasponu doza od 40 do 1800 mg/dan. . Pokazalo se da koncentracija aliskirena u plazmi progresivno raste nakon primjene raspona doza od 40-640 mg/dan, dostižući maksimum nakon 3-6 sati.Prosječno poluvijek je 23,7 sati. Štoviše, stabilnost sadržaja aliskirena u plazmi opaža se nakon 5-8 dana kontinuirane primjene. Osim toga, istraživači su primijetili sposobnost lijeka da ublaži kumulaciju kada se koristi u visokim dozama, kao i prisutnost izravne ovisnosti razine bioraspoloživosti o unosu hrane. Treba napomenuti da farmakokinetička svojstva aliskirena ne ovise o glikemiji natašte i koncentraciji glikoziliranog hemoglobina u plazmi. Osim toga, lijek ima usporediv kinetički profil u predstavnika različitih rasa i etničkih skupina. Aliskiren se umjereno veže za proteine ​​plazme, a intenzitet te interakcije ne ovisi o njegovoj koncentraciji u plazmi. Eliminacija lijeka provodi se nepromijenjena uglavnom žučju, izlučivanje mokraćom je manje od 1%. Značajke lijeka su niska konkurencija s drugim lijekovima za vezu s proteinima krvne plazme i odsutnost potrebe za razgradnjom na citokromima sustava P450. Aliskiren u širokom rasponu doza nema klinički značajan učinak na metabolizam varfarina, lovastatina, atenolola, celekoksiba, cimetidina i digoksina. Osim toga, lijek u dnevnoj dozi od 300 mg oralno ne mijenja farmakokinetički profil drugih antihipertenziva kao što su ramipril (10 mg/dan), amlodipin (10 mg/dan), valsartan (320 mg/dan), hidroklorotiazid (25 mg/dan). dan) .

Aliskiren je visoko selektivni nepeptidni inhibitor sinteze renina, superioran u tom pogledu u odnosu na druge predstavnike ove klase. Lijek nema dodatni inhibitorni učinak na druge aspartat peptidaze, poput katepsina D i pepsina, ni u eksperimentalnim ni u kliničkim uvjetima. Štoviše, aliskiren dovodi do značajne blokade izlučivanja renina čak i pri relativno niskim dozama i uz ograničenu bioraspoloživost.

Rane studije 1. i 2. faze pokazale su da lijek potiče učinkovitu blokadu RAS-a i smanjenje sustavnog krvnog tlaka ovisno o dozi. Dakle, kod zdravih dobrovoljaca, lijek, kada se uzima jednokratno, u usporedbi s placebom, dovodi do gotovo 80% smanjenja početne koncentracije angiotenzina II, iako se sadržaj renina u plazmi smanjuje više od deset puta. Povećanje vremena promatranja s jednog na osam dana uz nastavak kontinuirane primjene aliskirena pridonijelo je očuvanju duboke blokade RAS-a zbog smanjenja količine angiotenzina II u plazmi za 75% od početne razine. U dozi od 160 mg/dan aliskiren ima isti depresivni učinak na koncentraciju angiotenzina II u plazmi kao i ACE inhibitor enalapril u dozi od 20 mg/dan. Osim toga, u dozi većoj od 80 mg/dan, lijek doprinosi značajnoj regresiji sadržaja aldosterona u plazmi (Nussberger i sur., 2002).

U kohorti bolesnika s hipertenzijom, tijekom četiri tjedna terapije, aliskiren u dozi od 75 mg/dan doveo je do smanjenja aktivnosti renina u plazmi (PAR) za 34 ± 7% od početne razine; nakon povećanja doze na 150 mg/dan, lijek je pridonio smanjenju PAR-a za 27 ± 6% do kraja osmog tjedna kontinuirane primjene. Treba napomenuti da početno značajno smanjenje aktivnosti renina u krvnoj plazmi prati njegovo postupno povećanje, koje ne doseže početnu razinu. Važno je da ovaj fenomen nije popraćen gubitkom antihipertenzivnog učinka lijeka. Ipak, mogućnost realizacije fenomena "bježanja" lučenja renina od utjecaja aliskirena dovela je do potrebe za nastavkom istraživanja u smjeru procjene izgleda za učinkovitost kombinacije PIR-a i ARA-e, koji su također sposobni smanjenje aktivnosti renina u plazmi. Tako je u maloj pilot-križnoj studiji utvrđeno da je aliskiren u dozi od 300 mg/dan bolji od valsartana u dozi od 160 mg/dan u odnosu na smanjenje aktivnosti renina u plazmi. U isto vrijeme, kombinacija aliskirena i valsartana u pola dnevnih doza bila je poželjnija u usporedbi s izoliranom primjenom svakog od lijekova zbog sposobnosti blokiranja aktivnosti RAS-a. To je rezultiralo dubljim smanjenjem ne samo PAR-a, već i razina angiotenzina II i angiotenzina II. Istraživači su zaključili da oba lijeka imaju sinergistički učinak na aktivnost RAS-a. Slične podatke dobili su O'Brien i sur. (2007.) pri primjeni aliskirena (150 mg/dan) u kombinaciji s hidroklorotiazidom, ramiprilom ili irbesartanom u bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom. Ispostavilo se da je aliskiren pridonio značajnom smanjenju PAR-a za 65% (str< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Dakle, aliskiren može izvesti prilično ozbiljnu blokadu RAS-a, što je popraćeno očekivanim kliničkim učincima u obliku smanjenja vaskularnog tonusa i smanjenja sistemskog krvnog tlaka. Međutim, lijek nije lišen fundamentalno negativnih svojstava, prvenstveno povezanih s provedbom fenomena "bijega" PAR-a, što je u načelu tipično za sve lijekove koji posreduju svoj farmakodinamski učinak kroničnom blokadom RAS-a. Utvrđeno je da teorijska zabrinutost u vezi sa smanjenjem učinkovitosti aliskirena zbog obnove izlučivanja renina ili prisutnosti sindroma ustezanja nakon iznenadnog odbijanja liječenja nije potvrđena kliničkim opažanjima.

Rezultati glavnih kliničkih studija o primjeni aliskirena u bolesnika s arterijskom hipertenzijom

Studije kliničke učinkovitosti aliskirena imale su za cilj dobivanje dokaza o postojanju njegovih prednosti u smislu antihipertenzivnog potencijala i mogućnosti ostvarivanja povoljnog učinka na ciljne organe, u usporedbi s placebom, s drugim predstavnicima antihipertenziva, uključujući ACE inhibitore i ARB-ovi.

Uspoređujući terapijski potencijal aliskirena s drugim predstavnicima antihipertenzivnih lijekova, pokazalo se da je lijek u rasponu doza od 75, 150, 300 mg dnevno jednako učinkovit kao hidroklorotiazid u dozama od 6,25; 12,5 i 25 mg dnevno. Istodobno, u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljne razine krvnog tlaka pri primjeni aliskirena u dozi od 75 mg / dan bila je 51,9%, a kada je dnevna doza povećana na 300 mg - 63,9 %. Prema Sica i sur. (2006.) kako bi se postigla odgovarajuća kontrola nad magnitudom hipertenzije u gotovo 45% bolesnika s blagim i umjerenim krvnim tlakom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postalo je potrebno dodatno propisati diuretik. Utvrđeno je da aliskiren u rasponu doza (37,5; 75; 150; 300 mg oralno jednokratno) pokazuje sposobnost ovisno o dozi sniziti sustavni krvni tlak. U isto vrijeme, težina antihipertenzivnog učinka aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg/dan bila je ekvivalentna 100 mg/dan losartana. Prema Gradmanu i sur. (2005.), aliskiren u dozi od 150 mg/dan bio je sličan u djelotvornosti i sigurnosti kao irbesartan u istoj dozi. U randomiziranoj kontroliranoj unakrsnoj 8-tjednoj studiji koja je uključivala 1123 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, monoterapija aliskirenom u rasponu doza od 75, 150 i 300 mg na dan pokazala se jednako učinkovitom kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg dnevno. Istodobno, kombinirana primjena aliskirena i valsartana ima sinergistički učinak na stupanj sniženja krvnog tlaka i premašuje učinkovitost svake komponente ove kombinacije u obliku monoterapije.

Weir i sur. (2006.) u meta-analizi osam RCT-ova (n = 8570) otkrili su da kod bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom monoterapija aliskirenom (75-600 mg/dan) dovodi do sniženja krvnog tlaka ovisno o dozi, bez obzira na dob i spol pacijenata.

Općenito, treba napomenuti da je aliskiren učinkovit u snižavanju uredskog i 24-satnog krvnog tlaka, kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenzivnih lijekova, te može biti malo učinkovitiji od rutinski korištenih doza ACE inhibitora i ARB-a. Posljednja okolnost može biti posljedica dugog poluvijeka aliskirena, zahvaljujući kojem se postiže odgovarajuća kontrola krvnog tlaka ujutro. Ova činjenica vjerojatno ima ozbiljan klinički značaj u prevenciji kardio- i cerebrovaskularnih događaja.

Organoprotektivna svojstva aliskirena

Utvrđeno je da kronična blokada RAS-a u bolesnika s AH doprinosi poboljšanju kliničkih ishoda ne samo zbog sniženja krvnog tlaka, već i, moguće, zbog učinkovite zaštite organa. U isto vrijeme, naširoko se raspravlja o doprinosu intrinzičkih svojstava antihipertenzivnih lijekova smanjenju globalne vrijednosti kardiovaskularnog rizika. Smatra se da je upravo provođenje kontrole vrijednosti krvnog tlaka glavna odrednica u provođenju organoprotektivnog djelovanja antihipertenzivne terapije. Međutim, PIR-ovi imaju potencijal povoljnog učinka na ciljne organe i kliničke ishode. Pretpostavlja se da aliskiren može imati zaštitni učinak na organe putem inhibicije specifičnih reninskih receptora prisutnih u mezangijskom tkivu bubrega, u subendotelu bubrežnih i koronarnih arterija. Osim toga, postoje dokazi o povoljnom učinku aliskirena na aktivnost lokalnog bubrežnog RAS-a.

Eksperiment je dokazao sposobnost aliskirena da inducira vazodilataciju bubrežnih arterija i poveća minutnu diurezu, dovede do preokreta albuminurije, a također pridonese smanjenju hipertrofije LV. U isto vrijeme, reno- i kardioprotektivne kvalitete aliskirena bile su usporedive s onima valsartana.

U kliničkim ispitivanjima aliskiren je pokazao pozitivan učinak na smanjenje albuminurije, sprječavanje smanjenja brzine glomerularne filtracije i povećanja kreatinina u plazmi. Štoviše, nefroprotektivna aktivnost lijeka nije bila inferiorna u odnosu na ARA losartan. Osim toga, aliskiren može smanjiti ozbiljnost proupalne i neurohumoralne aktivacije ne samo u eksperimentu, već iu kliničkom okruženju. Prikazana je mogućnost poništavanja hipertrofije LV dugotrajnom primjenom aliskirena i potenciranje tog učinka dodatkom losartana.

Podnošljivost i sigurnost aliskirena u monoterapiji iu kombiniranoj primjeni

Aliskiren je pokazao visoku sigurnost i kod zdravih dobrovoljaca tijekom ispitivanja prve faze i kod bolesnika s hipertenzijom. Učestalost neželjenih nuspojava ili nuspojava koje su navele pacijente da odbiju nastaviti studiju bila je usporediva s onom u placebo skupinama. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja, vrtoglavica i proljev. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da aliskiren ne utječe na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, tako da lijek ne dovodi do manifestacije kašlja i angioedema tako često kao ACE inhibitori. Općenito, podnošljivost aliskirena je usporediva s podnošljivošću ARA i placeba.

Ne samo da bolesnici s oštećenjem jetre dobro podnose aliskiren, već ima i farmakokinetički profil neovisan o težini jetrene insuficijencije. Postoje podaci o sigurnosti aliskirena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, šećernom bolešću, pretilošću, metaboličkim sindromom i zatajenjem srca, kao iu starijim dobnim skupinama. Međutim, postoji potencijalni rizik od pogoršanja bubrežne funkcije u pozadini primjene aliskirena u monoterapiji ili u kombinaciji s ARA u bolesnika sa stenozom bubrežne arterije, tijekom parenteralne anestezije, kao i u kohorti pojedinaca koji primaju COX-2. inhibitori.

Zaključno, valja istaknuti da nova klasa antihipertenziva svakako zaslužuje pozornost. Međutim, klinička učinkovitost PIR-a i posebno aliskirena zahtijeva dodatna istraživanja kako bi se povećala količina dokaza u vezi s mogućim korisnim učincima na ciljne organe. Količina postojećih podataka o izgledima za korištenje PIR-a u liječenju ne samo hipertenzije, već i srčanog zastoja i dijabetes melitusa trenutno je ograničena. Međutim, visoka sigurnost, dobra podnošljivost, povoljan terapijski profil i mogućnost široke kombinacije s različitim lijekovima omogućuju nam da se nadamo da će PIR-ovi zauzeti mjesto koje im pripada među antihipertenzivima.

Bibliografija

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Angiotenzin II uzrokuje hipertrofiju mezangijalnih stanica // Hipertenzija. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Angiotenzin II aktivira RhoA u srčanim miocitima: kritična uloga RhoA u stvaranju premiofibrila izazvanom angiotenzinom II // Circ Res. 1998.; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Farmakološka demonstracija sinergističkih učinaka kombinacije inhibitora renina aliskirena i antagonista AT1-receptora valsartana na prekid povratne veze angiotenzin II-renin // J. Am. soc. Nefrol. 2004.; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. i sur. Inhibicija renina s aliskirenom: gdje smo sada i kamo idemo? // J. Hypertens. 2006.; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Angiotenzin II stimulacija sinteze proteina i rasta stanica u stanicama srca pilića // Am. J. Physio. 1990.; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Antagonisti receptora angiotenzina II tipa 1: Nova klasa antihipertenzivnih lijekova // Arch. intern. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Transdukcija signala angiotenzina II u glatkim mišićima krvnih žila: uloga tirozin kinaza // Circ. Res. 1997.; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Interakcije transformirajućeg faktora rasta-beta i angiotenzina II u fibrozi bubrega // -Hipertenzija. 1998.; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Transformirajući faktor rasta-β u bolesti: tamna strana oporavka tkiva // J. Clin. Investirati. 1992.; 90:1-7.

10 Brown M.J. Aliskiren // Cirkulacija. 2008.; 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Hipertenzija u čovjeka. Izlaganje komponenti renina i natrija pomoću blokade angiotenzina II // Circ. Res. 1974; 24 (Dodatak I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Učinak inhibitora renin-angiotenzinskog sustava i drugih antihipertenzivnih lijekova na bubrežne ishode: sustavni pregled i meta-analiza // Lancet. 2005; 366: 2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Kardiovaskularni morbiditet i mortalitet u studiji Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension (LIFE): randomizirano ispitivanje protiv atenolola // Lancet. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Prevencija kardiovaskularnih događaja s antihipertenzivnim režimom amlodipina uz dodavanje perindoprila prema potrebi u odnosu na atenolol uz dodavanje bendroflumetiazida prema potrebi, u Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT BPLA): multicentrično randomizirano kontrolirano ispitivanje // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Farmakološka ispitivanja novog inhibitora renina u dobrovoljaca s normalnim unosom natrija bez ograničenja // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989; 27: 587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Aliskiren, prvi u novoj klasi oralno učinkovitih inhibitora renina, nema klinički značajnih interakcija s digoksinom kod zdravih dobrovoljaca // Clin. Pharmacol. Ther. 2006.; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Učinak oralnog inhibitora renina aliskirena na farmakokinetiku i farmakodinamiku pojedinačne doze varfarina u zdravih ispitanika // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004.; 58: 433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Farmakokinetičke interakcije oralnog inhibitora renina aliskirena s lovastatinom, atenololom, celekoksibom i cimetidinom // Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. 2005; 43: 527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Signalni putovi angiotenzina II u srčanim fibroblastima: Konvencionalni u odnosu na nove mehanizme u posredovanju srčanog rasta i funkcije // Mol. ćelija. Biochem. 1996.; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Angiotenzin II stimulira pp44 i pp42 mitogenom aktivirane proteinske kinaze u kultiviranim glatkim mišićnim stanicama aorte štakora // Biochem. Biophys. Res. komun. 1992.; 188: 257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Angiotenzinski receptor regulira hipertrofiju srca i ekspresiju transformirajućeg faktora rasta-beta 1 // Hipertenzija. 1994.; 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Inhibicija renina: koje su terapijske mogućnosti? // J. Am. soc. Nefrol. 2005; 16: 592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Dugotrajna terapija ACE-inhibitorima u bolesnika sa zatajenjem srca ili disfunkcijom lijeve klijetke: sustavni pregled podataka pojedinih bolesnika. ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. et al. Himerni renin-angiotenzin sustav pokazuje kontinuirani porast krvnog tlaka transgenih miševa koji nose i ljudske reninske i ljudske gene za angiotenzinogen // J. Biol. Chem. 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Specifičnost vrste kinetike renina u transgenih štakora koji nose ljudske gene za renin i angiotenzinogen // Proc. Nat. Akad. Znanost SAD. 1992.; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Angiotenzin II inducira hipertrofiju, a ne hiperplaziju, kultiviranih glatkih mišićnih stanica aorte štakora // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Inhibicija renina kod hipertenzije // J. Am. Coll. kardiol. 2008.; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, novi, peroralno učinkovit inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu učinkovitost i podnošljivost sličnu placebu, sličnu blokatoru AT1-receptora u hipertenzivnih pacijenata // Circulation. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Inhibicija reakcije renin-angiotenzinogen pepstatinom // Science. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Novi inhibitor renina aliskiren nije povezan s povratnim učincima na krvni tlak ili aktivnost renina u plazmi nakon prekida liječenja // J. Clin. hipertenzije. 2006.; 8 (Dodatak A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Putevi za stvaranje angiotenzina II u intaktnom ljudskom tkivu: dokazi iz komparativnog farmakološkog prekida reninskog sustava // Hipertenzija. 1998.; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Izravna inhibicija renina s aliskirenom u pretilih pacijenata s arterijskom hipertenzijom // Hypertension. 2007.; 49 (5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. za VALUE probnu grupu. Ishodi kod hipertenzivnih bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom liječenih režimima koji se temelje na valsartanu ili amlodipinu: randomizirano ispitivanje VALUE // Lancet. 2004.; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutarnje povišenje krvnog tlaka kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti u starijih hipertoničara. Prospektivna studija // Circulation. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. vlč. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Hemodinamika, biokemijski učinci i farmakokinetika inhibitora renina remikirena u zdravih ljudi // Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 53: 585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. Intrarenalni sustav renin-angiotenzin: od fiziologije do patobiologije hipertenzije i bubrežne bolesti // Pharmacol. vlč. 2007.; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. Antagonisti receptora AT1 — izvan kontrole krvnog tlaka: moguće mjesto u liječenju zatajenja srca // Heart. 2000; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Učinci inhibitora renina zankiren HCI ovisni o dozi nakon jedne oralne doze u normotenzivnih subjekata s blago osiromašenim natrijem // Circulation. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Mehaničke razlike različitih blokatora AT1-receptora u izoliranim žilama različitog podrijetla // Hipertenzija. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Izravna inhibicija renina s aliskirenom u hipertenziji i oštećenju ciljnog organa // Clin. J. Am. soc. Nefrol. 2006.; 1: 221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Ključna uloga renin/prorenin receptora u proizvodnji angiotenzina II i staničnih odgovora na renin // J. Clin. Investirati. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Specifično receptorsko vezanje renina na ljudske mezangijske stanice u kulturi povećava antigen inhibitora 1 aktivatora plazminogena // Kidney Int. 1996.; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Supresija angiotenzina II u ljudi oralno aktivnim inhibitorom renina aliskirenom (SPP100). Usporedba s enalaprilom // Hipertenzija. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: inhibitor renina koji nudi novi pristup liječenju hipertenzije // Expert Opin. Istražite. droge. 2006.; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren snižava krvni tlak i potiskuje aktivnost renina u plazmi u kombinaciji s tiazidnim diuretikom, inhibitorom angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatorom angiotenzinskih receptora // Hipertenzija. 2007.; 4 (9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, ljudski inhibitor renina, poboljšava oštećenje srca i bubrega kod dvostruko transgenih štakora // Hipertenzija. 2005; 46: 569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Aliskiren, oralno učinkovit inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu učinkovitost sam i u kombinaciji s valsartanom // Am. J. Hypertens. 2007.; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Klinička farmakokinetika i učinkovitost inhibitora renina // Clin. Pharmacokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Renoprotektivna svojstva ACE inhibicije kod nedijabetičkih nefropatija s nenefrotskom proteinurijom // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. Odgovori rasta izazvani angiotenzinom II u izoliranim srcima odraslih štakora: Dokazi za indukciju sinteze srčanih proteina neovisnu o opterećenju angiotenzinom II // Circ. Res. 1995; 76: 489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Molekularna biologija zatajenja srca // J. Am. Coll. kardiol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Čović A., Zlatar D.J.A. Izravni inhibitori renina: početak nove ere ili samo varijacija na temu? // Nephrol. Biraj. presaditi. 2007.; 22 (9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i ima trajne učinke snižavanja krvnog tlaka sam ili u kombinaciji s HCTZ-om tijekom dugotrajnog (52 tjedna) liječenja hipertenzije // Eur. Srce J. 2006.; 27 (Dodatak sažetka): 121.

56. Simon G., Altman S. Subpressor angiotenzin II je bifunkcionalni faktor rasta vaskularnog mišića u štakora // J. Hypertension. 1992.; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Priprema, pročišćavanje i aminokiselinska sekvenca polipeptidnog reninskog supstrata // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Učinak izravnog inhibitora renina aliskirena, bilo samog ili u kombinaciji s losartanom, u usporedbi s losartanom, na masu lijeve klijetke u bolesnika s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke: Ispitivanje hipertrofije lijeve klijetke (ALLAY) s Aliskirenom. Prezentacija Late Breakera na 57. znanstvenoj sesiji Američkog koledža za kardiologiju, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oralni inhibitori renina // Lancet. 2006.; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Smanjenje krvnog tlaka i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003.-2004. // Hypertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Terapijski potencijal inhibicije renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja // Am. J. Cardiovasc. droge. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Snižavanje krvnog tlaka u esencijalnoj hipertenziji s oralnim inhibitorom renina, aliskirenom // Hypertension. 2003; 42: 1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Nekroza srčanih miocita izazvana angiotenzinom II // Circ. Res. 1991.; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Angiotenzin II receptori i antagonisti angiotenzin II receptora // Pharmacol. vlč. 1993; 45: 205-251.

65. Turnbull F. Učinci različitih režima snižavanja krvnog tlaka na velike kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Može li inhibicija renina biti sljedeći korak naprijed u liječenju dijabetičke bolesti bubrega? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Objavljeno online: 7. listopada 2008. | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Inhibiranje renin-angiotenzina u mozgu: moguće terapeutske implikacije // Blood press. 2001.; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost novog oralnog izravnog inhibitora renina Aliskirena u starijih zdravih subjekata // J. Clin. Pharmacol. 2007.; 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Aliskiren, novi oralno učinkoviti inhibitor renina, pokazuje sličnu farmakokinetiku i farmakodinamiku u Japanaca i bijelaca // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007.; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog izravnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidroklorotiazidom (HCTZ) i ramiprilom u zdravih dobrovoljaca // Int. J.Clin. Vježbajte. 2006.; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. 2007.; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Novi inhibitor renina -aliskiren osigurava učinkovitu kontrolu krvnog tlaka u pacijenata s hipertenzijom kada se koristi sam ili u kombinaciji s hidroklorotiazidom // J. Clin. hipertenzije. 2006.; 8 (Dodatak A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Snižavanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka kao determinante kardiovaskularnog ishoda // Hypertension. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endotel: različiti signali i učinci // Hipertenzija. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Pregradnja izvanstaničnog matriksa kod zatajenja srca: uloga de novo generacije angiotenzina II // Circulation. 1997.; 96: 4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Srce J. 2006.; 27 (Dodatak sažetka): 299.

77. Williams B. Godina u hipertenziji // J. Am. Coll. kardiol. 2008.; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Strukturni dizajn aliskirena, novog oralno učinkovitog inhibitora renina // Biochem. Biophys. Res. komun. 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. et al. Aliskiren, novi oralno učinkoviti inhibitor renina, snižava krvni tlak u marmozeta i štakora sa spontanom hipertenzijom // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Receptor angiotenzina II tipa 2 posreduje u programiranoj staničnoj smrti // Proc. Nat. Akad. Znanost SAD; 1996.; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren pokazuje sličnu farmakokinetiku u zdravih dobrovoljaca i bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006.; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Angiotenzin specifičan za stanični tip II-evocirani putovi prijenosa signala: kritične uloge G-beta-gama podjedinice, obitelji Src i Ras u srčanim fibroblastima // Circ. Res. 1998.; 82:337-345.

etiologija hipotireoze u mladih // Arch. Dis. dijete. -2000. - Vol. 83. - Str. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutacije mitohondrijske DNA i ljudska smrt // Naturwissenschaften. - 1990. -Br. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternativne projekcije mortaliteta i invaliditeta prema uzroku 1990.-2002.: Studija o globalnom teretu bolesti // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Odnos molekularne biologije i integrativne fiziologije // News in Physiol. sci. - 2003. - Vol. 8. - Str. 233-235.

44. Reaven G.M. Uloga rezistencije u ljudskoj bolesti // Dijabetes. -1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Inzulinska rezistencija, metabolički sindrom i rizik od kardiovaskularnih bolesti kod američkih Indijanaca bez dijabetesa // The Strong Heart Study. Skrb za dijabetes. - 2003. - Vol. 26. - Str. 861-867.

46. ​​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Očekivano trajanje života bez aktivnih i kognitivnih oštećenja: rezultati Melton Mowbray 75-zdravstvenih obraza // Age Aging. - 2001., studeni. -sv. 30(6). - Str. 509-515.

47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. Bolest srca počinje u mladoj dobi // Am. Srce izv. prof. sastanak. - 1999, studeni. 9. - Sažetak. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Varijacije i trendovi u učestalosti dijabetesa u dječjoj dobi u Europi. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Vol. 355(9207). - Str. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Korištenje i zlouporaba HOME modeliranja // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - Ne. 6. - R. 14871495.

Primljeno 10.03.2014

Vasiljev Aleksandar Petrovič, dr. med. Sci., Glavni istraživač, Odjel za arterijsku hipertenziju i koronarnu insuficijenciju, Znanstveni odjel za kliničku kardiologiju, Ogranak Savezne državne proračunske ustanove "Istraživački institut za kardiologiju" Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih znanosti "Tjumenski kardiološki centar".

Adresa: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail zaštićen] Streltsova Nina Nikolaevna, istraživač, Odjel za arterijsku hipertenziju i koronarnu insuficijenciju, Znanstveni odjel za kliničku kardiologiju, Ogranak Savezne državne proračunske ustanove "Istraživački institut za kardiologiju" Sibirskog ogranka Ruske akademije medicinskih znanosti "Tjumenski kardiološki centar". Adresa: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail zaštićen]

UDK 616-08-035+616-08-031.81

O MOGUĆNOSTIMA PRIMJENE IZRAVNOG INHIBITORA RENINA ALISKIRENA U LIJEČENJU DRUŠTVENO ZNAČAJNIH BOLESTI

A.F. Kolpakova

FSBI "Institut za dizajn i tehnologiju računalnog inženjerstva" SB RAS, Novosibirsk

Email: [e-mail zaštićen]

IZGLEDI UPORABE IZRAVNOG INHIBITORA RENINA ALISKIRENA ZA LIJEČENJE DRUŠTVENO ZNAČAJNIH BOLESTI

Tehnološki institut za dizajn digitalne tehnike SB RAS, Novosibirsk

U pregledu se analiziraju rezultati randomiziranih ispitivanja učinkovitosti i sigurnosti izravnog inhibitora renina aliskirena u liječenju bolesnika s arterijskom hipertenzijom u kombinaciji s pretilošću, šećernom bolešću, menopauzom i oštećenjem bubrega; kronična bubrežna bolest, metabolički sindrom. Utvrđeno je da aliskiren ima ne samo hipotenzivne, već i kardio- i renoprotektivne učinke, što može proširiti indikacije za njegovu primjenu.

Ključne riječi: izravni inhibitor renina, učinkovitost i sigurnost liječenja, organoprotektivni učinak.

Ovaj pregled analizira rezultate randomiziranih studija učinkovitosti i sigurnosti izravnog inhibitora renina aliskirena u liječenju bolesnika s arterijskom hipertenzijom povezanom s pretilošću, dijabetesom, menopauzom, zatajenjem bubrega, kroničnom bubrežnom bolešću i metaboličkim sindromom. Autori zaključuju da, uz hipotenzivno djelovanje, aliskiren ispoljava kardioprotektivne i renoprotektivne učinke koji mogu proširiti indikacije za primjenu ovog lijeka. Ključne riječi: izravni inhibitor renina, učinkovitost i sigurnost liječenja, organoprotektivni učinak.

Uvod

Prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, društveno značajne nezarazne bolesti čine 63% svih smrtnih slučajeva, odnosno približno 36 milijuna smrtnih slučajeva godišnje, uzrokujući golemu štetu socioekonomskom razvoju većine zemalja svijeta. U ekonomski razvijenim zemljama svijeta vodeće mjesto u strukturi morbiditeta i mortaliteta zauzimaju kardiovaskularne bolesti (KVB), među kojima je i arterijska hipertenzija (AH). Oko 40% odrasle populacije Ruske Federacije ima povišenu razinu krvnog tlaka (BP). Poznato je da je hipertenzija najvažniji čimbenik rizika za infarkt miokarda i moždani udar, koji uglavnom određuje visoku smrtnost u našoj zemlji. Unatoč napretku u učinkovitosti liječenja kardiovaskularnih bolesti, broj osoba s nekontroliranom ili rezistentnom hipertenzijom raste. Tu je i problem niske adherencije pacijenata na liječenje.

Studije zadnjih desetljeća dokazale su ulogu simpatičko-adrenalnog i renin-angiotenzin-aldosteronskog (RAAS) sustava u nastanku i progresiji hipertenzije, zatajenja srca, kronične bolesti bubrega i sistemske ateroskleroze. Osim toga, RAAS je uključen u procese rasta i razvoja tkiva, modulaciju upale i apoptoze, kao iu potenciranje sinteze i sekrecije niza neurohumoralnih tvari. Ključna karika RAAS-a je enzim renin koji uzrokuje transformaciju angiotenzinogena u angiotenzin I (AT1). AT1 se dalje pretvara uz pomoć angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) u najaktivniji angiotenzin II (AT11) kod ljudi. Dakle, tonus RAAS-a u cjelini i, posljedično, ozbiljnost povezanih pozitivnih i negativnih učinaka njegovih komponenti na ciljna tkiva (miokard, vaskularna stijenka, bubrežno tkivo), koji se ostvaruju interakcijom s receptorima za AT1 i AT11 , kao i receptore aldosterona. Ako se sljedeći stupnjevi aktivacije RAAS mogu provesti uz sudjelovanje različitih enzima, tada je stvaranje AT1 iz angiotenzinogena nemoguće bez sudjelovanja renina. Usredotočujući se na rezultate kliničkih studija, može se tvrditi da je aktivnost renina u plazmi jedan od najpouzdanijih markera loše prognoze KVB. Dakle, L. Sechi i sur. (2008) u studiji na 247 bolesnika s AH-om pokazali su da povećanje aktivnosti renina u plazmi predisponira aktivaciju hemostaze ovisne o endotelu i plazmi te, sukladno tome, povećava vjerojatnost tromboze, uključujući i na razini mikrocirkulacije, što prirodno pogoršava ozbiljnost oštećenja ciljnog organa. Utvrđena je izravna korelacija između aktivnosti renina u plazmi, koncentracije fibrinogena u serumu, razine D-dimera i inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 u plazmi, kao i znakova hipertenzivnog oštećenja srca i bubrega. Osim toga, postoje mnoge okolnosti u kojima aktivnost renina u plazmi može biti trajno povišena u bolesnika:

Hipertenzija, metabolički sindrom, dijabetes melitus tipa 2, abdominalna pretilost, kronična bubrežna bolest. Lijekovi koji blokiraju sljedeće razine RAAS, primarno inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE), kao i povećanje izlučivanja natrija, posebno tiazidni diuretici, također stvaraju predispoziciju za povećanje aktivnosti renina u plazmi.

Posljednjih godina farmakološka kontrola aktivnosti RAAS-a provodi se u smjeru ograničavanja proizvodnje AT11 zbog ACE inhibicije, blokade AT11 i aldosteronskih receptora, kao i ograničavanja izlučivanja renina, uglavnom korištenjem p -blokatori. Analiza mehanizma djelovanja suvremenih antihipertenziva koji se preporučuju kao lijekovi prve linije koji utječu na RAAS pokazala je da svi oni, s izuzetkom β-blokatora, dovode do povećanja razine renina, prorenina i ACE. Dakle, korištenje diuretika prati povećanje razine prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 u plazmi i AT11 u tkivima. Primjena ACE inhibitora povezana je s izraženijim povećanjem sadržaja prorenina, renina, ACE i AT1. Utvrđeno je da korištenje blokatora AT1 receptora (ARB) prati stimulacija svih medijatora RAAS: značajan porast prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 u plazmi i AT11 u tkivima.

Brojne studije su pokazale da je odgovarajuće smanjenje aktivnosti RAAS-a s ACE inhibitorima, ARB-ima ili aldosteronom postulirano, a ne stvarno postignuto, kako se razvija fenomen "bijega". Da bi se prevladao ovaj fenomen, koriste se kombinacije ACE inhibitor + ARB + ​​​​β-blokator, ACE inhibitor + spironolakton. Stoga je renin bio i ostao najatraktivnija meta za farmakologe, jer je ključna karika u RAAS-u.

Svrha rada: analizirati literaturne podatke o učinkovitosti i sigurnosti monoterapije i kombinirane terapije s izravnim inhibitorom renina (RIR) za društveno značajne bolesti kao što su kardiovaskularne bolesti, kronična bubrežna bolest, metabolički sindrom i dijabetes melitus.

Učinkovitost i sigurnost monoterapije aliskirenom

Pojava PIR-a može se promatrati kao način postizanja potpunije kontrole aktivnosti RAAS-a i prevladavanja fenomena "bijega". Izravni inhibitor renina, aliskiren (Novartis, Švicarska), djeluje tako da se veže na aktivno mjesto molekule renina, sprječava vezanje renina na angiotenzinogen i time blokira stvaranje AT1, prekursora ATP-a. Aliskiren je prošao klinička ispitivanja, registriran je u mnogim zemljama svijeta, uključujući Rusiju, te se preporučuje za liječenje arterijske hipertenzije kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivima.

Kao rezultat analize kontroliranih kliničkih ispitivanja (RCT), učinkovitost i sigurnost aliskirena kao antihipertenziva pre-

parata za monoterapiju. Tako je u 8-tjednoj placebo kontroliranoj studiji procijenjena učinkovitost i sigurnost A u 672 bolesnika s AH I-II stupnja, otkriveno je smanjenje SBP-a i DBP-a ovisno o dozi. Antihipertenzivni učinak PIR-a trajao je dva tjedna nakon njegovog povlačenja. Aliskiren se dobro podnosio i incidencija nuspojava nije se razlikovala od placeba. Objedinjena analiza kliničkih studija koja uključuje 8481 bolesnika koji su primali PIR monoterapiju ili placebo pokazala je da je jedna doza PIR-a u dozi od 150 ili 300 mg dnevno uzrokovala smanjenje SBP-a za 12,5 i 15,2 mm Hg. Umjetnost. u usporedbi sa smanjenjem od 5,9 mm Hg. Umjetnost. kod pacijenata koji su primali placebo (str<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Studija antihipertenzivnog učinka PIR-a u usporedbi s ACE inhibitorima u bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom pokazala je sljedeće: PIR smanjuje SBP i DBP značajno više nego ramipril. Nakon 12 tjedana liječenja, SBP i DBP vraćaju se na početnu vrijednost brže nakon prekida uzimanja ramiprila nego nakon prekida uzimanja aliskirena. Usporedba antihipertenzivne učinkovitosti aliskirena, irbesartana i ramiprila nakon propuštene doze pokazala je da je u ovom slučaju postignuto sniženje krvnog tlaka bilo značajno veće u skupini koja je primala PIR nego u skupini koja je primala ramipril.

Uspoređujući terapijski potencijal PIR-a s drugim antihipertenzivima, pokazalo se da je PIR u rasponu doza od 75, 150 i 300 mg/dan jednako učinkovit kao hidroklorotiazid (HCT) u dozama od 6,25, 12,5 i 25 mg. / dan. dan . Istodobno, u bolesnika s blagom i umjerenom hipertenzijom, učestalost postizanja ciljne razine krvnog tlaka pri korištenju PIR-a u dozi od 75 mg / dan bila je 51,9%, a kada je dnevna doza povećana na 300 mg - 63,9 %. Prema L.A Sica i sur. (2006.), kako bi se postigla odgovarajuća kontrola krvnog tlaka u gotovo 45% bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom koji su primali aliskiren u dnevnoj dozi od 150-300 mg, postalo je potrebno dodatno propisati diuretik. Utvrđeno je da je jačina antihipertenzivnog učinka aliskirena u rasponu doza od 75-300 mg/dan bila ekvivalentna 100 mg/dan losartana.

Prema istraživanju A.H. Gradman i sur. (2005.), aliskiren u dozi od 150 mg/dan imao je sličnu učinkovitost i usporedivu sigurnost kao irbesartan u istoj dozi. U 8-tjednom RCT-u koji je uključivao 1123 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom, monoterapija PIR-om u rasponu doza od 75, 150 i 300 mg/dan pokazala se jednako učinkovitom kao monoterapija valsartanom u dozama od 80, 160 i 320 mg/dan. dan dan . M. Weir i sur. (2006) u meta-analizi osam RCT-ova, koji su uključivali 8570 bolesnika, otkrili su da kod blage i umjerene hipertenzije monoterapija aliskirenom (75-600 mg/dan) dovodi do dozno ovisnog sniženja krvnog tlaka, neovisno o dobi. i spol pacijenata. Općenito se mora zaključiti da

PIR učinkovito snižava uredski i dnevni tlak, kao i ekvivalentne doze drugih antihipertenziva; može biti nešto učinkovitiji od rutinski korištenih doza ACE inhibitora i ARB-a. Posljednja okolnost, očito, povezana je s dugim vremenom tijekom kojeg se koncentracija PIR smanjuje za 50%, zbog čega se postiže odgovarajuća kontrola krvnog tlaka u ranim jutarnjim satima. Ova činjenica vjerojatno ima ozbiljan klinički značaj u prevenciji negativnih kardio- i cerebrovaskularnih događaja.

Visoka sigurnost aliskirena utvrđena je i kod zdravih dobrovoljaca tijekom ispitivanja prve faze i kod bolesnika s hipertenzijom. Učestalost nuspojava koje su navele pacijente da odbiju nastavak studije bila je usporediva s onom u skupini koja je primala placebo. Najčešće prijavljene nuspojave bile su umor, glavobolja, hipotenzija, vrtoglavica i proljev. Treba napomenuti da učestalost nuspojava ovisi o dozi lijeka. Važno je da PIR ne utječe na metabolizam endogenog bradikinina i supstance P, stoga ne dovodi do manifestacije kašlja i angioedema tako često kao ACE inhibitori. Općenito, podnošljivost PIR-a je usporediva s onom antagonista angiotenzinskih receptora i placeba. Ne samo da bolesnici s oštećenjem jetre dobro podnose aliskiren, već ima i farmakokinetički profil neovisan o težini jetrene insuficijencije. Posljednja okolnost omogućuje nam da PIR smatramo lijekom izbora u bolesnika s hipertenzijom s istodobnom blagom i umjerenom hepatocelularnom insuficijencijom. Štoviše, postoje podaci o sigurnosti primjene aliskirena u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (s glomerularnom filtracijom većom od 35 ml/min/1,73 m2), šećernom bolešću, pretilošću, metaboličkim sindromom i zatajenjem srca, kao i u starijoj dobi. skupine. Istodobno, postoji potencijalni rizik od pogoršanja bubrežne funkcije u pozadini primjene PIR-a u monoterapiji ili u kombinaciji s ARB-ima u bolesnika s klinički značajnom stenozom bubrežne arterije, tijekom parenteralne anestezije, kao i u bolesnika koji dugo primaju dugotrajne visoke doze inhibitora ciklooksigenaze-2.

Kombinirana terapija, uključujući aliskiren. U većini slučajeva, bolesnici s hipertenzijom zahtijevaju kombiniranu terapiju s dva ili tri antihipertenziva kako bi se postigao ciljni krvni tlak. Kliničke studije su pokazale da se antihipertenzivna učinkovitost PIR-a povećava kada se kombinira s drugim antihipertenzivima. Tako je utvrđeno da kombinirana primjena aliskirena i valsartana ima sinergistički učinak na stupanj sniženja krvnog tlaka i premašuje učinkovitost svake od ovih komponenti u obliku monoterapije. U velikoj studiji u 312 kliničkih centara (SAD, Španjolska) proučavan je učinak aliskirena, valsartana i kombinacije ovih lijekova na krvni tlak.

niya, Njemačka) uz sudjelovanje 1797 pacijenata s hipertenzijom. Do kraja 8. tjedna liječenja primijećeno je da se pod djelovanjem kombinacije aliskirena i valsartana krvni tlak značajno snizio u većoj mjeri nego pri primjeni samo aliskirena ili valsartana. 2009. godine objavljeni su rezultati multicentričnog kontroliranog kliničkog ispitivanja u kojem je uspoređena učinkovitost PIR-a i HCT-a (početne antihipertenzivne terapije) u 1124 hipertenzivna bolesnika; ovim lijekovima je po potrebi dodan amlodipin. Do kraja razdoblja monoterapije (12. tjedan) postalo je jasno da PIR dovodi do izraženijeg sniženja krvnog tlaka nego HCT (-17,4/-12,2 naspram 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White i sur. (2010.) analizirali su sigurnost i podnošljivost PIR-a u kombinaciji s ARB-ima i tiazidskim diureticima u liječenju hipertenzije u 13 RCT-ova, uključujući 9 kratkoročnih (8 tjedana) i 4 dugotrajna (2652 tjedna) za razdoblje do kolovoza 31, 2009. U ovim Studija je uključila 12.942 pacijenata sa stadijem 1 i stadijem 2 hipertenzije. Kratkoročne studije pokazale su da kombinaciju PIR-a s ARB-om (valsartan ili losartan) ili tiazidskim diuretikom bolesnici podnose slično kao monoterapiju tim lijekovima. Ovi su podaci također potvrđeni u dugotrajnim studijama. Istodobno, u kratkotrajnim studijama u bolesnika liječenih kombinacijom aliskiren + valsartan ili aliskiren + losartan, nuspojave su otkrivene u 32,2-39,6%, a kod monoterapije - u 30,0-39,6% bolesnika. U dugotrajnim studijama nuspojave su uočene u 55,5% bolesnika koji su primali kombinaciju aliskiren + losartan, u 45% - aliskiren + diuretik, i nisu se značajno razlikovale od onih s monoterapijom losartanom (53%) i diuretikom (48,9). .%). Drugim riječima, sigurnost i podnošljivost kombinirane terapije aliskirenom s ARB valsartanom ili losartanom bila je slična monoterapiji ovim lijekovima.

Y. Liu i sur. (2014.) kao rezultat analize 19 RCT-ova, uključujući 13614 hipertenzivnih bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju aliskiren + amlodipin i aliskiren + hidrokloptiazid, zaključili su da je kombinirana terapija dovela do značajnog (p.<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Organoprotektivno djelovanje aliskirena. u exp-

Studije na životinjama dokazale su sposobnost aliskirena da inducira vazodilataciju bubrežnih arterija i poveća minutnu diurezu, dovede do poništenja albuminurije, smanji stvaranje superoksidnih radikala, ima protuupalni i antiaterosklerotski učinak, a također pridonosi smanjenju leve klijetke hipertrofija. U isto vrijeme, reno- i kardioprotektivne kvalitete aliskirena bile su usporedive s onima valsartana.

Kardioprotektivni i nefroprotektivni učinak PIR-a potvrđen je u mnogim kliničkim studijama u liječenju bolesnika s hipertenzijom i kroničnom bubrežnom bolešću. S.C. Tang. et al. (2012.) otkrili su da je u bolesnika s nedijabetičkom nefropatijom dodatak PIR-a losartanu značajno smanjio proteinuriju. Autori pripisuju nefroprotektivni učinak PIR-a smanjenju cirkulirajućih razina interleukina-6 i transformirajućeg faktora rasta beta (TGF-b) koje su pronašli.

Studija AVOID - Aliskiren u procjeni proteinurije kod dijabetesa (dio programa ASPIRE HIGHER), koja je također uključivala ruske kliničke centre, osmišljena je za procjenu potencijala aliskirena u zaštiti ciljnih organa u različitim situacijama koje karakterizira vrlo visok rizik od potencijalno fatalne komplikacije. U 599 bolesnika s dijabetičkom nefropatijom s hipertenzijom proučavali smo učinak kombinacije maksimalnih doza losartana i aliskirena na izlučivanje albumina u mokraći, procijenjeno omjerom albumin/kreatinin u mokraći. Dodatak aliskirena (300 mg/dan) losartanu (100 mg/dan) bio je popraćen značajnim smanjenjem omjera albumin/kreatinin u mokraći za 20%, uključujući smanjenje ovog omjera za 50% ili više u 24,7% pacijenata. U isto vrijeme, kada se losartan kombinirao s placebom, smanjenje omjera albumin/kreatinin u urinu za 50% ili više postignuto je samo u 12,5%. Renoprotektivni učinak aliskirena nije ovisio o krvnom tlaku. U studiji M. Ohsawa i sur. (2013.) pokazali su da dodatak aliskirena terapiji ARB u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću s hipertenzijom dovodi do značajnijeg sniženja krvnog tlaka i poboljšanja funkcije srca i bubrega u usporedbi s dodatkom benazeprila.

Prema rezultatima studije ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) dodatak aliskirena standardnom režimu liječenja kroničnog zatajenja srca (CHF) sa znakovima nepovoljne prognoze (trajno povećanje natriuretskog peptida u plazmi) i AH je omogućio poboljšanje kliničkog stanja, smanjenje omjera veličine mitralne regurgitacije u odnosu na područje mitralnog otvora i transmitralni protok krvi. Zahvaljujući aliskirenu smanjena je koncentracija markera maladaptivne neurohumoralne aktivacije (razina moždanog natriuretskog peptida (BNUP) i njegovog prekursora u plazmi, koncentracija aldosterona u mokraći i aktivnost renina u plazmi). Istodobno, razina BNP-a tijekom terapije s dodatkom 150 mg aliskirena smanjila se 5 puta više nego uz standardnu ​​terapiju.

U randomiziranoj studiji ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) uključilo je 465 hipertenzivnih pacijenata koji su primali aliskiren u dozi od 300 mg, losartan - 100 mg na dan ili kombinaciju oba. U pozadini uzimanja PIR-a smanjena je aktivnost renina i koncentracija aldosterona u plazmi, ali su se ti pokazatelji povećali tijekom liječenja losartanom. Aliskiren je također uzrokovao smanjenje indeksa mase miokarda lijeve klijetke, što je odražavalo regresiju hipertrofije u bolesnika s hipertenzijom i prekomjernom tjelesnom težinom. Kombinacija aliskirena i losartana rezultirala je daljnjim smanjenjem hipertrofije lijeve klijetke.

Kliničke studije I.M. Fustei i sur. (2013.) pokazali su da antihipertenzivna terapija PIR-om u bolesnika s hipertenzivnom nefropatijom i metaboličkim sindromom tijekom 3 mjeseca. značajno snizio razinu kolesterola, triglicerida, pokazatelje inzulinske rezistencije i poboljšao rad bubrega (smanjenje mikroalbuminurije i povećanje glomerularne filtracije) i funkcionalno stanje vaskularnog endotela.

Rezultati dovršenih studija programa ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) i niza drugih kratkoročnih RCT-ova pokazali su visoku kliničku učinkovitost i organoprotektivni učinak aliskirena u monoterapiji iu kombiniranoj terapiji. Međutim, studije ASPIRE i AVANTGARDE imale su proturječne rezultate. Studija ASPIRE pokazala je da dodatak aliskirena optimalnom režimu liječenja bolesnika s infarktom miokarda ne sprječava razvoj remodeliranja lijeve klijetke, već dovodi do izraženijih nuspojava u obliku bubrežne disfunkcije, hipotenzije i hiperkalijemije.

Određena nada povezana je s dvostrukom blokadom RAAS-a primjenom kombinacije aliskirena i standardne terapije (ACE inhibitori ili ARB) u bolesnika s dijabetesom tipa 2 s visokim rizikom od kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija. Studija ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (dio programa ASPIRE HIGHER) uključila je 8561 bolesnika. Primarni cilj ove studije bio je procijeniti učinkovitost dodavanja aliskirena standardnoj terapiji u smislu učinka na kombiniranu krajnju točku (kardiovaskularna smrt i komplikacije: uspješna reanimacija, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar, neplanirana hospitalizacija zbog do CHF; razvoj krajnjeg stadija kroničnog zatajenja bubrega, udvostručenje serumskog kreatinina, smrt od uzroka povezanih s oštećenjem bubrega). Ova studija je prerano prekinuta zbog neučinkovitosti dodavanja aliskirena standardnoj terapiji i nuspojava u obliku nefatalnog moždanog udara, poremećaja bubrežne funkcije, hiperkalijemije i hipotenzije. Na temelju nalaza, kombinirana terapija aliskirenom i ACE inhibitorom ili ARB ne preporučuje se u bolesnika s AD-om i dijabetesom ili bubrežnom insuficijencijom. Potom su Odbor za medicinske proizvode Europske agencije za lijekove i Američka agencija za hranu i lijekove izvijestili da antihipertenzivi,

Izvješće G. Mihaia i dr. ne proturječi rezultatima ALTITUDE-a. (2013.), koji su u RCT-u utvrdili ubrzanu progresiju ateroskleroze aorte u usporedbi s placebom pri uzimanju aliskirena u dozi od 300 mg dnevno tijekom 36 tjedana analizirajući rezultate trodimenzionalne magnetske rezonancije u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Zbog te činjenice studija je prijevremeno prekinuta.

Još jedno razočaranje bila je objava rezultata studije ASTRONAUT. Očekivalo se da će dodavanje aliskirena konvencionalnoj terapiji zatajenja srca s ACE inhibitorima, antagonistima aldosterona i blokatorima angiotenzinskih receptora imati dodatni učinak na smrtnost i rizik ponovnog prijema. Međutim, rezultati su pokazali značajan nedostatak razlike između kontrolne skupine i skupine bolesnika liječenih kombinacijom lijekova s ​​dodatkom aliskirena u primarnim ishodima - broju hospitalizacija i smrti od KVB. Istodobno, rizik od nuspojava u obliku hiperkalijemije, hipotenzije i zatajenja bubrega povećan je u usporedbi s placebom.

Stoga u literaturi postoje proturječni podaci o rezultatima liječenja aliskirenom u kombinaciji s ACE inhibitorom ili ARB. Ova kontroverza može biti povezana s činjenicom da je u studiji ALTITUDE liječenje bilo visokom dozom (330 mg/dan) aliskirena u kombinaciji s visokim dozama ACE inhibitora ili ARB. Nedavne studije W.P. Wu i sur. (2012.) otkrili su da dodavanje 150 mg aliskirena terapiji ACE inhibitorom ili ARB-om u 103 kineska bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću tijekom 6 mjeseci. pridonio je kontroli krvnog tlaka i smanjenju proteinurije u skupini s popratnim dijabetesom tipa 2 i bez njega. Istodobno, nisu zabilježene značajne promjene u brzini glomerularne filtracije i koncentraciji kalija, osim toga, aliskiren ne samo da smanjuje aktivnost renina u plazmi, već također utječe na ekspresiju prorenin receptora, koji igraju važnu ulogu u metabolizmu kalija.

U Kanadi je 903 346 pacijenata u dobi od 66 godina i starijih koji su bili hospitalizirani zbog različitih stanja (hiperkalijemija, akutna renalna ishemija, moždani udar) liječeno aliskirenom u kombinaciji s ACE inhibitorom ili ARB-om tijekom 28 mjeseci. Kao rezultat multivarijatne analize, utvrđeno je da terapija aliskirenom nije povezana sa značajnim povećanjem rizika od hospitalizacije zbog hiperkalemije, moždanog udara ili akutnog zatajenja bubrega. Liječenje PIR-a u kombinaciji s ACE inhibitorom ili ARB-om u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešću, dijabetesom, CHF-om tijekom 28 mjeseci. također nije popraćeno povećanjem nuspojava. Do sličnih zaključaka došao je i istraživač R.M. Touyz (2013.) iz Kanade.

Zaključak

Dakle, na temelju analize navedenog

Prema rezultatima istraživanja može se zaključiti da izravni inhibitor renina aliskiren ima visok antihipertenzivni potencijal, povoljan terapijski profil, visoku sigurnost, dobru podnošljivost, te ima izražen organoprotektivni učinak. Multicentrična randomizirana ispitivanja dokazala su učinkovitost i sigurnost kombinirane terapije aliskiren + amlodipin, aliskiren + amlodipin + hidroklorotiazid kod hipertenzije različitog podrijetla. Stoga je aliskiren indiciran za većinu bolesnika s hipertenzijom kao dodatna klasa antihipertenziva za kombiniranu terapiju, a to se odražava iu ruskim smjernicama za dijagnostiku i liječenje arterijske hipertenzije (2010.). U ovu skupinu mogu se ubrojiti i bolesnici s utvrđenom prekomjernom aktivacijom RAAS-a, s hipertenzijom različitog podrijetla, metaboličkim sindromom, pretilošću, kroničnim zatajenjem bubrega, kroničnom bubrežnom bolešću, kao i hipertenzijom u žena u menopauzi i postmenopauzi.

Međutim, ostaje niz neriješenih pitanja, posebice kombinirana terapija s aliskirenom i ACE inhibitorima ili ARB-ima, koja zahtijevaju daljnja istraživanja.

Književnost

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. Inhibitori renina - novi smjer u liječenju arterijske hipertenzije // Ter. arhiva. - 2010. - Broj 9. - S. 53-59.

2. Izvješće WHO-a o globalnoj situaciji NCD-a. Analiza globalnog tereta nezaraznih bolesti, njihovih čimbenika rizika i odrednica. - Ženeva: WHO, 2011. - 176 str.

3. Dijagnostika i liječenje arterijske hipertenzije. Ruske preporuke (četvrta revizija) // Sistemska hipertenzija. - 2010. - Broj 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renin - cilj izravne farmakološke blokade u arterijskoj hipertenziji // Ter. arhiva. - 2009. - br. 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk i dr. Utjecaj antihipertenzivne terapije na funkcionalno stanje bubrega, pokazatelje metaboličkog statusa i aktivnosti upale u bolesnika s hipertenzivnom nefropatijom // Bilten hitne i restaurativne medicine. - 2013. - V. 14, br. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Izravni inhibitor renina aliskiren - nove mogućnosti zaštite bubrega u arterijskoj hipertenziji Klinička nefrologija. -2009. - Broj 1 - S. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Usporedna učinkovitost i sigurnost aliskirena, oralnog izravnog inhibitora renina, i ramiprila u hipertenziji: 6-mjesečno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Hypertension. - 2008. - Vol. 26. - Str. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Inhibicija renina s aliskirenom: gdje smo sada i kamo idemo? // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - Str. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Kombinacija aliskirena i blokatora kalcijevih kanala amlodipina kao početne strategije liječenja za kontrolu hipertenzije (ACCELERATE): randomizirano ispitivanje s paralelnim skupinama // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - Str. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren ublažava bubrežnu upalu i fibrozu izazvanu jednostranim ureterom

opstrukcija u miševa // J. Urol. - 2011. - Vol. 186. - Str. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Smjernice za liječenje arterijske hipertenzije. Radna skupina za liječenje arterijske hipertenzije Europskog društva za hipertenziju (ESH) i Europskog kardiološkog društva (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Vol. 31. - P. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin i pretpostavljeni proreninski receptor, Hipertenzija. - 2005. - Vol. 46. ​​​​- Str. 10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Vol. 65, br. 14. - Str. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Bubrežni i hormonalni odgovori na izravnu inhibiciju renina s aliskirenom u zdravih ljudi // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - Ne. 25.-str. 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Učinak aliskirena na smrtnost nakon otpusta i ponovni prijem pacijenata u bolnici zbog zatajenja srca: randomizirano ispitivanje ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - Vol. 309. - P. 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Diferencijalni učinci kombinacije aliskiren/amlodipin i monoterapije visokim dozama amlodipina na endotelnu funkciju u starijih hipertenzivnih bolesnika // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, br. 1. - Str. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Nema povećanja nuspojava tijekom primjene aliskirena među ontarijskim pacijentima koji primaju inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima ili blokatore angiotenzin-receptora // Can. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 29. - Ne. 5.-P. 586-591 (prikaz, ostalo).

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, novi, peroralno učinkovit inhibitor renina, pruža antihipertenzivnu učinkovitost i podnošljivost sličnu placebu, sličnu blokatoru AT1-receptora u hipertenzivnih pacijenata // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - Str. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Izravna inhibicija renina aliskirenom u pretilih bolesnika s arterijskom hipertenzijom // Hypertension. - 2007. - Vol. 49, br. 5. - Str. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​et al. Inhibitor renina aliskiren poboljšava oslabljenu bioraspoloživost dušikovog oksida i štiti od aterosklerotskih promjena // Hipertenzija. - 2008. -Vol. 52. - 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Jutarnje povišenje krvnog tlaka kao prediktor tihe i kliničke cerebrovaskularne bolesti u starijih hipertoničara. Prospektivna studija // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molekularni i stanični mehanizmi kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti posredovanih angiotenzinom II // Pharmacol. vlč. - 2000. - Vol. 52, br. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipin vs. aliskiren/hidroklorotiazid u hipertenziji: neizravna meta-analiza ispitivanja koja uspoređuju dvije kombinacije s monoterapija // Am. J. Hypertens. - 2014. - Vol. 27, br. 2. - Str. 268-278.

24 Mende C.W. Primjena izravne inhibicije renina na kroničnu bubrežnu bolest // Cardiovasc. Lijekovi Ther. - 2010. - Vol. 14.-str. 130-149 (prikaz, ostalo).

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Učinak aliskirena na progresiju plaka kod utvrđene ateroskleroze pomoću 3D MRI visoke rezolucije (ALPINE): dvostruko slijepo placebom kontrolirano ispitivanje [Elektronički izvor] // J. Am. Srce izv. prof. - 2013. - Vol. 2, br. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Učinci oralnog izravnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca // Circ. otkazivanje srca. - 2008. - Vol. 1. - Str. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. Poremećeno postinfarktno remodeliranje srca u kroničnoj bubrežnoj bolesti uzrokovano je prekomjernim oslobađanjem renina // Lab. Investirati. - 2012. - Vol. 92, br. 12. - Str. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, oralni renin

inhibitor, osigurava učinkovitost ovisnu o dozi i održivu 24-satnu kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s hipertenzijom // Am. Coll. kardiol. - 2007. - Vol. 49. - P. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. Dodatak aliskirena blokatoru angiotenzinskih receptora poboljšava ambulantni profil krvnog tlaka i kardiorenalnu funkciju bolje nego dodatak benazeprila kod kronične bolesti bubrega // Int. Mol. sci. - 2013. (prikaz).

Vol. 14. - P. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Učinkovitost i sigurnost kombinirane primjene aliskirena i valsartana u bolesnika s hipertenzijom: randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje // Lancet. - 2007. (prikaz).

Vol. 370. - Str. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Kardiorenalne krajnje točke u ispitivanju aliskirena za dijabetes tipa 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - P. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, oralno učinkovit inhibitor renina, osigurava antihipertenzivnu učinkovitost sam i u kombinaciji s valsartanom // Am. J. Hypertens. - 2007. (prikaz).

Vol. 20. - Str. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, ljudski inhibitor renina, poboljšava oštećenje srca i bubrega kod dvostruko transgenih štakora // Hipertenzija. - 2005. - Vol. 46. ​​​​- Str. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Ispitivanje aktivnosti renina u plazmi za usmjeravanje terapije lijekovima trostrukog antirenin sustava u bolesnika s hipertenzijom koju je teško liječiti // Ann. Pharmacother. - 2013. (prikaz).

Vol. 47, br. 11. - Str. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Dugoročna antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost oralnog izravnog inhibitora renina aliskirena. 12-mjesečno randomizirano, dvostruko slijepo usporedno ispitivanje s hidroklorotiazidom // Circulation. -2009. - Vol. 119. - Str. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Odnos renina u plazmi s protrombotičkim stanjem kod hipertenzije: važnost za oštećenje organa // Am. J. Hypertens. - 2008. - Vol. 21, br. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: pregled podataka o učinkovitosti i sigurnosti s fokusom na prošla i nedavna klinička ispitivanja // Ther. Adv. Kronična dis. - 2013. - Vol. 4, br. 5. - Str. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, novi inhibitor renina, dobro se podnosi i ima trajne učinke snižavanja krvnog tlaka sam ili u kombinaciji s HCTZ-om tijekom dugotrajnog (52 tjedna) liječenja hipertenzije // Eur. Heart J. - 2006. - 27, sažetak supl. - Str. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Aliskiren u ispitivanju hipertrofije lijeve klijetke (ALLAY). Učinak izravnog inhibitora renina aliskirena, blokatora angiotenzinskih receptora losartana ili oboje na masu lijeve klijetke u bolesnika s hipertenzijom i hipertrofijom lijeve klijetke // Cirkulacija. -2009. - Vol. 119. - Str. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. et al. Učinak izravnog inhibitora renina aliskirena na remodeliranje lijeve klijetke nakon infarkta miokarda sa sistoličkom disfunkcijom // Eur. srce J.

2011. - Vol. 32. - P. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Smanjenje krvnog tlaka i kardiovaskularna prevencija: ažuriranje uključujući ispitivanja sekundarne prevencije 2003.-2004. // Hypertens. Res. - 2005. -Vol. 28. - Str. 385-407.

42. Stanton A. Terapijski potencijal inhibicije renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja // Am. J. Cardiovasc. droge. - 2003. - Vol. 3. - Str. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Prekid produljenog liječenja ramiprilom u hipertenzivnih bolesnika: učinci na reninangiotenzinski sustav // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996. (prikaz).

Vol. 10, br. 5. - Str. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren smanjuje kućni krvni tlak i albuminuriju u bolesnika s hipertenzivnom nefrosklerozom // Clin. Exp. Nefrol. - 2013. - Vol. 17, br. 3.-

45. Spence J.D. Fiziološko prilagođavanje liječenja rezistentne hipertenzije // Current Cardiology Reviews. - 2010. - Vol. 6.-str. 119-123 (prikaz, ostalo).

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren u kombinaciji s losartanom u imunoglobulinskoj A nefropatiji: otvorena pilot studija // Nephrol. Biraj. presaditi. - 2012. - Vol. 27, br. 2. - Str. 613618.

47. Touyz R.M. Kombinirano antihipertenzivno liječenje s aliskirenom i blokatorima renin-angiotenzinskog sustava - osiguranje, ali uz napomenu opreza // Can. J. Cardiol. - 2013. (prikaz).

Vol. 29, br. 5. - Str. 521-523.

48. Turnbull F. Učinak različitih režima snižavanja krvnog tlaka na glavne kardiovaskularne događaje: rezultati prospektivno dizajniranih pregleda randomiziranih ispitivanja // Lancet. - 2003. -Vol. 362. - P. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. et al. Učinkovitost i sigurnost izravnog inhibitora renina aliskirena i ramiprila pojedinačno ili u kombinaciji u bolesnika s dijabetesom i hipertenzijom // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Vol. 8. - Str. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Inhibicija renina aliskirenom osigurava dodatnu antihipertenzivnu učinkovitost kada se koristi u kombinaciji s hidroklorotiazidom // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - Str. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Farmakokinetika, sigurnost i podnošljivost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s oštećenjem jetre // Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 47, br. 2. - Str. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Nedostatak farmakokinetičkih interakcija aliskirena, novog izravnog inhibitora renina za liječenje hipertenzije, s antihipertenzivima amlodipinom, valsartanom, hidrokloro-tiazidom (HCTZ) i ramiprilom u zdravih dobrovoljaca // Int. J.Clin. Vježbajte.

2006. - Vol. 60. - P. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzin II i endotel: različiti signali i učinci // Hipertenzija. - 2005. (prikaz).

Vol. 45. - Str. 163-169.

54. Weir M.R. Mogućnosti za smanjenje kardiovaskularnog rizika s blokatorima receptora angiotenzina II // Current Hypertensions Reports. - 2002. - Vol. 4. - Str. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost oralnog inhibitora renina aliskirena u bolesnika s hipertenzijom: objedinjena analiza // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27, sažetak supl. - Str. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Usporedni učinak izravne inhibicije renina i blokade AT1R na oštećenje barijere glomerularne filtracije kod transgenih štakora Ren2 // Am. J Physiol. Bubrežna fiziol. - 2010. - Vol. 298.-P. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Sigurnost i podnošljivost izravnog inhibitora renina aliskirena u kombinaciji s blokatorima angiotenzinskih receptora i tiazidskim diureticima: Objedinjena analiza kliničkog iskustva 12 942 bolesnika // J. Clin. hipertenzije. (Greenwich). - 2010. - Vol. 12, br. 10. - Str. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Retrospektivna studija aliskirena i losartana u nedijabetičkoj kroničnoj bubrežnoj bolesti // World Journal of Nefrology. - 2013. - Vol. 2, br. 4. - Str. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Dodatna terapija aliskirenom učinkovito smanjuje proteinuriju kod kronične bubrežne bolesti: otvoreno prospektivno ispitivanje [Elektronički izvor] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Učinkovitost izravnog inhibitora renina, aliskirena, u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom // Int. Heart J. - 2013. - Vol. 54, br. 2. - Str. 88-92.

Primljeno 12.03.2014

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. med. znanosti, profesor, vodeći istraživač, Laboratorij za bio-

Informatika FGBU "Dizajn i tehnološki institut za računalne znanosti" SB RAS. Adresa: 630090, Novosibirsk, ul. akad. Rzhanova, 6. E-mail: [e-mail zaštićen]

UDK 616.24-008.331.1-085

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA U LIJEČENJU PLUĆNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)

S N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU "Novosibirsk Research Institute of Circulator Pathology named of Academician E.N. Meshalkin" Ministarstva zdravstva Rusije 2Novosibirsk State Regional Clinical Hospital E-mail: [e-mail zaštićen]

ANTAGONIST RECEPTORA ENDOTELINA U LIJEČENJU PLUĆNE ARTERIJSKE HIPERTENZIJE (PREGLED LITERATURE)

S N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

savezna državna ustanova "Novosibirsk Research Institute of Circulation Patology n.a. acac1. E.N. Meshalkin" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije Novosibirsk State Regional Hospital

Ovaj analitički članak daje pregled literature o uporabi antagonista endotelinskih receptora u liječenju plućne arterijske hipertenzije (PAH). Razmotreni su glavni lijekovi koji se široko koriste u praksi: bosentan (Traklir) i ambrisentan. Trenutno su oba lijeka ove skupine registrirana u Rusiji. U članku su prikazane glavne kliničke studije o uporabi antagonista endotelinskih receptora.

Ključne riječi: plućna arterijska hipertenzija, bosentan (traclear), ambrisentan.

Ovaj analitički članak daje pregled literature o uporabi antagonista endotelinskih receptora u liječenju plućne arterijske hipertenzije. Autori raspravljaju o upotrebi dvaju glavnih lijekova koji se široko koriste u kliničkoj praksi: bosentana (Tracleer) i ambrisentana. Oba ova lijeka su registrirana u Ruskoj Federaciji. U članku su prikazani nalazi glavnih kliničkih ispitivanja antagonista endotelinskih receptora. Ključne riječi: plućna arterijska hipertenzija, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je bolest karakterizirana vaskularnom opstrukcijom i različitim stupnjevima vazokonstrikcije što dovodi do povećanog plućnog vaskularnog otpora i zatajenja srca desne klijetke (RHF). Bez liječenja, PAH na kraju dovodi do razvoja RVF i smrti. Medijan preživljenja neliječenih bolesnika je 2,8 godina. Epidemiološki podaci su različiti, ali se prevalencija bolesti u Europi procjenjuje na 15 slučajeva na milijun ljudi.

Patofiziološki mehanizmi koji leže u podlozi razvoja PAH-a uključuju plućnu vaskularnu disfunkciju, koja dovodi do neravnoteže vazoaktivnih tvari i faktora proliferacije, što dovodi do razvoja vaskularnog remodeliranja i plućne vazokonstrikcije. Endotelin (ET) se smatra važnim medijatorom razvoja PAH-a. Utvrđeno je da kod PAH-a raste razina ET-1, što pridonosi progresiji bolesti. Pronađena značajna korelacija

između razine endotelina 1 u serumu i težine bolesti mjereno plućnim vaskularnim otporom (PVR), srednjim tlakom u plućnoj arteriji (MPAP) i tlakom u desnom atriju. Prethodno su objavljene detaljne preporuke za liječenje PAH-a utemeljene na dokazima.

Postoje dva farmakološka pristupa liječenju bolesti: primjena lijekova suportivne ili simptomatske terapijske skupine (s ciljem smanjenja stupnja vazokonstrikcije, dispneje i tromboembolijskih komplikacija) i primjena lijekova koji utječu na patofiziološke mehanizme razvoja od bolesti. Antagonisti ET-1 receptora su lijekovi koji mogu ograničiti i vazokonstriktorne i proliferativne učinke endotelina i tako poboljšati klinički tijek bolesti.

Tracleer (bosentan) je prvi i trenutno

Renin-angiotenzin-aldosteronski sustav (RAAS) ima vrlo važnu ulogu u razvoju arterijske hipertenzije (AH), kao i drugih patologija kardiovaskularnog sustava. Ovaj mehanizam ima prednost nad ostalim mehanizmima.

Glavni čimbenik oštećenja kardiovaskularnog sustava je angiotenzin II (ATII), koji je prva karika RAAS-a. Njegova svojstva su vazokonstrikcija, aktivacija simpatičkog živčanog sustava, zadržavanje natrija, aktivacija upalnih procesa u zidu krvnih žila, te razvoj oksidativnog stresa.

Trenutno naširoko korišten medicinski lijekovi dvije klase koje inhibiraju RAAS. To su zapravo inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg faktora, kao i blokatori ATII receptora.

Razlike između ove dvije klase su značajne i očite. ACE inhibitori sprječavaju konverziju ATII. To doprinosi širenju krvnih žila, uklanjanju viška natrija iz tijela i uklanjanju upalnog procesa. Također, ova skupina lijekova sprječava razgradnju bradikinina koji je ozbiljan vazodilatator. Međutim, višak bradikinina nije ništa manje opasan, jer uzrokuje razvoj angioedema. Ova činjenica je u prvom planu glavnih nedostataka ACE inhibitora. Međutim, ti lijekovi nisu uvijek u stanju do kraja blokirati nastanak ATII. To pokazuje njihovu neučinkovitost u mnogim slučajevima terapije.

Ipak, pokušali su riješiti problem, a takva revnost dovela je do otkrića AT1 receptora preko kojih se ostvaruju negativni učinci ATII: proizvodnja aldosterona, vazokonstrikcija, zadržavanje tekućine, lučenje vazopresina i norepinefrina itd.

AT2 receptori su dizajnirani za obavljanje korisnih funkcija: vazodilatacija, reparativni procesi i regeneracija, razvoj i diferencijacija tkiva embrionalnog tipa, antiproliferativno djelovanje. Blokatori ATII receptora specifično djeluju na RAAS i ne ometaju funkcioniranje kininskog sustava. Ovo svojstvo smanjuje vjerojatnost i ozbiljnost nuspojava, što je dobro, ali u isto vrijeme nema antiishemijskog učinka i vazoprotektivnog djelovanja. Upravo se u tim trenucima ovi lijekovi razlikuju od ACE inhibitora.

Uz ACE, u vazopeptidaze spadaju i neprilizin i endotelin-konvertirajući enzim. Ovi kemijski spojevi, biološki aktivni, također mogu biti meta za izlaganje farmakološkim lijekovima.

Nekoliko riječi o inhibitorima vazopeptidaze

Neprilysin je enzim koji proizvodi vaskularni endotel. Uključen je u razgradnju natriuretskog peptida (NUP) i bradikinina. NUP snižava krvni tlak smanjujući vaskularni tonus i utječući na ravnotežu vode i elektrolita. Osim toga, od njegovih učinaka mogu se razlikovati antiproliferativni i antifibrotični.

Ako je djelovanje neprilizina inhibirano, dolazi do sniženja krvnog tlaka. Naziv lijekova koji inhibiraju aktivnost ovih enzima zvuči kao inhibitori vazopeptidaze.

Jedan od najproučavanijih lijekova u ovoj skupini je omapatrilat. Njegovo antihipertenzivno djelovanje bilo je mnogo veće od djelovanja lijekova drugih skupina. Međutim, učestalost angioedema bila je još veća. U liječenju bolesnika omapatrilatom, incidencija edema bila je 2,2% u usporedbi s 0,68% u skupini liječenoj konvencionalnim enalaprilom.

Ilepatril

Još jedan učinkovit lijek je ilepatril, koji spada u dvojne inhibitore vazopeptidaze. Prema rezultatima istraživanja dokazano je da ilepatril značajno ovisno o dozi i značajno smanjuje aktivnost ACE u krvi do 2 dana. Supresija RAAS bila je značajnija u odnosu na ACE inhibitor ramipril. To je bilo zbog boljeg učinka ilepatrila na ACE.

Farmakokinetički, ilepatril je prolijek koji ima sposobnost stvaranja aktivnog metabolita u kratkom vremenu (1-1,5 sat). Njegova eliminacija iz tijela je prilično spora.

Inhibitori endotelinskog sustava

Ovaj sustav ima veliku važnost u regulaciji vaskularnog tonusa, kao i lokalnog i regionalnog krvotoka. Poznata su tri oblika endotelina, od kojih se endotelin-1 smatra najaktivnijim. Ovaj enzim je sposoban ne samo suziti krvne žile, već i imati stimulirajući učinak na sintezu i proliferaciju međustanične tvari, te je uključen u održavanje ravnoteže vode i elektrolita. Endotelin može ostvariti svoje djelovanje samo preko posebnih A- i B-receptora. Tip A dovodi do vazokonstrikcije, a stimulacija receptora tipa B dovodi do vazodilatacije.

Dokazano je da je endotelin jedan od patogenetskih čimbenika u nastanku arterijske hipertenzije, kroničnog zatajenja srca, kronične bolesti bubrega i plućne hipertenzije.

Prvi inhibitor endotelina bio je besontan, koji se pokazao kao antihipertenziv sličan ACE inhibitoru enalaprilu. Besontan se počeo koristiti kod rezistentne arterijske hipertenzije i visokog rizika od razvoja srčanih komplikacija.

Izravni blokatori renina

Zastupnici skupine lijekova ACE inhibitori i blokatori ATII receptora povećavaju aktivnost renina mehanizmom povratne sprege. Ova činjenica dovodi do smanjenja učinkovitosti blokatora RAAS.

Renin je prvi korak kaskade RAAS. Proizvode ga stanice bubrega jukstaglomerularnog tipa. Uz pomoć angiotenzinogena, renin dovodi do stvaranja ATII. Zato, ako smanjite sintezu renina i uklonite njegovu aktivnost, možete učinkovitije zaustaviti sve procese koji se odvijaju unutar RAAS-a. Inhibitori renina razvijaju se od 1970-ih. Istodobno, oralni oblici takvih lijekova imaju premalu bioraspoloživost da bi bili učinkoviti. Bioraspoloživost je samo 2%.

Prvi izravni inhibitor renina je aliskiren. Registriran je tek 2007. godine. Ovaj lijek također ima nisku bioraspoloživost, sporo se izlučuje, ali smanjuje razinu ATII za 80%. Dnevne doze aliskirena od 150 do 300 mg / dan. Prema studijama, oni smanjuju razinu sistoličkog krvnog tlaka za 10-15 jedinica. Hipotenzivni učinak aliskirena bio je sličan učinku ACE inhibitora i blokatora ATII receptora. Aliskiren također ima nefroprotektivni učinak.

Izravni inhibitor renina (aliskiren)

Potiče izlučivanje renina u bubrezima, smanjujući volumen cirkulirajuće krvi i prokrvljenost bubrega. Renin pak pretvara angiotenzinogen u angiotenzin I, prekursor angiotenzina II, a potonji pokreće kaskadu reakcija koje dovode do povećanja krvnog tlaka. Stoga, supresija izlučivanja renina može smanjiti proizvodnju angiotenzina II. Tijekom uzimanja tiazidnih diuretika, ACE inhibitora i ARB-a povećava se aktivnost renina u plazmi. Stoga, suzbijanje aktivnosti renina može biti potencijalno učinkovita strategija za suzbijanje cijelog sustava renin-angiotenzin. Aliskiren je prvi lijek nove klase - izravni inhibitor renina, za koji je dokazano hipotenzivno djelovanje. Poboljšana bioraspoloživost oralne formulacije aliskirena u usporedbi s prethodno ponuđenim lijekovima te vrste i dugi poluživot omogućuje uzimanje ovog lijeka jednom dnevno.

Aliskiren učinkovito snižava krvni tlak u monoterapiji iu kombinaciji s tiazidnim diureticima (hidroklorotiazid), ACE inhibitorima (ramipril, lizinopril). ARB (valsartan) ili CCB (amlodipin). Kada se aliskiren uzima s ovim antihipertenzivima, aktivnost renina u plazmi se ne povećava, već ostaje na ili čak ispod bazalne razine. Alixiren ima sigurnost i podnošljivost sličnu placebu i ne stupa u interakcije sa širokim rasponom lijekova, s izuzetkom furosemida. Trenutačno postoje ograničeni podaci o dugoročnoj učinkovitosti i podnošljivosti aliskirena u dijabetičara s hipertenzijom. Kao rezultat toga, točna uloga ovog lijeka u liječenju hipertenzije kod dijabetičara nije u potpunosti utvrđena.

ALISKIREN (Rasilez lijek) - tablete 150 mg i 300 mg, početna doza 150 mg / 1 put na dan, uz nedovoljnu kontrolu krvnog tlaka nakon 2 tjedna doza se može povećati na 300 mg / 1 put na dan.

Mehanizam djelovanja. Antihipertenziv, selektivni inhibitor renina nepeptidne strukture. Kada se aliskiren koristi kao monoterapija iu kombinaciji s drugim antihipertenzivima, neutralizira se supresija negativne povratne sprege, što rezultira smanjenjem aktivnosti renina u plazmi (u bolesnika s arterijskom hipertenzijom u prosjeku za 50-80%), kao i razine antitenzina I i II. Nakon prve doze nema hipotenzivne reakcije (učinak prve doze) i refleksnog povećanja brzine otkucaja srca kao odgovor na vazodilataciju.

Farmakokinetika. Nakon oralne primjene, vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije aliskirena u plazmi je 1-3 sata, apsolutna bioraspoloživost je 2,6%. Istovremeni unos hrane nema značajan učinak na farmakodinamiku lijeka. Stoga se aliskiren može uzimati sa ili bez hrane. Aliskiren se umjereno veže za proteine ​​plazme (47-51%), neovisno o koncentraciji. Poluvrijeme eliminacije aliskirena je 40 sati (varira od 34 do 41 sat). Izlučuje se uglavnom nepromijenjen kroz crijeva (91%). Oko 1,4% progutane doze metabolizira se uz sudjelovanje izoenzima CYP3A4. Nakon oralne primjene, oko 0,6% aliskirena izlučuje se putem bubrega. Pri primjeni aliskirena u bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba doze lijeka. Farmakokinetika aliskirena ne mijenja se značajno u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh rezultat 5-9).

interakcija lijekova. Vjerojatnost interakcije aliskirena s drugim lijekovima je mala.Kada se aliskiren koristi s jednim od sljedećih lijekova, njegov Cmax ili AUC može se promijeniti: valsartan (smanjenje za 28%), metformin (smanjenje za 28%), amlodipin (povećanje za 29%), cimetidin (povećanje od 19%). Budući da je u eksperimentalnim studijama utvrđeno da P-glikoprotein (membranski nosač molekula) igra važnu ulogu u regulaciji apsorpcije i distribucije aliskirena, moguće je promijeniti farmakokinetiku potonjeg kada se koristi istodobno s tvarima koje inhibiraju P -glikoprotein (ovisno o stupnju inhibicije). Nije bilo značajne interakcije aliskirena sa slabo ili umjereno aktivnim inhibitorima P-glikoproteina, kao što su atenolol, digoksin, amlodipin i cimetidin. Uz istovremenu primjenu s aktivnim inhibitorom P-glikoproteina atorvastatinom (u dozi od 80 mg / dan) u stanju ravnoteže, zabilježeno je povećanje AUC i C max aliskirena (doza od 300 mg / dan) za 50%. Uz istovremenu primjenu aktivnog inhibitora P-glikoproteina ketokonazola (200 mg) i aliskirena (300 mg), uočeno je povećanje Cmax potonjeg za 80%. U eksperimentalnim studijama, istovremena primjena aliskirena s ketokonazolom dovela je do povećanja apsorpcije potonjeg iz gastrointestinalnog trakta i smanjenja njegovog izlučivanja sa žučom. Promjene u koncentraciji aliskirena u plazmi kada se koristi istodobno s ketokonazolom ili atorvastatinom očekuju se u rasponu koncentracija određenih povećanjem doze aliskirena za 2 puta. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima dokazana je sigurnost aliskirena u dozi od 600 mg i povećanje maksimalne preporučene terapijske doze za 2 puta. Kada se aliskiren koristi zajedno s ketokonazolom ili atorvastatinom, nije potrebna prilagodba doze aliskirena. Kada se koristi s tako visoko aktivnim inhibitorom P-glikoproteina kao što je ciklosporin (200 i 600 mg), zdravi pojedinci su pokazali povećanje C max i AUC aliskirena (75 mg) za 2,5 odnosno 5 puta (ne preporučuje se primjena aliskiren istovremeno s ciklosporinom). Istodobnom primjenom aliskirena s furosemidom dolazi do smanjenja AUC i Cmax furosemida za 28%, odnosno 49%. Kako bi se spriječilo moguće zadržavanje tekućine pri propisivanju aliskirena zajedno s furosemidom na početku i tijekom liječenja, potrebno je prilagoditi dozu furosemida ovisno o kliničkom učinku. Potreban je oprez kada se aliskiren koristi istodobno s kalijevim solima, diureticima koji štede kalij, nadomjescima kuhinjske soli koji sadrže kalij ili bilo kojim drugim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju kalija u krvi.

Nuspojava. Iz probavnog sustava: često - proljev. Dermatološke reakcije: ponekad - kožni osip Sa strane laboratorijskih parametara: rijetko - blago smanjenje koncentracije hemoglobina i hematokrita (u prosjeku za 0,05 mmol / l i 0,16%, respektivno), što nije zahtijevalo prekid liječenja, blagi porast koncentracije kalija u krvnom serumu (0,9% u usporedbi s 0,6% s placebom). Alergijske reakcije: u nekim slučajevima - angioedem.

Kontraindikacije i ograničenja. Kontraindikacije: djeca i adolescenti mlađi od 18 godina, trudnoća, laktacija (dojenje), preosjetljivost na aliskiren. Primjena tijekom trudnoće i laktacije (dojenje) je kontraindicirana.

Učinkovitost i sigurnost aliskirena nisu utvrđene u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici).

Učinkovitost i sigurnost aliskirena nije utvrđena: u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin >150 µmol/l za žene i >177 µmol/l za muškarce i/ili brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min), s nefrotskim sindromom, renovaskularnom hipertenzijom i tijekom redovnog postupka hemodijalize.

Uz oprez, alisikiren treba primjenjivati ​​u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jednog bubrega, šećernom bolešću, sniženim BCC-om, hiponatrijemijom, hiperkalemijom ili u bolesnika nakon transplantacije bubrega.

Učinkovitost i sigurnost aliskirena nije utvrđena: u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (serumski kreatinin >150 µmol/l za žene i >177 µmol/l za muškarce i/ili brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min), s nefrotskim sindromom, renovaskularnom hipertenzijom i tijekom redovitog postupka hemodijalize, kao i u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre (više od 9 bodova na Child-Pugh ljestvici), u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom renalnih arterija ili stenozom arterija jednog bubrega.

U bolesnika sa šećernom bolešću tijekom terapije aliskirenom u kombinaciji s ACE inhibitorom došlo je do povećanja učestalosti hiperkalijemije (5,5%). Pri primjeni aliskirena i drugih lijekova koji utječu na RAAS u bolesnika sa šećernom bolešću potrebno je redovito pratiti sastav elektrolita krvne plazme i funkciju bubrega.

U pozadini terapije aliskirenom moguće je povećanje koncentracije kalija, kreatinina i dušika ureje u krvi, što je karakteristično za lijekove koji utječu na RAAS. Na početku liječenja aliskirenom u bolesnika sa smanjenim BCC-om i/ili hiponatrijemijom (uključujući i na pozadini visokih doza diuretika), moguća je simptomatska arterijska hipotenzija. Prije uporabe potrebno je izvršiti korekciju kršenja ravnoteže vode i soli. U bolesnika sa smanjenim BCC-om i/ili hiponatrijemijom, liječenje treba provoditi pod strogim liječničkim nadzorom.

Djelovanje inhibitora renina aliskirena (trgovački naziv Rasilez) usmjereno je na snižavanje krvnog tlaka. Zaustavlja lanac transformacija angiotenzina i potiče širenje arterija. Propisuje se pacijentima s hipertenzijom, daje stabilan učinak. Može se preporučiti za istodobni dijabetes melitus, pretilost i nefropatiju.

📌 Pročitajte ovaj članak

Mehanizam djelovanja inhibitora renina

Sa smanjenjem volumena cirkulirajuće krvi ili njegovom nedovoljnom opskrbom bubrežnih arterija (spazam, ateroskleroza), renin se počinje proizvoditi u bubrezima. Pokreće lanac biokemijskih reakcija sekvencijalne transformacije - angiotenzinogen-angiotenzin 1-angiotenzin 2. Upravo je posljednji peptid jak vazokonstriktor, koji:

• izaziva oslobađanje adrenalina, norepinefrina i dopamina od strane nadbubrežnih žlijezda;
• potiče oslobađanje kateholamina iz živčanih završetaka;
• povećava stvaranje aldosterona (zadržava natrij i vodu);
• aktivira sintezu tvari koje pospješuju upalni odgovor i procese zamjene funkcionalnih stanica vezivnim tkivom (fibroza i skleroza).

Kao rezultat svih ovih radnji, razina krvi raste. Aliskiren (izravni inhibitor renina) ima vrlo važnu značajku koja ga razlikuje od ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora.

Sa smanjenjem količine angiotenzina 2, bubrezi, mehanizmom povratne sprege, povećavaju stvaranje renina. Rasilez inhibira aktivnost renina, prekidajući ovaj začarani krug, što dovodi do značajnog smanjenja rizika od akutnih poremećaja cirkulacije.

Kako izravni inhibitor renina pomaže kod hipertenzije?

Dokazano je da Rasilez snižava krvni tlak tijekom dana, uključujući i opasno vrijeme za vaskularne nesreće - rane jutarnje sate. Nakon 10-15 dana, gotovo svi pacijenti imaju hipotenzivnu reakciju, vraćaju se normalne vrijednosti hemodinamskih parametara. Ovaj se učinak ne mijenja tijekom cijele godine, uz redovitu upotrebu.

Nakon prekida uzimanja lijeka, tlak glatko raste tijekom 4-6 tjedana do početnih vrijednosti bez oštrih skokova i povećanja aktivnosti renina. Mjesec dana nakon prestanka uzimanja, pokazatelji i dalje ostaju smanjeni.

Prva doza Rasileza ne uzrokuje pretjerani pad i povećanje tlaka kao odgovor na dilataciju arterija. Lijek se koristi kao monoterapija iu kombinaciji s ACE inhibitorima, blokatorima angiotenzinskih receptora, kalcijevim kanalima, diureticima.

Indikacije za imenovanje Rasileza

Lijek se preporučuje za hipertenziju i simptomatsku arterijsku hipertenziju. Omogućuje vam postizanje preporučene razine krvnog tlaka s popratnim dijabetesom bez rizika od povećanja razine glukoze u krvi. Veličina hipotenzivnog učinka ne ovisi o tjelesnoj težini, dobi, spolu bolesnika.

Rasilez se dobro podnosi s,. U liječenju bolesnika sa šećernom bolešću kompliciranom nefropatijom, zabilježeno je smanjenje gubitka proteina u urinu.

Režim doziranja

Namjena lijeka je za samoterapiju, također je uključena u kompleksno liječenje kako bi se pojačao hipotenzivni učinak drugih lijekova. Tablete se piju jednom dnevno, prvo 150 mg, zatim nakon 2 tjedna upotrebe, ako je rezultat nezadovoljavajući, doza se povećava na 300 mg dnevno. Jelo ne utječe na apsorpciju Rasileza. Preporučljivo je koristiti lijek svaki dan u isto vrijeme.

Za starije osobe i u slučaju oštećenja funkcije jetre i bubrega (blage do umjerene) nije potrebna prilagodba doze.

Kontraindikacije

Ne preporuča se primjena Rasileza kod utvrđene nepodnošljivosti na sastojke tableta ili teške bubrežne i jetrene insuficijencije. S oprezom se propisuje pacijentima s takvim dijagnozama:

• nefrotski sindrom;
• sužavanje jedne ili dvije arterije bubrega;
• dekompenzirani tijek dijabetes melitusa;
• smanjeni volumen cirkulirajuće krvi i sadržaj natrija;
• povećana koncentracija kalija u krvi;
• zatajenje bubrega koje zahtijeva redovitu hemodijalizu.

Nema podataka o sigurnosti primjene kod solitarnog bubrega, nakon transplantacije bubrega, u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Jesu li inhibitori renin-angiotenzinskog sustava opasni tijekom trudnoće

Utvrđeno je da uzimanje lijekova koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron kod trudnica dovodi do poremećaja razvoja fetusa i teškog stanja novorođenčadi. To povećava rizik od patologija koje mogu uzrokovati njihovu smrt. U tom smislu, pri propisivanju lijeka u reproduktivnoj dobi, pacijente treba obavijestiti o potrebi pouzdane kontracepcije tijekom terapije.

Ako je ipak došlo do trudnoće, lijek treba odmah prekinuti. Zbog nedovoljno podataka o prodiranju aliskirena u majčino mlijeko, smatra se da je kontraindiciran tijekom dojenja.

Nuspojave

Jedna od prednosti Rasileza je njegova dobra podnošljivost i relativna sigurnost. Najčešće, pacijenti imaju kožni osip, svrbež i proljev. Sadržaj hemoglobina blago se smanjuje, a povećava se razina kalija u krvi. Ova stanja su blaga i ne zahtijevaju dodatno liječenje ili prekid uzimanja lijeka. U pozadini dugotrajne terapije nije bilo promjena u metabolizmu ugljikohidrata ili lipida, sadržaju mokraćne kiseline.

Cijena i analozi inhibitora renina

Rasilez proizvodi Novartis Pharma (Švicarska) u tabletama od 150 i 300 mg. Pakiranje može sadržavati 14 i 28 komada. Prema dostavljenim podacima, prosječna cijena lijeka je:

• tablete 150 mg broj 28 - 3100 rubalja;
• tablete 300 mg br. 28 - 3450 rubalja, 1560 grivna.

Među registriranim lijekovima u Rusiji i Ukrajini nema drugih lijekova koji sadrže aliskiren. Dio je kombiniranih lijekova trgovačkih naziva:

• Co-Rasilez (sadrži 150 ili 300 mg aliskirena i 12,5 ili 25 mg hidroklorotiazida);
• Rasilam (uz 150 ili 300 mg aliskirena, tableta sadrži 5 ili 10 mg amlodipina).

Izravni inhibitori renina koriste se za liječenje hipertenzije. Predstavnik ove skupine lijekova je Rasilez. Pomaže učinkovito i sigurno sniziti krvni tlak. Koristi se u slučaju nedovoljne učinkovitosti glavnih antihipertenzivnih lijekova kao monolijek ili uključen u kombiniranu terapiju. Dobro se podnosi, ne remeti metaboličke procese, nema povratnog sindroma nakon otkazivanja.

Kontraindicirano u trudnoći i teškom oštećenju funkcije bubrega ili jetre. Ima visoku cijenu, nema potpunih analoga u lancima ljekarni.

Koristan video

Pogledajte video o sustavu renin-angiotenzin-aldosteron:

Pročitajte također

Moderni, najnoviji i najbolji lijekovi za liječenje hipertenzije omogućuju vam da kontrolirate svoje stanje s najmanje posljedica. Koje lijekove izbora propisuju liječnici?

Sartani i pripravci koji ih sadrže propisuju se, ako je potrebno, za smanjenje tlaka. Postoji posebna klasifikacija lijekova, a također su podijeljeni u skupine. Možete odabrati kombiniranu ili najnoviju generaciju ovisno o problemu.

Liječnik će u gotovo 100% slučajeva propisati adrenoblockere za hipertenziju. Neki od korištenih mogu biti zabranjeni. Koje će lijekove propisati - alfa ili beta blokatore?

U liječenju hipertenzije, neki lijekovi uključuju tvar eprosartan, čija uporaba pomaže u normalizaciji krvnog tlaka. Utjecaj se uzima kao osnova u takvom lijeku kao što je Teveten. Postoje analozi sa sličnim učinkom.

Tlak se pod stresom može promijeniti i prema gore i prema dolje. Zašto se to događa? Koje lijekove uzeti za visoki ili niski krvni tlak?

Lijek enalapril za hipertenziju pomaže mnogim pacijentima. Postoje slični ACE inhibitori koji ga mogu zamijeniti tijekom liječenja - kaptopril, Enap. Koliko često uzimati tlak?