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Inibitori diretti della renina - una nuova classe di farmaci antipertensivi: potenziali opportunità e prospettive

Secondo i concetti classici, il sistema renina-angiotensina (RAS) svolge un ruolo chiave nella regolazione della pressione sanguigna e dell'equilibrio idrico ed elettrolitico. Gli studi degli ultimi decenni hanno dimostrato la grande importanza di aumentare l'attività della RAS nella formazione e nella progressione dell'ipertensione arteriosa (AH), dell'insufficienza cardiaca (HF), della malattia renale cronica (CKD) e dell'aterosclerosi sistemica. Inoltre, RAS è direttamente coinvolto nei processi di crescita e differenziazione dei tessuti, modulazione dell'infiammazione e dell'apoptosi, nonché nel potenziamento della sintesi e della secrezione di un certo numero di sostanze neuroumorali. L'angiotensina II è il principale conduttore che fornisce quasi tutti gli effetti noti della RAS. Quest'ultimo realizza i suoi effetti tonici attraverso la stimolazione di specifici recettori. È stato stabilito che l'attivazione dei recettori AT 1 e AT 2 porta a risultati opposti. I recettori AT 1 provocano un effetto vasocostrittore, stimolano il rilascio di vasopressina, aldosterone, endotelina, norepinefrina, fattore di rilascio della corticotropina. Il ruolo fisiologico dei recettori AT 3 -, AT 4 - e AT x continua ad essere studiato.

Nella ricerca in vitro e in vivoè stato riscontrato che l'angiotensina II promuove l'accumulo di matrice di collagene, la produzione di citochine, molecole adesive, l'attivazione del sistema di segnalazione intracellulare (più cascate di segnalazione intracellulare) attraverso la stimolazione della protein chinasi attivata dal mitogeno (proteina attivata dal mitogeno), tirosina chinasi e vari fattori di trascrizione.

Numerosi studi hanno confermato il coinvolgimento dell'attivazione di RAS nei processi di rimodellamento cardiaco. Pertanto, grande importanza è attribuita alla partecipazione dell'angiotensina II alla formazione dell'ipertrofia patologica del ventricolo sinistro (LV), che è associata non solo ad un aumento della massa miocardica, ma è anche associata a cambiamenti qualitativi nel cardiomiocita e all'accumulo di matrice di collagene extracellulare. L'angiotensina II promuove direttamente un aumento dell'espressione dei geni del fenotipo fetale, come i geni per le catene pesanti della β-miosina, l'α-actina scheletrica e il fattore natriuretico atriale. Un aumento dell'espressione delle isoforme fetali delle proteine ​​​​contrattili porta ad un aumento della massa del ventricolo sinistro, seguito da una diminuzione del primo rilassamento e quindi della funzione di pompaggio totale del cuore. Inoltre, l'angiotensina II promuove l'espressione di geni immediatamente precoci o fetali, come jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, responsabili dell'intensità della sintesi proteica intracellulare. E sebbene il ruolo dell'attivazione di questi geni non sia del tutto chiaro, molti ricercatori associano l'aumento della loro espressione a una violazione della cascata di segnalazione intracellulare e all'attivazione del metabolismo di tipo fetale.

È stato stabilito che l'angiotensina II può anche svolgere un ruolo centrale nei processi di rimodellamento arterioso, intensificazione dello stress ossidativo e apoptosi. Inoltre, l'angiotensina II può prendere parte alla formazione e alla progressione dell'ipertensione arteriosa, dell'insufficienza cardiaca, del danno vascolare aterosclerotico, delle nefropatie diabetiche e non diabetiche, dell'angiopatia nel diabete mellito, dell'eclampsia delle donne in gravidanza, del morbo di Alzheimer e di molte altre malattie.

Va notato che l'effetto avverso dell'angiotensina II sulla progressione delle malattie cardiovascolari è indipendente dal suo effetto vasopressore. Tuttavia, il coinvolgimento della maggior parte dei meccanismi molecolari e cellulari dell'ASD nella progressione delle malattie cardiovascolari è stato confermato in studi sperimentali, o in vitro. A questo proposito, il significato clinico e prognostico di molti di essi deve ancora essere stabilito.

Pertanto, l'angiotensina II sembra essere l'anello centrale in una complessa cascata di attivazione RAS che ha un impatto negativo sulle caratteristiche strutturali e funzionali del sistema cardiovascolare. Allo stesso tempo, la secrezione di renina è il primo e più importante passo per aumentare la sintesi di angiotensina I, angiotensina II e altri prodotti della cascata RAS nel suo complesso. Inoltre, l'attuazione di tutti gli effetti successivi della RAS è modulata dall'influenza della renina su specifici recettori. Questi ultimi sono presenti non solo nel tessuto mesangiale dei reni, come precedentemente ipotizzato, ma anche nel subendotelio delle arterie, comprese quelle renali e coronariche. La renina ha un'elevata affinità per la formazione di un legame specifico con i propri recettori. La renina legata al recettore induce una serie di processi intracellulari che determinano un aumento della produzione di angiotensina II. Va notato che il tipo descritto di recettori ha la capacità di legare la prorenina con la successiva attuazione dei processi di attivazione della sintesi dell'angiotensina II. È ormai accertato che la prorenina è un potente predittore dell'insorgenza di complicanze microvascolari nel diabete mellito, sebbene il meccanismo alla base di questo processo non sia completamente compreso. A questo proposito, la restrizione dell'attività dei componenti RAS è considerata un metodo efficace di intervento farmacologico nella progressione delle malattie cardiovascolari.

Va notato che negli ultimi anni il controllo farmacologico dell'attività RAS è stato effettuato nella direzione di limitare la produzione di angiotensina II a causa dell'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina, del blocco dei recettori dell'angiotensina II e dell'aldosterone e anche a causa di la restrizione della secrezione di renina, principalmente attraverso l'uso di beta-bloccanti. Allo stesso tempo, numerosi studi hanno dimostrato che un'adeguata riduzione dell'attività RAS è postulata piuttosto che effettivamente raggiunta. È stato stabilito che l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) o antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARA) è spesso associato all'attivazione di percorsi alternativi di attivazione RAS. Pertanto, per gli ACE inibitori, ciò è associato ad un aumento dell'attività delle chimasi e delle proteasi tissutali, nonché della secrezione di renina e aldosterone, e per ARA, con un aumento della sintesi di angiotensina II e aldosterone senza un corrispondente aumento nel pool di bradichinina endogena. In senso clinico, questo fenomeno si manifesta nel cosiddetto fenomeno di fuga degli effetti antiipertensivi e organoprotettivi dei bloccanti RAS durante il loro uso a lungo termine. I tentativi di superare questo fenomeno includono l'uso di combinazioni "ACE inibitore + ARA", "ACE inibitore + beta-bloccante", "ACE inibitore + spironolattone (eplerenone)". L'emergere di inibitori diretti della renina (RIR), che riducono la secrezione di quest'ultimo e limitano l'intensità della produzione di angiotensina II, è stato considerato come un possibile modo per ottenere un controllo più completo sull'attività RAS e superare il fenomeno di fuga.

I cirene sono una nuova classe di farmaci antipertensivi

I primi PIR (enalkiren, remicren, zankiren) sono stati sintetizzati a metà degli anni '70 del secolo scorso, e dalla fine degli anni '80 sono disponibili risultati clinici riguardanti il ​​loro utilizzo in volontari sani e pazienti con ipertensione. Allo stesso tempo, i ricercatori hanno incontrato una serie di difficoltà, principalmente associate alla biodisponibilità estremamente bassa del PIR nel tratto gastrointestinale (inferiore a 2), alla breve emivita e alla bassa stabilità dei componenti sotto forma di compresse, che hanno limitato significativamente la potenziale potenziale terapeutico dei cirene in generale. A questo proposito, per molto tempo i cirene non sono stati considerati una classe promettente di farmaci antipertensivi, soprattutto da quando gli anni '90 del secolo scorso sono stati il ​​​​periodo di massimo splendore degli ACE-inibitori e la fine del millennio - ARA. Il primo successo per kirens è arrivato solo dopo la sintesi di CGP 60536, un inibitore non peptidico della renina a basso peso molecolare adatto alla somministrazione orale, chiamato aliskiren. Ad oggi, il farmaco ha superato tutte le fasi degli studi clinici e dall'aprile 2007 è raccomandato per il trattamento dell'ipertensione negli Stati Uniti e nei paesi dell'Unione Europea.

Effetti farmacocinetici e farmacodinamici di aliskiren

Aliskiren ha proprietà fisico-chimiche favorevoli, tra cui un'elevata solubilità (> 350 mg / ml a pH = 7,4) e idrofilia, che migliora significativamente la biodisponibilità del farmaco. In condizioni sperimentali, è stato riscontrato che dopo l'assunzione della prima dose, il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo 1-2 ore, la biodisponibilità è nell'intervallo del 16,3% e l'emivita è di 2,3 ore. In volontari sani, le proprietà farmacocinetiche del farmaco sono state valutate nell'intervallo di dosi da 40 a 1800 mg/die. . Si è scoperto che la concentrazione plasmatica di aliskiren aumenta progressivamente dopo la somministrazione di dosi comprese tra 40 e 640 mg/die, raggiungendo un massimo dopo 3-6 ore.L'emivita media è di 23,7 ore. Inoltre, la stabilità del contenuto plasmatico di aliskiren si osserva dopo 5-8 giorni di somministrazione continua. Inoltre, i ricercatori hanno notato la capacità del farmaco di moderare il cumulo se usato a dosi elevate, nonché la presenza di una dipendenza diretta del livello di biodisponibilità dall'assunzione di cibo. Va notato che le caratteristiche farmacocinetiche di aliskiren non dipendono dalla glicemia a digiuno e dalla concentrazione plasmatica di emoglobina glicosilata. Inoltre, il farmaco ha un profilo cinetico comparabile in rappresentanti di diverse razze e gruppi etnici. Aliskiren si lega moderatamente alle proteine ​​plasmatiche e l'intensità di questa interazione non dipende dalla sua concentrazione plasmatica. L'eliminazione del farmaco viene effettuata invariata principalmente con la bile, l'escrezione urinaria è inferiore all'1%. Le caratteristiche del farmaco sono la bassa competizione con altri farmaci per la connessione con le proteine ​​​​del plasma sanguigno e l'assenza della necessità di degradazione sui citocromi del sistema P450. Aliskiren in un ampio intervallo di dosi non ha un effetto clinicamente significativo sul metabolismo di warfarin, lovastatina, atenololo, celecoxib, cimetidina e digossina. Inoltre, il farmaco alla dose giornaliera di 300 mg per via orale non modifica il profilo farmacocinetico di altri farmaci antiipertensivi quali ramipril (10 mg/die), amlodipina (10 mg/die), valsartan (320 mg/die), idroclorotiazide (25 mg/giorno).

Aliskiren è un inibitore non peptidico altamente selettivo della sintesi della renina, superiore a questo riguardo ad altri rappresentanti di questa classe. Il farmaco non ha un ulteriore effetto inibitorio su altre aspartato peptidasi, come la catepsina D e la pepsina, né in condizioni sperimentali né cliniche. Inoltre, l'aliskiren determina un blocco significativo della secrezione di renina anche a dosi relativamente basse e con biodisponibilità limitata.

I primi studi di fase 1 e 2 hanno dimostrato che il farmaco promuove un blocco efficace del RAS e una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa sistemica. Pertanto, nei volontari sani, il farmaco, se assunto una volta, rispetto al placebo, porta a una riduzione di quasi l'80% della concentrazione iniziale di angiotensina II, sebbene il contenuto di renina nel plasma diminuisca di oltre dieci volte. Un aumento del tempo di osservazione da uno a otto giorni con l'uso continuo continuato di aliskiren ha contribuito alla conservazione del blocco RAS profondo dovuto alla riduzione del pool plasmatico di angiotensina II del 75% rispetto al livello iniziale. Alla dose di 160 mg/die, aliskiren ha lo stesso effetto depressivo sulla concentrazione plasmatica di angiotensina II, così come l'ACE-inibitore enalapril alla dose di 20 mg/die. Inoltre, a dosi superiori a 80 mg/die, il farmaco contribuisce a una significativa regressione del contenuto plasmatico di aldosterone (Nussberger et al., 2002).

In una coorte di pazienti con ipertensione, durante quattro settimane di terapia, aliskiren alla dose di 75 mg/die ha portato a una riduzione dell'attività della renina plasmatica (PAR) del 34 ± 7% rispetto al livello iniziale; dopo aver aumentato la dose a 150 mg/giorno, il farmaco ha contribuito a una diminuzione del PAR del 27 ± 6% entro la fine dell'ottava settimana di uso continuo. Va notato che l'iniziale diminuzione significativa dell'attività della renina nel plasma sanguigno è accompagnata dal suo graduale aumento, che non raggiunge il livello iniziale. È importante che questo fenomeno non sia accompagnato da una perdita dell'effetto antiipertensivo del farmaco. Tuttavia, la possibilità di realizzare il fenomeno della "fuga" della secrezione di renina dall'influenza di aliskiren ha portato alla necessità di proseguire la ricerca nella direzione di valutare le prospettive di efficacia della combinazione di PIR e ARA, che sono anche in grado di riducendo l'attività della renina plasmatica. Pertanto, in un piccolo studio crossover pilota, è stato riscontrato che aliskiren alla dose di 300 mg/die è superiore a valsartan alla dose di 160 mg/die in relazione alla riduzione dell'attività della renina plasmatica. Allo stesso tempo, la combinazione di aliskiren e valsartan a metà dose giornaliera è risultata preferibile rispetto all'uso isolato di ciascuno dei farmaci per la capacità di bloccare l'attività del RAS. Ciò ha comportato una diminuzione più profonda non solo della PAR, ma anche dei livelli di angiotensina II e angiotensina II. I ricercatori hanno concluso che entrambi i farmaci hanno avuto un effetto sinergico sull'attività RAS. Dati simili sono stati ottenuti da O'Brien et al. (2007) quando si utilizza aliskiren (150 mg/die) in combinazione con idroclorotiazide, ramipril o irbesartan in pazienti con ipertensione da lieve a moderata. Si è scoperto che aliskiren ha contribuito a una significativa riduzione del PAR del 65% (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Pertanto, l'aliskiren è in grado di eseguire un blocco piuttosto grave della RAS, che è accompagnato dagli effetti clinici attesi sotto forma di riduzione del tono vascolare e diminuzione della pressione arteriosa sistemica. Tuttavia, il farmaco non è privo di qualità fondamentalmente negative, principalmente associate all'attuazione del fenomeno della "fuga" del PAR, che in linea di principio è tipico di tutti i farmaci che mediano il loro effetto farmacodinamico mediante il blocco cronico del RAS. È stato stabilito che le preoccupazioni teoriche relative a una diminuzione dell'efficacia di aliskiren dovuta al ripristino della secrezione di renina o alla presenza di una sindrome da astinenza dopo un improvviso rifiuto del trattamento non sono confermate da osservazioni cliniche.

Risultati dei principali studi clinici sull'uso di aliskiren in pazienti con ipertensione arteriosa

Gli studi sull'efficacia clinica di aliskiren miravano a ottenere prove dell'esistenza dei suoi vantaggi in termini di potenziale antipertensivo e capacità di realizzare un effetto benefico sugli organi bersaglio, rispetto al placebo, con altri rappresentanti di farmaci antipertensivi, inclusi ACE inibitori e ARB.

Confrontando il potenziale terapeutico di aliskiren con altri rappresentanti di farmaci antipertensivi, si è scoperto che il farmaco in dosi di 75, 150, 300 mg al giorno è efficace quanto l'idroclorotiazide in dosi di 6,25; 12,5 e 25 mg al giorno. Allo stesso tempo, nei pazienti con ipertensione lieve e moderata, la frequenza di raggiungimento del livello target di pressione sanguigna quando si utilizzava aliskiren alla dose di 75 mg / die era del 51,9% e quando la dose giornaliera veniva aumentata a 300 mg - 63,9 %. Secondo Sika et al. (2006) al fine di ottenere un adeguato controllo dell'entità dell'ipertensione in quasi il 45% dei pazienti con pressione arteriosa lieve e moderata che hanno ricevuto aliskiren alla dose giornaliera di 150-300 mg, si è reso necessario prescrivere anche un diuretico. È stato stabilito che aliskiren in dosi variabili (37,5; 75; 150; 300 mg per via orale una volta) mostra la capacità di ridurre la pressione arteriosa sistemica in modo dose-dipendente. Allo stesso tempo, la gravità dell'effetto antipertensivo di aliskiren nell'intervallo di dosaggio di 75-300 mg/die era equivalente a 100 mg/die di losartan. Secondo Graman et al. (2005), aliskiren alla dose di 150 mg/die era simile per efficacia e sicurezza all'irbesartan alla stessa dose. In uno studio incrociato randomizzato controllato della durata di 8 settimane che ha coinvolto 1123 pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la monoterapia con aliskiren a dosi variabili di 75, 150 e 300 mg al giorno si è dimostrata efficace quanto la monoterapia con valsartan a dosi di 80, 160 e 320 mg al giorno. Allo stesso tempo, l'uso combinato di aliskiren e valsartan ha un effetto sinergico sul grado di riduzione della pressione arteriosa e supera l'efficacia di ciascun componente di questa combinazione sotto forma di monoterapia.

Weir et al. (2006) in una meta-analisi di otto RCT (n = 8570) hanno rilevato che tra i pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la monoterapia con aliskiren (75-600 mg/die) porta a una diminuzione dose-dipendente della pressione arteriosa, indipendentemente dall'età e sesso dei pazienti.

In generale, va notato che aliskiren è efficace nel ridurre la pressione arteriosa ambulatoriale e nelle 24 ore, così come dosi equivalenti di altri farmaci antipertensivi, e può essere leggermente più efficace delle dosi abitualmente utilizzate di ACE-inibitori e sartani. Quest'ultima circostanza può essere dovuta alla lunga emivita di aliskiren, grazie alla quale si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa al mattino. È probabile che questo fatto abbia un serio significato clinico nella prevenzione degli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari.

Qualità organoprotettive di aliskiren

È stato stabilito che il blocco cronico della RAS nei pazienti con AH contribuisce al miglioramento degli esiti clinici non solo a causa della riduzione della pressione arteriosa, ma anche, possibilmente, a causa di un'efficace protezione degli organi. Allo stesso tempo, è ampiamente discusso il contributo delle proprietà intrinseche dei farmaci antipertensivi alla riduzione del valore globale del rischio cardiovascolare. Si ritiene che sia l'attuazione del controllo sul valore della pressione arteriosa il principale determinante nell'attuazione degli effetti di protezione dell'organo della terapia antipertensiva. Tuttavia, i PIR hanno il potenziale per avere effetti benefici sugli organi bersaglio e sugli esiti clinici. Si presume che aliskiren possa avere un effetto di protezione degli organi attraverso l'inibizione di specifici recettori della renina presenti nel tessuto mesangiale dei reni, nel subendotelio delle arterie renali e coronarie. Inoltre, vi sono prove di un effetto benefico di aliskiren sull'attività della RAS renale locale.

L'esperimento ha dimostrato la capacità di aliskiren di indurre vasodilatazione delle arterie renali e aumentare la diuresi minuto, portare all'inversione dell'albuminuria e contribuire anche alla riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra. Allo stesso tempo, le qualità reno- e cardioprotettive di aliskiren erano paragonabili a quelle di valsartan.

Negli studi clinici, aliskiren ha mostrato un effetto positivo sulla riduzione dell'albuminuria, la prevenzione di una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare e un aumento della creatinina plasmatica. Inoltre, l'attività nefroprotettiva del farmaco non era inferiore all'ARA losartan. Inoltre, aliskiren è in grado di ridurre la gravità dell'attivazione pro-infiammatoria e neuroumorale non solo nell'esperimento, ma anche in ambito clinico. È stata dimostrata la possibilità di invertire l'ipertrofia ventricolare sinistra con la somministrazione a lungo termine di aliskiren e il potenziamento di questo effetto con l'aggiunta di losartan.

Tollerabilità e sicurezza di aliskiren in monoterapia e in somministrazione di associazione

Aliskiren ha mostrato un'elevata sicurezza sia nei volontari sani durante gli studi di prima fase che nei pazienti con ipertensione. La frequenza degli effetti collaterali indesiderati o delle reazioni avverse che hanno portato i pazienti a rifiutarsi di continuare lo studio è stata paragonabile a quella dei gruppi placebo. Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati affaticamento, mal di testa, vertigini e diarrea. Va notato che l'incidenza degli effetti collaterali dipende dalla dose del farmaco. È importante che aliskiren non influisca sul metabolismo della bradichinina endogena e della sostanza P, quindi il farmaco non porta alla manifestazione di tosse e angioedema tanto spesso quanto gli ACE-inibitori. In generale, la tollerabilità di aliskiren è paragonabile a quella di ARA e placebo.

Aliskiren non solo è ben tollerato dai pazienti con insufficienza epatica, ma ha anche un profilo farmacocinetico indipendente dalla gravità dell'insufficienza epatica. Esistono dati sulla sicurezza di aliskiren nei pazienti con insufficienza renale, diabete mellito, obesità, sindrome metabolica e insufficienza cardiaca, nonché nei gruppi di età più avanzata. Tuttavia, esiste un potenziale rischio di deterioramento della funzione renale sullo sfondo dell'uso di aliskiren in monoterapia o in combinazione con ARA in pazienti con stenosi dell'arteria renale, durante l'anestesia parenterale, nonché in una coorte di individui che ricevono COX-2 inibitori.

In conclusione, va notato che una nuova classe di farmaci antipertensivi merita sicuramente attenzione. Tuttavia, l'efficacia clinica di PIR e aliskiren in particolare richiede ulteriori ricerche per aumentare la quantità di prove riguardanti possibili effetti benefici sugli organi bersaglio. La quantità di dati esistenti riguardanti le prospettive per l'uso del PIR nel trattamento non solo dell'ipertensione, ma anche dello scompenso cardiaco e del diabete mellito, è attualmente limitata. Tuttavia, l'elevata sicurezza, la buona tollerabilità, il profilo terapeutico favorevole e la possibilità di un'ampia combinazione con vari farmaci ci consentono di sperare che i PIR prendano il loro giusto posto tra i farmaci antipertensivi.

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Ricevuto il 10.03.2014

Vasiliev Aleksandr Petrovich, dott. miele. Sci., Capo ricercatore, Dipartimento di ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica, Dipartimento scientifico di cardiologia clinica, Sezione dell'istituto di bilancio dello Stato federale "Istituto di ricerca di cardiologia" della Sezione siberiana dell'Accademia russa delle scienze mediche "Tyumen Cardiology Center".

Indirizzo: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail protetta] Streltsova Nina Nikolaevna, ricercatrice, dipartimento di ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica, dipartimento scientifico di cardiologia clinica, filiale dell'istituto di bilancio dello Stato federale "Istituto di ricerca di cardiologia" della filiale siberiana dell'Accademia russa delle scienze mediche "Tyumen Cardiology Center". Indirizzo: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail protetta]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

SULLE POSSIBILITÀ DI APPLICAZIONE DELL'INIBITORE DIRETTO DEL RENIN ALISKIRENE PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE SOCIALMENTE SIGNIFICATIVE

AF Kolpakov

FSBI "Istituto di progettazione e tecnologia di ingegneria informatica" SB RAS, Novosibirsk

E-mail: [e-mail protetta]

PROSPETTIVE PER L'UTILIZZO DELL'INIBITORE DIRETTO DEL RENIN ALISKIREN PER IL TRATTAMENTO DI MALATTIE SOCIALMENTE SIGNIFICATIVE

Design Technological Institute of Digital Techniques SB RAS, Novosibirsk

La revisione analizza i risultati di studi randomizzati sull'efficacia e la sicurezza dell'inibitore diretto della renina aliskiren nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa in combinazione con obesità, diabete mellito, menopausa e danno renale; malattia renale cronica, sindrome metabolica. È stato stabilito che l'aliskiren non ha solo effetti ipotensivi, ma anche cardio e renoprotettivi, che possono ampliare le indicazioni per il suo utilizzo.

Parole chiave: inibitore diretto della renina, efficacia e sicurezza del trattamento, effetto organoprotettivo.

Questa recensione analizza i risultati di studi randomizzati sull'efficacia e la sicurezza dell'inibitore diretto della renina aliskiren nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa associata a obesità, diabete, menopausa, insufficienza renale, malattia renale cronica e sindrome metabolica. Gli autori concludono che, insieme all'azione ipotensiva, aliskiren esercita effetti cardioprotettivi e renoprotettivi che possono ampliare le indicazioni per l'uso di questo farmaco. Parole chiave: inibitore diretto della renina, efficacia e sicurezza del trattamento, effetto organoprotettivo.

introduzione

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, le malattie non trasmissibili socialmente significative rappresentano il 63% di tutti i decessi, ovvero circa 36 milioni di decessi all'anno, causando enormi danni allo sviluppo socio-economico della maggior parte dei paesi del mondo. Nei paesi economicamente sviluppati del mondo, il posto di primo piano nella struttura della morbilità e della mortalità è occupato dalle malattie cardiovascolari (CVD), inclusa l'ipertensione arteriosa (AH). Circa il 40% della popolazione adulta della Federazione Russa ha un livello elevato di pressione sanguigna (BP). È noto che l'ipertensione è il fattore di rischio più importante per l'infarto del miocardio e l'ictus cerebrale, determinando principalmente un'elevata mortalità nel nostro Paese. Nonostante i progressi nell'efficacia del trattamento delle malattie cardiovascolari, il numero di persone con ipertensione incontrollata o resistente sta crescendo. C'è anche il problema della scarsa aderenza dei pazienti al trattamento.

Studi degli ultimi decenni hanno dimostrato il ruolo dei sistemi simpatico-surrenale e renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) nella formazione e nella progressione dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca, della malattia renale cronica e dell'aterosclerosi sistemica. Inoltre, RAAS è coinvolto nei processi di crescita e sviluppo dei tessuti, modulazione dell'infiammazione e dell'apoptosi, nonché nel potenziamento della sintesi e della secrezione di un certo numero di sostanze neuroumorali. Il collegamento chiave nel RAAS è l'enzima renina, che causa la trasformazione dell'angiotensinogeno in angiotensina I (AT1). L'AT1 viene ulteriormente convertito con l'aiuto dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) nell'angiotensina II (AT11) più attiva nell'uomo. Pertanto, il tono del RAAS nel suo insieme e, di conseguenza, la gravità degli effetti positivi e negativi associati dei suoi componenti sui tessuti bersaglio (miocardio, parete vascolare, tessuto renale), che si realizzano attraverso l'interazione con i recettori per AT1 e AT11 , così come i recettori dell'aldosterone. Se le fasi successive dell'attivazione RAAS possono essere eseguite con la partecipazione di diversi enzimi, la formazione di AT1 dall'angiotensinogeno è impossibile senza la partecipazione della renina. Concentrandosi sui risultati degli studi clinici, si può affermare che l'attività della renina plasmatica è uno dei marcatori più affidabili della prognosi infausta di CVD. Quindi, L. Sechi et al. (2008) in uno studio su 247 pazienti con AH hanno dimostrato che un aumento dell'attività della renina plasmatica predispone all'attivazione dell'emostasi endotelio-dipendente e plasmatica e, di conseguenza, aumenta la probabilità di trombosi, anche a livello del microcircolo, che esacerba naturalmente la gravità del danno d'organo bersaglio. È stata trovata una correlazione diretta tra l'attività della renina plasmatica, la concentrazione sierica di fibrinogeno, i livelli plasmatici di D-dimero e l'inibitore dell'attivatore del plasminogeno di tipo 1, nonché segni di danno cardiaco e renale ipertensivo. Inoltre, ci sono molte circostanze in cui l'attività della renina plasmatica può essere persistentemente elevata in un paziente:

Ipertensione, sindrome metabolica, diabete mellito di tipo 2, obesità addominale, malattia renale cronica. Anche i farmaci che bloccano i successivi livelli di RAAS, principalmente gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), nonché l'aumento dell'escrezione di sodio, in particolare i diuretici tiazidici, predispongono a un aumento dell'attività della renina plasmatica.

Negli ultimi anni, il controllo farmacologico sull'attività del RAAS è stato effettuato nella direzione di limitare la produzione di AT11 a causa dell'inibizione dell'ACE, del blocco dei recettori AT11 e dell'aldosterone, nonché di limitare la secrezione di renina, principalmente attraverso l'uso di p -bloccanti. Un'analisi del meccanismo d'azione dei moderni farmaci antipertensivi raccomandati come farmaci di prima linea che influenzano il RAAS ha mostrato che tutti, ad eccezione dei β-bloccanti, portano ad un aumento del livello di renina, prorenina e ACE. Pertanto, l'uso di diuretici è accompagnato da un aumento del livello di prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 nel plasma e AT11 nei tessuti. L'uso di ACE-inibitori è associato ad un aumento più pronunciato del contenuto di prorenina, renina, ACE e AT1. È stato stabilito che l'uso di bloccanti del recettore AT1 (ARB) è accompagnato dalla stimolazione di tutti i mediatori RAAS: un aumento significativo di prorenina, renina, aPf, AT1, AT11 nel plasma e AT11 nei tessuti.

Numerosi studi hanno dimostrato che un'adeguata riduzione dell'attività RAAS con ACE-inibitori, ARB o aldosterone è postulata piuttosto che effettivamente raggiunta, man mano che si sviluppa il fenomeno della "fuga". Per ovviare a questo fenomeno si utilizzano combinazioni di ACE inibitore + ARB + ​​β-bloccante, ACE inibitore + spironolattone. Pertanto, la renina è stata e rimane l'obiettivo più attraente per i farmacologi, poiché è un collegamento chiave nel RAAS.

Scopo dello studio: analizzare i dati della letteratura sull'efficacia e la sicurezza della monoterapia e della terapia di combinazione con un inibitore diretto della renina (RIR) per malattie socialmente significative come malattie cardiovascolari, malattie renali croniche, sindrome metabolica e diabete mellito.

Efficacia e sicurezza della monoterapia con aliskiren

L'emergere di PIR può essere visto come un modo per ottenere un controllo più completo dell'attività RAAS e superare il fenomeno della "fuga". Un inibitore diretto della renina, aliskiren (Novartis, Svizzera), agisce legandosi al sito attivo della molecola della renina, previene il legame della renina con l'angiotensinogeno e quindi blocca la formazione di AT1, un precursore dell'ATP. Aliskiren è stato sottoposto a studi clinici, è registrato in molti paesi del mondo, inclusa la Russia, ed è raccomandato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi.

Come risultato dell'analisi di studi clinici controllati (RCT), l'efficacia e la sicurezza di aliskiren come antipertensivo pre-

parata per la monoterapia. Pertanto, in uno studio controllato con placebo di 8 settimane, l'efficacia e la sicurezza di A sono state valutate in 672 pazienti con AH di grado I-II, è stata rivelata una diminuzione dose-dipendente di SBP e DBP. L'effetto antipertensivo del PIR persisteva per due settimane dopo la sua sospensione. Aliskiren è stato ben tollerato e l'incidenza di eventi avversi non differiva dal placebo. Un'analisi aggregata di studi clinici comprendenti 8481 pazienti che hanno ricevuto PIR in monoterapia o placebo ha mostrato che una singola dose di PIR a una dose di 150 o 300 mg al giorno ha causato una diminuzione della SBP di 12,5 e 15,2 mm Hg. Arte. rispettivamente rispetto a una diminuzione di 5,9 mm Hg. Arte. nei pazienti trattati con placebo (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Uno studio sull'effetto antipertensivo del PIR rispetto agli ACE-inibitori in pazienti con ipertensione da lieve a moderata ha rilevato quanto segue: il PIR riduce la PAS e la PAD significativamente più del ramipril. Dopo 12 settimane di trattamento, SBP e DBP tornano ai valori basali più rapidamente dopo l'interruzione di ramipril che dopo l'interruzione di aliskiren. Il confronto dell'efficacia antipertensiva di aliskiren, irbesartan e ramipril dopo una dose dimenticata ha mostrato che in questo caso la riduzione della pressione arteriosa ottenuta era significativamente maggiore nel gruppo PIR rispetto al gruppo ramipril.

Confrontando il potenziale terapeutico del PIR con quello di altri farmaci antipertensivi, è emerso che il PIR a dosi di 75, 150 e 300 mg/die è efficace quanto l'idroclorotiazide (HCT) a dosi di 6,25, 12,5 e 25 mg /giorno. giorno . Allo stesso tempo, nei pazienti con ipertensione lieve e moderata, la frequenza di raggiungimento del livello target di pressione arteriosa quando si utilizzava PIR alla dose di 75 mg / die era del 51,9% e quando la dose giornaliera veniva aumentata a 300 mg - 63,9 %. Secondo LA Sica et al. (2006), al fine di ottenere un adeguato controllo della pressione arteriosa in quasi il 45% dei pazienti con ipertensione da lieve a moderata che ricevevano aliskiren alla dose giornaliera di 150-300 mg, si è reso necessario prescrivere in aggiunta un diuretico. È stato riscontrato che la gravità dell'effetto antipertensivo di aliskiren nell'intervallo di dosaggio di 75-300 mg/die era equivalente a 100 mg/die di losartan.

Secondo uno studio di A.H. Graman et al. (2005), aliskiren alla dose di 150 mg/die ha avuto un'efficacia simile e una sicurezza paragonabile all'irbesartan alla stessa dose. In un RCT di 8 settimane che ha coinvolto 1123 pazienti con ipertensione da lieve a moderata, la monoterapia con PIR a dosi di 75, 150 e 300 mg/die si è dimostrata efficace quanto la monoterapia con valsartan a dosi di 80, 160 e 320 mg/die. giorno.giorno. M. Weir et al. (2006) in una meta-analisi di otto RCT, che ha coinvolto 8570 pazienti, ha rilevato che nell'ipertensione lieve e moderata, la monoterapia con aliskiren (75-600 mg/die) porta ad una diminuzione dose-dipendente della pressione arteriosa, indipendentemente dall'età e genere dei pazienti . In generale, si deve concludere che

Il PIR riduce efficacemente la pressione arteriosa e giornaliera, così come le dosi equivalenti di altri farmaci antipertensivi; può essere in qualche modo più efficace delle dosi abitualmente utilizzate di ACE-inibitori e sartani. Quest'ultima circostanza, a quanto pare, è associata a un lungo periodo durante il quale la concentrazione di PIR diminuisce del 50%, grazie alla quale si ottiene un adeguato controllo della pressione arteriosa nelle prime ore del mattino. È probabile che questo fatto abbia un serio significato clinico nella prevenzione di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari negativi.

L'elevata sicurezza di aliskiren è stata stabilita sia nei volontari sani durante gli studi di prima fase che nei pazienti con ipertensione. La frequenza delle reazioni avverse che hanno portato i pazienti a rifiutarsi di continuare lo studio è stata paragonabile a quella del gruppo placebo. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati affaticamento, mal di testa, ipotensione, vertigini e diarrea. Va notato che l'incidenza degli effetti collaterali dipende dalla dose del farmaco. È importante che il PIR non influisca sul metabolismo della bradichinina endogena e della sostanza P, pertanto non porta alla manifestazione di tosse e angioedema con la stessa frequenza degli ACE-inibitori. In generale, la tollerabilità del PIR è paragonabile a quella degli antagonisti del recettore dell'angiotensina e del placebo. Aliskiren non solo è ben tollerato dai pazienti con insufficienza epatica, ma ha anche un profilo farmacocinetico indipendente dalla gravità dell'insufficienza epatica. Quest'ultima circostanza ci consente di considerare il PIR come il farmaco di scelta nei pazienti ipertesi con concomitante insufficienza epatocellulare lieve e moderata. Inoltre, ci sono dati sulla sicurezza di aliskiren nei pazienti con insufficienza renale (con una velocità di filtrazione glomerulare superiore a 35 ml / min / 1,73 m2), diabete mellito, obesità, sindrome metabolica e insufficienza cardiaca, nonché in età avanzata gruppi. Allo stesso tempo, esiste un potenziale rischio di deterioramento della funzione renale sullo sfondo dell'uso di PIR in monoterapia o in combinazione con ARB in pazienti con stenosi dell'arteria renale clinicamente significativa, durante l'anestesia parenterale, nonché in pazienti che ricevono lungo alte dosi a termine di inibitori della cicloossigenasi-2 .

Terapia di combinazione, incluso aliskiren. Nella maggior parte dei casi, i pazienti con ipertensione richiedono una terapia combinata con due o tre farmaci antipertensivi per raggiungere la pressione arteriosa target. Studi clinici hanno dimostrato che l'efficacia antiipertensiva del PIR è aumentata se combinata con altri farmaci antiipertensivi. Pertanto, è stato riscontrato che l'uso combinato di aliskiren e valsartan ha un effetto sinergico sul grado di riduzione della pressione arteriosa e supera l'efficacia di ciascuno di questi componenti sotto forma di monoterapia. L'effetto di aliskiren, valsartan e una combinazione di questi farmaci sulla pressione sanguigna è stato studiato in un ampio studio condotto in 312 centri clinici (USA, Spagna).

niya, Germania) con la partecipazione di 1797 pazienti con ipertensione. Entro la fine dell'ottava settimana di trattamento, è stato notato che sotto l'azione di una combinazione di aliskiren e valsartan, la pressione sanguigna è diminuita significativamente in misura maggiore rispetto all'uso di solo aliskiren o valsartan. Nel 2009 sono stati pubblicati i risultati di uno studio clinico controllato multicentrico, in cui è stata confrontata l'efficacia di PIR e HCT (terapia antipertensiva iniziale) in 1124 pazienti ipertesi; se necessario, a questi farmaci è stata aggiunta amlodipina. Alla fine del periodo di monoterapia (settimana 12), è diventato chiaro che la PIR porta a una diminuzione della pressione arteriosa più pronunciata rispetto all'HCT (-17,4/-12,2 vs. 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. Bianco et al. (2010) hanno analizzato la sicurezza e la tollerabilità del PIR in combinazione con ARB e diuretici tiazidici nel trattamento dell'ipertensione in 13 RCT, di cui 9 a breve termine (8 settimane) e 4 a lungo termine (2652 settimane) per il periodo fino ad agosto 31, 2009. In questi Lo studio ha incluso 12.942 pazienti con ipertensione di stadio 1 e 2. Studi a breve termine hanno dimostrato che la combinazione di PIR con un ARB (valsartan o losartan) o un diuretico tiazidico è tollerata dai pazienti in modo simile alla monoterapia con questi farmaci. Questi dati sono stati confermati anche in studi a lungo termine. Allo stesso tempo, in studi a breve termine su pazienti trattati con una combinazione di aliskiren + valsartan o aliskiren + losartan, sono state rilevate reazioni avverse nel 32,2-39,6% e con monoterapia nel 30,0-39,6% dei pazienti. Negli studi a lungo termine, le reazioni avverse sono state osservate nel 55,5% dei pazienti trattati con la combinazione di aliskiren + losartan, nel 45% - aliskiren + diuretico, e non differivano significativamente da quelli con losartan in monoterapia (53%) e diuretico (48,9) . %). In altre parole, la sicurezza e la tollerabilità della terapia di associazione con aliskiren con ARB valsartan o losartan era simile alla monoterapia con questi farmaci.

Y. Liu et al. (2014) a seguito dell'analisi di 19 RCT, inclusi 13614 pazienti ipertesi che ricevevano una terapia di combinazione di aliskiren + amlodipina e aliskiren + idrocloptiazide, hanno concluso che la terapia di combinazione ha portato a un significativo (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Azione organoprotettiva di aliskiren. In esp-

Studi sugli animali hanno dimostrato la capacità di aliskiren di indurre vasodilatazione delle arterie renali e aumentare la diuresi minuto, portare all'inversione dell'albuminuria, ridurre la formazione di radicali superossido, avere effetti antinfiammatori e antiaterosclerotici e contribuire anche alla riduzione del ventricolo sinistro ipertrofia. Allo stesso tempo, le qualità reno- e cardioprotettive di aliskiren erano paragonabili a quelle di valsartan.

Gli effetti cardioprotettivi e nefroprotettivi del PIR sono stati confermati nel trattamento di pazienti con ipertensione e malattia renale cronica in molti studi clinici. SC Codolo. et al. (2012) hanno scoperto che nei pazienti con nefropatia non diabetica, l'aggiunta di PIR al losartan ha ridotto significativamente la proteinuria. Gli autori attribuiscono l'effetto nefroprotettivo del PIR alla diminuzione dei livelli circolanti di interleuchina-6 e del fattore di crescita trasformante beta (TGF-b) che hanno riscontrato.

Lo studio AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (parte del programma ASPIRE HIGHER), che ha coinvolto anche centri clinici russi, è stato ideato per valutare le potenzialità di aliskiren nella protezione degli organi bersaglio in diverse situazioni caratterizzate da un rischio molto elevato di complicanze potenzialmente fatali. In 599 pazienti con nefropatia diabetica con ipertensione, abbiamo studiato l'effetto di una combinazione di dosi massime di losartan e aliskiren sull'escrezione urinaria di albumina, valutata dal rapporto di albumina urinaria/creatinina. L'aggiunta di aliskiren (300 mg/die) a losartan (100 mg/die) è stata accompagnata da una riduzione significativa del rapporto albumina/creatinina nelle urine del 20%, compresa una diminuzione di questo rapporto del 50% o più nel 24,7% dei pazienti pazienti. Allo stesso tempo, quando il losartan è stato combinato con il placebo, solo nel 12,5% è stata raggiunta una diminuzione del rapporto albumina/creatinina nelle urine del 50% o più. L'effetto nefroprotettivo di aliskiren non dipendeva dalla pressione arteriosa. Nello studio di M. Ohsawa et al. (2013) hanno mostrato che l'aggiunta di aliskiren alla terapia ARB nei pazienti con malattia renale cronica con ipertensione porta a una diminuzione più significativa della pressione sanguigna e al miglioramento della funzione cardiaca e renale rispetto all'aggiunta di benazepril.

Secondo i risultati dello studio ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), l'aggiunta di aliskiren al regime standard per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (CHF) con segni di prognosi sfavorevole (aumento persistente del peptide natriuretico plasmatico) e AH ha permesso di migliorare le condizioni cliniche, ridurre il rapporto tra l'entità del rigurgito mitralico e l'area dell'orifizio mitralico e il flusso sanguigno trasmissivo. Grazie ad aliskiren, la concentrazione di marcatori di attivazione neuroumorale disadattativa (livelli plasmatici del peptide natriuretico cerebrale (BNUP) e del suo precursore, concentrazione urinaria di aldosterone e attività della renina plasmatica) è diminuita. Allo stesso tempo, il livello di BNP durante la terapia con l'aggiunta di 150 mg di aliskiren è diminuito di 5 volte rispetto alla terapia standard.

Nello studio randomizzato ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) ha coinvolto 465 pazienti ipertesi che hanno ricevuto aliskiren alla dose di 300 mg, losartan - 100 mg al giorno o una combinazione di entrambi. Sullo sfondo dell'assunzione di PIR, l'attività della renina e la concentrazione plasmatica di aldosterone sono diminuite, ma questi indicatori sono aumentati durante il trattamento con losartan. Aliskiren ha anche causato una diminuzione dell'indice di massa del miocardio ventricolare sinistro, che rifletteva la regressione dell'ipertrofia nei pazienti con ipertensione e sovrappeso. La combinazione di aliskiren e losartan ha determinato un'ulteriore diminuzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra.

Studi clinici di I.M. Fustei et al. (2013) hanno mostrato che la terapia antipertensiva con PIR in pazienti con nefropatia ipertensiva e sindrome metabolica per 3 mesi. ridotto significativamente i livelli di colesterolo, trigliceridi, indicatori di resistenza all'insulina e migliorata la funzione renale (diminuzione della microalbuminuria e aumento della filtrazione glomerulare) e lo stato funzionale dell'endotelio vascolare.

I risultati degli studi completati del programma ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) e di una serie di altri RCT a breve termine hanno mostrato un'elevata efficacia clinica e un effetto organoprotettivo di aliskiren sia in monoterapia che in terapia di combinazione. Tuttavia, gli studi ASPIRE e AVANTGARDE hanno avuto risultati contrastanti. Lo studio ASPIRE ha mostrato che l'aggiunta di aliskiren al regime di trattamento ottimale per i pazienti con infarto del miocardio non impedisce lo sviluppo del rimodellamento ventricolare sinistro, ma porta a reazioni avverse più pronunciate sotto forma di disfunzione renale, ipotensione e iperkaliemia.

Qualche speranza era associata al duplice blocco del RAAS utilizzando una combinazione di aliskiren e terapia standard (ACE inibitori o sartani) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio di complicanze cardiovascolari e renali. Lo studio ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (parte del programma ASPIRE HIGHER) ha incluso 8561 pazienti. L'obiettivo primario di questo studio era valutare l'efficacia dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard in termini di effetto sull'end point combinato (morte cardiovascolare e complicanze: rianimazione riuscita, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, ricovero non programmato dovuto a CHF; sviluppo di insufficienza renale cronica allo stadio terminale, raddoppio della creatinina sierica, morte per cause associate a danno renale). Questo studio è stato interrotto prematuramente a causa della mancanza di efficacia dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard e delle reazioni avverse sotto forma di ictus non fatale, compromissione della funzionalità renale, iperkaliemia e ipotensione. Sulla base dei risultati, la terapia di combinazione con aliskiren e un ACE inibitore o ARB non è raccomandata nei pazienti con AD e diabete o insufficienza renale. Quindi il Comitato sui prodotti medici dell'Agenzia europea per i medicinali e la Food and Drug Administration degli Stati Uniti hanno riferito che i farmaci antipertensivi,

Il rapporto di G. Mihai e altri non contraddice i risultati di ALTITUDE. (2013), che hanno riscontrato in un RCT una progressione accelerata dell'aterosclerosi aortica rispetto al placebo durante l'assunzione di aliskiren alla dose di 300 mg al giorno per 36 settimane durante l'analisi dei risultati della risonanza magnetica tridimensionale in pazienti con malattie cardiovascolari. Per questo motivo, lo studio è stato interrotto prematuramente.

Un'altra delusione è stata l'annuncio dei risultati dello studio ASTRONAUT. Si prevedeva che l'aggiunta di aliskiren alla terapia convenzionale per l'insufficienza cardiaca con ACE-inibitori, antagonisti dell'aldosterone e bloccanti del recettore dell'angiotensina avesse un effetto aggiuntivo sulla mortalità e sul rischio di riammissione. Tuttavia, i risultati hanno mostrato una significativa mancanza di differenza tra il gruppo di controllo e il gruppo di pazienti trattati con una combinazione di farmaci con l'aggiunta di aliskiren negli endpoint primari - il numero di ricoveri e decessi per CVD. Allo stesso tempo, il rischio di effetti collaterali sotto forma di iperkaliemia, ipotensione e insufficienza renale è aumentato rispetto al placebo.

Pertanto, in letteratura sono presenti dati contrastanti sui risultati del trattamento con aliskiren in combinazione con un ACE inibitore o ARB. Questa controversia può essere correlata al fatto che nello studio ALTITUDE, il trattamento prevedeva un'alta dose (330 mg/die) di aliskiren in combinazione con alte dosi di un ACE-inibitore o di un ARB. Recenti studi di W.P. Wu et al. (2012) hanno scoperto che l'aggiunta di 150 mg di aliskiren alla terapia con ACE inibitore o ARB in 103 pazienti cinesi con malattia renale cronica per 6 mesi. contribuito al controllo della pressione arteriosa e alla diminuzione della proteinuria sia nel gruppo con concomitante diabete di tipo 2 che senza. Allo stesso tempo, non sono stati osservati cambiamenti significativi nella velocità di filtrazione glomerulare e nella concentrazione di potassio, inoltre, aliskiren non solo riduce l'attività della renina plasmatica, ma influenza anche l'espressione dei recettori della prorenina, che svolgono un ruolo importante nel metabolismo del potassio.

In Canada, 903.346 pazienti di età pari o superiore a 66 anni ricoverati in ospedale per varie condizioni (iperkaliemia, ischemia renale acuta, ictus cerebrale) sono stati trattati con aliskiren in combinazione con un ACE inibitore o ARB per 28 mesi. Come risultato dell'analisi multivariata, è stato riscontrato che la terapia con aliskiren non era associata a un aumento significativo del rischio di ospedalizzazione per iperkaliemia, ictus o insufficienza renale acuta. Trattamento di PIR in combinazione con un ACE inibitore o ARB in pazienti con malattia renale cronica, diabete, CHF per 28 mesi. inoltre non accompagnato da un aumento degli effetti collaterali. Il ricercatore RM è giunto a conclusioni simili. Touyz (2013) dal Canada.

Conclusione

Pertanto, sulla base dell'analisi di quanto sopra

In base ai risultati della ricerca, si può concludere che l'inibitore diretto della renina aliskiren ha un elevato potenziale antipertensivo, un profilo terapeutico favorevole, un'elevata sicurezza, una buona tollerabilità e ha un pronunciato effetto organoprotettivo. Studi randomizzati multicentrici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza della terapia di combinazione di aliskiren + amlodipina, aliskiren + amlodipina + idroclorotiazide nell'ipertensione di varia origine. Pertanto, aliskiren è indicato per la maggior parte dei pazienti con ipertensione come classe aggiuntiva di farmaci antipertensivi per la terapia di combinazione, e ciò si riflette nelle linee guida russe per la diagnosi e il trattamento dell'ipertensione arteriosa (2010). Questo gruppo può includere anche pazienti con accertata eccessiva attivazione del RAAS, con ipertensione di varia origine, sindrome metabolica, obesità, insufficienza renale cronica, malattia renale cronica, nonché ipertensione nelle donne in menopausa e postmenopausa.

Tuttavia, rimangono una serie di questioni irrisolte, in particolare la terapia di combinazione con aliskiren e ACE-inibitori o sartani, che richiedono ulteriori ricerche.

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Ricevuto il 03/12/2014

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. miele. Scienze, professore, ricercatore leader, laboratorio di bio-

Informatica FGBU "Istituto Tecnico e Tecnologico di Informatica" SB RAS. Indirizzo: 630090, Novosibirsk, st. acad. Rzhanova, 6. E-mail: [e-mail protetta]

UDC 616.24-008.331.1-085

ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'ENDOTELINA NEL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (REVISIONE DELLA LETTERATURA)

SN Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Krustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU "Istituto di ricerca di patologia circolatoria di Novosibirsk intitolato all'accademico EN Meshalkin" del Ministero della salute della Russia 2Ospedale clinico regionale statale di Novosibirsk E-mail: [e-mail protetta]

ANTAGONISTA DEL RECETTORE ENDOTHELIN NEL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA POLMONARE (REVISIONE DELLA LETTERATURA)

SN Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Krustaleva1, V.G. Efimenko1

Istituto statale federale "Istituto di ricerca di patologia circolatoria di Novosibirsk n.a. acac1. EN Meshalkin" del Ministero della Sanità della Federazione Russa Ospedale regionale statale di Novosibirsk

Questo articolo analitico fornisce una revisione della letteratura sull'uso degli antagonisti del recettore dell'endotelina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Vengono discussi i principali farmaci ampiamente utilizzati nella pratica: bosentan (Traklir) e ambrisentan. Attualmente, entrambi i farmaci di questo gruppo sono registrati in Russia. L'articolo presenta i principali studi clinici sull'uso degli antagonisti del recettore dell'endotelina.

Parole chiave: ipertensione arteriosa polmonare, bosentan (traclear), ambrisentan.

Questo articolo analitico fornisce una revisione della letteratura per l'utilizzo degli antagonisti del recettore dell'endotelina nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. Gli autori discutono l'uso di due farmaci principali largamente utilizzati nella pratica clinica: il bosentan (Tracleer) e l'ambrisentan. Entrambi questi farmaci sono stati registrati nella Federazione Russa. L'articolo presenta i risultati dei principali studi clinici sugli antagonisti del recettore dell'endotelina. Parole chiave: ipertensione arteriosa polmonare, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia caratterizzata da ostruzione vascolare e vari gradi di vasocostrizione che portano ad un aumento della resistenza vascolare polmonare e all'insufficienza cardiaca ventricolare destra (RHF). Senza trattamento, la PAH alla fine porta allo sviluppo di RVF e alla morte. La sopravvivenza mediana dei pazienti non trattati è di 2,8 anni. I dati epidemiologici variano, ma la prevalenza della malattia in Europa è stimata in 15 casi per milione di persone.

I meccanismi fisiopatologici alla base dello sviluppo della PAH includono la disfunzione vascolare polmonare, che porta a uno squilibrio di sostanze vasoattive e fattori di proliferazione, portando allo sviluppo del rimodellamento vascolare e della vasocostrizione polmonare. L'endotelina (ET) è considerata un importante mediatore dello sviluppo della PAH. È stato stabilito che nella PAH aumenta il livello di ET-1, il che contribuisce alla progressione della malattia. Rilevata correlazione significativa

tra i livelli sierici di endotelina 1 e la gravità della malattia misurata dalla resistenza vascolare polmonare (PVR), dalla pressione arteriosa polmonare media (MPAP) e dalla pressione atriale destra. Raccomandazioni dettagliate e basate sull'evidenza per il trattamento della PAH sono state precedentemente pubblicate.

Esistono due approcci farmacologici al trattamento della malattia: l'uso di farmaci del gruppo della terapia di supporto o sintomatica (mirati a ridurre il grado di vasocostrizione, dispnea e complicanze tromboemboliche) e l'uso di farmaci che influenzano i meccanismi fisiopatologici dello sviluppo della malattia. Gli antagonisti del recettore ET-1 sono farmaci in grado di limitare sia gli effetti vasocostrittori che proliferativi dell'endotelina e quindi migliorare il decorso clinico della malattia.

Tracleer (bosentan) è il primo e attualmente

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo molto importante nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa (AH), così come di altre patologie del sistema cardiovascolare. Questo meccanismo ha la precedenza su altri meccanismi.

Il principale fattore di danno al sistema cardiovascolare è l'angiotensina II (ATII), che è il primo anello del RAAS. Le sue proprietà sono la vasocostrizione, l'attivazione del sistema nervoso simpatico, la ritenzione di sodio, l'attivazione dei processi infiammatori nella parete vascolare e lo sviluppo dello stress ossidativo.

Attualmente ampiamente utilizzato farmaci due classi che inibiscono il RAAS. Questi sono in realtà inibitori del fattore di conversione dell'angiotensina, così come bloccanti del recettore ATII.

Le differenze tra queste due classi sono significative ed evidenti. Gli ACE-inibitori impediscono la conversione di ATII. Ciò contribuisce all'espansione dei vasi sanguigni, alla rimozione dell'eccesso di sodio dal corpo e all'eliminazione del processo infiammatorio. Inoltre, questo gruppo di farmaci previene la degradazione della bradichinina, che è un serio vasodilatatore. Tuttavia, un eccesso di bradichinina non è meno pericoloso, in quanto provoca lo sviluppo di angioedema. Questo fatto è in prima linea tra i principali svantaggi degli ACE-inibitori. Tuttavia, questi farmaci non sono sempre in grado di bloccare completamente la formazione di ATII. Questo dimostra la loro mancanza di efficacia in molti casi di terapia.

Tuttavia, hanno cercato di risolvere il problema e tale zelo ha portato alla scoperta dei recettori AT1, attraverso i quali si realizzano gli effetti negativi dell'ATII: produzione di aldosterone, vasocostrizione, ritenzione idrica, secrezione di vasopressina e norepinefrina, ecc.

I recettori AT2 sono progettati per svolgere utili funzioni: vasodilatazione, processi riparativi e rigenerazione, sviluppo e differenziamento dei tessuti di tipo embrionale, azione antiproliferativa. I bloccanti del recettore ATII agiscono specificamente sul RAAS e non interferiscono con il funzionamento del sistema chinina. Questa proprietà riduce la probabilità e la gravità degli effetti collaterali, il che è positivo, ma allo stesso tempo non vi è alcun effetto anti-ischemico e azione vasoprotettiva. È in questi momenti che questi farmaci differiscono dagli ACE-inibitori.

Oltre all'ACE, anche la neprilisina e l'enzima di conversione dell'endotelina appartengono alle vasopeptidasi. Questi composti chimici, biologicamente attivi, possono anche essere bersagli per l'esposizione a farmaci farmacologici.

Qualche parola sugli inibitori della vasopeptidasi

La neprilisina è un enzima prodotto dall'endotelio vascolare. È coinvolto nella degradazione del peptide natriuretico (NUP) e della bradichinina. NUP riduce la pressione sanguigna riducendo il tono vascolare e influenzando l'equilibrio idrico ed elettrolitico. Inoltre, dai suoi effetti si possono distinguere antiproliferativo e antifibrotico.

Se l'azione di neprilysin è inibita, c'è una diminuzione della pressione sanguigna. Nome di droghe che inibiscono l'attività di questi enzimi suona come inibitori della vasopeptidasi.

Uno dei farmaci più studiati in questo gruppo è l'omapatrilat. La sua attività antiipertensiva era molto più alta di quella dei farmaci di altri gruppi. Tuttavia, l'incidenza di angioedema era ancora più elevata. Nel trattamento di pazienti con omapatrilat, l'incidenza di edema è stata del 2,2% rispetto allo 0,68% nel gruppo trattato con enalapril convenzionale.

Ilepatril

Un altro farmaco efficace è ilepatril, che appartiene ai due inibitori della vasopeptidasi. Secondo i risultati degli studi, è stato dimostrato che ilepatril è significativamente dose-dipendente e riduce significativamente l'attività dell'ACE nel sangue fino a 2 giorni. La soppressione del RAAS è risultata più significativa in relazione all'ACE inibitore ramipril. Ciò era dovuto al migliore effetto di ilepatril sull'ACE.

Dal punto di vista farmacocinetico, ilepatril è un profarmaco che ha la capacità di formare un metabolita attivo in breve tempo (1-1,5 ore). La sua eliminazione dal corpo è piuttosto lenta.

Inibitori del sistema endotelina

Questo sistema è di grande importanza nella regolazione del tono vascolare, così come del flusso sanguigno locale e regionale. Sono note tre forme di endotelina, di cui l'endotelina-1 è considerata la più attiva. Questo enzima è in grado non solo di restringere i vasi sanguigni, ma anche di avere un effetto stimolante sulla sintesi e sulla proliferazione della sostanza intercellulare, ed è coinvolto nel mantenimento dell'equilibrio idrico ed elettrolitico. L'endotelina può creare i suoi effetti solo attraverso speciali recettori di tipo A e B. Il tipo A porta alla vasocostrizione e la stimolazione dei recettori di tipo B porta alla vasodilatazione.

È stato dimostrato che l'endotelina è uno dei fattori patogenetici nello sviluppo dell'ipertensione arteriosa, dell'insufficienza cardiaca cronica, della malattia renale cronica e dell'ipertensione polmonare.

Il primo inibitore dell'endotelina è stato il besontan, che si è rivelato un agente antiipertensivo simile all'enalapril ACE inibitore. Besontan ha iniziato ad essere utilizzato nell'ipertensione arteriosa resistente e ad alto rischio di sviluppare complicanze cardiache.

Bloccanti diretti della renina

Rappresentanti gruppi di droga Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore ATII aumentano l'attività della renina mediante un meccanismo di feedback. Questo fatto porta a una diminuzione dell'efficacia dei bloccanti RAAS.

Renin è il primo gradino della cascata RAAS. È prodotto dalle cellule renali di tipo iuxtaglomerulare. Con l'aiuto dell'angiotensinogeno, la renina porta alla formazione di ATII. Ecco perché, se riduci la sintesi di renina ed elimini la sua attività, puoi interrompere più efficacemente tutti i processi che si verificano all'interno del RAAS. Gli inibitori della renina sono in fase di sviluppo dagli anni '70. Allo stesso tempo, le forme orali di tali farmaci hanno una biodisponibilità troppo bassa per essere efficaci. La biodisponibilità è solo del 2%.

Il primo inibitore diretto della renina è l'aliskiren. È stata immatricolata solo nel 2007. Questo farmaco ha anche una bassa biodisponibilità, viene escreto lentamente, ma riduce il livello di ATII dell'80%. Dosi giornaliere di aliskiren da 150 a 300 mg/die. Secondo gli studi, riducono il livello della pressione arteriosa sistolica di 10-15 unità. L'effetto ipotensivo di aliskiren era simile a quello degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore ATII. Aliskiren ha anche un effetto nefroprotettivo.

Inibitore diretto della renina (aliskiren)

Stimola la secrezione di renina da parte dei reni, riducendo il volume del sangue circolante e la perfusione del rene. La renina, a sua volta, converte l'angiotensinogeno in angiotensina I, precursore dell'angiotensina II, e quest'ultima innesca una cascata di reazioni che portano ad un aumento della pressione arteriosa. Pertanto, la soppressione della secrezione di renina può ridurre la produzione di angiotensina II. Durante l'assunzione di diuretici tiazidici, ACE-inibitori e sartani, l'attività della renina plasmatica aumenta. Pertanto, la soppressione dell'attività della renina può essere una strategia potenzialmente efficace per sopprimere l'intero sistema renina-angiotensina. Aliskiren è il primo farmaco di una nuova classe: un inibitore diretto della renina, per il quale è stata dimostrata l'attività ipotensiva. La migliore biodisponibilità della formulazione orale di aliskiren rispetto ai farmaci di questo tipo offerti in precedenza e la lunga emivita consentono a questo farmaco di essere assunto una volta al giorno.

Aliskiren riduce efficacemente la pressione sanguigna sia in monoterapia che in combinazione con diuretici tiazidici (idroclorotiazide), ACE-inibitori (ramipril, lisinopril). ARB (valsartan) o CCB (amlodipina). Quando aliskiren viene assunto con questi agenti antiipertensivi, l'attività della renina plasmatica non aumenta, ma rimane pari o addirittura inferiore al livello basale. Alixiren ha sicurezza e tollerabilità simili al placebo e non interagisce con un'ampia gamma di farmaci, ad eccezione della furosemide. I dati attualmente disponibili sull'efficacia e sulla tollerabilità a lungo termine di aliskiren nei pazienti diabetici con ipertensione sono limitati. Di conseguenza, il ruolo esatto di questo farmaco nel trattamento dell'ipertensione nei pazienti diabetici non è stato completamente stabilito.

ALISKIREN (farmaco Rasilez) - compresse 150 mg e 300 mg, dose iniziale 150 mg / 1 volta al giorno, con controllo insufficiente della pressione sanguigna dopo 2 settimane, la dose può essere aumentata a 300 mg / 1 volta al giorno

Meccanismo di azione. Agente antiipertensivo, inibitore selettivo della renina di struttura non peptidica. Quando si utilizza aliskiren in monoterapia e in combinazione con altri agenti antipertensivi, la soppressione del feedback negativo viene neutralizzata, con conseguente diminuzione dell'attività della renina plasmatica (nei pazienti con ipertensione arteriosa in media del 50-80%), nonché dei livelli dell'antitensina I e II. Dopo la prima dose, non vi è alcuna reazione ipotensiva (l'effetto della prima dose) e un aumento riflesso della frequenza cardiaca in risposta alla vasodilatazione.

Farmacocinetica. Dopo somministrazione orale, il tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di aliskiren è di 1-3 ore, la biodisponibilità assoluta è del 2,6%. L'assunzione simultanea di cibo non ha un effetto significativo sulla farmacodinamica del farmaco. Pertanto, aliskiren può essere assunto con o senza cibo. Aliskiren è moderatamente legato alle proteine ​​plasmatiche (47-51%), indipendentemente dalla concentrazione. L'emivita di eliminazione di aliskiren è di 40 ore (varia da 34 a 41 ore). Viene escreto principalmente invariato attraverso l'intestino (91%). Circa l'1,4% della dose ingerita viene metabolizzato con la partecipazione dell'isoenzima CYP3A4. Dopo somministrazione orale, circa lo 0,6% di aliskiren viene escreto dai reni. Quando si utilizza aliskiren in pazienti di età superiore a 65 anni, non è richiesto un aggiustamento della dose del farmaco. La farmacocinetica di aliskiren non cambia significativamente nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (punteggio di Child-Pugh 5-9).

interazione farmacologica. La probabilità di interazione di aliskiren con altri farmaci è bassa Quando si utilizza aliskiren con uno dei seguenti farmaci, la sua C max o AUC può cambiare: valsartan (diminuzione del 28%), metformina (diminuzione del 28%), amlodipina (aumento del 29%), cimetidina (aumento del 19%). Poiché in studi sperimentali è stato riscontrato che la glicoproteina P (un trasportatore di molecole di membrana) svolge un ruolo importante nella regolazione dell'assorbimento e della distribuzione di aliskiren, è possibile modificare la farmacocinetica di quest'ultimo se usato contemporaneamente a sostanze che inibiscono P -glicoproteina (a seconda del grado di inibizione). Non è stata osservata alcuna interazione significativa di aliskiren con inibitori debolmente o moderatamente attivi della glicoproteina P, quali atenololo, digossina, amlodipina e cimetidina. Con l'uso simultaneo con un inibitore attivo della glicoproteina P atorvastatina (alla dose di 80 mg / die) in uno stato di equilibrio, si nota un aumento dell'AUC e della Cmax di aliskiren (dose di 300 mg / die) del 50%. Con la somministrazione simultanea di un inibitore attivo della glicoproteina P ketoconazolo (200 mg) e aliskiren (300 mg), si osserva un aumento della Cmax di quest'ultimo dell'80%. In studi sperimentali, la somministrazione simultanea di aliskiren con ketoconazolo ha portato ad un aumento dell'assorbimento di quest'ultimo dal tratto gastrointestinale e ad una diminuzione della sua escrezione con la bile. Sono previste variazioni della concentrazione plasmatica di aliskiren nel plasma se usato contemporaneamente a ketoconazolo o atorvastatina nell'intervallo di concentrazioni determinato aumentando la dose di aliskiren di 2 volte. In studi clinici controllati è stata dimostrata la sicurezza di aliskiren alla dose di 600 mg e un aumento della dose terapeutica massima raccomandata di 2 volte. Quando si utilizza aliskiren insieme a ketoconazolo o atorvastatina, non è necessario un aggiustamento della dose di aliskiren. Quando utilizzato con un inibitore della glicoproteina P altamente attivo come la ciclosporina (200 e 600 mg), gli individui sani hanno mostrato un aumento della Cmax e dell'AUC di aliskiren (75 mg) rispettivamente di 2,5 e 5 volte (non è raccomandato l'uso aliskiren contemporaneamente alla ciclosporina). Con l'uso simultaneo di aliskiren con furosemide, vi è una diminuzione dell'AUC e della Cmax di furosemide rispettivamente del 28% e del 49%. Per prevenire la possibile ritenzione idrica quando si prescrive aliskiren insieme a furosemide all'inizio e durante il trattamento, è necessario aggiustare la dose di furosemide a seconda dell'effetto clinico. Si deve usare cautela quando aliskiren è usato in concomitanza con sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale da cucina contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare la concentrazione di potassio nel sangue.

Effetto collaterale. Dal sistema digestivo: spesso - diarrea. Reazioni dermatologiche: a volte - eruzione cutanea Dal lato dei parametri di laboratorio: raramente - una leggera diminuzione della concentrazione di emoglobina ed ematocrito (in media di 0,05 mmol / l e 0,16%, rispettivamente), che non ha richiesto l'interruzione del trattamento, un leggero aumento della concentrazione di potassio nel siero del sangue (0,9% rispetto allo 0,6% con placebo). Reazioni allergiche: in alcuni casi - angioedema.

Controindicazioni e restrizioni. Controindicazioni: bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età, gravidanza, allattamento (allattamento al seno), ipersensibilità ad aliskiren. L'uso durante la gravidanza e l'allattamento (allattamento al seno) è controindicato.

L'efficacia e la sicurezza di aliskiren non sono state stabilite in pazienti con compromissione epatica grave (più di 9 punti sulla scala Child-Pugh).

L'efficacia e la sicurezza di aliskiren non sono state stabilite: nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (creatinina sierica >150 µmol/l per le donne e >177 µmol/l per gli uomini e/o velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min), con sindrome nefrosica, ipertensione nefrovascolare e durante una regolare procedura di emodialisi.

Con cautela, alisikiren deve essere usato in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene, diabete mellito, BCC ridotto, iponatriemia, iperkaliemia o pazienti dopo trapianto di rene.

L'efficacia e la sicurezza di aliskiren non sono state stabilite: nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (creatinina sierica >150 µmol/l per le donne e >177 µmol/l per gli uomini e/o velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min), con sindrome nefrosica, ipertensione nefrovascolare e durante una regolare procedura di emodialisi, nonché in pazienti con grave disfunzione epatica (più di 9 punti sulla scala Child-Pugh), in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale delle arterie renali o stenosi del arteria di un singolo rene.

Nei pazienti con diabete durante la terapia con aliskiren in combinazione con un ACE inibitore, si è verificato un aumento della frequenza di iperkaliemia (5,5%). Quando si utilizzano aliskiren e altri farmaci che influenzano il RAAS nei pazienti con diabete, è necessario monitorare regolarmente la composizione elettrolitica del plasma sanguigno e la funzionalità renale.

Sullo sfondo della terapia con aliskiren, è possibile un aumento della concentrazione di potassio, creatinina e azoto ureico nel sangue, che è caratteristico dei farmaci che influenzano il RAAS. All'inizio del trattamento con aliskiren in pazienti con BCC ridotto e / o iponatriemia (anche sullo sfondo di alte dosi di diuretici), è possibile ipotensione arteriosa sintomatica. Prima dell'uso, è necessario eseguire la correzione delle violazioni dell'equilibrio del sale marino. Nei pazienti con BCC ridotto e/o iponatriemia, il trattamento deve essere effettuato sotto stretto controllo medico.

L'azione dell'inibitore della renina aliskiren (nome commerciale Rasilez) ha lo scopo di abbassare la pressione sanguigna. Arresta la catena delle trasformazioni dell'angiotensina e favorisce l'espansione delle arterie. È prescritto a pazienti con ipertensione, dà un effetto stabile. Può essere raccomandato per diabete mellito concomitante, obesità e nefropatia.

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Meccanismo d'azione di un inibitore della renina

Con una diminuzione del volume del sangue circolante o il suo insufficiente apporto alle arterie renali (spasmo, aterosclerosi), la renina inizia a essere prodotta nei reni. Innesca una catena di reazioni biochimiche di trasformazione sequenziale - angiotensinogeno-angiotensina 1-angiotensina 2. È l'ultimo peptide che è un forte vasocostrittore, che:

• provoca il rilascio di adrenalina, norepinefrina e dopamina da parte delle ghiandole surrenali;
• promuove il rilascio di catecolamine dalle terminazioni nervose;
• aumenta la formazione di aldosterone (trattiene sodio e acqua);
• attiva la sintesi di sostanze che potenziano la risposta infiammatoria e i processi di sostituzione delle cellule funzionanti con tessuto connettivo (fibrosi e sclerosi).

Come risultato di tutte queste azioni, il livello del sangue aumenta. Aliskiren (un inibitore diretto della renina) ha una caratteristica molto importante che lo distingue dagli ACE-inibitori e dai bloccanti del recettore dell'angiotensina.

Con una diminuzione della quantità di angiotensina 2, i reni, mediante un meccanismo di feedback, aumentano la formazione di renina. Rasilez inibisce l'attività della renina, rompendo questo circolo vizioso, che porta a una significativa riduzione del rischio di disturbi circolatori acuti.

In che modo un inibitore diretto della renina aiuta con l'ipertensione?

È stato dimostrato che Rasilez fornisce una diminuzione della pressione sanguigna durante il giorno, anche in un momento pericoloso per gli incidenti vascolari: le prime ore del mattino. Dopo 10-15 giorni, quasi tutti i pazienti hanno una reazione ipotensiva, vengono ripristinati i valori normali dei parametri emodinamici. Questo effetto non cambia durante tutto l'anno, soggetto a un uso regolare.

Dopo l'interruzione del farmaco, la pressione aumenta dolcemente per 4-6 settimane ai valori iniziali senza bruschi salti e aumento dell'attività della renina. Un mese dopo l'interruzione dell'assunzione, gli indicatori rimangono ancora ridotti.

La prima dose di Rasilez non provoca un eccessivo calo della pressione e non aumenta in risposta alla dilatazione delle arterie. Il farmaco viene utilizzato sia in monoterapia che in combinazione con ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina, canali del calcio, diuretici.

Indicazioni per la nomina di Rasilez

Il farmaco è raccomandato per l'ipertensione e l'ipertensione arteriosa sintomatica. Consente di raggiungere il livello raccomandato di pressione sanguigna con diabete concomitante senza il rischio di aumentare i livelli di glucosio nel sangue. L'entità dell'effetto ipotensivo non dipende dal peso corporeo, dall'età, dal sesso del paziente.

Rasilez è ben tollerato con,. Nel trattamento di pazienti con diabete mellito complicato da nefropatia è stata osservata una diminuzione della perdita di proteine ​​nelle urine.

Regime di dosaggio

Lo scopo del farmaco è per l'autoterapia, è anche incluso nel trattamento complesso per migliorare l'effetto ipotensivo di altri medicinali. Le compresse vengono bevute una volta al giorno, dapprima 150 mg, quindi dopo 2 settimane di utilizzo, se il risultato non è soddisfacente, la dose viene aumentata a 300 mg al giorno. Mangiare non influisce sull'assorbimento di Rasilez. Si consiglia di utilizzare il medicinale alla stessa ora ogni giorno.

Per gli anziani e in caso di funzionalità epatica e renale compromessa (da lieve a moderata), non è necessario un aggiustamento della dose.

Controindicazioni

L'uso di Rasilez non è raccomandato per intolleranza accertata ai componenti delle compresse o grave insufficienza renale ed epatica. Con cautela, è prescritto a pazienti con tali diagnosi:

• Sindrome nevrotica;
• restringimento di una o due arterie dei reni;
• decorso scompensato del diabete mellito;
• riduzione del volume del sangue circolante e del contenuto di sodio;
• aumento della concentrazione di potassio nel sangue;
• insufficienza renale che richiede emodialisi regolare.

Non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso con un solo rene, dopo trapianto di rene, in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.

Gli inibitori del sistema renina-angiotensina sono pericolosi durante la gravidanza

È stato stabilito che l'assunzione di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone da parte delle donne in gravidanza porta a uno sviluppo fetale compromesso ea una grave condizione dei neonati. Ciò aumenta il rischio di patologie che possono causare la loro morte. A questo proposito, quando si prescrive il farmaco in età fertile, i pazienti devono essere informati della necessità di una contraccezione affidabile durante la terapia.

Se, tuttavia, si è verificata una gravidanza, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. A causa di dati insufficienti sulla penetrazione di aliskiren nel latte materno, è considerato controindicato durante l'allattamento.

Reazioni avverse

Uno dei vantaggi di Rasilez è la sua buona tollerabilità e relativa sicurezza. Molto spesso, i pazienti manifestano eruzioni cutanee, prurito e diarrea. Il contenuto di emoglobina diminuisce leggermente e aumenta il livello di potassio nel sangue. Queste condizioni sono lievi e non richiedono un trattamento aggiuntivo o l'interruzione del farmaco. Sullo sfondo della terapia a lungo termine, non si sono verificati cambiamenti nel metabolismo dei carboidrati o dei lipidi, contenuto di acido urico.

Costo dell'inibitore della renina e analoghi

Rasilez è prodotto da Novartis Pharma (Svizzera) in compresse da 150 e 300 mg. La confezione può contenere 14 e 28 pezzi. Secondo i dati forniti, il costo medio di un farmaco è:

• compresse 150 mg n. 28 - 3100 rubli;
• compresse 300 mg n. 28 - 3450 rubli, 1560 grivna.

Non ci sono altri farmaci contenenti aliskiren tra i medicinali registrati in Russia e Ucraina. Fa parte dei medicinali combinati con nomi commerciali:

• Co-Rasilez (contiene 150 o 300 mg di aliskiren e 12,5 o 25 mg di idroclorotiazide);
• Rasilam (oltre a 150 o 300 mg di aliskiren, la compressa include 5 o 10 mg di amlodipina).

Gli inibitori diretti della renina sono usati per trattare l'ipertensione. Il rappresentante di questo gruppo di farmaci è Rasilez. Aiuta ad abbassare la pressione sanguigna in modo efficace e sicuro. Viene utilizzato in caso di insufficiente efficacia dei principali farmaci antiipertensivi come monofarmaco o incluso nella terapia di associazione. È ben tollerato, non disturba i processi metabolici, non c'è sindrome di rimbalzo quando cancellato.

Controindicato in gravidanza e grave insufficienza renale o epatica. Ha un costo elevato, non ci sono analoghi completi nelle catene di farmacie.

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