Применение химиотерапии при раке легкого: как лечить патологию данным методом? Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого - эффективные препараты Помогает ли химиотерапия при мелкоклеточном раке легких

Для борьбы с таким страшным заболеванием как онкология легких применяются разные методы. Выбор схемы терапии зависит от стадии развития патологии. Эффективным способом уничтожения атипичных клеток считают химиотерапию при раке легких. Что это такое?

Характеристика болезни

Рак легкого представляется собой опасное заболевание, способное поразить весь организм и вызвать смерть человека. Лечение онкологии эффективно только на ранней стадии ее развития. Чаще всего патология диагностируется у людей, которые имеют большой стаж курения. Поэтому мужчины страдают раком легких больше женщин.

Для лечения злокачественного новообразования применяют несколько методик: оперативное вмешательство, лучевая терапия и химиотерапия. Как правило, указанные способы назначаются в комплексе, чтобы добиться наибольшей эффективности.

Понятие химиотерапии и ее виды

Химиотерапия представляет собой лечебную процедуру, при которой в организм человека вводятся химические вещества, способствующие уничтожению раковых клеток. В результате лечения злокачественное новообразование исчезает совсем или уменьшается в размере.

Существует два основных типа такой терапии:

1. Неоадъювантная. Ее назначают перед проведением оперативного вмешательства, чтобы сделать опухоль меньше. Это позволяет облегчить удаление в процессе операции.
2. Адъювантная. Выполняют после хирургического лечения, чтобы предотвратить возникновение рецидива. Ведь удаление опухоли еще не говорит о том, что в организме больного уничтожены все раковые элементы.

Также различают химиотерапию при раке легких, которая отличаются цветом применяемого медикамента:

• Красная. Обладает наибольшей токсичностью, поэтому приводит к резкому ухудшению работы иммунной системы и всего организма в целом. К ней относят препараты группы «Антрациклинов».
• Желтая. Является менее вредной. К ней относят «Циклофосфамид», «Метотрексат».
• Синяя. Помогает на первых стадиях развития патологии — «Митомицин», «Митоксантрон».
• Белая. Также более эффективна на раннем этапе заболевания – «Таксотер», «Таксол».

При лечении раковой опухоли легких чаще всего применяют комбинированную химиотерапию, используя разные лекарственные средства. Это позволяет в разы повысить эффективность процедуры.

Проводят химиотерапевтические процедуры циклами. После введения лекарств делают паузу примерно на месяц, чтобы избежать развития осложнений от действия медикаментов. Лечебный курс составляет 4-6 циклов. Но точная продолжительность лечения зависит от степени заболевания.

Противопоказания

Химиотерапия при раке легких имеет свои противопоказания к проведению. К ним относятся:

• Ухудшение состояния организма.
• Заболевания психики.
• Инфекционные патологии.
• Болезни печени и почек.

Отменить лечение химическими препаратами могут при старческом возрасте пациента, иммунодефиците, ревматизме. Также химиотерапию могут приостановить на время приема антибактериальных средств.

Побочные реакции

Химиотерапия – эффективный метод лечения, но довольно вредный. Ведь введенные в кровь пациента лекарственные препараты не воздействуют локально на раковые клетки. Химические вещества оказывают негативное влияние и на здоровые клетки внутренних органов. Это не может не сказываться на самочувствии больного.

Часто у пациентов встречаются следующие побочные эффекты от химиотерапии при раке легких:

• Отсутствие желания принимать пищу.
• Возникновение язвочек на слизистой оболочке рта.
• Выпадение волос.
• Похудение.
• Ослабление иммунной системы.
• Расстройства стула.
• Тошнота, рвота.
• Быстрая утомляемость.

Чтобы уменьшить отрицательное воздействие на организм при лечении химиотерапией, врачи назначают больным поддерживающие лекарства, диету, витамины.

Преодоление побочных эффектов

Чтобы облегчить состояние больного во время проведения химиотерапии при раке легкого необходимо выполнять следующие рекомендации врачей:

1. Принимать специальные лекарства, которые поддерживают деятельность важнейших органов.
2. Правильно питаться, отказавшись от вредной пищи.
3. Воздержаться от курения и употребления спиртных напитков.
4. Больше времени гулять на свежем воздухе.
5. Не забывать про умеренные физические нагрузки.
6. Следить за психоэмоциональным состоянием, не подвергаться стрессам и депрессиям.

Соблюдение диеты

При раке легких нередко пациенты теряют желание принимать пищу. Однако, это единственный способ обеспечивать организм полезными веществами, которых так не хватает при проведении химиотерапии. Рацион пациента должен быть составлен сбалансировано.

В меню не должно быть следующих продуктов:

• Консервы.
• Шоколад, торты, пирожные.
• Жирные, соленые, острые блюда.
• Колбасы.
• Копчености.
• Фаст-фуд.
• Спиртные напитки, кофе.

В рационе должно быть больше продуктов, богатых белками. С помощью них удастся ускорить процесс реабилитации организма. Больным рекомендуется принимать в пищу:

1. Белки: бобовые, орехи, курица, яйца.
2. Углеводы: картошка, рис.
3. Молочные продукты.
4. Морские продукты.
5. Овощи и фрукты.
6. Травяные отвары, чаи, компоты, свежевыжатые соки.

При раке легких также важно соблюдать питьевой режим. В день требуется выпивать не менее 2 литров воды. Благодаря достаточному количеству жидкости из организма выводятся все вредные вещества.

Химиотерапия при раке легких – эффективный метод лечения. Но уничтожение опухолевых клеток химическими препаратами негативно отражается на организме. Чтобы поддерживать нормальное состояние, необходимо строго соблюдать рекомендации докторов.

(Москва, 2003)

Н. И. Переводчикова, М. Б. Бычков.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) -своеобразная форма рака легкого, существенно отличающаяся по своим биологическим характеристикам от прочих форм, объединяемых термином немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Существуют убедительные доказательства того, что возникновение МРЛ связано с курением. Это подтверждает меняющаяся частота данной формы рака.

Анализ данных SEER за 20 лет (1978-1998) показал, что, несмотря на ежегодное увеличение числа больных раком легкого, процент больных МРЛ снизился с 17,4% в 1981 г. до 13,8% в 1998 г., что, по-видимому, связано с интенсивной борьбой с курением в США. Обращает на себя внимание относительное, по сравнению с 1978 г., снижение риска смерти от МРЛ, впервые зарегистрированное в 1989 г. В последующие годы эта тенденция сохранялась, и в 1997 г. показатель риска смерти от МРЛ соответствовал 0, 92 (95% Cl 0,89 - 0,95, <0,0001) по отношению к риску смерти в 1978 г., принятому за единицу. Эти достаточно скромные, но стойкие результаты отражают реальное улучшение результатов лечения больных МРЛ -крайне злокачественной, быстро растущей опухоли, без лечения приводящей к смерти в течение 2-4 месяцев с момента установления диагноза.

Биологические особенности МРЛ определяют быстрый рост и раннюю генерализацию опухоли, обладающей в то же время высокой по сравнению с НМРЛ чувствительностью к цитостатикам и лучевой терапии.

В результате интенсивной разработки методов лечения МРЛ выживаемость больных, получающих современную терапию, увеличилась в 4-5 раз по сравнению с нелеченными больными, около 10% всей популяции больных не имеют признаков заболевания в течение 2 лет после окончания лечения, 5-10% живут более 5 лет без признаков рецидива заболевания, т. е. могут считаться излеченными, хотя и они не гарантированы от возможности возобновления роста опухоли (или возникновения НМРЛ) .

Диагноз МРЛ окончательно устанавливается при морфологическом исследовании и строится клинически на основании рентгенологических данных, при которых чаще всего обнаруживается центральное расположение опухоли, нередко с явлениями ателектаза и пневмонии и ранним поражением лимфатических узлов корня и средостения. Нередко у больных возникает медиастинальный синдром - признаки сдавления верхней полой вены, а также метастатическое поражение надключичных и реже других периферических лимфатических узлов и симптомы, связанные с генерализацией процесса (метастатическое поражение печени, надпочечников, костей, костного мозга, центральной нервной системы).

Около двух третей больных, страдающих МРЛ, уже при первом обращении имеют признаки метастазирования, у 10% обнаруживаются метастазы в головной мозг.

Чаще, чем при других формах рака легкого при МРЛ встречаются нейроэндокринные паранеопластические синдромы. Исследования последних лет позволили уточнить ряд нейроэндокринных характеристик МРЛ и выделить маркеры, которые могут быть использованы для слежения за течением процесса, но не для ранней диагностики Наибольшее практическое значение при мониторинге больных МРЛ имеют маркеры CYFRA 21-1 и нейронспецифическая энолаза (NSE) меньшее значение имеет раковоэмбриональный антиген (СЕА).

Показано значение "антионкогенов" (генов супрессоров опухоли) в развитии МРЛ и идентифицированы генетические факторы, играющие роль в его возникновении .

Выделен ряд моноклональных антител к поверхностным антигенам клеток мелкоклеточного рака лёгкого, однако до настоящего времени возможности их практического применения ограничиваются в основном идентификацией микрометастазов МРЛ в костный мозг .

Стадирование и факторы прогноза.

При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится КТ грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или МРТ головного мозга с контрастированием и скенирование костей.

В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (PET) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса .

С развитием новых диагностических методик в значительной мере потеряла свое диагностическое значение пункция костного мозга, которая остается актуальной лишь в случае клинических признаков вовлечения в процесс костного мозга .

При МРЛ как и при других формах рака легкого используется стадирование по международной системе TNM , однако большинство больных МРЛ в момент установления диагноза уже имеет III-IV стадии заболевания, почему до настоящего времени не потеряла своего значения классификация Veterans Administration Lung Cancer Study Group, согласно которой различают больных с локализованными МРЛ (Limited Disease) и распространенным МРЛ (Extensive Disease).

При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс региональных и контрлатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.

Распространенным МРЛ считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатератеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ.

Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, является основным прогностическим фактором при МРЛ.

Хирургическое лечение возможно только в ранних стадиях МРЛ - при первичной опухоли T1-2 без регионарных метастазов либо с поражением бронхопульмональных лимфатических узлов (N1-2).

Однако одно хирургическое лечение или сочетание операции с облучением не обеспечивают удовлетворительных отдаленных результатов. Статистически достоверное увеличение продолжительности жизни достигается при использовании послеоперационной адъювантной комбинированной химиотерапии (4 курса) .

По сводным данным современной литературы пятилетняя выживаемость операбельных больных МРЛ, которым в послеоперационном периоде проводилась комбинированная химиотерапия, либо комбинированная химиолучевая терапия, составляет около 39% .

Рандомизированное исследование показало преимущество операции перед лучевой терапией в качестве первого этапа комплексного лечения технически операбельных больных МРЛ; пятилетняя выживаемость при I-II стадии в случае операции с послеоперационной химиотерапией составила 32,8% .

Целесообразность использования неоадъювантной химиотерапии при локализованном МРЛ, когда после достижения эффекта от индукционной терапии больные подвергались оперативному лечению, продолжает изучаться. Несмотря на привлекательность идеи, проведенные рандомизированные исследования пока не позволили дать однозначного заключения о преимуществах такого подхода .

Даже при ранних стадиях МРЛ химиотерапия является обязательным компонентом комплексного лечения.

В более поздних стадиях заболевания основой терапевтической тактики является использование комбинированной химиотерапии, причем в случае локализованного МРЛ доказана целесообразность сочетания химиотерапии с лучевой терапией, а при распространенном МРЛ применение лучевой терапии возможно только по показаниям.

Больные с локализованным МРЛ имеют достоверно лучший прогноз по сравнению с больными с распространенным МРЛ.

Медиана выживаемости больных с локализованным МРЛ при использовании комбинаций химиотерапии и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 16-24 месяца при 40-50 % двухлетней выживаемости и пятилетней выживаемости 5-10%. У группы больных с локализованным МРЛ, начавших лечение в хорошем общем состоянии, возможна пятилетняя выживаемость до 25%. У больных с распространенным МРЛ медиана выживаемости может составлять 8-12 месяцев, но длительная безрецидивная выживаемость достигается исключительно редко.

Благоприятным прогностическим признаком при МРЛ, кроме локализованного процесса, является хорошее общее состояние (Perfomance Status) и, по некоторым данным, женский пол.

Другие прогностические признаки - возраст, гистологический подтип опухоли и ее генетическая характеристика, уровень ЛДГ сыворотки крови неоднозначно расцениваются различными авторами.

Ответ на индукционную терапию также позволяет прогнозировать результаты лечения: только достижение полного клинического эффекта, т. е. полной регрессии опухоли, позволяет рассчитывать на длительный безрецидивный период вплоть до излечения. Имеются данные о том, что больные МРЛ, которые в процессе лечения продолжают курить, имеют худшую выживаемость по сравнению с больными, отказавшимися от курения .

В случае рецидива заболевания, даже после успешного лечения МРЛ, достичь излечения, как правило, не удается.

Химиотерапия МРЛ.

Химиотерапия является основой лечения больных МРЛ.

Классические цитостатики 70-80 годов, такие как циклофосфан, ифосфамид, нитрозопроизводные CCNU и ACNU, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, этопозид, винкристин, цисплатин и карбоплатин, обладают противоопухолевой активностью при МРЛ порядка 20-50%. Однако монохимиотерапия обычно недостаточно эффективна, полученные ремиссии нестойки, а выживаемость больных, получавших химиотерапию перечисленными выше препаратами, не превышает 3-5 месяцев.

Соответственно, монохимиотерапия сохранила свое значение лишь для ограниченного контингента больных МРЛ, по общему состоянию не подлежащих более интенсивному лечению.

На основе сочетания наиболее активных препаратов разработаны режимы комбинированной химиотерапии, которые получили широкое применение при МРЛ.

В течение последнего десятилетия стандартом для лечения больных МРЛ стала комбинация ЕР или ЕС (этопозид + цисплатин либо карбоплатин), вытеснившая популярные раньше комбинации CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин), АСЕ (доксорубицин + циклофосфан + этопозид), САМ (циклофосфан + доксорубицин + метотрексат) и другие комбинации.

Доказано, что комбинации ЕР (этопозид + цисплатин) и ЕС (этопозид + карбоплатин) обладают противоопухолевой активностью при распространенном МРЛ порядка 61-78% (полный эффект у 10-32% больных). Медиана выживаемости составляет от 7,3 до 11,1 месяцев .

Рандомизированное исследование по сравнению комбинации циклофосфана, доксорубицина и винкристина (CAV), этопозида с цисплатином (ЕР) и альтернирующего применения CAV и ЕР показало одинаковую общую эффективность всех трех режимов (ОЭ -61%, 51%, 60%) без существенной разницы времени до прогрессирования (4,3, 4 и 5,2 мес.) и выживаемости (медиана 8,6, 8,3 и 8,1 мес.) соответственно. Угнетение миелопоэза было меньше выражено при использовании ЕР .

В связи с тем, что цисплатин и карбоплатин одинаково эффективны при МРЛ при лучшей переносимости карбоплатина, комбинации этопозида с карбоплатином (ЕС) и этопозида с цисплатином (ЕР) используются как взаимозаменяемые терапевтические режимы при МРЛ.

Основной причиной популярности комбинации ЕР является то, что, обладая равной противоопухолевой активностью с комбинацией CAV, она в меньшей степени, по сравнению с другими комбинациями, угнетает миелопоэз, меньше ограничивая возможности использования лучевой терапии - по современным представлениям обязательного компонента терапии локализованного МРЛ.

Большинство новых режимов современной химиотерапии строится на основе либо добавления нового препарата к комбинации ЕР (или ЕС), либо на основе замены этопозида на новый препарат. Аналогичный подход используется и в отношении известных препаратов.

Так, выраженная противоопухолевая активность ифосфамида при МРЛ послужила основанием к разработке комбинации ICE (ифосфамид + карбоплатин + этопозид). Эта комбинация оказалась высоко эффективной, однако, несмотря на выраженный противоопухолевый эффект, тяжелые гематологические осложнения послужили препятствиями к ее широкому использованию в клинической практике .

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН разработана комбинация AVP (ACNU+ этопозид+ цисплатин), обладающая выраженной противоопухолевой активностью при МРЛ и, что особенно важно, эффективная при метастазах в головной мозг и висцеральных метастазах.

Комбинация AVP (ACNU 3-2 мг/м 2 в 1 день, этопозид 100 мг/м 2 4, 5, 6 дни, цисплатин 40 мг/м 2 2 и 8 дни с повторением цикла каждые 6 недель) была применена для лечения 68 больных (15с локализованным и 53 с распространенным МРЛ). Эффективность комбинации составила 64,7% с полными регрессиями опухоли у 11,8% больных и медианой выживаемости 10,6 мес. При метастазах МРЛ в головной мозг (29 оцененных больных) полная регрессия в результате применения комбинации AVP достигнута у 15 (52% больных), частичная у трех (10,3%) с медианой времени до прогрессирования 5,5 мес. Побочные эффекты комбинации AVP носили характер миелосупрессии (лейкопения III-IV ст -54,5%, тромбоцитопения III-IV ст -74%) и были обратимыми .

Новые противоопухолевые препараты.

В девяностые годы XX века в практику вошел ряд новых цитостатиков, обладающих противоопухолевой активностью при МРЛ. К их числу относятся таксаны (Таксол или паклитаксел, Таксотер или доцетаксел), гемцитабин (Гемзар), ингибиторы топоизомеразы I топотекан (Гикамтин) и иринотекан (Кампто), и винкаалкалоид Навельбин (винорельбин). В Японии при МРЛ изучается новый антрациклин Амрубицин.

В связи с доказанной возможностью излечения больных локализованным МРЛ с помощью современной химиолучевой терапии, по этическим соображениям, клинические испытания новых противоопухолевых препаратов проводятся на больных с распространенным МРЛ, либо у больных с локализованным МРЛ в случае рецидива заболевания.

Таблица 1
Новые препараты при распространенном МРЛ (I линия терапии) / по Ettinger, 2001.

Сводные данные по противоопухолевой активности новых противоопухолевых препаратов при МРЛ представлены Ettinger в обзоре 2001г. .

Включены сведения о результатах применения новых противоопухолевых препаратов у ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ (I линия химиотерапии). На основе этих новых препаратов разработаны комбинации, проходящие II-III фазы клинического изучения.

Таксол (паклитаксел).

В исследовании ECOG 36 ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ получали Таксол в дозе 250 мг/м 2 в виде суточных внутривенных инфузий 1 раз в 3 недели. У 34% отмечен частичный эффект, вычисленная медиана выживаемости составила 9,9 месяцев. У 56% больных лечение осложнилось лейкопенией IV ст., 1 больной умер от сепсиса .

В исследовании NCTG 43 больных МРЛ получали аналогичную терапию под защитой Г-КСФ. Оценены 37 больных. Общая эффективность химиотерапии составила 68%. Полных эффектов зарегистрировано не было. Медиана выживаемости равнялась 6,6 месяцам. Нейтропения IV степени осложнила 19% всех курсов химиотерапии .

При резистентности к стандартной химиотерапии Таксол в дозе 175 мг/м 2 оказался эффективным в 29%, медиана времени до прогрессирования составила 3,3 мес. .

Выраженная противоопухолевая активность Таксола при МРЛ послужила основанием к разработке режимов комбинированной химиотерапии с включением этого препарата.

Изучалась и продолжает изучаться возможность сочетанного применения при МРЛ комбинаций Таксола и доксорубицина, Таксола и производных платины, Таксола с топотеканом, гемцитабином и другими препаратами.

Наиболее активно исследуется целесообразность использования Таксола в сочетании с производными платины и этопозидом.

В табл. 2 представлены полученные им результаты. Все больные с локализованным МРЛ получали дополнительно лучевую терапию первичного очага и средостения одновременно с третьим и четвертым циклом химиотерапии. Отмечена эффективность изученных комбинаций при выраженной токсичности комбинации Таксола, карбоплатина и топотекана.

Таблица 2
Результаты применения трех терапевтических режимов, включающих Таксол при МРЛ. (Hainsworth, 2001) (30)

р-распространенный МРЛ
л-локализованный МРЛ

В мультицентровом рандомизированном исследовании CALGB9732 сравнивалась эффективность и переносимость комбинаций -этопозида 80 мг/м 2 1-3 дни и цисплатина 80 мг/м 2 1 день с повторением цикла каждые 3 недели (группа А) и этой же комбинации дополненной Таксолом 175 мг/м 2 - 1 день и Г-КСФ5 мкг/кг 8-18 дни каждого цикла (гр. В).

На опыте лечения 587 ранее не получавших химиотерапию больных распространенным МРЛ показано, что выживаемость больных в сравниваемых группах существенно не отличалась:

В группе А медиана выживаемости была 9, 84 мес. (95% CI 8, 69 - 11,2) в группе В 10, 33 мес. (95% CI 9, 64-11,1); более года жили 35,7% (95% CI 29, 2-43,7) больных группы А и 36, 2% (95 CI 30-44, 3) больных группы В. Токсичность, включая токсичность V ст. (лекарственная смерть) была выше в группе В, что позволило авторам сделать вывод о том, что добавление Таксола к комбинациям этопозида и цисплатина в I линии химиотерапии распространенного МРЛ увеличивает токсичность, не улучшая существенно результаты лечения (Табл. 3).

Таблица З
Результаты рандомизированного исследования по оценке эффективности дополнительного включения Таксола в комбинацию этопозида с цисплатином в 1 линию химиотерапии при распространенном МРЛ (иссл. CALGB9732)

Из анализа сводных данных по текущим клиническим испытаниям II-III фазы очевидно, что включение Таксола может повышать эффективность комбинированной химиотерапии,

увеличивая, однако, токсичность некоторых комбинаций . Соответственно целесообразность включения Таксола в режимы комбинированной химиотерапии МРЛ продолжает интенсивно изучаться.

Таксотер (доиетаксел).

Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже Таксола и, соответственно, позже начал изучаться при МРЛ.

В процессе II фазы клинического изучения у 47 ранее нелеченных больных с распространенным МРЛ показана эффективность Таксотера -26% при медиане выживаемости 9 месяцев. Нейтропения IV степени осложнила лечение 5% больных. Зарегистрирована фебрильная нейтропения, один больной погиб от пневмонии .

Комбинация Таксотера и цисплатина изучалась в качестве I линии химиотерапии у больных с распространенным МРЛ в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

Таксотер в дозе 75 мг/м 2 и цисплатин 75 мг/м 2 вводились внутривенно 1 раз в 3 недели. Лечение проводилось до прогрессирования либо непереносимой токсичности. В случае полного эффекта дополнительно проводилось 2 цикла консолидирующей терапии.

Из 22 больных, подлежащих оценке, полный эффект зарегистрирован у 2 больных (9%) и частичный эффект у 11 (50%). Общая эффективность составила 59% (95% CI 48, 3-69,7%).

Медиана продолжительности ответа составила 5,5 мес., медиана выживаемости -10, 25 мес. (95% Сl 9,2-10,3). 41% больных пережили 1 год (95% Cl 30,3-51,7%).

Основным проявлением токсичности были нейтропения (18,4% -III и 3,4% - IV стадии), фебрильная нейтропения имела место в 3,4%, лекарственных смертей не было. Негематологическая токсичность была умеренной и обратимой .

Ингибиторы топоизомеразы I.

Среди препаратов из группы ингибиторов топомеразы I при МРЛ применяются топотекан и иринотекан.

Топотекан (Гикамтин).

В исследовании ECOG топотекан (Гикамтин) в дозе 2 мг/м 2 вводился ежедневно 5 дней подряд каждые 3 недели. У 19 из 48 больных достигнут частичный эффект (эффективность 39%), медиана выживаемости больных составила 10,0 мес., один год пережили 39% больных. 92% больных, не получавших КСФ, имели нейтропению III-IV ст., тромбоцитопения III-IV ст. зарегистрирована у 38% больных. Трое больных погибли от осложнений .

В качестве второй линии химиотерапии топотекан оказался эффективным у 24% больных, ранее отвечавших на лечение, и у 5% рефракторных больных.

Соответственно было организовано сравнительное изучение топотекана и комбинации CAV у 211 больных МРЛ, ранее отвечавших на I линию химиотерапии ("чувствительный" рецидив) . В этом рандомизированном исследовании топотекан в дозе 1,5 мг/м 2 вводился внутривенно ежедневно, пять дней подряд, каждые 3 недели.

Результаты применения топотекана существенно не отличались от результатов химиотерапии комбинацией CAV. Общая эффективность топотекана была 24,3%, CAV - 18,3%, время до прогрессирования 13,3 и 12,3 недели, медиана выживаемости 25 и 24,7 недель, соответственно.

Нейтропения IV стадии осложнила терапию топотеканом у 70,2% больных, терапию CAV у 71% (фебрильная нейтропения у 28% и 26%, соответственно). Преимуществом топотекана был значительно более выраженный симптоматический эффект, почему FDA США рекомендовала этот препарат в качестве второй линии химиотерапии при МРЛ.

Иринотекан (Кампто, СРТ-II).

Иринотекан (Кампто, СРТ-II) оказался обладающим довольно выраженной противоопухолевой активностью при МРЛ.

На небольшой группе ранее нелеченных больных распространенным МРЛ он в режиме 100 мг/м 2 еженедельно был эффективен в 47-50%, хотя медиана выживаемости этих больных составила всего 6,8 мес. .

В нескольких исследованиях иринотекан применялся у больных с рецидивами заболевания после стандартной химиотерапии, причем эффективность его колебалась от 16 до 47%.

Комбинация иринотекана с цисплатином (цисплатин 60 мг/м 2 в 1 день, иринотекан 60 мг/м 2 - 1, 8, 15 дни с повторением цикла каждые 4 недели, всего 4 цикла) сравнивалась в рандомизированном исследовании со стандартной комбинацией ЕР (цисплатин 80 мг/м 2 -1 день, этопозид 100 мг/м 2 1-3 дни) у больных с ранее нелеченным распространенным МРЛ. Комбинация с иринотеканом (СР) оказалась эффективнее комбинации ЕР (общая эффективность 84% по сравнению с 68%, медиана выживаемости 12, 8 мес. по сравнению с 9,4 мес., двухлетняя выживаемость 19% и 5%, соответственно).

Токсичность сравниваемых комбинаций была сопоставимой: нейтропения чаще осложняла ЕР (92%) по сравнению с режимом СР (65%), диарея III-IV ст. возникала у 16% больных, получавших СР.

Обращает на себя внимание также сообщение об эффективности комбинации иринотекана с этопозидом у больных с рецидивом МРЛ (общая эффективность 71%, время до прогрессирования 5 мес.) .

Гемцитабин.

Гемцитабин (Гемзар) в дозе 1000 мг/м 2 эскалацией до 1250 мг/м 2 еженедельно в течение Зх недель с повторением цикла каждые 4 недели был применен у 29 больных с распространенным МРЛ в качестве 1 линии химиотерапии. Общая эффективность составила 27% с медианой выживаемости 10 мес. отмечена хорошая переносимость гемцитабина .

Комбинация цисплатина и гемцитабина, примененная у 82 больных распространенным МРЛ, оказалась эффективной у 56% больных при медиане выживаемости 9 мес. .

Хорошая переносимость и сопоставимые со стандартными режимами результаты применения гемцитабина в комбинации с карбоплатином при МРЛ послужили основанием к организации мультицентрового рандомизированного исследования по сравнению результатов применения комбинации гемцитабина с карбоплатином (GC) и комбинации ЕР (этопозид с цисплатином) у больных МРЛ с плохим прогнозом . Включались больные с распространенным МРЛ и больные с локализованным МРЛ, имеющие неблагоприятные факторы прогноза - всего 241 больной. Комбинации GP (гемцитабин 1200 мг/м 2 1 и 8 дни + карбоплатин AUC 5 в 1 день -каждые 3 недели, до 6 курсов) сравнивалась с комбинацией ЕР (цисплатин 60 мг/м 2 1 день + этопозид 100 мг/м 2 per os 2 раза в день 2 и 3 дни каждые 3 недели). Больным с локализованным МРЛ, ответившим на химиотерапию, проводились дополнительно лучевая терапия и профилактическое облучение головного мозга.

Эффективность комбинации GC была 58%, комбинации ЕР - 63%, медианы выживаемости 8,1 и 8,2 месяца соответственно, при удовлетворительной переносимости химиотерапии.

В другом рандомизированном исследовании, включавшем 122 больных МРЛ, сравнивались результаты применения 2х комбинаций, содержащих гемцитабин. Комбинация PEG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, этопозид 50 мг/м 2 1-3 дни, гемцитабин 1000 мг/м 2 1 и 8 дни. Цикл повторялся каждые 3 недели. Комбинация PG включала цисплатин 70 мг/м 2 2 день, гемцитабин 1200 мг/м 2 1 и 8 дни каждые 3 недели. Комбинация PEG была эффективна у 69% больных (полный эффект у 24%, частичный у 45%), комбинация PG у 70% (полный эффект у 4% и частичный у 66% .

Изучение возможности улучшить результаты лечения МРЛ путем использования новых цитостатиков продолжается.

Пока трудно однозначно определить, какие из них изменят современные возможности лечения этой опухоли, но то обстоятельство, что доказана противоопухолевая активность таксанов, ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина позволяют надеяться на дальнейшее усовершенствование современных терапевтических режимов для МРЛ.

Молекулярнонацеленная "таргетная" терапия МРЛ.

Принципиально новой группой противоопухолевых препаратов являются молекулярнонацеленные, так называемые таргетные (target -мишень, цель), препараты, обладающие истинной избирательностью действия. Результаты молекулярно-биологических исследований убедительно доказывают, что 2 основных подтипа рака легкого (МРЛ и НМРЛ) имеют как общие, так и существенно различные генетические характеристики. В связи с тем, что клетки МРЛ в отличие от клеток НМРЛ не экспрессируют рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и циклоксигеназу 2 (СОХ2), нет оснований рассчитывать на возможную эффективность таких препаратов как Иресса (ZD1839), Тарцева (OS1774) или Целекоксиб, которые интенсивно изучаются при НМРЛ.

В то же время до 70% клеток МРЛ экспрессируют протоонкоген Kit, кодирующий рецептор тирозинкиназы CD117.

Ингибитор тирозинкиназы Kit Гливек (ST1571) проходит клинические испытания при МРЛ.

Первые результаты применения Гливека в дозе 600 мг/м 2 перорально ежедневно в качестве единственного лекарственного препарата у ранее нелеченных больных распространенным МРЛ показали его хорошую переносимость и необходимость отбора больных в зависимости от наличия в клетках опухоли больного молекулярной мишени (CD117) .

Из препаратов этого ряда изучаются также Тирапазамин - гипоксический цитоксин и Эксизулинд, влияющий на апоптоз. Оценивается целесообразность использования этих препаратов в сочетании со стандартными терапевтическими режимами в расчете на улучшение выживаемости больных.

Терапевтическая тактика при МРЛ

Терапевтическая тактика при МРЛ определяется в первую очередь распространенностью процесса и соответственно мы специально останавливаемся на вопроса лечения больных с локализованным, распространенным и рецидивным МРЛ.

Предварительно рассматриваются некоторые проблемы общего характера: интенсификация доз противоопухолевых препаратов, целесообразность поддерживающей терапии, лечение больных пожилого возраста и больных в тяжелом общем состоянии.

Интенсификация доз при химиотерапии МРЛ.

Активно изучался вопрос о целесообразности интенсификации доз химиотерапии при МРЛ. В 80-х годах существовало представление о прямой зависимости эффекта от интенсивности химиотерапии. Однако ряд рандомизированных исследований не выявил четкой корреляции между выживаемостью больных МРЛ и интенсивностью химиотерапии, что подтвердил и метаанализ материалов 60 исследований, посвященных этой проблеме .

Arrigada с сотр. использовали умеренную начальную интенсификацию терапевтического режима, сравнивая в рандомизированном исследовании циклофосфан в курсовой дозе 1200 мг/м 2 + цисплатин 100 мг/м 2 и циклофосфан 900 мг/м 2 + цисплатин 80 мг/м 2 в качестве 1 цикла лечения (в дальнейшем терапевтические режимы были одинаковыми). Среди 55 больных, получавших повышенные дозы цитостатиков, двухлетняя выживаемость оказалась 43% по сравнению с 26% для 50 больных, получавших более низкие дозы. По-видимому, благоприятным моментом оказалось именно умеренная интенсификация индукционной терапии, позволившая получить выраженный эффект без существенного повышения токсичности .

Попытка повысить эффективность химиотерапии с помощью интенсификации терапевтических режимов с использованием аутотрансплантации костного мозга, стволовых клеток периферической крови и применения колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ и Г-КСФ) показали, что несмотря на то, что такие подходы принципиально возможны и можно увеличить процент ремиссий, выживаемость больных существенно повысить не удается .

В отделении химиотерапии ОНЦ РАМН 19 больных с локализованной формой МРЛ получали терапию по схеме САМ в виде 3-х циклов с интервалом в 14 дней вместо 21 дня. ГМ-КСФ (лейкомакс) в дозе 5 мкг/кг применялся подкожно ежедневно в течение 2-11 дней каждого цикла. При сравнении с группой исторического контроля (25 больных с локализованным МРЛ, получавших САМ без ГМ-КСФ) оказалось, что несмотря на интенсификацию режима на 33% (доза циклофосфана повышена с 500 мг/м 2 /неделю до 750 мг/м 2 /неделю, Адриамицина с 20 мг/м 2 /неделю до 30 мг/м 2 /неделю и Метотрексата с 10 мг/м 2 /неделю до 15 мг/м 2 /неделю) результаты лечения в обеих группах идентичны .

В рандомизированном исследовании показано, что использование ГКСФ (ленограстима) в дозе 5 мкг/кг в сутки в интервалах между циклами VICE (винкристин+ ифосфамид+ карбоплатин+ этопозид) позволяет повысить интенсивность химиотерапии и увеличить двухлетнюю выживаемость, но при этом существенно повышается токсичность интенсифицированного режима (из 34 больных 6 погибли от токсикоза).

Таким образом, несмотря на продолжающиеся исследования по ранней интенсификации терапевтических режимов, убедительных доказательств преимущества этого подхода не получено. То же относится и к так называемой поздней интенсификации терапии, когда больным, достигшим ремиссии после обычной индукционной химиотерапии, вводят высокие дозы цитостатиков под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток.

В исследовании Elias с соавт больные с локализованным МРЛ, у которых после стандартной химиотерапии была достигнута полная или выраженная частичная ремиссия, подвергались высокодозной консолидирующей химиотерапии с аутотранстплантацией костного мозга и облучению. После такой интенсивной терапии 15 из 19 больных имели полную регрессию опухоли, а двухлетняя выживаемость достигла 53%. Метод поздней интенсификации составляет предмет клинических исследований и не вышел пока за пределы клинического эксперимента.

Поддерживающая терапия.

Представление о том, что длительная поддерживающая химиотерапия может улучшить отдаленные результаты лечения больных МРЛ было опровергнуто рядом рандомизированных исследований. Достоверной разницы в выживаемости больных, получавших длительную поддерживающую терапию, и не получавших ее, не зарегистрировано. В некоторых исследованиях было показано увеличение времени до прогрессирования, что однако достигалось за счет снижения качества жизни больных .

Современная терапия МРЛ не предусматривает использование поддерживающей терапии, как цитостатиками, так и с помощью цитокинов и иммуномодуляторов.

Лечение пожилых больных МРЛ.

Возможность лечения пожилых больных МРЛ нередко подвергается сомнению. Однако возраст даже более 75 лет не может служить основанием к отказу от лечения больных МРЛ. В случае тяжелого общего состояния и невозможности использовать химиолучевую терапию, лечение таких больных может начинаться с применения перорального этопозида либо циклофосфана с последующим, в случае улучшения состояния, переходом на стандартную химиотерапию ЕС (этопозид + карбоплатин) или CAV (циклофосфан + доксорубицин + винкристин).

Современные возможности терапии больных локализованным МРЛ.

Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на пятилетнюю безрецидивную выживаемость.

Сочетанное применение комбинированной химиотерапии и лучевой терапии при локализованных формах мелкоклеточного рака легкого получило всеобщее признание, а преимущество такого подхода доказано в ряде рандомизированных исследований.

Метаанализ данных 13 рандомизированных исследований по оценке роли облучения грудной клетки в сочетании с комбинированной химиотерапией при локализованном МРЛ (2140 больных) показал, что риск смерти у больных, получивших химиотерапию в сочетании с облучением, составил 0,86 (95% доверительный интервал 0,78 - 0,94) по отношению к больным, получавшим только химиотерапию, что соответствует 14% снижения риска смерти. Трехлетняя общая выживаемость при использовании лучевой терапии оказалась лучше на 5,4+ 1,4%, что позволило подтвердить вывод о том, что включение облучения достоверно улучшает результаты лечения больных локализованным МРЛ .

N. Murray с соавт. изучили вопрос об оптимальном времени включения лучевой терапии у больных локализованным МРЛ, получающих альтернирующие курсы комбинированной химиотерапии CAV и ЕР. Рандомизированы 308 больных на группу, получавших 40 Гр в течение 15 фракций начиная с третьей недели, одновременно с первым циклом ЕР, и группу, получавших ту же дозу облучения во время последнего цикла ЕР, т. е. с 15 недели лечения. Оказалось, что хотя процент полных ремиссий существенно не отличался, безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе получавших лучевую терапию в более ранние сроки.

Оптимальная последовательность применения химиотерапии и облучения, а также конкретные терапевтические режимы составляют предмет дальнейших исследований. В частности, ряд ведущих американских и японских специалистов предпочитают использование комбинации цисплатина с этопозидом начиная облучение одновременно с первым-вторым циклом химиотерапии, в то время как в ОНЦ РАМН лучевая терапия в общей дозе 45-55 Gy чаще проводится последовательно.

Изучение отдаленных результатов печения 595 больных неоперабельным МРЛ, закончивших терапию в ОНЦ более 10 лет назад, показало, что сочетание комбинированной химиотерапии с облучением первичной опухоли, средостения и надключичных лимфоузлов позволило увеличить число клинических полных ремиссий у больных с локализованным процессом до 64%. Медиана выживаемости этих больных достигла 16,8 месяцев (у больных с полной регрессией опухоли медиана выживаемости составляет 21 месяц). 9% живы без признаков заболевания более 5 лет, то есть могут считаться излеченными .

Вопрос об оптимальной продолжительности химиотерапии при локализованном МРЛ не вполне ясен, однако нет доказательств улучшения выживаемости больных, получавших лечение в течение сроков более 6 месяцев.

Апробированы и получили широкое распространение следующие режимы комбинированной химиотерапии:
ЕР - этопозид + цисплатин
ЕС - этопозид + карбоплатин
CAV - циклофосфан + доксорубицин + винкристин

Как уже упоминалось выше, эффективность режимов ЕР и CAV при МРЛ практически одинакова, однако комбинация этопозида с цисплатином, меньше угнетая кроветворение, легче сочетается с лучевой терапией.

Нет доказательств преимуществ альтернирующих курсов СР и CAV.

Целесообразность включения в режимы комбинированной химиотерапии таксанов, гемцитабина, ингибиторов топоизомеразы I и таргетных препаратов продолжает изучаться.

Больные локализованным МРЛ, у которых достигнута полная клиническая ремиссия, имеют 60% актуариальный риск возникновения метастазов в мозг в течение 2-3 лет с момента начала лечения. Риск развития метастазов в мозг может быть снижен более чем на 50% при использовании профилактического облучения головного мозга (ПОМ) в суммарной дозе 24 Gy. Метаанализ 7 рандомизированных исследований по оценке ПОМ у больных в полной ремиссии показал снижение риска поражения мозга, улучшение безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных МРЛ. Трехлетняя выживаемость возросла с 15 до 21% при использовании профилактического облучения головного мозга .

Принципы терапии больных с распространенным МРЛ.

У больных с распространенным МРЛ, у которых основным методом лечения является комбинированная химиотерапия, а облучение проводится только по специальным показаниям, общая эффективность химиотерапии составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь у 20% больных. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у больных, лечившихся с частичным эффектом, и приближается к выживаемости больных с локализованным МРЛ.

При метастазах МРЛ в костный мозг, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленные лимфоузлы методом выбора является комбинированная химиотерапия. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (химиотерапию в сочетании с лучевой терапией). При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора является лучевая терапия. При метастазах в головной мозг лучевая терапия в СОД 30 Gy позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у половины из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ. В последнее время появились данные о возможности использования системной химиотерапии при метастазах МРЛ в головной мозг.

Опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН по лечению 86 больных с поражением ЦНС показал, что использование комбинированной химиотерапии может вести к полной регрессии метастазов МРЛ в головной мозг у 28,2% и частичной регрессии у 23%, а в сочетании с облучением головного мозга эффект достигается у 77,8% больных с полной регрессией опухоли у 48,2%. Проблемы комплексного лечения метастазов МРЛ в головной мозг посвящена статья З. П. Михиной с соавторами в настоящей книге.

Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ.

Несмотря на высокую чувствительность к химио и лучевой терапии, МРЛ большей частью рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (химиотерапия 2ой линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени прошедшего после ее окончания и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).

Принято различать больных с чувствительным рецидивом МРЛ, имевших полный или частичный эффект от первой линии химиотерапии и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 месяцев после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 месяца после ее окончания .

Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефракторном рецидиве МРЛ, когда медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 месяцев.

При чувствительном рецидиве возможна попытка повторного применения терапевтического режима, который был эффективен при индукционной терапии.

Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии.

Ответ на химиотерапию при рецидивном МРЛ зависит от того чувствительный это рецидив или рефрактерный.

Топотекан был эффективен у 24% при чувствительном и у 5% больных при резистентном рецидиве .

Эффективность иринотекана при чувствительном рецидивном МРЛ была равна 35,3% (время до прогрессирования 3,4 мес., медиана выживаемости 5,9 мес.), при рефрактерном рецидиве эффективность иринотекана составляла 3,7% (время до прогрессирования 1,3 мес., медиана выживаемости 2,8 мес.) .

Таксол в дозе 175 мг/м 2 при рефрактерном рецидиве МРЛ был эффективен у 29% больных с медианой времени до прогрессирования 2 мес. и медианой выживаемости 3,3 мес. .

Исследование Таксотера при рецидива) МРЛ (без разделения на чувствительный и рефрактерный) показало его противоопухолевую активность 25-30% .

Гемцитабин при рефракторном рецидивном МРЛ был эффективен в 13% (медиана выживаемости 4,25 мес.) .

Общие принципы современной тактики лечения больных МРЛ могут быть формулированы следующим образом:

При операбельных опухолях (T1-2 N1 Mo) возможна операция с последующей послеоперационной комбинированной химиотерапией (4 курса).

Целесообразность использования индукционной химио- и химиолучевой терапии с последующей операцией продолжает изучаться, однако убедительных доказательств преимуществ такого подхода пока не получено.

При неоперабельных опухолях (локализованная форма) показана комбинированная химиотерапия (4-6 циклов) в сочетании с облучением области опухоли легкого и средостения. Поддерживающая химиотерапия нецелесообразна. В случае достижения полной клинической ремиссии - профилактическое облучение головного мозга.

При наличии отдаленных метастазов (распространенная форма МРЛ) - применяется комбинированная химиотерапия, лучевая терапия проводится по специальным показаниям (метастазы в головной мозг, в кости, в надпочечники).

В настоящее время убедительно доказана возможность излечения около 30% больных МРЛ в ранних стадиях заболевания и 5-10% больных с неоперабельными опухолями.

То обстоятельство, что в последние годы появилась целая группа новых противоопухолевых препаратов, активных при МРЛ, позволяет надеяться на дальнейшее усовершенствование терапевтических режимов и соответственно улучшение результатов лечения.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.

Лечение цитостатическими препаратами – распространенная практика при онкологии. Химиотерапия при раке легких предлагается как основной метод лечения, параллельно могут быть рекомендованы препараты, направленные на снижение побочных эффектов основных лекарственных средств.

Процедура предусматривает введение противоопухолевых препаратов через капельницу. В ходе лечения удается полностью уничтожить опухоль или остановить ее рост.

“Химия” также дает возможность предупредить метастазирование и избежать рецидивов. Эффективность лечения определяется возрастом пациента, сопротивляемостью организма и степенью заболевания. К сожалению, при IV стадии рака добиться высоких терапевтических результатов сложно. Положительная динамика наблюдается всего лишь в 10% случаев. При прогрессирующей онкологии лечение цитостатическими препаратами дополняют лучевой терапией, что позволяет остановить распространение метастазов и сохранить функциональность жизненно важных органов.

Препараты, которые используются во время проведения химиотерапии рака легких

Схема терапии подбирается индивидуально. В связи с этим, выделяют несколько основных вариантов лечения, которые определяются цветом лекарственных препаратов:

1. Красная – считается наиболее токсичной, вызывает резкое ослабление иммунитета и пагубно сказывается на состоянии здоровых клеток организма. Подразумевает использование антрациклинов, обладающих красным оттенком.
2. Желтая – менее агрессивна, подразумевает использование таких препаратов как «Циклофосфамид», «Фторурацил», «Метотрексат».
3. Синяя – дает хорошие результаты при начальных стадиях онкологии. Синяя химиотерапия предусматривает применение «Митомицина» и «Митоксантрона».
4. Белая – в ходе лечения применяются такие препараты как «Таксотер» и «Таксол».

Универсального метода лечения не существует, поэтому для повышения эффективности терапии используются смешанные схемы.

Лечение в Украине обойдется в пределах 20000-90000 гривен. Государственные программы лечения онкобольных предусматривают снижение стоимости химиотерапии за счет использования некоторых бюджетных препаратов и проведения бесплатных процедур.

Курс химиотерапии в США обойдется в 250-2000 долларов. Стоимость определяется степенью тяжести заболевании и особенностями лечебного курса. Традиционно лучшие результаты демонстрируют израильские клиники. Стартовая цена на лечение составляет 1600 долларов.

Образ жизни во время и после проведения химиотерапии онкологии легких

На период лечения образ жизни пациента принципиально не меняется. Однозначно придется отказаться от алкоголя, тяжелой пищи и продуктов, содержащих канцерогены. Необходимо воздержаться также от пребывания на солнце, тепловых процедур и физиотерапевтического лечения.

Поскольку химиотерапия негативно сказывается на состоянии иммунитета, то пациенту следует увеличить употребление продуктов, содержащих витамин С. Однако, к витаминотерапии следует подходить с особой осторожностью, поскольку некоторые соединения могут провоцировать активность патологических клеток.

В случае простудного заболевания в период лечения цитостатиками, врач может назначить антибактериальные и сульфаниламидные препараты, а также фитосредства для укрепления иммунитета.

Возможные последствия

Поскольку химиотерапия при раке легких характеризуется высокой степенью агрессивности, то риск побочных эффектов и осложнений остается достаточно высоким. Токсичное действие препаратов может стать причиной следующих негативных последствий:

1. шум в ушах;
2. очаговая или тотальное ;
3. потеря чувствительности конечностей;
4. тошнота, слабость, головокружение;
5. изменение состава крови;
6. снижение аппетита и проблемы с ЖКТ;
7. ухудшение слуха.

Обычно при появлении побочных эффектов проводится корректировка лечения, но в отношении химиотерапии это правило не работает. Главная задача лечения – остановить рост раковой опухоли и по возможности ее уничтожить. Только после достижения желаемого результата можно проводить процедуры по восстановлению организма. При возникновении осложнений в период лечения могут быть рекомендованы средства-адаптогены.

К серьезным последствиям относят ослабление костной ткани, которое приводит к остеопорозу. Подобные проявления имеют место при смешанной схеме лечения, когда используются такие препараты, как «Циклофосфамид» и «Фторурацил».

К побочным эффектам лечения также можно причислить нарушение гормонального фона, которое особенно досаждает женщинам. Из-за гормональных проблем сбивается менструальный цикл и нарушается работа яичников.

После окончания лечебного курса большинство побочек исчезает. Некоторые пациенты начинают замечать улучшения уже на последних этапах терапии.

На сегодняшний день химиотерапия при раке легких является наиболее эффективным и надежным методом лечения опухолей на поздних стадиях. Как видим, лучшие результаты дают комбинированные схемы лечения с применением цитостатиков различных групп.

В структуре онкозаболеваний, рак легких, является одной из самых распространенных патологий. В основе лежит злокачественное перерождение эпителия легочной ткани, нарушение воздухообмена. Заболевание характеризуется высокой летальностью. Основную группу риска составляют курящие мужчины в возрасте 50-80 лет. Особенность современного патогенеза – снижение возраста первичной диагностики, повышение вероятности рака легких у женщин.

Мелкоклеточный рак - злокачественная опухоль, которая имеет наиболее агрессивный характер течения и распространенное метастазирование. На долю этой формы, приходится порядка 20-25 % от всех типов . Многими научными специалистами расценивается данный вид опухоли, как системная болезнь, на ранних стадиях которой, почти всегда имеются в регионарных лимфатических узлах. , болеют этим видом опухоли наиболее чаще, но процент заболевших существенно растет. Практически все пациенты носят достаточно тяжелую форму рака, связано это с быстрым ростом опухоли и широким метастазированием.

Мелкоклеточный рак легких

Причины развития мелкоклеточного рака легких

В природе, существует масса причин развития злокачественного новообразования в легких, но есть основные, с которыми мы сталкиваемся практически каждый день:

• табакокурение;
• воздействие радона;
• асбестоз легких;
• вирусное поражение;
• пылевое воздействие.

Клинические проявления мелкоклеточного рака легких

Симптомы мелкоклеточного рака легких:

• кашель длительного характера, либо вновь появившийся кашель с изменениями обычного для пациента;
• отсутствие аппетита;
• потеря в весе;
• общее недомогание, усталость;
• одышка, боли в области грудной клетки и легких;
• изменение голоса, хрипота (дисфония);
• боли в позвоночнике с костях (происходит при метастазах в кости);
• приступы эпилепсии;
• рак легких, 4 стадия - происходит нарушение речи и появляются сильные головные боли.

Степени мелкоклеточного рака легких

• 1 стадия - размер опухоли в диаметре до 3 см., опухоль поразила одно легкое. Метастазирования нет.
• 2 стадия – размер опухоли в легком составляет от 3 до 6 см., блокирует бронх и прорастает в плевру, вызывает ателектаз;
• 3 стадия - опухоль стремительно переходит в соседние органы, ее размер увеличился от 6 до 7 см., происходит ателектаз всего легкого. Метастазы в соседних лимфатических узлах.
• 4 стадия мелкоклеточного рака легкого характеризуется распространением злокачественных клеток в отдаленные органы человеческого организма и вызывает такие симптомы как:

1. головные боли;
2. охриплость либо вообще потерю голоса;
3. общее недомогание;
4. потерю аппетита и резкое снижение в весе;
5. боли в спине и пр.

Диагностика мелкоклеточного рака легких

Несмотря на все клинические осмотры, сбор анамнеза и прослушивание легких, также необходима качественная , которая проводится с помощью таких методов как:

• сцинтиграфия скелета;
• рентгенография грудной клетки;
• развернутый, клинический анализ крови;
• компьютерная томография (КТ);
• анализы функционирования печени;
• магнитно-резонансная томография (МРТ)
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ);
• анализ мокроты (цитологическое исследование с целью обнаружения раковых клеток);
• плевроцентез (забор жидкости из полости грудной клетки вокруг легких);
• – наиболее частый метод диагностирования злокачественного новообразования. Проводится в виде изъятия частицы фрагмента пораженной ткани для дальнейшего исследования его под микроскопом.

Проводить биопсию возможно несколькими способами:

• бронхоскопия в сочетании с биопсией;
• проводится с помощью КТ;
• эндоскопическое ультразвуковое исследование с биопсией;
• медиастиноскопия в сочетании с биопсией;
• открытая биопсия легких;
• плевральная биопсия;
• видеоторакоскопия.

Лечение мелкоклеточного рака легких

Наиболее важное место в лечении мелкоклеточного занимает химиотерапия. При отсутствии соответствующего лечения рака легких пациент умирает через 5-18 недель после установления диагноза. Увеличить показатель смертности до 45 – 70 недель, помогает полихимиотерапия. Используют ее, как в качестве самостоятельного метода терапии, так и в сочетании с хирургическим вмешательством либо лучевой терапией.

Целью данного лечения, является полная ремиссия, которую обязательно необходимо подтвердить бронхоскопическими методами, биопсией и бронхоальвеолярным лаважем. Как правило, эффективность лечения оценивают через 6-12 недель, после начала терапии, так же, по этим результатам, можно оценивать вероятность излечения и продолжительность жизни больного. Наиболее благоприятный прогноз у тех пациентов, которые достигли полной ремиссии. К этой группе относятся все больные, продолжительность жизни которых превышает 3 года. Если же опухоль уменьшилась на 50%, при этом нет метастазирования, возможно, говорить о частичной ремиссии. Продолжительность жизни соответственно меньше, нежели в первой группе. При опухоли, не поддающейся лечению и активном прогрессировании прогноз неблагоприятный.

После проведения статистического исследования выявлена эффективность химиотерапии и составляет она около 70%, при этом в 20% случаев достигается полная ремиссия, которая дает показатели выживаемости близкие к больным с локализованной формой.

Ограниченная стадия

На этой стадии опухоль расположена в пределах одного лёгкого, возможно также вовлечение близлежащих лимфатических узлов.

Применяемые методы лечения:

• комбинированный: химио+лучевая терапия с последующим профилактическим краниальным облучением (ПКО) при ремиссии;
• химиотерапия с либо без ПКО, для пациентов, у которых имеются ухудшения дыхательной функции;
• хирургическая резекция с адъювантной терапией для пациентов с 1 стадией;
• комбинированное применение химиотерапии и торакальной лучевой терапии – стандартный подход для пациентов с ограниченной стадией, мелкоклеточного РЛ.

По статистике клинических исследований, комбинированное лечение в сравнении с химиотерапией без лучевой терапии увеличивает 3 летний прогноз выживаемости на 5%. Используемые препараты: платин и этопозид. Прогностические показатели по продолжительности жизни – 20-26 месяцев и прогноз 2 летней выживаемости 50%.

Неэффективные способы увеличить прогноз:

• увеличение дозы препаратов;
• действие дополнительными типами химиотерапевтических препаратов.

Продолжительность курса химиотерапии не определена, но, тем не менее, длительность курса не должна превышать 6 месяцев.

Вопрос о лучевой терапии: многие исследования свидетельствуют о ее преимуществах в период 1-2 цикла химиотерапии. Продолжительность курса лучевой терапии не должна превышать 30-40 дней.

Возможно применение стандартных курсов облучения:

• 1 раз в день на протяжении 5 недель;
• от 2 и более раз в день на протяжении 3 недель.

Гиперфракцированная торакальная лучевая терапия считается предпочтительной и способствует лучшему прогнозу.

Значительно хуже переносят лечение пациенты более старшего возраста (65-70 лет), прогноз лечения значительно хуже, так как достаточно плохо реагируют на радиохимиотерапию, что в свою очередь проявляется в малой эффективности и больших осложнениях. В настоящее время оптимальный терапевтический подход к пожилым пациентам с мелкоклеточным раком не выработан.

Пациенты достигшие ремиссии опухолевого процесса, являются кандидатами для прохождения профилактического краниального облучения (ПКО). Результаты исследований говорят о значительном снижении риска возникновения метастаз в головном мозге, который без применения ПКО составляет 60%. ПКО позволяет улучшить прогноз 3-летней выживаемости с 15% до 21%. Зачастую, у пациентов, переживших, наблюдаются нарушения в нейрофизиологической функции, однако эти нарушения не связаны с прохождением ПКО.

Обширная стадия

Распространение опухоли происходит за пределы легкого, в котором она изначально появилась.

Стандартные методы терапии:

• комбинированная химиотерапия с, либо без профилактического краниального облучения;
• +

  Примечание! Применения повышенных доз химиотерапевтических препаратов остается открытым вопросом.

  Для ограниченной стадии, в случае положительного ответа на химиотерапию, обширной стадии мелкоклеточного рака лёгких показано профилактическое краниальное облучение. Риск образования метастаз в ЦНС в течение 1 года снижается с 40% до 15%. Существенного ухудшения здоровья после ПКО не выявлено.

  Комбинированная радиохимиотерапия не улучшает прогноз в сравнении с химиотерапией, однако торакальное облучение целесообразно для паллиативной терапии удаленных метастаз.

  Пациенты, диагностируемые с обширной стадией имеют ухудшенное состояние здоровья, которое осложняет проведение агрессивной терапии. Проведенные клинические исследования не выявили улучшения прогноза выживаемости при снижении доз препаратов или при переходе на монотерапию, но, тем не менее, интенсивность в этом случае следует рассчитывать из индивидуальной оценки состояния здоровья больного.

  Прогноз заболевания

  Как упоминалось ранее, мелкоклеточный рак легких относится к наиболее агрессивным формам всех . Какой прогноз болезни и сколько живут пациенты, зависит напрямую от лечения онкологии в легких. Очень многое зависит от стадии заболевания, и к какому типу она относится. Выделяют два основных типа рака легких - мелкоклеточный и немелкоклеточный.

  Мелкоклеточному раку легких подвержены курильщики, он встречается реже, но распространяется очень быстро, образуя метастазы и захватывая другие органы. Является более чувствителен к химической и лучевой терапии.

  Продолжительность жизни при отсутствии соответствующего лечения, составляет от 6 до 18 недель, ну а выживаемость достигает 50%. При применении соответствующей терапии продолжительность жизни увеличивается от 5 до 6 месяцев. Наиболее худший прогноз у больных с 5-летним сроком болезни. В живых остаются приблизительно 5-10% больных.

  Информативное видео

  Острейшая проблема современной онкологии.

  По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности - 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире.

  В России в 2008 г. раком легкого заболело 56 767 человек (24% всех злокачественных опухолей), умерло 52 787 человек (35,1 % среди других злокачественных опухолей).

  Таким образом, каждый четвертый больной среди общего числа вновь зарегистрированных онкологических больных и каждый третий, умирающий от этих болезней, - это больные раком легкого. От рака легкого ежегодно умирает больше больных, чем от рака простаты, молочной железы и толстой кишки вместе взятых.

  Согласно морфологической классификации ВОЗ, выделяют четыре основные группы рака легкого: плоскоклеточный рак (ПКР) (40% больных), аденокарцинома (40-50%), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (15-20%), крупноклеточный рак (5-10%) (табл. 9.4).

  Таблица 9.4. Международная гистологическая классификация рака легкого

  Эти группы составляют около 90% всех случаев опухолей легкого. Остальные 10% охватывают редко встречающиеся смешанные формы, саркомы, меланомы, мезотелиомы легкого и др.

  Ниже представлено распределение рака легкого по стадиям и TNM (табл. 9.5).

  Таблица 9.5. Стадии рака легкого, классификация IASLC, 2009

  

  Лечение

  Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако радикальную операцию удается выполнить только у 10-20% всех заболевших. 5-летняя выживаемость при всех формах рака легкого составляет 20-25%.

  Лучевую терапию обычно проводят больным без отдаленных метастазов, которым не показано хирургическое лечение. 5-летняя выживаемость больных, получавших только лучевую терапию, не превышает 10%.

  Химиотерапию (XT) выполняют больным, не подлежащим операции (метастазы в лимфоузлах средостения, периферических лимфоузлах и других органах) (стадии IIIb и IV).

  По чувствительности к XT все морфологические формы рака легкого делят на МРЛ, высокочувствительный к химиотерапии и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) рак (плоскоклеточный, аденокарцинома, крупноклеточный), обладающий меньшей чувствительностью к XT.

  В табл. 9.6 представлена активность отдельных химиопрепаратов при НМРЛ и мелкоклеточном раке легкого.

  Таблица 9.6. Активность отдельных групп химиопрепаратов при раке легкого

  

  При НМРЛ наибольшей активностью обладают таксаны (доцетаксел и паклитаксел), производные платины, гемцитабин, винорелбин, пеметрексед, топоизомеразы I (иринотекан и топотекан), циклофосфамид и другие препараты.

  В то же время при МРЛ активность отдельных цитостатиков в 2-3 раза больше, чем при немелкоклеточном раке легкого. Среди активных препаратов при МРЛ следует отметить те же таксаны (паклитаксел и доцетаксел), ифосфамид, производные платины (цисплатин, карбоплатин), нимустин (ACNU), иринотекан, топотекан, этопозид, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин.
  Именно из этих препаратов составлены различные схемы комбинированной химиотерапии при раке легкого.

  Немелкоклеточный рак легкого

  К моменту установления диагноза более 75 % всех больных раком легкого имеют местнораспространенный или метастатический процесс. По данным ВОЗ, на разных этапах лечения до 80 % больных раком легкого нуждаются в XT.

  Место XT в лечении НМРЛ:

  Лечение больных с распространенным процессом (III-IV стадия)
  В качестве индукционной (предоперационной) терапии.
  В качестве адъювантной (послеоперационной) химиотерапии
  В комбинации с лучевой терапией при неоперабельных формах.

  Лечение больных с распространенным процессом III-IV ст.

  Эффективность различных схем комбинированной химиотерапии НМРЛ колеблется от 30 до 60%. Наиболее активны комбинации, содержащие производные платины. Ниже приводятся платиновые и неплатиновые схемы комбинированной XT немелкоклеточного рака легкого.

  Платиновые схемы:

  Таксол + цисплатин;
  Таксол + карбоплатин;
  Таксотер + цисплатин;
  Гемзар + цисплатин;
  Гемзар + карбоплатин;
  Алимта + цисплатин;
  Навельбин + цисплатин;
  Этопозид + цисплатин.

  Неплатиновые схемы:

  Гемзар + Навельбин;
  Гемзар + Таксол;
  Гемзар + Таксотер;
  Гемзар + Алимта;
  Таксол + Навельбин;
  Таксотер + Навельбин.

  Платиновые схемы обладают одинаковой эффективностью, при этом схемы с паклитакселом (Таксолом) чаще используются в США, а схемы с Гемзаром - в Европе.

  В табл. 9.7 представлены современные стандартные режимы химиотерапии НМРЛ.

  Таблица 9.7. Активные режимы химиотерапии НМРЛ

  

  Использование платиновых режимов улучшило эффективность XT диссеминированных и местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легкого до 30-40%, медиану выживаемости - до 6,5 мес, 1-летнюю выживаемость - до 25%, а применение в 1990-е годы новых цитостатиков (пеметрексед, таксаны, гемцитабин, винорелбин, топотекан) увеличило эти показатели до 40-60%, 8-9 мес. и 40-45% соответственно.

  Современными стандартами химиотерапии НМРЛ считаются режимы, которые включают комбинацию гемцитабина, паклитаксела, доцетаксела, винорелбина, этопозида или алимты с цисплатином или карбоплатином.

  Двухкомпонентные платиносодержащие режимы химиотерапии НМРЛ увеличивают продолжительность и качество жизни больных по сравнению с наилучшей симптоматической терапией.

  Плати носодержащие схемы доминируют, но цисплатин постепенно заменяется карбоплатином. Цисплатин обладает минимальной гематологической токсичностью, удобен в комбинациях с другими цитостатиками и лучевой терапией, потенцируя ее эффективность. В то же время карбоплатин обладает минимальной нефротоксичностью и очень удобен для амбулатоного лечения и паллиативной терапии.

  Платиновые и неплатиновые схемы комбинированной химиотерапии обладают сходной эффективностью. В то же время платиновые режимы дают более высокую 1-летнюю выживаемость и более высокий процент объективных эффектов, но увеличивают число анемий, нейтропении, нефро- и нейротоксичности.

  Неплатиновые схемы с новыми препаратами могут быть использованы в случаях, когда препараты платины не показаны.

  Введение в схему терапии третьего препарата может увеличить объективный эффект ценой дополнительной токсичности, но не увеличивает выживаемость.

  Выбор той или иной равноэффективной схемы зависит от предпочтений врача и больного, профиля токсичности и стоимости лечения.

  В настоящее время все большее значение для выбора схемы XT имеют подвиды НМРЛ. Так, при ПКР преимущество имеет схема гемцитабин + цисплатин, или винорелбин + цисплатин, или доцетаксел + цисплатин. Для аденокарциномы и бронхоальвеолярного рака преимущество имеют схемы пеметрексед + цисплатин или паклитаксел + карбоплатин с бевацизумабом или без него.

  Вторая линия химиотерапии немелкоклеточного рака легкого обладает недостаточной эффективностью, и в этом направлении ведутся интенсивные научные исследования. В настоящее время для второй линии химиотерапии НМРЛ Международной ассоциацией по изучению рака легкого и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) рекомендованы пеметрексед (Алимта), доцетаксел (Таксотер), эрлотиниб (Тарцева).

  Для второй линии XT могут быть использованы также этопозид, винорелбин, паклитаксел, гемцитабин в монотерапии, а также в комбинации с платиновыми и другими производными, если они не применялись в первой линии лечения. В настоящее время нет данных о преимуществах комбинированной XT по сравнению с монотерапией указанными препаратами для второй линии лечения НМРЛ. Использование второй линии химиотерапии приводит к улучшению качества жизни и увеличению выживаемости.

  Третья линия химиотерапии

  При прогрессировании болезни после второй линии XT больным в удовлетворительном состоянии может быть рекомендовано лечение эрлотинибом или гефитинибом. Это не исключает возможности использования для третьей или четвертой линии других цитостатиков, которые больной ранее не получал (этопозид, винорелбин, паклитаксел, неплатиновые комбинации).

  Однако больные, получающие третью, или четвертую линии XT, редко достигают объективного улучшения, которое обычно бывает очень коротким при значительной токсичности. Для этих больных единственно правильным методом лечения является симптоматическая терапия.

  Длительность химиотерапии немелкоклеточного рака легкого

  На основании анализа публикаций о длительности лечения больных НМРЛ ASCO (2009) дает следующие рекомендации:
  1. При проведении первой линии химиотерапии должна быть прекращена в случаях прогрессирования болезни или при циклов неэффективности лечения после 4 циклов.
  2. Лечение может быть прекращено после 6 циклов даже у больных, у которых отмечен эффект.
  3. При более длительном лечении увеличивается токсичность без какой-либо пользы для больного.

  Индукционная (неоадъювантная, предоперационная) и адъювантная химиотерапия НМРЛ

  Обоснованием индукционной (предоперационной) XT служит:

  1. плохая выживаемость после только хирургического лечения даже при ранних стадиях немелкоклеточного рака легкого;
  2. высокие цифры объективного эффекта при использовании новых платиносодержащих комбинаций;
  3. локорегионарный циторедуктивный эффект до операции с воздействием на медиастинальные лимфоузлы при III стадии;
  4. возможности раннего воздействия на отдаленные метастазы;
  5. лучшая переносимость по сравнению с послеоперационным применением XT.

  Активность различных индукционных режимов XT при НМРЛ стадии IIIA/N2 (гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, этопозид + цисплатин и др.) равна 42-65%, при этому 5-7% больных отмечается патоморфологически доказанная полная ремиссия, а радикальную операцию удается выполнить у 75-85% пациентов.

  Индукционная химиотерапия описанными выше режимами проводится, как правило, 3 циклами с интервалом 3 нед. Однако в последние годы появились работы, в которых показано, что проведение предоперационной XT не увеличивало выживаемость после радикальных операций у больных со стадией НМРЛ.

  По данным последних публикаций 2010 г., у больных с морфологически доказанной IIIA-N2 стадией немелкоклеточного рака легкого преимущество имеет химиолучевая терапия по сравнению с операцией. Пациентам с выявленной после операции pN2 должна быть предложена адъювантная XT и, возможно, послеоперационная лучевая терапия.

  Индукционная XT перед химиолучевой терапией может быть использована с целью снижения объема опухоли, но не рекомендуется больным, у которых объем опухоли сразу позволяет провести лучевую терапию.

  Проведение адъювантной химиотерапии при НМРЛ в течение длительного времени не оправдывало надежд. Большие рандомизированные исследования показали максимально 5%-е увеличение выживаемости. Однако в последнее время вновь возрос интерес к изучению целесообразности проведения адъювантной XT с использованием новых противоопухолевых препаратов и появились первые сообщения об увеличении выживаемости больных НМРЛ, получавших новые рациональные современные режимы комбинированной XT.

  По данным Американского общества клинической онкологии (VIII-2007), адъювантная XT на основе цисплатина может быть рекомендована при IIА, IIВ и IIIA стадиях немелкоклеточного рака легкого.

  При стадиях IA и IB адъювантная химиотерапия не показала преимуществ в увеличении выживаемости по сравнению с одной операцией и поэтому при этих стадиях не рекомендуется. Адъювантная лучевая терапия, по данным рандомизированных исследований, показала даже ухудшение выживаемости, хотя имеются данные об уменьшении частоты местных рецидивов. Адъювантная лучевая терапия может быть умеренно эффективной при НМРЛ стадии IIIA/N2.

  Химиолучевая терапия при местнораспространенном НМРЛ

  Лучевая терапия в течение многих лет была стандартом лечения больных немелкоклеточным раком легкого стадии IIIA или IIIВ. Однако медиана выживаемости у больных неоперабельным НМРЛ после лучевой терапии составляет около 10 мес, а 5-летняя выживаемость - около 5%. С целью улучшить эти результаты разработаны различные платиносодержащие режимы комбинированной XT, включение которых в 80-е годы прошлого века в комбинации с лучевой терапией в суммарной очаговая дозе (СОД) 60-65 Гр позволило увеличить медиану выживаемости, 1- и 2-летнюю выживаемость почти в 2 раза.

  В настоящее время в США и странах Западной Европы одновременная химиолучевая терапия заменила одну лучевую терапию при местнораспространенном НМРЛ и стала стандартным методом лечения у больных с III стадией. 5-летняя выживаемость при одновременной химиолучевой терапии равняется 16% по сравнению с 9% при последовательной терапии.

  На сегодняшний день нет четких данных о более высокой частоте пульмонитов и стриктур пищевода при одновременной химиолучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. В схемах XT используются платиносодержащие схемы: этопозид + цисплатин, паклитаксел + цисплатин и др.

  Таргетная терапия в последние годы активно применяется при НМРЛ. В настоящее время могут быть рекомендованы три препарата: ингибиторы EGFR - эрлотиниб, гефитиниб и ингибитор VEGF - бевацизумаб.

  Эрлотиниб (Тарцева) - применяют по 150 мг внутрь длительно, до прогрессирования болезни.
  Гефитиниб (Иресса) - применяют по 250 мг внутрь длительно, также до прогрессирования заболевания.
  Бевацизумаб (Авастин) - применяют по 5 мг/кг 1 раз в 2 нед.

  В комбинации паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб было достигнуто увеличение количества объективных эффектов и медианы выживаемости по сравнению со схемой без бевацизумаба.

  Цетуксимаб (Эрбитукс) - применяют по 400 мг/м2 в/в капельно в течение 120 мин, затем для поддерживающей терапии - по 250 мг/м2 1 раз в неделю.

  Все 4 препарата показаны больным для получения эффекта или для остановки прогрессирования болезни. Отмечено также, что эрлотиниб и гефитиниб обладают большей активностью при аденокарциноме, бронхоальвеолярном раке и у женщин.

  Ингибиторы тирозинкиназы EGFR (эрлотиниб, гефитиниб) эффективны у больных НМРЛ с мутированным EGFR, почему определение этого биомаркера имеет практическое значение для выбора оптимального терапевтического режима.

  Мелкоклеточный рак легкого

  Мелкоклеточный рак легкого - особая форма, которая выявляется у 15-20% больных раком легкого, характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием, высокой чувствительностью к лучевой и химиотерапии. Для МРЛ характерны делеция хромосомы Зр, мутации гена р53, экспрессия в-2, активация теломеразы и немутантного c-Kit у 75-90% пациентов.

  При МРЛ наблюдаются и другие молекулярные нарушения: экспрессия VEGF, потеря гетерозиготности хромосом 9р и 10qy большинства пациентов. Аномалии KRAS и р16 при МРЛ редки по сравнению с немелкоклеточным раком легкого.

  При диагностике МРЛ особое значение имеет оценка распространенности процесса, определяющая выбор терапевтической тактики. После морфологического подтверждения диагноза (бронхоскопия с биопсией, трансторакальная пункция, биопсия метастатических узлов) проводится компьютерная томография (КТ) грудной клетки и брюшной полости, а также КТ или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга (с контрастированием) и сканирование костей.

  В последнее время появились сообщения о том, что позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) позволяет дополнительно уточнить стадию процесса.

  При МРЛ, как и при других формах рака легкого, используется стадирование по международной системе TNM, однако большинство больных мелкоклеточным раком легкого в момент установления диагноза уже имеют III-IV стадию заболевания, поэтому до настоящего времени не потеряла своего значения классификация, согласно которой различают больных с локализованным и распространенным МРЛ.

  При локализованном МРЛ опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс регионарных и контралатеральных лимфоузлов корня средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, когда технически возможно облучение с использованием одного поля.
  Распространенным мелкоклеточным раком легкого считается процесс, выходящий за пределы локализованного. Ипсилатеральные легочные метастазы и наличие опухолевого плеврита указывают на распространенный МРЛ.

  Стадия процесса, определяющая терапевтические возможности, служит основным прогностическим фактором при МРЛ.

  Прогностические факторы:

  Степень распространенности процесса. У больных с локализованным процессом (не выходящим за пределы грудной клетки) достигаются лучшие результаты при химиолучевой терапии: объективный эффект - у 80-100% больных, полная ремиссия - у 50-70%, медиана выживаемости - 18-24 мес, 5-летняя выживаемость и выздоровление - 10-15% пациентов;
  достижение полной регрессии первичной опухоли и метастазов. Лишь достижение полной ремиссии приводит к существенному увеличению длительности жизни и возможности полного выздоровления;
  общее состояние пациента. Больные, начинающие лечение в хорошем состоянии, имеют лучшие результаты лечения и большую выживаемость, чем больные в тяжелом состоянии, истощенные, с выраженными симптомами болезни, гематологическими и биохимическими изменениями.

  Лечение

  Хирургическое лечение показано только при ранних стадиях мелкоклеточного рака легкого (T1-2N0-1). Оно должно дополняться послеоперационной XT (4 курса). 5-летняя выживаемость у этой группы больных составляет 39-40 %. Однако хирургическое лечение возможно и в случаях с морфологически не уточненным предоперационным диагнозом, с наличием смешанной гистологической формы (с мелкоклеточным и немелкоклеточным компонентами). При других, более поздних стадиях МРЛ хирургическое лечение не показано даже после успешной индукционной химиотерапии.

  Лучевая терапия приводит к регрессии опухоли у 60-80% больных, однако она в самостоятельном виде не увеличивает продолжительность жизни из-за появления отдаленных метастазов, требующих дополнительной XT.

  Основным методом лечения МРЛ является комбинированная химиотерапия с платиносодержащими схемами, при этом цисплатин постепенно вытесняется карбоплатином. В табл. 9.8 представлены схемы и режимы современной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Следует отметить, что в последние годы первой линией XT стала схема ЕР, которая сменила широко используемую ранее схему CAV.

  Таблица 9.8. Режимы комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого

  

  Эффективность современной терапии при локализованном МРЛ колеблется от 65 до 90%, с полной регрессией опухоли у 45-75% больных и медианой выживаемости 18-24 мес. Больные, начавшие лечение в хорошем общем состоянии (PS 0-1 балл) и ответившие на индукционную терапию, имеют шансы на 5-летнюю безрецидивную выживаемость.

  Больным, у которых достигнута полная ремиссия, рекомендуется профилактическое облучение мозга в СОД 30 Гр в связи с высоким риском (до 70%) метастазирования в мозг.

  В последние годы показана также польза профилактического облучения мозга у больных МРЛ с выраженной частичной ремиссией после проведенной XT. Медиана выживаемости больных с локализованным мелкоклеточным раком легкого при использовании комбинаций химио- и лучевой терапии в оптимальном режиме составляет 18-24 мес, а 5-летняя выживаемость - 25%.

  Лечение больных с распространенным МРЛ

  Благодаря использованию новых методов диагностики (КТ, МРТ, ПЭТ) число больных с распространенным МРЛ, по данным зарубежных авторов, за последние годы снизилось с 75 до 60%. У больных с распространенным мелкоклеточным раком легкого основным методом лечения считается комбинированная химиотерапия в тех же режимах, а облучение проводится только по специальным показаниям.

  Общая эффективность XT составляет 70%, но полная регрессия достигается лишь в 3-20% случаев. В то же время выживаемость больных при достижении полной регрессии опухоли достоверно выше, чем у пролеченных с частичным эффектом, и приближается к таковой у больных с локализованным МРЛ.

  При метастазах МРЛ в костном мозге, метастатическом плеврите, метастазах в отдаленных лимфоузлах методом выбора служит комбинированная XT. При метастатическом поражении лимфоузлов средостения с синдромом сдавления верхней полой вены целесообразно применять комбинированное лечение (XT в сочетании с лучевой терапией).

  При метастатическом поражении костей, головного мозга, надпочечников методом выбора остается лучевая терапия. При метастазах в головном мозге лучевая терапия в СОД 30 Гр позволяет получить клинический эффект у 70% больных, причем у 1/2 из них регистрируется полная регрессия опухоли по данным КТ и МРТ.

  Показана также эффективность различных схем комбинированной химиотерапии при метастазах мелкоклеточного рака легкого в мозге. Так, схемы ACNU + ЕР, иринотекан + цисплатин и другие позволяют получить объективное улучшение у 40-60% пациентов и полную регрессию - у 50%.

  Терапевтическая тактика при рецидивном МРЛ

  Несмотря на высокую чувствительность к химио- и лучевой терапии, МРЛ, как правило, рецидивирует, и в таких случаях выбор терапевтической тактики (XT второй линии) зависит от ответа на первую линию терапии, интервала времени, прошедшего после ее окончания, и от характера распространения опухоли (локализация метастазов).

  Принято различать больных с чувствительным рецидивом мелкоклеточного рака легкого, имевших полный или частичный эффект от первой линии XT и прогрессирование опухолевого процесса не ранее 3 мес. после окончания индукционной терапии, и больных с рефрактерным рецидивом, прогрессировавших в процессе индукционной терапии или менее чем через 3 мес. после ее окончания.

  Прогноз для больных с рецидивом МРЛ крайне неблагоприятен, и нет оснований рассчитывать на их излечение. Особенно неблагоприятен он для больных при рефрактерном рецидиве МРЛ: медиана выживаемости после обнаружения рецидива не превышает 3-4 мес.

  Для больных с рефрактерным рецидивом целесообразно применение противоопухолевых препаратов или их комбинаций, не использовавшихся в процессе индукционной терапии. В качестве второй линии XT могут применяться такие препараты, как топотекан, паклитаксел, гемцитабин, этопозид, ифосфамид, в монотерапии для остановки прогрессирования болезни и стабилизации процесса.

  Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

  Для МРЛ в настоящее время еще не определен молекулярный патогенез. Хотя многие варианты таргетной терапии были изучены при МРЛ, однако большинство исследований было проведено у «нетаргетной популяции».

  В этом плане неэффективными при мелкоклеточном раке легкого оказались интерфероны, ингибиторы матрикс-металлопротеиназы, иматиниб, гефитиниб, облимерсен, темсиролимус, вандетамид, бортезомиб, талидомид. Другие препараты находятся в стадии изучения по фазе (бевацизумаб, ингибиторы тирозинкиназы ZD6474 и BAY-43-9006).

  М.Б. Бычков