odaya geri dön

Doğrudan renin inhibitörleri - yeni bir antihipertansif ilaç sınıfı: potansiyel fırsatlar ve beklentiler

Klasik kavramlara göre renin-anjiyotensin sistemi (RAS), kan basıncının ve su-elektrolit dengesinin düzenlenmesinde anahtar rol oynar. Son yıllarda yapılan çalışmalar, arteriyel hipertansiyon (AH), kalp yetmezliği (HF), kronik böbrek hastalığı (KBH) ve sistemik aterosklerozun oluşumunda ve ilerlemesinde RAS aktivitesini artırmanın büyük önemini göstermiştir. Ek olarak, RAS, doku büyümesi ve farklılaşması, iltihaplanma ve apoptozun modülasyonu ve ayrıca bir dizi nörohumoral maddenin sentezinin ve salgılanmasının güçlendirilmesi süreçlerinde doğrudan yer alır. Anjiyotensin II, RAS'ın bilinen hemen hemen tüm etkilerini sağlayan ana iletkendir. İkincisi, spesifik reseptörlerin uyarılması yoluyla tonik etkilerini gerçekleştirir. AT 1 ve AT 2 reseptörlerinin aktivasyonunun zıt sonuçlara yol açtığı tespit edilmiştir. AT 1 reseptörleri vazokonstriktör etkiye neden olur, vazopressin, aldosteron, endotelin, norepinefrin, kortikotropin salma faktörü salınımını uyarır. AT3-, AT4- ve ATx reseptörlerinin fizyolojik rolü araştırılmaya devam etmektedir.

Araştırmada laboratuvar ortamında ve in vivo anjiyotensin II'nin, mitojenle aktive olan protein kinazın (mitojenle aktive olan protein) uyarılması yoluyla kollajen matrisinin birikmesini, sitokinlerin üretimini, adeziv molekülleri, hücre içi sinyal sisteminin aktivasyonunu (çoklu hücre içi sinyal kaskadları) desteklediği bulundu. tirozin kinaz ve çeşitli transkripsiyon faktörleri.

Çok sayıda çalışma, RAS aktivasyonunun kardiyak yeniden şekillenme süreçlerine dahil olduğunu doğrulamıştır. Bu nedenle, anjiyotensin II'nin, yalnızca miyokard kütlesindeki artışla değil, aynı zamanda kardiyomiyositteki kalitatif değişikliklerle ve birikimiyle de ilişkili olan patolojik sol ventrikül (LV) hipertrofisinin oluşumuna katılımına büyük önem verilmektedir. hücre dışı kollajen matrisi. Anjiyotensin II, β-miyozin ağır zincirleri, iskelet a-aktin ve atriyal natriüretik faktör için genler gibi fetal fenotip genlerinin ekspresyonunda doğrudan bir artışı teşvik eder. Kasılabilir proteinlerin fetal izoformlarının ekspresyonundaki bir artış, sol ventrikülün kütlesinde bir artışa, ardından kalbin ilk gevşemesinde ve ardından toplam pompalama fonksiyonunda bir azalmaya yol açar. Ek olarak, anjiyotensin II, hücre içi protein sentezinin yoğunluğundan sorumlu olan jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun gibi anında erken veya fetal genlerin ekspresyonunu destekler. Ve bu genlerin aktivasyonunun rolü tam olarak açık olmasa da, birçok araştırmacı ekspresyonlarındaki artışı hücre içi sinyal kaskadının ihlali ve fetal tip metabolizmanın aktivasyonu ile ilişkilendirir.

Anjiyotensin II'nin ayrıca arteriyel yeniden şekillenme, oksidatif stresin yoğunlaşması ve apoptoz süreçlerinde merkezi bir rol oynayabileceği tespit edilmiştir. Ayrıca anjiyotensin II, arteriyel hipertansiyon, kalp yetmezliği, aterosklerotik damar hasarı, diyabetik ve diyabetik olmayan nefropatiler, diabetes mellitusta anjiyopati, hamile kadınların eklampsisi, Alzheimer hastalığı ve diğer birçok hastalığın oluşumunda ve ilerlemesinde görev alabilir.

Anjiyotensin II'nin kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesi üzerindeki olumsuz etkisinin, vazopresör etkisinden bağımsız olduğu unutulmamalıdır. Bununla birlikte, kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde ASD'nin moleküler ve hücresel mekanizmalarının çoğunun katılımı deneysel çalışmalarda doğrulanmıştır veya laboratuvar ortamında. Bu bağlamda, birçoğunun klinik ve prognostik önemi henüz belirlenmemiştir.

Bu nedenle, anjiyotensin II, kardiyovasküler sistemin yapısal ve fonksiyonel özellikleri üzerinde olumsuz bir etkiye sahip olan karmaşık bir RAS aktivasyonu kademesinde merkezi bağlantı gibi görünmektedir. Aynı zamanda renin salgılanması, anjiyotensin I, anjiyotensin II ve RAS zincirinin diğer ürünlerinin bir bütün olarak sentezini arttırmada ilk ve en önemli adımdır. Ayrıca, RAS'ın sonraki tüm etkilerinin uygulanması, renin'in spesifik reseptörler üzerindeki etkisiyle modüle edilir. İkincisi, daha önce varsayıldığı gibi sadece böbreklerin mezangiyal dokusunda değil, aynı zamanda renal ve koroner olanlar dahil olmak üzere arterlerin subendotelyumunda da bulunur. Renin, kendi reseptörleri ile spesifik bir bağın oluşumu için yüksek bir afiniteye sahiptir. Reseptöre bağlanan renin, artan anjiyotensin II üretimi ile sonuçlanan bir dizi hücre içi süreci indükler. Açıklanan reseptör tipinin, anjiyotensin II sentezinin aktivasyon işlemlerinin müteakip uygulamasıyla birlikte prorenin bağlama yeteneğine sahip olduğuna dikkat edilmelidir. Bu sürecin altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamış olsa da, prorenin'in diabetes mellitusta mikrovasküler komplikasyonların oluşumunun güçlü bir belirleyicisi olduğu artık tespit edilmiştir. Bu bağlamda, RAS bileşenlerinin aktivitesinin kısıtlanması, kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde etkili bir ilaç müdahale yöntemi olarak kabul edilir.

Son yıllarda, RAS aktivitesinin farmakolojik kontrolünün, anjiyotensin dönüştürücü enzimin inhibisyonu, anjiyotensin II ve aldosteron reseptörlerinin blokajı ve ayrıca esas olarak beta-blokerlerin kullanımı yoluyla renin sekresyonunun kısıtlanması. Aynı zamanda, çok sayıda çalışma, RAS aktivitesinde yeterli bir azalmanın fiilen elde edilmekten ziyade varsayıldığını göstermiştir. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin (ACEI'ler) veya anjiyotensin reseptörü antagonistlerinin (ARA'lar) kullanımının, genellikle RAS aktivasyonunun alternatif yollarının aktivasyonu ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Bu nedenle, ACE inhibitörleri için bu, doku kimazları ve proteazlarının aktivitesinde ve ayrıca renin ve aldosteron salgılanmasında bir artışla ve ARA için, karşılık gelen bir artış olmadan anjiyotensin II ve aldosteron sentezinde bir artışla ilişkilidir. endojen bradikinin havuzunda. Klinik anlamda, bu fenomen, uzun süreli kullanımları sırasında RAS blokerlerinin antihipertansif ve organo koruyucu etkilerinin sözde kaçış fenomeninde kendini gösterir. Bu fenomenin üstesinden gelme girişimleri, "ACE inhibitörü + ARA", "ACE inhibitörü + beta-bloker", "ACE inhibitörü + spironolakton (eplerenon)" kombinasyonlarının kullanımını içerir. Anjiyotensin II'nin salgılanmasını azaltan ve anjiyotensin II üretiminin yoğunluğunu sınırlayan doğrudan renin inhibitörlerinin (RIR'ler) ortaya çıkışı, RAS aktivitesi üzerinde daha tam bir kontrol sağlamanın ve kaçış fenomeninin üstesinden gelmenin olası bir yolu olarak kabul edilmiştir.

Sirenler yeni bir antihipertansif ilaç sınıfıdır

İlk PIR'ler (enalkiren, remicren, zankiren) geçen yüzyılın 70'li yıllarının ortalarında sentezlendi ve bunların sağlıklı gönüllülerde ve hipertansiyon hastalarında kullanımına ilişkin klinik sonuçlar 80'li yılların sonlarından itibaren elde edilebilir hale geldi. Aynı zamanda, araştırmacılar, temel olarak PIR'ın gastrointestinal sistemdeki son derece düşük biyoyararlanımı (2'den az), kısa yarılanma ömrü ve tablet formundaki bileşenlerin düşük stabilitesi ile ilişkili bir dizi zorlukla karşılaştı ve bu da önemli ölçüde sınırladı. genel olarak sirenlerin potansiyel terapötik potansiyeli. Bu bağlamda, oldukça uzun bir süre, özellikle geçen yüzyılın 90'ları ACE inhibitörlerinin altın çağı ve milenyumun sonu - ARA olduğu için, sirenler umut verici bir antihipertansif ilaç sınıfı olarak görülmedi. Kirenler için ilk başarı, ancak aliskiren adı verilen, oral uygulamaya uygun, peptit olmayan, düşük moleküler ağırlıklı bir renin inhibitörü olan CGP 60536'nın sentezinden sonra geldi. Bugüne kadar, ilaç klinik deneylerin tüm aşamalarını geçmiştir ve Nisan 2007'den beri ABD'de ve Avrupa Birliği ülkelerinde hipertansiyon tedavisi için önerilmiştir.

Aliskirenin farmakokinetik ve farmakodinamik etkileri

Aliskiren, ilacın biyoyararlanımını önemli ölçüde artıran yüksek çözünürlük (pH = 7.4'te > 350 mg / ml) ve hidrofiliklik dahil olmak üzere uygun fizikokimyasal özelliklere sahiptir. Deneysel koşullarda, ilk doz alındıktan sonra 1-2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşıldığı, biyoyararlanımın %16,3 aralığında ve yarılanma ömrünün 2,3 saat olduğu saptanmıştır. Sağlıklı gönüllülerde, ilacın farmakokinetik özellikleri 40 ila 1800 mg/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. . Aliskirenin plazma konsantrasyonunun, 40-640 mg/gün aralığındaki dozların uygulanmasından sonra kademeli olarak arttığı, 3-6 saat sonra maksimuma ulaştığı, ortalama yarılanma ömrünün 23.7 saat olduğu ortaya çıktı. Ayrıca, aliskirenin plazma içeriğinin stabilitesi, 5-8 günlük sürekli uygulamadan sonra gözlenir. Ek olarak, araştırmacılar, ilacın yüksek dozlarda kullanıldığında kümülasyonu hafifletme kabiliyetinin yanı sıra, biyoyararlanım seviyesinin gıda alımına doğrudan bağımlılığının varlığını da not ettiler. Aliskirenin farmakokinetik özelliklerinin açlık glisemisine ve glikosile edilmiş hemoglobinin plazma konsantrasyonuna bağlı olmadığına dikkat edilmelidir. Ek olarak, ilacın farklı ırk ve etnik grupların temsilcilerinde karşılaştırılabilir bir kinetik profili vardır. Aliskiren orta derecede plazma proteinlerine bağlanır ve bu etkileşimin yoğunluğu, plazma konsantrasyonuna bağlı değildir. İlacın eliminasyonu değişmeden esas olarak safra ile gerçekleştirilir, idrar atılımı% 1'den azdır. İlacın özellikleri, kan plazma proteinleri ile bağlantı için diğer ilaçlarla düşük rekabet ve P450 sisteminin sitokromlarında bozunma ihtiyacının olmamasıdır. Geniş bir doz aralığındaki aliskiren, varfarin, lovastatin, atenolol, selekoksib, simetidin ve digoksin metabolizması üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildir. Ayrıca ağızdan günlük 300 mg dozunda ilaç, ramipril (10 mg/gün), amlodipin (10 mg/gün), valsartan (320 mg/gün), hidroklorotiyazid gibi diğer antihipertansif ilaçların farmakokinetik profilini değiştirmez. (25 mg/gün).gün) .

Aliskiren, bu sınıfın diğer temsilcilerinden bu açıdan üstün, oldukça seçici bir peptit olmayan renin sentezi inhibitörüdür. İlacın ne deneysel ne de klinik koşullarda katepsin D ve pepsin gibi diğer aspartat peptidazlar üzerinde ek bir inhibitör etkisi yoktur. Ayrıca aliskiren, nispeten düşük dozlarda ve sınırlı biyoyararlanımla bile renin sekresyonunda önemli bir blokaj sağlar.

Erken faz 1 ve 2 çalışmaları, ilacın RAS'ın etkili bir şekilde bloke edilmesini ve sistemik kan basıncında doza bağlı bir azalmayı desteklediğini göstermiştir. Bu nedenle, sağlıklı gönüllülerde, ilaç, plaseboya kıyasla bir kez alındığında, plazmadaki renin içeriği on kattan fazla azalmasına rağmen, anjiyotensin II'nin başlangıç ​​konsantrasyonunda neredeyse% 80'lik bir azalmaya yol açar. Sürekli aliskiren kullanımıyla gözlem süresinin bir günden sekiz güne çıkarılması, anjiyotensin II plazma havuzunun başlangıç ​​seviyesinin %75'i oranında azalması nedeniyle derin RAS blokajının korunmasına katkıda bulunmuştur. 160 mg/gün dozunda aliskiren, anjiyotensin II'nin plazma konsantrasyonu üzerinde 20 mg/gün dozunda ACE inhibitörü enalapril ile aynı depresan etkiye sahiptir. Ek olarak, günde 80 mg'dan fazla bir dozda ilaç, plazma aldosteron içeriğinde önemli bir gerilemeye katkıda bulunur (Nussberger ve diğerleri, 2002).

Hipertansiyonlu hastalardan oluşan bir kohortta, dört haftalık tedavi boyunca, 75 mg/gün dozundaki aliskiren, dozu 150 mg'a çıkardıktan sonra, plazma renin aktivitesinde (PAR) başlangıç ​​düzeyine göre %34 ± 7 oranında bir azalmaya yol açmıştır. mg/gün, ilaç sürekli kullanımın sekizinci haftasının sonunda PAR'da %27 ± 6 azalmaya katkıda bulunmuştur. Kan plazması renin aktivitesindeki ilk önemli düşüşün, başlangıç ​​​​seviyesine ulaşmayan kademeli artışının eşlik ettiğine dikkat edilmelidir. Bu fenomene ilacın antihipertansif etkisinin kaybolmasının eşlik etmemesi önemlidir. Bununla birlikte, aliskirenin etkisinden renin salgılanmasının "kaçış" fenomenini gerçekleştirme olasılığı, aynı zamanda yetenekli olan PIR ve ARA kombinasyonunun etkinliğine yönelik beklentilerin değerlendirilmesi yönünde araştırmaya devam etme ihtiyacına yol açmıştır. plazma renin aktivitesini azaltır. Böylece, küçük bir pilot çapraz çalışmada, plazma renin aktivitesinin azalmasıyla ilgili olarak, 300 mg/gün dozundaki aliskiren'in, 160 mg/gün dozundaki valsartana göre üstün olduğu bulunmuştur. Aynı zamanda, aliskiren ve valsartan'ın yarım günlük dozlardaki kombinasyonu, RAS'ın aktivitesini bloke etme kabiliyeti nedeniyle her bir ilacın izole kullanımına kıyasla tercih edildi. Bu sadece PAR'da değil, aynı zamanda anjiyotensin II ve anjiyotensin II seviyelerinde de daha derin bir düşüşle sonuçlandı. Araştırmacılar, her iki ilacın da RAS aktivitesi üzerinde sinerjistik bir etkiye sahip olduğu sonucuna vardı. Benzer veriler O'Brien ve diğerleri tarafından elde edildi. (2007), aliskiren'i (150 mg/gün) hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda hidroklorotiyazid, ramipril veya irbesartan ile kombinasyon halinde kullanırken. Aliskiren'in PAR'da %65 oranında önemli bir azalmaya katkıda bulunduğu ortaya çıktı (p< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

Böylece aliskiren, vasküler tonda bir azalma ve sistemik kan basıncında bir azalma şeklinde beklenen klinik etkilerin eşlik ettiği oldukça ciddi bir RAS blokajı gerçekleştirebilir. Bununla birlikte, ilaç, temel olarak RAS'ın kronik blokajı yoluyla farmakodinamik etkilerine aracılık eden tüm ilaçlar için prensipte tipik olan PAR'ın "kaçış" fenomeninin uygulanmasıyla ilişkili olan temelde olumsuz niteliklerden yoksun değildir. Renin sekresyonunun restorasyonu nedeniyle aliskiren etkinliğinde bir azalmaya veya ani bir tedavi reddinden sonra bir yoksunluk sendromunun varlığına ilişkin teorik endişelerin klinik gözlemlerle doğrulanmadığı tespit edilmiştir.

Aliskiren'in arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda kullanımına ilişkin temel klinik çalışmaların sonuçları

Aliskiren'in klinik etkinliğine ilişkin çalışmalar, plaseboya kıyasla, antihipertansif potansiyel ve hedef organlar üzerinde yararlı bir etki gerçekleştirme yeteneği açısından avantajlarının varlığına dair kanıt elde etmeyi amaçladı. ARB'ler.

Aliskiren'in terapötik potansiyeli antihipertansif ilaçların diğer temsilcileriyle karşılaştırıldığında, günde 75, 150, 300 mg'lık aralıklı dozlardaki ilacın, 6.25'lik dozlardaki hidroklorotiyazid kadar etkili olduğu ortaya çıktı; Günde 12.5 ve 25 mg. Aynı zamanda hafif ve orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda aliskiren 75 mg/gün dozunda kullanıldığında hedef kan basıncı düzeyine ulaşma sıklığı %51,9, günlük doz 300 mg-63,9'a çıkarıldığında ise %51,9 olmuştur. %. Sica ve arkadaşlarına göre. (2006), günlük 150-300 mg dozda aliskiren alan hafif ve orta tansiyonlu hastaların neredeyse %45'inde hipertansiyonun büyüklüğü üzerinde yeterli kontrol sağlamak için ek olarak bir diüretik reçete etmek gerekli hale geldi. Aliskirenin çeşitli dozlarda (oral olarak 37.5; 75; 150; 300 mg, bir kez) doza bağlı olarak sistemik kan basıncını düşürme yeteneği sergilediği saptanmıştır. Aynı zamanda 75-300 mg/gün doz aralığında aliskiren'in antihipertansif etkisinin şiddeti 100 mg/gün losartana eşdeğer olmuştur. Gradman ve arkadaşlarına göre. (2005), 150 mg/gün dozundaki aliskiren, aynı dozdaki irbesartana etkinlik ve güvenlik açısından benzerdi. Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan 1123 hastayı içeren 8 haftalık randomize kontrollü çapraz geçişli bir çalışmada, günde 75, 150 ve 300 mg'lık aralıklı dozlardaki aliskiren monoterapisinin, 80, 160 ve 320 mg'lık dozlardaki valsartan monoterapisi kadar etkili olduğu gösterilmiştir. günde. Aynı zamanda, aliskiren ve valsartanın birlikte kullanımı, kan basıncını düşürme derecesi üzerinde sinerjistik bir etkiye sahiptir ve bu kombinasyonun monoterapi şeklindeki her bir bileşeninin etkinliğini aşar.

Weir ve ark. (2006) sekiz RKÇ'nin (n = 8570) meta-analizinde, hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda, aliskiren monoterapisinin (75-600 mg/gün) yaştan bağımsız olarak kan basıncında doza bağımlı bir düşüşe yol açtığını bulmuşlardır. ve hastaların cinsiyeti.

Genel olarak, aliskirenin diğer antihipertansif ilaçların eşdeğer dozlarında olduğu gibi ofis ve 24 saatlik kan basıncını düşürmede etkili olduğu ve rutin olarak kullanılan ACE inhibitörleri ve ARB dozlarından biraz daha etkili olabileceği unutulmamalıdır. İkinci durum, aliskirenin uzun yarılanma ömrüne bağlı olabilir, bu sayede sabahları yeterli kan basıncı kontrolü sağlanır. Bu gerçeğin, kardiyovasküler ve serebrovasküler olayların önlenmesinde ciddi bir klinik önemi olması muhtemeldir.

Aliskiren'in organo koruyucu nitelikleri

AH'li hastalarda RAS'ın kronik blokajının, yalnızca kan basıncının düşmesi nedeniyle değil, aynı zamanda muhtemelen etkili organ koruması nedeniyle de klinik sonuçların iyileştirilmesine katkıda bulunduğu tespit edilmiştir. Aynı zamanda, antihipertansif ilaçların içsel özelliklerinin, kardiyovasküler riskin küresel değerinin azaltılmasına katkısı geniş çapta tartışılmaktadır. Antihipertansif tedavinin organ koruyucu etkilerinin uygulanmasında temel belirleyicinin kan basıncı değerinin kontrolünün uygulanması olduğuna inanılmaktadır. Bununla birlikte, PIR'ler hedef organlar ve klinik sonuçlar üzerinde yararlı etkilere sahip olma potansiyeline sahiptir. Aliskirenin böbreklerin mezangiyal dokusunda, renal ve koroner arterlerin subendotelyumunda bulunan spesifik renin reseptörlerini inhibe ederek organ koruyucu bir etkiye sahip olabileceği varsayılmaktadır. Ek olarak, aliskirenin lokal renal RAS aktivitesi üzerinde yararlı bir etkisi olduğuna dair kanıtlar vardır.

Deney, aliskiren'in renal arterlerde vazodilatasyonu indükleme ve dakika diürezini artırma, albüminüriyi tersine çevirme ve ayrıca LV hipertrofisinin azalmasına katkıda bulunma yeteneğini kanıtladı. Aynı zamanda, aliskiren'in böbrek ve kalp koruyucu nitelikleri valsartanınkilerle karşılaştırılabilirdi.

Klinik çalışmalarda, aliskiren albüminürinin azaltılması, glomerüler filtrasyon hızındaki düşüşün önlenmesi ve plazma kreatinin artışı üzerinde olumlu bir etki göstermiştir. Ayrıca, ilacın nefroprotektif aktivitesi ARA losartandan daha düşük değildi. Ek olarak, aliskiren sadece deneyde değil, klinik ortamda da proinflamatuar ve nörohumoral aktivasyonun şiddetini azaltabilir. Uzun süreli aliskiren uygulamasıyla sol ventrikül hipertrofisini tersine çevirme olasılığı ve bu etkinin losartan eklenmesiyle güçlendiği gösterilmiştir.

Aliskirenin monoterapide ve kombinasyon uygulamasında tolere edilebilirliği ve güvenliği

Aliskiren hem sağlıklı gönüllülerde ilk faz denemelerinde hem de hipertansiyonu olan hastalarda yüksek güvenlik gösterdi. Hastaları çalışmaya devam etmeyi reddetmeye iten istenmeyen yan etkilerin veya advers reaksiyonların sıklığı, plasebo gruplarındakine benzerdi. En sık bildirilen yan etkiler yorgunluk, baş ağrısı, baş dönmesi ve ishaldi. Yan etkilerin görülme sıklığının ilacın dozuna bağlı olduğu unutulmamalıdır. Aliskiren'in endojen bradikinin ve P maddesinin metabolizmasını etkilememesi önemlidir, bu nedenle ilaç, ACE inhibitörleri kadar sıklıkla öksürük ve anjiyoödem tezahürüne yol açmaz. Genel olarak, aliskirenin tolere edilebilirliği, ARA ve plasebo ile karşılaştırılabilir.

Aliskiren sadece karaciğer yetmezliği olan hastalar tarafından iyi tolere edilmekle kalmaz, aynı zamanda karaciğer yetmezliğinin ciddiyetinden bağımsız bir farmakokinetik profile de sahiptir. Aliskiren'in böbrek yetmezliği, diabetes mellitus, obezite, metabolik sendrom ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve ayrıca ileri yaş gruplarında güvenliğine ilişkin veriler bulunmaktadır. Bununla birlikte, renal arter stenozlu hastalarda, parenteral anestezi sırasında ve ayrıca COX-2 alan bir grup bireyde, aliskiren'in monoterapide veya ARA ile kombinasyon halinde kullanılmasının arka planında böbrek fonksiyonunda potansiyel bir bozulma riski vardır. inhibitörler.

Sonuç olarak, yeni bir antihipertansif ilaç sınıfının kesinlikle dikkati hak ettiğine dikkat edilmelidir. Bununla birlikte, özellikle PIR ve aliskiren'in klinik etkinliği, hedef organlar üzerindeki olası yararlı etkilerine ilişkin kanıt miktarını artırmak için daha fazla araştırma gerektirir. PIR'in sadece hipertansiyonun değil, aynı zamanda KY ve diyabetes mellitusun tedavisinde de kullanılmasına yönelik beklentilere ilişkin mevcut verilerin miktarı şu anda sınırlıdır. Bununla birlikte, yüksek güvenlik, iyi tolere edilebilirlik, uygun terapötik profil ve çeşitli ilaçlarla geniş kombinasyon olasılığı, PIR'lerin antihipertansif ilaçlar arasında hak ettikleri yeri alacağını ummamıza izin verir.

Kaynakça

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Anjiyotensin II, mezangiyal hücre hipertrofisine neden olur // Hipertansiyon. 1993; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Anjiyotensin II, kardiyak miyositlerde RhoA'yı aktive eder: Anjiyotensin II ile indüklenen premiyofibril oluşumunda RhoA'nın kritik bir rolü // Circ Res. 1998; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Renin inhibitörü aliskiren ve AT1-reseptör antagonisti valsartanın bir kombinasyonunun anjiyotensin II-renin geri bildirim kesintisi üzerindeki sinerjistik etkilerinin farmakolojik gösterimi // J. Am. sos. Nefrol. 2004; 15:3126-33.

4. Azizi M., Webb R.; Nussberger J. ve diğerleri. Aliskiren ile renin inhibisyonu: şimdi neredeyiz ve nereye gidiyoruz? // J. Hipertens. 2006; 24:243-256.

5. Baker K.M., Aceto J.F. Anjiyotensin II civciv kalp hücrelerinde protein sentezi ve hücre büyümesinin uyarılması // Am. J. Physio. 1990; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Anjiyotensin II tip 1 reseptör antagonistleri: Yeni bir antihipertansif ilaç sınıfı // Arch. Stajyer. Med. 1995; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Vasküler düz kasta anjiyotensin II sinyal iletimi: Tirozin kinazların rolü // Circ. Res. 1997; 80:607-616.

8. Sınır WA, Noble N.A. Renal fibrozda dönüştürücü büyüme faktörü-beta ve anjiyotensin II etkileşimleri // -Hipertansiyon. 1998; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Hastalıkta transforme büyüme faktörü-β: Doku onarımının karanlık yüzü // J. Clin. Yatırım. 1992; 90:1-7.

10 Kahverengi M.J. Aliskiren // Dolaşım. 2008; 118(7): 773-784.

11. Brunner H.R., Gavras H., Laragh J.H. et al. Erkekte hipertansiyon. Anjiyotensin II blokajı kullanılarak renin ve sodyum bileşenlerinin açığa çıkarılması // Circ. Res. 1974; 24 (Ek I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. ve ark. Renin-anjiyotensin sistemi inhibitörlerinin ve diğer antihipertansif ilaçların böbrek sonuçları üzerindeki etkisi: sistematik inceleme ve meta-analiz // Lancet. 2005; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Hipertansiyon çalışmasında (LIFE) Son Nokta Azaltma için Losartan Müdahalesinde kardiyovasküler morbidite ve mortalite: atenolol // Lancet'e karşı randomize bir çalışma. 2002; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Anglo-İskandinav Kardiyak Sonuçları Deneme-Kan Basıncı Düşürme Kolunda (ASCOT BPLA): çok merkezli, randomize kontrollü bir çalışma // Lancet. 2005; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. ve ark. Normal sodyum kısıtlaması olmayan gönüllülerde yeni bir renin inhibitörünün farmakolojik araştırmaları // Br. J.Clin. Eczane. 1989; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Yeni bir oral etkili renin inhibitörleri sınıfında ilk olan Aliskiren'in sağlıklı gönüllülerde digoksin ile klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimi yoktur // Clin. Eczane. orada. 2006; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Sağlıklı deneklerde oral renin inhibitörü aliskiren'in tek doz varfarinin farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkisi // Br. J.Clin. Eczane. 2004; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. ve ark. Oral renin inhibitörü aliskiren'in lovastatin, atenolol, selekoksib ve simetidin ile farmakokinetik etkileşimleri // Int. J.Clin. Eczane. orada. 2005; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Baker K.M. Kardiyak fibroblastlarda anjiyotensin II sinyal yolları: Kardiyak büyüme ve fonksiyona aracılık eden geleneksel ve yeni mekanizmalar // Mol. hücre. biyokimya 1996; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Anjiyotensin II, kültürlenmiş sıçan aort düz kas hücrelerinde pp44 ve pp42 mitojenle aktive olan protein kinazları uyarır // Biochem. biyografiler. Res. komün 1992; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Anjiyotensin reseptörü, kardiyak hipertrofiyi ve dönüştürücü büyüme faktörü-beta 1 ekspresyonunu düzenler // Hipertansiyon. 1994; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibisyonu: terapötik olasılıklar nelerdir? // J. Am. sos. Nefrol. 2005; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Kalp yetmezliği veya sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda uzun süreli ACE inhibitörü tedavisi: bireysel hastalardan elde edilen verilere sistematik bir genel bakış. ACE İnhibitörü Miyokard Enfarktüsü İşbirliği Grubu // Lancet. 2000; 355: 1575-1581.

25. Fukamizu A., Sugimura K., Takimoto E. ve ark. Kimerik renin-anjiyotensin sistemi, hem insan renin hem de insan anjiyotensinojen genleri taşıyan transgenik farelerin kan basıncında sürekli artış gösterir // J. Biol. kimya 1993; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. ve ark. İnsan renin ve anjiyotensinojen genlerini barındıran transgenik sıçanlarda renin kinetiğinin tür özgüllüğü // Proc. Nat. Acad. Bilim ABD. 1992; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Anjiyotensin II, kültürlenmiş sıçan aortik düz kas hücrelerinin hiperplazisini değil hipertrofisini indükler // Circ. Res. 1988; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Hipertansiyonda Renin inhibisyonu // J. Am. koleksiyon kardiyol. 2008; 51(5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Oral olarak etkili yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren, hipertansif hastalarda bir AT1-reseptör blokerine benzer antihipertansif etkinlik ve plasebo benzeri tolere edilebilirlik sağlar // Dolaşım. 2005; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Renin-anjiyotensinojen reaksiyonunun pepstatin tarafından inhibisyonu // Bilim. 1971; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. ve ark. Yeni renin inhibitörü aliskiren, tedavinin kesilmesini takiben kan basıncı veya plazma renin aktivitesi üzerindeki geri tepme etkileri ile ilişkili değildir // J. Clin. hipertansiyon. 2006; 8 (Ek A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Bozulmamış insan dokusunda anjiyotensin II üretimi için yollar: renin sisteminin karşılaştırmalı farmakolojik kesintisinden elde edilen kanıtlar // Hipertansiyon. 1998; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Arteriyel Hipertansiyonlu Obez Hastalarda Aliskiren İle Doğrudan Renin İnhibisyonu // Hipertansiyon. 2007; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. VALUE deneme grubu için. Valsartan veya amlodipin bazlı rejimlerle tedavi edilen yüksek kardiyovasküler risk altındaki hipertansif hastalarda sonuçlar: VALUE randomize çalışması // Lancet. 2004; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Yaşlı hipertansiflerde sessiz ve klinik serebrovasküler hastalığın bir göstergesi olarak kan basıncında sabah dalgalanması. Prospektif bir çalışma // Dolaşım. 2003; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Anjiyotensin II aracılı kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarının moleküler ve hücresel mekanizmaları // Pharmacol. Rev. 2000; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. ve ark. Sağlıklı insan deneklerde renin inhibitörü remikiren'in hemodinamiği, biyokimyasal etkileri ve farmakokinetiği // Clin. Eczane. orada. 1993; 53:585-592.

38. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G., Nishiyama A. İntrarenal Renin-Anjiyotensin Sistemi: Fizyolojiden Hipertansiyon ve Böbrek Hastalığının Patobiyolojisine // Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251.287.

39. McMurray J. AT1 reseptörü antagonistleri — kan basıncı kontrolünün ötesinde: kalp yetmezliği tedavisinde olası yer // Kalp. 2000; 84:ben; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Hafif sodyum tüketen normotansif deneklerde tek bir oral dozdan sonra renin inhibitörü zankiren HCI'nin doza bağımlı etkileri // Dolaşım. 1995; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Farklı Kökenli İzole Damarlarda Çeşitli AT1-Reseptör Blokerlerinin Mekanistik Farklılıkları // Hipertansiyon. 1999; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Hipertansiyon ve Hedef Organ Hasarında Aliskiren ile Direkt Renin İnhibisyonu // Clin. J. Am. sos. Nefrol. 2006; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. ve ark. Renin/prorenin reseptörünün anjiyotensin II üretiminde ve rennine hücresel yanıtlarda önemli rolü // J. Clin. Yatırım. 2002; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. ve ark. Renin'in kültürdeki insan mezangiyal hücreleri üzerindeki spesifik reseptör bağlanması, plazminojen aktivatör inhibitör-1 antijenini arttırır // Kidney Int. 1996; 50: 1897-1903.

45. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. ve ark. Oral olarak aktif renin inhibitörü aliskiren (SPP100) tarafından insanlarda anjiyotensin II baskılanması. Enalapril ile karşılaştırma // Hipertansiyon. 2002; 39:E1-8.

46. ​​​​O'Brien E. Aliskiren: hipertansiyon tedavisi için yeni bir yaklaşım sunan bir renin inhibitörü // Uzman Görüşü. Araştırmak ilaçlar. 2006; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. ve ark. Aliskiren, bir tiazid diüretik, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya bir anjiyotensin reseptör blokeri // Hipertansiyon ile kombinasyon halinde kan basıncını düşürür ve plazma renin aktivitesini baskılar. 2007; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. ve ark. Bir insan renin inhibitörü olan Aliskiren, çift transgenik sıçanlarda kalp ve böbrek hasarını iyileştirir // Hipertansiyon. 2005; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Oral olarak etkili bir renin inhibitörü olan Aliskiren, tek başına ve valsartan // Am ile kombinasyon halinde antihipertansif etkinlik sağlar. J. Hipertens. 2007; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Borç Verenler J.W., Smits P., Thien T. Renin inhibitörlerinin klinik farmakokinetiği ve etkinliği // Clin. Farmakokinet. 1995; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. ve ark. Nefrotik olmayan proteinürili diyabetik olmayan nefropatilerde ACE inhibisyonunun renoprotektif özellikleri // Lancet. 1999; 354:359-364.

52. Schunkert H., Sadoshima J., Cornelius T., Kagaya Y., Weinberg E.O., Izumo S., Riegger G., Lorell B.H. İzole yetişkin sıçan kalplerinde anjiyotensin II ile indüklenen büyüme tepkileri: Anjiyotensin II tarafından yükten bağımsız kardiyak protein sentezi indüksiyonu için kanıt // Circ. Res. 1995; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Kalp yetmezliğinin moleküler biyolojisi // J. Am. koleksiyon kardiyol. 1993; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Direkt renin inhibitörleri: yeni bir çağın şafağı mı yoksa sadece bir temanın varyasyonu mu? // Nefrol. Aramak. nakil. 2007; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. ve ark. Yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren iyi tolere edilir ve hipertansiyonun uzun süreli (52 haftalık) tedavisi sırasında tek başına veya HCTZ ile kombinasyon halinde sürekli kan basıncı düşürücü etkilere sahiptir // Eur. Kalp J.2006; 27(Özet Ek): 121.

56. Simon G., Altman S. Baskılayıcı anjiyotensin II, sıçanlarda vasküler kasın iki işlevli bir büyüme faktörüdür // J. Hipertansiyon. 1992; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Bir polipeptit renin substratının hazırlanması, saflaştırılması ve amino asit dizisi // J. Exp. Med. 1957; 106:439-53.

58. Solomon S., Appelbaum E., Manning W.J. et al. Hipertansiyonu ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda sol ventrikül kütlesi üzerindeki losartana kıyasla tek başına veya losartan ile kombinasyon halinde doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in etkisi: Aliskiren Sol Ventriküler Hipertrofi Değerlendirmesi (ALLAY) Çalışması. American College of Cardiology 57th Scientific Sessions'da Late Breaker sunumu, 2008.

59. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitörleri // Lancet. 2006; 368:1449-56.

60. Staessen J.A., Li Y., Thijs L., Wang J.G. Kan basıncını düşürme ve kardiyovasküler önleme: 2003-2004 ikincil önleme denemelerini içeren bir güncelleme // Hipertens. Res. 2005; 28:385-407.

61. Stanton A. Kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde renin inhibisyonunun terapötik potansiyeli // Am. J. Cardiovasc. ilaçlar. 2003; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. ve ark. Oral bir renin inhibitörü olan aliskiren // Hipertansiyon ile esansiyel hipertansiyonda kan basıncının düşürülmesi. 2003; 42:1137-1143.

63. Tan L.B., Jalil J.E., Pick R., Janicki J.S., Weber K.T. Anjiyotensin II tarafından indüklenen kardiyak miyosit nekrozu // Circ. Res. 1991; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini D.J., Lee R.J., Wexler R., Saye J., Smith R. Anjiyotensin II reseptörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri // Pharmacol. Rev. 1993; 45:205-251.

65. Turnbull F. Farklı kan basıncını düşürücü rejimlerin majör kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkileri: randomize çalışmaların prospektif olarak tasarlanmış incelemelerinin sonuçları // Lancet. 2003; 362:1527-35.

66. Tuttle K.R. Renin inhibisyonu, diyabetik böbrek hastalığının tedavisinde bir sonraki adım olabilir mi? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Çevrimiçi yayın tarihi: 7 Ekim 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Beyinde rennin-anjiyotensini inhibe etmek: olası terapötik çıkarımlar // Kan basıncı. 2001; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Yeni Oral Doğrudan Renin İnhibitörü Aliskiren'in Yaşlı Sağlıklı Deneklerde Farmakokinetiği, Güvenliği ve Tolerabilitesi // J. Clin. Eczane. 2007; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. ve ark. Oral olarak etkili yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren, Japon ve Kafkas deneklerinde benzer farmakokinetik ve farmakodinamik sergiler // Br. J.Clin. Eczane. 2007; 62(6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. ve ark. Hipertansiyon tedavisi için yeni bir doğrudan renin inhibitörü olan aliskiren ile sağlıklı gönüllülerde antihipertansifler amlodipin, valsartan, hidroklorotiyazid (HCTZ) ve ramipril ile farmakokinetik etkileşim eksikliği // Int. J.Clin. Pratik 2006; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. ve ark. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral renin inhibitörü aliskiren'in farmakokinetiği, güvenliği ve tolere edilebilirliği // Clin. Eczane. 2007; 47(2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. ve ark. Yeni renin inhibitörü -aliskiren, tek başına veya hidroklorotiyazid // J. Clin ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipertansiyonlu hastalarda etkili kan basıncı kontrolü sağlar. hipertansiyon. 2006; 8 (Ek A): A100.

73. Wang J.G., Staessen J.A., Franklin S.S. et al. Kardiyovasküler sonucun belirleyicileri olarak sistolik ve diyastolik kan basıncını düşürme // Hipertansiyon. 2005; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Anjiyotensin II ve endotel: çeşitli sinyaller ve etkiler // Hipertansiyon. 2005; 45:163-9.

75. Weber K.T. Kalp yetmezliğinde hücre dışı matrisin yeniden şekillenmesi: De novo anjiyotensin II üretimi // Dolaşım için bir rol. 1997; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. ve ark. Hipertansiyonlu hastalarda oral renin inhibitörü aliskiren'in antihipertansif etkinliği ve güvenliği: toplu bir analiz // Eur. Kalp J.2006; 27 (Özet Ek): 299.

77. Williams B. Hipertansiyonda yıl // J. Am. koleksiyon kardiyol. 2008; 51(18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. ve ark. Oral olarak etkili yeni bir renin inhibitörü olan aliskiren'in yapı tabanlı tasarımı // Biochem. biyografiler. Res. komün 2003; 308:698-705.

79. Wood J.M., Schnell C.R., Cumin F. ve ark. Oral olarak etkili yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren, marmosetlerde ve kendiliğinden hipertansif sıçanlarda kan basıncını düşürür // J. Hypertens. 2005; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Anjiyotensin II tip 2 reseptörü, programlanmış hücre ölümüne aracılık eder // Proc. Nat. Acad. Bilim ABD; 1996; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Aliskiren, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda benzer farmakokinetik sergiler // Clin. Farmakokinet. 2006; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Hücre tipine özgü anjiyotensin II ile uyarılmış sinyal iletim yolları: G-beta-gama alt birimi, Src ailesi ve Ras'ın kardiyak fibroblastlarda kritik rolleri // Circ. Res. 1998; 82:337-345.

gençlerde hipotiroidizmin etiyolojisi // Arch. Dis. çocuk. -2000. - Cilt 83. - S.207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mitokondriyal DNA mutasyonları ve insan ölümü // Naturwissenschaften. - 1990. -Hayır. 5. - S.221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Nedene göre alternatif ölüm ve sakatlık tahminleri 1990-2002: Küresel Hastalık Yükü Çalışması // Lancet. - 1997. - Cilt. 349. - S. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Moleküler biyolojinin bütünleştirici fizyolojiyle ilişkisi // News in Physiol. bilim - 2003. - Cilt. 8. - S.233-235.

44. Reaven G.M. İnsan hastalığında direncin rolü // Diyabet. -1988. - Cilt 37. - S. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. ve ark. Diyabetik olmayan Amerikan Kızılderililerinde insülin direnci, metabolik sendrom ve kardiyovasküler hastalık riski // The Strong Heart Study. Diyabet bakımı. - 2003. - Cilt. 26. - S.861-867.

46. ​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Aktif ve bilişsel bozukluğu olmayan yaşam beklentileri: Melton Mowbray 75 sağlık yanaklarından elde edilen sonuçlar // Age Aging. - 2001, Kasım -Cilt. 30(6). - S.509-515.

47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K.M. ve ark. Kalp hastalığı genç yaşta başlar // Am. Kalp Doç. toplantı. - 1999, Kasım 9. - Özet # 2760. - S. 1234-1241.

48. Avrupa'da çocukluk diyabeti insidansındaki değişim ve eğilimler. EURODIAB ACE Çalışma Grubu // Lancet. - 2000. -Cilt. 355(9207). - S.873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. HOME Modeling // Diabetes Care'in kullanımı ve kötüye kullanılması. - 2004. - Cilt. 27. - Hayır. 6. - R.14871495.

10.03.2014 tarihinde alındı

Vasilyev Alexander Petrovich, Dr. bal. Sci., Baş Araştırmacı, Arteriyel Hipertansiyon ve Koroner Yetmezlik Bölümü, Klinik Kardiyoloji Bilimsel Bölümü, Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Sibirya Şubesi "Tyumen Kardiyoloji Merkezi" Federal Devlet Bütçe Kurumu "Kardiyoloji Araştırma Enstitüsü" Şubesi.

Adres: 625026, Tümen, st. Melnikaite, 111. E-posta: [e-posta korumalı] Streltsova Nina Nikolaevna, Araştırmacı, Arteriyel Hipertansiyon ve Koroner Yetmezlik Bölümü, Bilimsel Klinik Kardiyoloji Bölümü, Rusya Tıp Bilimleri Akademisi "Tyumen Kardiyoloji Merkezi" Sibirya Şubesi Federal Devlet Bütçe Kurumu "Kardiyoloji Araştırma Enstitüsü" Şubesi. Adres: 625026, Tümen, st. Melnikaite, 111. E-posta: [e-posta korumalı]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

DOĞRUDAN RENİN İNHİBİTÖRÜ ALİSKİREN'İN SOSYAL OLARAK ÖNEMLİ HASTALIKLARIN TEDAVİSİ İÇİN UYGULANMA OLANAKLARI HAKKINDA

A.F. Kolpakova

FSBI "Bilgisayar Mühendisliği Tasarım ve Teknoloji Enstitüsü" SB RAS, Novosibirsk

E-posta: [e-posta korumalı]

SOSYAL OLARAK ÖNEMLİ HASTALIKLARIN TEDAVİSİNDE DOĞRUDAN RENİN İNHİBİTÖRÜ ALİSKİREN'İN KULLANIMINA İLİŞKİN BEKLENTİLER

Tasarım Teknolojik Dijital Teknikler Enstitüsü SB RAS, Novosibirsk

Derleme, obezite, diabetes mellitus, menopoz ve böbrek hasarı ile kombinasyon halinde arteriyel hipertansiyonu olan hastaların tedavisinde doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in etkinlik ve güvenilirliğine ilişkin randomize çalışmaların sonuçlarını analiz eder; kronik böbrek hastalığı, metabolik sendrom. Aliskiren'in sadece hipotansif değil, aynı zamanda kullanım endikasyonlarını genişletebilecek kardiyo ve renoprotektif etkileri olduğu tespit edilmiştir.

Anahtar kelimeler: direkt renin inhibitörü, tedavinin etkinliği ve güvenliği, organoprotektif etki.

Bu derleme, obezite, diyabet, menopoz, böbrek yetmezliği, kronik böbrek hastalığı ve metabolik sendrom ile ilişkili arteriyel hipertansiyonu olan hastaların tedavisinde doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in etkinlik ve güvenilirliğine ilişkin randomize çalışmaların sonuçlarını analiz etmektedir. Yazarlar, aliskirenin hipotansif etkisinin yanı sıra, bu ilacın kullanım endikasyonlarını genişletebilecek kardiyoprotektif ve renoprotektif etkiler gösterdiği sonucuna varmışlardır. Anahtar kelimeler: direkt renin inhibitörü, tedavinin etkinliği ve güvenliği, organoprotektif etki.

Giriş

Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, sosyal açıdan önemli bulaşıcı olmayan hastalıklar, tüm ölümlerin %63'ünden veya yılda yaklaşık 36 milyon ölümden sorumlu olup, dünyanın birçok ülkesinde sosyo-ekonomik kalkınmaya büyük zarar vermektedir. Dünyanın ekonomik olarak gelişmiş ülkelerinde, morbidite ve mortalite yapısında önde gelen yer, arteriyel hipertansiyon (AH) dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar (KVH) tarafından işgal edilmektedir. Rusya Federasyonu'ndaki yetişkin nüfusun yaklaşık% 40'ı yüksek kan basıncına (BP) sahiptir. Ülkemizde miyokard enfarktüsü ve serebral inme için en önemli risk faktörünün hipertansiyon olduğu ve başta yüksek mortaliteyi belirlemek olduğu bilinmektedir. KVH tedavisinin etkinliğindeki ilerlemeye rağmen, kontrolsüz veya dirençli hipertansiyonu olan kişilerin sayısı artıyor. Hastaların tedaviye uyumunun düşük olması sorunu da mevcuttur.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, sempatik-adrenal ve renin-anjiyotensin-aldosteron (RAAS) sistemlerinin hipertansiyon, kalp yetmezliği, kronik böbrek hastalığı ve sistemik aterosklerozun oluşumunda ve ilerlemesindeki rolünü kanıtlamıştır. Ek olarak RAAS, doku büyümesi ve gelişmesi süreçlerinde, iltihaplanma ve apoptozun modülasyonunda ve ayrıca bir dizi nörohumoral maddenin sentezinin ve salgılanmasının güçlendirilmesinde yer alır. RAAS'daki anahtar halka, anjiyotensinojenin anjiyotensin I'e (AT1) dönüşmesine neden olan renin enzimidir. AT1, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) yardımıyla insanlarda en aktif anjiyotensin II'ye (AT11) dönüştürülür. Böylece, bir bütün olarak RAAS'ın tonu ve sonuç olarak, AT1 ve AT11 reseptörleri ile etkileşim yoluyla gerçekleştirilen, bileşenlerinin hedef dokular (miyokard, vasküler duvar, böbrek dokusu) üzerindeki ilişkili olumlu ve olumsuz etkilerinin şiddeti ve ayrıca aldosteron reseptörleri. RAAS aktivasyonunun sonraki aşamaları farklı enzimlerin katılımıyla gerçekleştirilebilirse, renin katılımı olmadan anjiyotensinojenden AT1 oluşumu imkansızdır. Klinik çalışmaların sonuçlarına odaklanarak, plazma renin aktivitesinin kötü KVH prognozunun en güvenilir belirteçlerinden biri olduğu söylenebilir. Yani, L. Sechi ve ark. (2008), AH'li 247 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada, plazma renin aktivitesindeki bir artışın, endotele bağımlı ve plazma hemostaz aktivasyonuna yatkınlık oluşturduğunu ve buna bağlı olarak, mikrosirkülasyon seviyesi de dahil olmak üzere, doğal olarak şiddetlenen tromboz olasılığını arttırdığını göstermiştir. hedef organ hasarının şiddeti. Plazma renin aktivitesi, serum fibrinojen konsantrasyonu, D-dimer ve plazminojen aktivatör inhibitör tip 1 plazma seviyeleri ile hipertansif kalp ve böbrek hasarı belirtileri arasında doğrudan bir ilişki bulundu. Ek olarak, bir hastada plazma renin aktivitesinin sürekli olarak yükselebileceği birçok durum vardır:

Hipertansiyon, metabolik sendrom, tip 2 diabetes mellitus, abdominal obezite, kronik böbrek hastalığı. Başta anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri olmak üzere sonraki RAAS seviyelerini bloke eden ilaçlar ve ayrıca artan sodyum atılımı, özellikle tiazid diüretikler de plazma renin aktivitesinde bir artışa zemin hazırlar.

Son yıllarda, RAAS'ın aktivitesi üzerinde farmakolojik kontrol, ACE inhibisyonu, AT11 ve aldosteron reseptörlerinin blokajı nedeniyle AT11 üretimini sınırlama ve ayrıca esas olarak p kullanımı yoluyla renin sekresyonunu sınırlama yönünde gerçekleştirilmiştir. -blokerler. RAAS'ı etkileyen birinci basamak ilaçlar olarak önerilen modern antihipertansif ilaçların etki mekanizmasının analizi, β-blokerler hariç hepsinin renin, prorenin ve ACE düzeylerinde artışa yol açtığını göstermiştir. Böylece diüretik kullanımına plazmada prorenin, renin, aPf, AT1, AT11 ve dokularda AT11 seviyesinde bir artış eşlik eder. ACE inhibitörlerinin kullanımı, prorenin, renin, ACE ve AT1 içeriğinde daha belirgin bir artış ile ilişkilidir. AT1 reseptör blokerlerinin (ARB'ler) kullanımına tüm RAAS aracılarının uyarılmasının eşlik ettiği tespit edilmiştir: plazmada prorenin, renin, aPf, AT1, AT11 ve dokularda AT11'de önemli bir artış.

Çok sayıda çalışma, "kaçış" fenomeni geliştikçe, ACE inhibitörleri, ARB'ler veya aldosteron ile RAAS aktivitesinde yeterli bir azalmanın gerçekten elde edilmekten ziyade varsayıldığını göstermiştir. Bu fenomenin üstesinden gelmek için ACE inhibitörü + ARB + ​​β-bloker, ACE inhibitörü + spironolakton kombinasyonları kullanılır. Bu nedenle renin, RAAS'ta kilit bir bağlantı olduğu için farmakologlar için en çekici hedef olmuştur ve olmaya devam etmektedir.

Çalışmanın amacı: Kardiyovasküler hastalıklar, kronik böbrek hastalığı, metabolik sendrom ve diabetes mellitus gibi sosyal açıdan önemli hastalıklar için doğrudan bir renin inhibitörü (RIR) ile monoterapi ve kombinasyon tedavisinin etkinlik ve güvenliğine ilişkin literatür verilerini analiz etmek.

Aliskiren monoterapisinin etkinliği ve güvenliği

PIR'nin ortaya çıkışı, RAAS aktivitesinin daha eksiksiz kontrolünü sağlamanın ve "kaçış" fenomeninin üstesinden gelmenin bir yolu olarak görülebilir. Doğrudan bir renin inhibitörü olan aliskiren (Novartis, İsviçre), renin molekülünün aktif bölgesine bağlanarak etki eder, renin'in anjiyotensinojene bağlanmasını önler ve böylece bir ATP öncüsü olan AT1 oluşumunu bloke eder. Aliskiren klinik deneylerden geçmiştir, Rusya da dahil olmak üzere dünyanın birçok ülkesinde ruhsatlandırılmıştır ve arteriyel hipertansiyonun tedavisi için tek başına veya diğer antihipertansif ilaçlarla kombinasyon halinde önerilmektedir.

Kontrollü klinik çalışmaların (RKÇ) analizi sonucunda, aliskirenin antihipertansif pre-

monoterapi için parata. Böylece, 8 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada, I-II derece AH'si olan 672 hastada A'nın etkinliği ve güvenliği değerlendirildi, SBP ve DBP'de doza bağlı bir azalma ortaya çıktı. PIR'in antihipertansif etkisi, geri çekilmesinden sonra iki hafta devam etti. Aliskiren iyi tolere edildi ve advers olay insidansı plasebodan farklı değildi. PIR monoterapisi veya plasebo alan 8481 hastayı içeren klinik çalışmaların toplu bir analizi, günde 150 veya 300 mg'lık tek bir PIR dozunun SBP'de 12,5 ve 15,2 mm Hg azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Sanat. sırasıyla 5,9 mm Hg'lik bir azalma ile karşılaştırıldığında. Sanat. plasebo alan hastalarda (p<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda ACE inhibitörleri ile karşılaştırıldığında PIR'in antihipertansif etkisine ilişkin bir çalışma aşağıdakileri bulmuştur: PIR, SBP ve DBP'yi ramiprilden önemli ölçüde daha fazla azaltır. 12 haftalık tedaviden sonra, SBP ve DBP, ramipril kesildikten sonra, aliskiren kesildikten sonra olduğundan daha hızlı başlangıca döner. Aliskiren, irbesartan ve ramipril'in atlanan bir dozun ardından antihipertansif etkinliğinin karşılaştırılması, bu durumda kan basıncında elde edilen düşüşün, PIR grubunda ramipril grubuna göre önemli ölçüde daha fazla olduğunu göstermiştir.

PIR'in terapötik potansiyeli diğer antihipertansif ilaçlarla karşılaştırıldığında, 75, 150 ve 300 mg/gün aralıklı dozlarındaki PIR'in, 6.25, 12.5 ve 25 mg dozlarındaki hidroklorotiyazid (HCT) kadar etkili olduğu ortaya çıktı. /gün.gün . Aynı zamanda hafif ve orta şiddette hipertansiyonu olan hastalarda PIR 75 mg/gün dozunda kullanıldığında hedef kan basıncı düzeyine ulaşma sıklığı %51,9, günlük doz 300 mg-63,9'a çıkarıldığında ise %51,9 olmuştur. %. LA Sica ve arkadaşlarına göre. (2006), günlük 150-300 mg dozda aliskiren alan hafif ila orta dereceli hipertansiyonu olan hastaların neredeyse %45'inde kan basıncının yeterli kontrolünü sağlamak için ek olarak bir diüretik reçete etmek gerekli hale geldi. 75-300 mg/gün doz aralığında aliskirenin antihipertansif etki şiddetinin 100 mg/gün losartana eşdeğer olduğu bulundu.

A.H. Gradman ve ark. (2005), 150 mg/gün dozundaki aliskiren, aynı dozdaki irbesartana benzer etkinlik ve karşılaştırılabilir güvenliliğe sahipti. Hafif ila orta şiddette hipertansiyonu olan 1123 hastayı içeren 8 haftalık bir RKÇ'de, 75, 150 ve 300 mg/gün aralığındaki dozlarda PIR monoterapisinin, 80, 160 ve 320 mg/gün dozlarında valsartan monoterapisi kadar etkili olduğu gösterilmiştir. gün. gün M. Weir ve ark. (2006), 8570 hastayı içeren sekiz RKÇ'nin meta-analizinde, hafif ve orta dereceli hipertansiyonda, aliskiren (75-600 mg/gün) ile monoterapinin, yaştan bağımsız olarak kan basıncında doza bağımlı bir düşüşe yol açtığını bulmuşlardır. ve hastaların cinsiyeti. Genel olarak, şu sonuca varılmalıdır:

PIR, ofis ve günlük BP'nin yanı sıra diğer antihipertansif ilaçların eşdeğer dozlarını etkili bir şekilde azaltır; rutin olarak kullanılan ACE inhibitörleri ve ARB dozlarından biraz daha etkili olabilir. Görünüşe göre ikinci durum, sabahın erken saatlerinde yeterli kan basıncı kontrolünün sağlanması nedeniyle PIR konsantrasyonunun% 50 azaldığı uzun bir süre ile ilişkilidir. Bu gerçeğin, negatif kardiyovasküler ve serebrovasküler olayları önlemede ciddi bir klinik önemi olması muhtemeldir.

Aliskiren'in yüksek güvenliği, hem sağlıklı gönüllülerde hem de birinci faz denemelerinde ve hipertansiyonu olan hastalarda kanıtlanmıştır. Hastaların çalışmaya devam etmeyi reddetmesine neden olan advers reaksiyonların sıklığı, plasebo grubundakiyle karşılaştırılabilirdi. En sık bildirilen yan etkiler yorgunluk, baş ağrısı, hipotansiyon, baş dönmesi ve ishaldir. Yan etkilerin görülme sıklığının ilacın dozuna bağlı olduğu unutulmamalıdır. PIR'nin endojen bradikinin ve P maddesinin metabolizmasını etkilememesi önemlidir, bu nedenle ACE inhibitörleri kadar sık ​​öksürük ve anjiyoödem belirtilerine yol açmaz. Genel olarak, PIR'in tolere edilebilirliği, anjiyotensin reseptörü antagonistleri ve plasebo ile karşılaştırılabilir. Aliskiren sadece karaciğer yetmezliği olan hastalar tarafından iyi tolere edilmekle kalmaz, aynı zamanda karaciğer yetmezliğinin ciddiyetinden bağımsız bir farmakokinetik profile de sahiptir. İkinci durum, hafif ve orta derecede hepatoselüler yetmezliğin eşlik ettiği hipertansiyonu olan hastalarda PIR'ı tercih edilen ilaç olarak düşünmemize izin verir. Ayrıca, böbrek yetmezliği (glomerüler filtrasyon hızı 35 ml / dak / 1.73 m2'den fazla olan), diyabetes mellitus, obezite, metabolik sendrom ve kalp yetmezliği olan hastalarda ve ayrıca yaşlılıkta aliskiren güvenliğine ilişkin veriler vardır. gruplar. Aynı zamanda, klinik olarak anlamlı renal arter stenozu olan hastalarda, parenteral anestezi sırasında ve ayrıca uzun süre -term yüksek doz siklooksijenaz-2 inhibitörleri.

Aliskiren dahil kombinasyon tedavisi. Çoğu durumda, hipertansiyonu olan hastalar, hedef kan basıncına ulaşmak için iki veya üç antihipertansif ilaçla kombinasyon tedavisi gerektirir. Klinik çalışmalar, diğer antihipertansif ilaçlarla kombine edildiğinde PIR'in antihipertansif etkinliğinin arttığını göstermiştir. Böylece, aliskiren ve valsartanın birlikte kullanımının kan basıncını düşürme derecesi üzerinde sinerjistik bir etkiye sahip olduğu ve bu bileşenlerin her birinin monoterapi şeklindeki etkinliğini aştığı bulunmuştur. Aliskiren, valsartan ve bu ilaçların bir kombinasyonunun kan basıncı üzerindeki etkisi, 312 klinik merkezde (ABD, İspanya) geniş bir çalışmada incelenmiştir.

niya, Almanya) 1797 hipertansiyon hastasının katılımıyla gerçekleştirilmiştir. Tedavinin 8. haftasının sonunda, bir aliskiren ve valsartan kombinasyonunun etkisi altında, kan basıncının sadece aliskiren veya valsartan kullanımına göre önemli ölçüde daha fazla düştüğü kaydedildi. 2009 yılında, 1124 hipertansif hastada PIR ve HCT'nin (ilk antihipertansif tedavi) etkinliğinin karşılaştırıldığı çok merkezli kontrollü bir klinik çalışmanın sonuçları yayınlandı; gerekirse bu ilaçlara amlodipin eklendi. Monoterapi periyodunun sonunda (12. hafta), PIR'in kan basıncında HCT'den daha belirgin bir düşüşe yol açtığı anlaşıldı (-17.4/-12.2 - 4.7/-10.3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. Beyaz ve ark. (2010), Ağustos ayına kadar olan dönemde 9 kısa vadeli (8 hafta) ve 4 uzun vadeli (2652 hafta) dahil olmak üzere 13 RKÇ'de hipertansiyon tedavisinde ARB'ler ve tiazid diüretiklerle kombinasyon halinde PIR'in güvenliğini ve tolere edilebilirliğini analiz etti. 31, 2009. Bunlarda Çalışmaya evre 1 ve evre 2 hipertansiyonu olan 12.942 hasta dahil edildi. Kısa süreli çalışmalar, PIR'in bir ARB (valsartan veya losartan) veya bir tiazid diüretik ile kombinasyonunun, bu ilaçlarla yapılan monoterapiye benzer şekilde hastalar tarafından tolere edildiğini göstermiştir. Bu veriler uzun süreli çalışmalarda da doğrulanmıştır. Aynı zamanda, aliskiren + valsartan veya aliskiren + losartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda yapılan kısa süreli çalışmalarda, hastaların %32,2-39,6'sında ve monoterapi ile hastaların %30,0-39,6'sında advers reaksiyonlar tespit edildi. Uzun süreli çalışmalarda, aliskiren + losartan kombinasyonu alan hastaların %55,5'inde, aliskiren + diüretik - %45'inde advers reaksiyonlar gözlendi ve losartan monoterapisi (%53) ve diüretik (%48,9) kullananlardan önemli ölçüde farklı değildi. .%). Başka bir deyişle, aliskiren ile ARB valsartan veya losartan ile kombinasyon tedavisinin güvenlik ve tolere edilebilirliği, bu ilaçlarla yapılan monoterapiye benzerdi.

Y. Liu ve ark. (2014) aliskiren + amlodipin ve aliskiren + hidrokloptiazid kombinasyon tedavisi alan 13614 hipertansif hastayı içeren 19 RKÇ'nin analizi sonucunda, kombinasyon tedavisinin önemli ölçüde (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Aliskiren'in organ koruyucu etkisi. exp-

Hayvan çalışmaları, aliskiren'in renal arterlerin vazodilatasyonunu indükleme ve dakika diürezini artırma, albüminüriyi tersine çevirme, süperoksit radikallerinin oluşumunu azaltma, anti-enflamatuar ve antiaterosklerotik etkilere sahip olduğunu ve ayrıca sol ventrikülün azalmasına katkıda bulunduğunu kanıtlamıştır. hipertrofi. Aynı zamanda, aliskiren'in böbrek ve kalp koruyucu nitelikleri valsartanınkilerle karşılaştırılabilirdi.

PIR'in kardiyoprotektif ve nefroprotektif etkileri, birçok klinik çalışmada hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı olan hastaların tedavisinde doğrulanmıştır. SC Tang. et al. (2012), diyabetik olmayan nefropatisi olan hastalarda, losartana PIR eklenmesinin proteinüriyi önemli ölçüde azalttığını bulmuşlardır. Yazarlar, PIR'in nefroprotektif etkisini dolaşımdaki interlökin-6 ve dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF-b) düzeylerindeki azalmaya bağlamaktadırlar.

Rus klinik merkezlerini de içeren Diyabet çalışmasında proteinürinin değerlendirilmesinde AVOID - Aliskiren (ASPIRE HIGHER programının bir parçası), aliskiren'in çok yüksek risk ile karakterize edilen çeşitli durumlarda hedef organları korumadaki potansiyelini değerlendirmek için tasarlanmıştır. potansiyel olarak ölümcül komplikasyonlar. Hipertansiyonlu diyabetik nefropatisi olan 599 hastada, idrar albümin/kreatinin oranı ile değerlendirilen, maksimum doz losartan ve aliskiren kombinasyonunun idrar albümin atılımı üzerindeki etkisini inceledik. Aliskiren'in (300 mg/gün) losartana (100 mg/gün) eklenmesi, idrar albümin/kreatinin oranında %20'lik anlamlı bir azalmaya eşlik etmiştir; hastalar. Aynı zamanda losartan plasebo ile kombine edildiğinde idrar albümin/kreatinin oranında sadece %12,5 oranında %50 veya daha fazla azalma sağlanmıştır. Aliskirenin renoprotektif etkisi kan basıncına bağlı değildi. M. Ohsawa ve ark. (2013), hipertansiyonlu kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ARB tedavisine aliskiren eklenmesinin, benazepril eklenmesine kıyasla kan basıncında daha belirgin bir düşüşe ve kalp ve böbrek fonksiyonlarında iyileşmeye yol açtığını göstermiştir.

ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Therapy) çalışmasının sonuçlarına göre, olumsuz prognoz belirtileri (plazma natriüretik peptidinde kalıcı artış) olan kronik kalp yetmezliğinin (KKY) tedavisi için standart rejime aliskiren eklenmesi ve AH, klinik durumu iyileştirmeyi, mitral yetersizliğinin büyüklüğünün mitral açıklık alanına ve iletici kan akışına oranını azaltmayı mümkün kıldı. Aliskiren sayesinde, uyumsuz nörohumoral aktivasyon belirteçlerinin konsantrasyonu (beyin natriüretik peptidinin (BNUP) ve öncülünün plazma seviyeleri, idrar aldosteron konsantrasyonu ve plazma renin aktivitesi) azaldı. Aynı zamanda, 150 mg aliskiren ilavesiyle tedavi sırasında BNP seviyesi, standart tedaviye göre 5 kat daha fazla azaldı.

Randomize çalışmada ALLAY (The

Aliskiren Sol Ventriküler Hipertrofi Değerlendirmesi), 300 mg aliskiren, günde 100 mg losartan veya her ikisinin bir kombinasyonunda aliskiren alan 465 hipertansif hastayı içermiştir. PIR almanın arka planına karşı, renin aktivitesi ve plazma aldosteron konsantrasyonu azaldı, ancak bu göstergeler losartan tedavisi sırasında arttı. Aliskiren ayrıca sol ventrikül miyokardiyumunun kütle indeksinde bir azalmaya neden oldu, bu da hipertansiyonu ve fazla kilosu olan hastalarda hipertrofinin gerilemesini yansıtıyordu. Aliskiren ve losartanın kombinasyonu, sol ventrikül hipertrofisinde daha fazla azalma ile sonuçlanmıştır.

I.M.'nin klinik çalışmaları. Fustei ve ark. (2013), hipertansif nefropati ve metabolik sendromlu hastalarda 3 ay boyunca PIR ile antihipertansif tedavinin etkili olduğunu göstermiştir. kolesterol, trigliseritler, insülin direnci göstergeleri ve gelişmiş böbrek fonksiyonu (mikroalbuminüride azalma ve glomerüler filtrasyonda artış) ve vasküler endotelyumun fonksiyonel durumunu önemli ölçüde azalttı.

ASPIRE HIGHER programının (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) ve bir dizi diğer kısa süreli RKÇ'nin tamamlanan çalışmalarının sonuçları, aliskirenin hem monoterapide hem de kombinasyon tedavisinde yüksek klinik etkinlik ve organo koruyucu etki göstermiştir. Ancak, ASPIRE ve AVANTGARDE çalışmalarının çelişkili sonuçları olmuştur. ASPIRE çalışması, miyokard enfarktüslü hastalar için optimal tedavi rejimine aliskiren eklenmesinin sol ventrikül yeniden şekillenmesinin gelişimini engellemediğini, ancak böbrek fonksiyon bozukluğu, hipotansiyon ve hiperkalemi şeklinde daha belirgin advers reaksiyonlara yol açtığını göstermiştir.

Kardiyovasküler ve renal komplikasyon riski yüksek olan tip 2 diabetes mellituslu hastalarda aliskiren ve standart tedavinin (ACE inhibitörleri veya ARB'ler) bir kombinasyonu kullanılarak RAAS'ın ikili blokajı ile bir miktar umut ilişkilendirilmiştir. ALTITUDE - Kardiyo-renal Hastalıklar Son Noktalar Kullanan Aliskiren Çalışması I Tip 2 Diyabet çalışmasına (ASPIRE HIGHER programının bir parçası) 8561 hasta dahil edildi. Bu çalışmanın birincil amacı, birleşik son nokta (kardiyovasküler ölüm ve komplikasyonlar: başarılı resüsitasyon, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme, planlanmamış hastaneye yatış) üzerindeki etki açısından standart tedaviye aliskiren eklemenin etkinliğini değerlendirmektir. KKY'ye; son dönem kronik böbrek yetmezliği gelişimi, serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması, böbrek hasarıyla ilişkili nedenlere bağlı ölüm). Bu çalışma, aliskiren'in standart tedaviye eklenmesinin etkinliğinin olmaması ve ölümcül olmayan inme, bozulmuş böbrek fonksiyonu, hiperkalemi ve hipotansiyon şeklinde advers reaksiyonlar nedeniyle erken sonlandırılmıştır. Bulgulara dayanarak, AD ve diyabet veya böbrek yetmezliği olan hastalarda aliskiren ve bir ACE inhibitörü veya ARB ile kombinasyon tedavisi önerilmemektedir. Daha sonra Avrupa İlaç Ajansı Tıbbi Ürünler Komitesi ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi, antihipertansif ilaçların,

G. Mihai ve diğerlerinin raporu, ALTITUDE sonuçlarıyla çelişmez. (2013), bir RKÇ'de kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda üç boyutlu manyetik rezonans görüntüleme sonuçlarını analiz ederken 36 hafta boyunca günde 300 mg aliskiren aldığında plaseboya kıyasla aortik aterosklerozun daha hızlı ilerlemesini bulan. Bu nedenle çalışma erken sonlandırılmıştır.

Bir diğer hayal kırıklığı ise ASTRONAUT çalışmasının sonuçlarının açıklanmasıydı. ACE inhibitörleri, aldosteron antagonistleri ve anjiyotensin reseptör blokerleri ile geleneksel kalp yetmezliği tedavisine aliskiren eklenmesinin mortalite ve yeniden yatış riski üzerinde ek bir etkiye sahip olması bekleniyordu. Bununla birlikte, sonuçlar, birincil son noktalarda - hastaneye yatış sayısı ve KVH'den ölümler - aliskiren ilavesiyle bir ilaç kombinasyonu ile tedavi edilen hasta grubu ile kontrol grubu arasında önemli bir fark olmadığını gösterdi. Aynı zamanda hiperkalemi, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği şeklinde yan etki riski plaseboya göre artmıştır.

Bu nedenle, bir ACE inhibitörü veya ARB ile kombinasyon halinde aliskiren tedavisinin sonuçları hakkında literatürde çelişkili veriler bulunmaktadır. Bu çelişki, ALTITUDE çalışmasında, tedavinin yüksek dozda (330 mg/gün) aliskiren ile yüksek dozlarda bir ACE inhibitörü veya bir ARB kombinasyonu ile yapılmış olması gerçeğiyle ilişkili olabilir. W.P. Wu ve ark. (2012), kronik böbrek hastalığı olan 103 Çinli hastada 6 ay boyunca ACE inhibitörü veya ARB tedavisine 150 mg aliskiren eklenmesini bulmuşlardır. hem tip 2 diyabetin eşlik ettiği hem de olmadığı grupta kan basıncının kontrolüne ve proteinürinin azalmasına katkıda bulunmuştur. Aynı zamanda, glomerüler filtrasyon hızında ve potasyum konsantrasyonunda önemli bir değişiklik kaydedilmedi, ayrıca aliskiren sadece plazma renin aktivitesini azaltmakla kalmıyor, aynı zamanda potasyum metabolizmasında önemli rol oynayan prorenin reseptörlerinin ekspresyonunu da etkiliyor.

Kanada'da çeşitli durumlar (hiperkalemi, akut renal iskemi, serebral inme) nedeniyle hastaneye yatırılan 66 yaş ve üstü 903.346 hasta, 28 ay boyunca bir ACE inhibitörü veya ARB ile kombinasyon halinde aliskiren ile tedavi edildi. Çok değişkenli analiz sonucunda, aliskiren tedavisinin hiperkalemi, inme veya akut böbrek yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskinde anlamlı bir artış ile ilişkili olmadığı bulundu. Kronik böbrek hastalığı, diyabet, KKY olan hastalarda 28 ay boyunca bir ACE inhibitörü veya ARB ile kombinasyon halinde PIR tedavisi. ayrıca yan etkilerde bir artış eşlik etmez. Araştırmacı R.M. benzer sonuçlara vardı. Kanada'dan Touyz (2013).

Çözüm

Böylece, yukarıdaki analize dayanarak

Araştırma sonuçlarına göre, doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in yüksek bir antihipertansif potansiyele, uygun bir terapötik profile, yüksek güvenliğe, iyi tolere edilebilirliğe ve belirgin bir organ koruyucu etkiye sahip olduğu sonucuna varılabilir. Çok merkezli randomize çalışmalar, aliskiren + amlodipin, aliskiren + amlodipin + hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisinin çeşitli kökenlerden gelen hipertansiyonda etkinliğini ve güvenliğini kanıtlamıştır. Bu nedenle aliskiren, hipertansiyonlu hastaların çoğunda kombinasyon tedavisi için ek bir antihipertansif ilaç sınıfı olarak endikedir ve bu, arteriyel hipertansiyonun tanı ve tedavisi için Rus kılavuzlarına (2010) yansıtılmıştır. Bu grup ayrıca RAAS'ta aşırı aktivasyon bulunan, çeşitli kökenlerden hipertansiyon, metabolik sendrom, obezite, kronik böbrek yetmezliği, kronik böbrek hastalığı ve ayrıca menopozal ve postmenopozal kadınlarda hipertansiyonu olan hastaları içerebilir.

Bununla birlikte, özellikle aliskiren ve ACE inhibitörleri veya ARB'ler ile daha fazla araştırma gerektiren kombinasyon tedavisi gibi çözülmemiş bazı sorunlar devam etmektedir.

Edebiyat

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. Renin inhibitörleri - arteriyel hipertansiyon tedavisinde yeni bir yön // Ter. Arşiv. - 2010. - Sayı 9. - S. 53-59.

2. Küresel BOH durumu hakkında DSÖ raporu. Bulaşıcı olmayan hastalıkların küresel yükünün, risk faktörlerinin ve belirleyicilerinin analizi. - Cenevre: DSÖ, 2011. - 176 s.

3. Arteriyel hipertansiyon tanı ve tedavisi. Rus tavsiyeleri (dördüncü revizyon) // Sistemik hipertansiyon. - 2010. - No. 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renin - arteriyel hipertansiyonda doğrudan farmakolojik blokajın hedefi // Ter. Arşiv. - 2009. - No. 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk ve diğerleri Hipertansif nefropatili hastalarda antihipertansif tedavinin böbreklerin fonksiyonel durumu, metabolik durum göstergeleri ve inflamasyon aktivitesi üzerindeki etkisi // Acil ve Restoratif Tıp Bülteni. - 2013. - V. 14, No. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Direkt renin inhibitörü aliskiren - arteriyel hipertansiyonda böbrekleri korumak için yeni olanaklar Klinik Nefroloji. -2009. - 1 numara - S. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. ve ark. Hipertansiyonda oral direkt renin inhibitörü olan aliskiren ve ramiprilin karşılaştırmalı etkinliği ve güvenliği: 6 aylık, randomize, çift kör bir çalışma // Hipertansiyon. - 2008. - Cilt. 26. - S.589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. ve ark. Aliskiren ile renin inhibisyonu: şimdi neredeyiz ve nereye gidiyoruz? // J. Hipertens. - 2006. - Cilt. 24. - S.243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. ve ark. Hipertansiyon kontrolü için başlangıç ​​tedavi stratejisi olarak Aliskiren ve kalsiyum kanal blokeri amlodipin kombinasyonu (ACCELERATE): randomize, paralel grup denemesi // Lancet. - 2011. - Cilt. 377. - S. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Aliskiren, tek taraflı üreterin neden olduğu böbrek iltihabı ve fibrozu iyileştirir

farelerde tıkanıklık // J. Urol. - 2011. - Cilt. 186. - S.694-701.

11. Arteriyel hipertansiyonun yönetimi için 2013 ESH/ESC Kılavuzları. Avrupa Hipertansiyon Derneği'nin (ESH) ve Avrupa Kardiyoloji Derneği'nin (ESC) arteriyel hipertansiyon yönetimi Görev Gücü // J. Hypertens.

2013. - Cilt. 31. - S. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin ve varsayılan prorenin reseptörü, Hipertansiyon. - 2005. - Cilt. 46. ​​​​- S.10691076.

13. Daugherty K.K. Aliskiren // Am. J. Sağlık Sist. eczane - 2008. -Cilt. 65, hayır. 14. - S. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Sağlıklı insan // Dolaşımda aliskiren ile doğrudan renin inhibisyonuna böbrek ve hormonal tepkiler. - 2008. - Cilt. 117. - Hayır. 25.-s. 3199-3205.

15. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Aliskiren'in kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılan hastalarda taburculuk sonrası mortalite ve kalp yetmezliği yeniden yatışları üzerindeki etkisi: ASTRONAUT randomize çalışması // JAMA. - 2013. - Cilt. 309. - S. 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. ve ark. Aliskiren/amlodipin kombinasyonu ve yüksek doz amlodipin monoterapisinin yaşlı hipertansif hastalarda endotel fonksiyonu üzerindeki farklı etkileri // Am. J. Hipertens. - 2014. - Cilt. 27, hayır. 1. - S. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri alan ontario hastalarında aliskiren kullanımı sırasında advers olaylarda artış yok // Can. J. Cardiol. - 2013. - Cilt. 29. - Hayır. 5.-S. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Oral olarak etkili yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren, hipertansif hastalarda bir AT1-reseptör blokerine benzer antihipertansif etkinlik ve plasebo benzeri tolere edilebilirlik sağlar // Dolaşım. - 2005. -Cilt. 111. - S. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Arteriyel hipertansiyonu olan obez hastalarda aliskiren ile doğrudan renin inhibisyonu // Hipertansiyon. - 2007. - Cilt. 49, hayır. 5. - S.1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​ve ark. Renin inhibitörü aliskiren, bozulmuş nitrik oksit biyoyararlanımını iyileştirir ve aterosklerotik değişikliklere // Hipertansiyona karşı korur. - 2008. -Cilt. 52.-S.563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Yaşlı hipertansiflerde sessiz ve klinik serebrovasküler hastalığın bir göstergesi olarak kan basıncında sabah dalgalanması. Prospektif bir çalışma // Dolaşım. - 2003. - Cilt. 107. - S. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Anjiyotensin II aracılı kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarının moleküler ve hücresel mekanizmaları // Pharmacol. Rev. - 2000. - Cilt. 52, hayır. 5. - R.11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. Hipertansiyonda aliskiren/ hidroklorotiyazid: iki kombinasyonu karşılaştıran çalışmaların dolaylı meta-analizi monoterapi // Am. J. Hipertens. - 2014. - Cilt. 27, hayır. 2. - S.268-278.

24 Mende C.W. Kronik böbrek hastalığına doğrudan renin inhibisyonunun uygulanması // Cardiovasc. Uyuşturucu Ter. - 2010. - Cilt. 14.-s. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. ve ark. Aliskiren'in yerleşik aterosklerozda yüksek çözünürlüklü 3D MRI (ALPINE) kullanarak plak ilerlemesi üzerindeki etkisi: çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma [Elektronik kaynak] // J. Am. Kalp Doç. - 2013. - Cilt. 2, hayır. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. ve ark. Semptomatik kalp yetmezliği olan hastalarda oral direkt renin inhibitörü aliskiren'in etkileri // Circ. kalp başarısız. - 2008. - Cilt. 1. - S.17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. ve ark. Kronik böbrek hastalığında enfarktüs sonrası bozulmuş kardiyak yeniden şekillenme aşırı renin salınımına bağlıdır // Lab. Yatırım. - 2012. - Cilt. 92, hayır. 12. - S.17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. Aliskiren, oral bir renin

inhibitör, hipertansiyonlu hastalarda doza bağlı etkinlik ve sürekli 24 saatlik kan basıncı kontrolü sağlar // Am. koleksiyon kardiyol. - 2007. - Cilt. 49. - S. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. ve ark. Anjiyotensin reseptör blokerine aliskiren eklenmesi, kronik böbrek hastalığında ambulatuar kan basıncı profilini ve kardiyorenal işlevi benazepril eklenmesinden daha iyi iyileştirir // Int. Mol. bilim - 2013.

cilt 14. - S. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Hipertansiyonlu hastalarda aliskiren ve valsartanın birlikte kullanımının etkinliği ve güvenliği: randomize, çift kör bir çalışma // Lancet. - 2007.

cilt 370. - S.221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Tip 2 diyabet için aliskiren denemesinde kardiyorenal son noktalar // N. Engl. J.Med. - 2012. - Cilt. 367. - S.2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Oral olarak etkili bir renin inhibitörü olan Aliskiren, tek başına ve valsartan // Am ile kombinasyon halinde antihipertansif etkinlik sağlar. J. Hipertens. - 2007.

cilt 20. - S.11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. ve ark. Bir insan renin inhibitörü olan Aliskiren, çift transgenik sıçanlarda kalp ve böbrek hasarını iyileştirir // Hipertansiyon. - 2005. - Cilt. 46. ​​​​- S.569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Tedavisi zor hipertansiyonu olan bir hastada üçlü antirenin sistemi ilaç tedavisine rehberlik etmek için plazma renin aktivite testi // Ann. Eczacı. - 2013.

cilt 47, hayır. 11. - S. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. ve ark. Oral direkt renin inhibitörü aliskiren'in uzun süreli antihipertansif etkinliği ve güvenliği. Hidroklorotiyazid // Sirkülasyon ile 12 aylık randomize, çift kör karşılaştırma denemesi. -2009. - Cilt 119. - S.417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. ve ark. Plazma renininin hipertansiyonda protrombotik bir durumla ilişkisi: organ hasarıyla ilgisi // Am. J. Hipertens. - 2008. - Cilt. 21, hayır. 12.

37. Şen S., Saberle S., Özyiğit T. ve ark. Aliskiren: geçmiş ve yeni klinik çalışmalara odaklanarak etkinlik ve güvenlik verilerinin gözden geçirilmesi // Ther. Av. Kronik Dis. - 2013. - Cilt. 4, hayır. 5. - S.232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. ve ark. Yeni bir renin inhibitörü olan Aliskiren iyi tolere edilir ve hipertansiyonun uzun süreli (52 haftalık) tedavisi sırasında tek başına veya HCTZ ile kombinasyon halinde sürekli kan basıncı düşürücü etkilere sahiptir // Eur. Heart J. - 2006. - 27, özet eki. - S.121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. ve ark. Aliskiren'de sol ventrikül hipertrofisi (ALLAY) deneyi araştırmacıları. Doğrudan renin inhibitörü aliskiren, anjiyotensin reseptör blokeri losartanın veya her ikisinin hipertansiyonu ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda sol ventrikül kütlesi üzerindeki etkisi // Dolaşım. -2009. - Cilt 119. - S. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. ve ark. Doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in sistolik işlev bozukluğu olan miyokard enfarktüsünü takiben sol ventrikül yeniden şekillenmesi üzerindeki etkisi // Eur. Kalp J.

2011. - Cilt. 32. - S. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Kan basıncını düşürme ve kardiyovasküler önleme: 2003-2004 ikincil önleme denemelerini içeren bir güncelleme // Hipertens. Res. - 2005. -Cilt. 28. - S.385-407.

42. Stanton A. Kardiyovasküler bozuklukların tedavisinde renin inhibisyonunun terapötik potansiyeli // Am. J. Cardiovasc. ilaçlar. - 2003. - Cilt. 3. - S.389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. ve ark. Hipertansif hastalarda uzatma ramipril tedavisinin kesilmesi: reninanjiyotensin sistemi üzerindeki etkiler // Fundam. klinik Eczane. - 1996.

cilt 10, hayır. 5. - S.474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. ve ark. Aliskiren, hipertansif nefrosklerozlu hastalarda evde kan basıncını ve albüminüriyi azaltır // Clin. Tecrübe. Nefrol. - 2013. - Cilt. 17, Sayı 3.-

45. Spence J.D. Dirençli hipertansiyonda tedavinin fizyolojik uyarlaması // Güncel Kardiyoloji İncelemeleri. - 2010. - Cilt. 6.-s. 119-123.

46. ​​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren, immünoglobulin A nefropatisinde losartan ile birleştirildi: açık etiketli bir pilot çalışma // Nefrol. Aramak. nakil. - 2012. - Cilt. 27, hayır. 2. - S.613618.

47. Touyz R.M. Aliskiren ve Renin-Anjiyotensin sistemi blokerleri ile kombinasyon antihipertansif tedavi - güvence, ancak bir uyarı ile // Can. J. Cardiol. - 2013.

cilt 29, hayır. 5. - S.521-523.

48. Turnbull F. Farklı kan basıncını düşürücü rejimlerin majör kardiyovasküler olaylar üzerindeki etkisi: randomize çalışmaların prospektif olarak tasarlanmış incelemelerinin sonuçları // Lancet. - 2003. -Cilt. 362. - S. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. ve ark. Diyabet ve hipertansiyonu olan hastalarda tek başına veya kombinasyon halinde doğrudan renin inhibitörü aliskiren ve ramipril'in etkinliği ve güvenliği // J. Renin Anjiyotensin Aldosteron Sist. - 2007. - Cilt. 8. - S. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. ve ark. Aliskiren ile renin inhibisyonu, hidroklorotiyazid // J. Hypertens ile kombinasyon halinde kullanıldığında ilave antihipertansif etkinlik sağlar. -2007. - Cilt 25. - S.217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. ve ark. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral renin inhibitörü aliskiren'in farmakokinetiği, güvenliği ve tolere edilebilirliği // Clin. Eczane. - 2007. - Cilt. 47, hayır. 2. - S. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. ve ark. Hipertansiyon tedavisi için yeni bir doğrudan renin inhibitörü olan aliskiren ile sağlıklı gönüllülerde antihipertansifler amlodipin, valsartan, hidroklorotiyazid (HCTZ) ve ramipril ile farmakokinetik etkileşim eksikliği // Int. J.Clin. Pratik

2006. - Cilt. 60. - S. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Anjiyotensin II ve endotel: çeşitli sinyaller ve etkiler // Hipertansiyon. - 2005.

cilt 45. - S. 163-169.

54. Weir M.R. Anjiyotensin II reseptör blokerleri ile kardiyovasküler risk azaltma fırsatları // Güncel Hipertansiyon Raporları. - 2002. - Cilt. 4. - S.333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. ve ark. Hipertansiyonlu hastalarda oral renin inhibitörü aliskiren'in antihipertansif etkinliği ve güvenliği: toplu bir analiz // Eur. Kalp J. - 2006. -Cilt. 27, özet eki - S.299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. ve ark. Doğrudan renin inhibisyonunun ve AT1R blokajının transgenik Ren2 sıçanında glomerüler filtrasyon bariyeri hasarı üzerindeki karşılaştırmalı etkisi // Am. J Physiol. Renal fizyol. - 2010. - Cilt. 298.-S.655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Anjiyotensin reseptör blokerleri ve tiazid diüretiklerle kombinasyon halinde doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in güvenliği ve tolere edilebilirliği: 12.942 hastanın klinik deneyiminin birleştirilmiş analizi // J. Clin. hipertansiyon. (Greenwich). - 2010. - Cilt. 12, hayır. 10. - S.765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Diyabetik olmayan kronik böbrek hastalığında retrospektif bir aliskiren ve losartan çalışması // Dünya Nefroloji Dergisi. - 2013. - Cilt. 2, hayır. 4. - S.129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Aliskiren ek tedavisi, kronik böbrek hastalığında proteinüriyi etkili bir şekilde azaltır: Açık etiketli bir prospektif çalışma [Elektronik kaynak] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. ve ark. Dirençli hipertansiyonu olan hastalarda doğrudan renin inhibitörü aliskiren'in etkinliği // Int. Kalp J. - 2013. - Cilt. 54, hayır. 2. - S.88-92.

03/12/2014 alındı

Kolpakova Alla Fedorovna, Dr. bal. Bilimler, Profesör, Öncü Araştırmacı, Biyo-

Bilişim FGBU "Bilgisayar Bilimleri Tasarım ve Teknolojik Enstitüsü" SB RAS. Adres: 630090, Novosibirsk, st. akad. Rzhanova, 6. E-posta: [e-posta korumalı]

UDC 616.24-008.331.1-085

PULMONER ARTER HİPERTANSİYONUNUN TEDAVİSİNDE ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (LİTERATÜR TARAMASI)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU Rusya Sağlık Bakanlığı'na bağlı "Akademisyen E.N. Meshalkin'in adını taşıyan Novosibirsk Dolaşım Patolojisi Araştırma Enstitüsü" 2Novosibirsk Devlet Bölge Klinik Hastanesi E-posta: [e-posta korumalı]

PULMONER ARTERYAL HİPERTANSİYON TEDAVİSİNDE ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTİ (LİTERATÜR TARAMASI)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

Rusya Federasyonu Sağlık Bakanlığı Novosibirsk Devlet Bölge Hastanesi federal Devlet Kurumu "Novosibirsk Dolaşım Patolojisi Araştırma Enstitüsü n.a. acac1. E.N. Meshalkin"

Bu analitik makale, pulmoner arter hipertansiyonunun (PAH) tedavisinde endotelin reseptörü antagonistlerinin kullanımına ilişkin literatürün bir derlemesini sunmaktadır. Pratikte yaygın olarak kullanılan başlıca ilaçlar tartışılmaktadır: bosentan (Trakler) ve ambrisentan. Şu anda, bu grubun her iki ilacı da Rusya'da kayıtlıdır. Makale, endotelin reseptörü antagonistlerinin kullanımına ilişkin başlıca klinik çalışmaları sunmaktadır.

Anahtar Kelimeler: pulmoner arteriyel hipertansiyon, bosentan (traclear), ambrisentan.

Bu analitik makale, pulmoner arter hipertansiyonunun tedavisinde endotelin reseptörü antagonistlerinin kullanımına yönelik literatürün bir derlemesini sunmaktadır. Yazarlar, klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan iki ana ilacın kullanımını tartışmaktadır: bosentan (Tracleer) ve ambrisentan. Bu ilaçların her ikisi de Rusya Federasyonu'nda tescil edilmiştir. Makale, endotelin reseptörü antagonistlerinin ana klinik çalışmalarının bulgularını sunmaktadır. Anahtar kelimeler: pulmoner arteriyel hipertansiyon, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), artmış pulmoner vasküler direnç ve sağ ventrikül kalp yetmezliğine (RHF) yol açan vasküler obstrüksiyon ve değişen derecelerde vazokonstriksiyon ile karakterize bir hastalıktır. Tedavi edilmezse, PAH sonunda RVF gelişimine ve ölüme yol açar. Tedavi edilmeyen hastaların ortanca hayatta kalma süresi 2,8 yıldır. Epidemiyolojik veriler değişebilir, ancak Avrupa'da hastalığın prevalansının milyon kişi başına 15 vaka olduğu tahmin edilmektedir.

PAH gelişiminin altında yatan patofizyolojik mekanizmalar, vasküler yeniden şekillenme ve pulmoner vazokonstriksiyon gelişimine yol açan vazoaktif maddeler ve proliferasyon faktörlerinin dengesizliğine yol açan pulmoner vasküler disfonksiyonu içerir. Endotelin (ET), PAH gelişiminin önemli bir aracısı olarak kabul edilmektedir. PAH'ta hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan ET-1 seviyesinin arttığı tespit edilmiştir. Önemli korelasyon bulundu

pulmoner vasküler direnç (PVR), ortalama pulmoner arter basıncı (MPAP) ve sağ atriyal basınç ile ölçülen serum endotelin 1 seviyeleri ile hastalık ciddiyeti arasında. PAH tedavisi için ayrıntılı, kanıta dayalı öneriler daha önce yayınlanmıştır.

Hastalığın tedavisine yönelik iki farmakolojik yaklaşım vardır: destekleyici veya semptomatik tedavi grubu ilaçların kullanımı (vazokonstriksiyon, dispne ve tromboembolik komplikasyonların derecesini azaltmayı amaçlayan) ve gelişimin patofizyolojik mekanizmalarını etkileyen ilaçların kullanımı hastalığın ET-1 reseptör antagonistleri, endotelinin hem vazokonstriktör hem de proliferatif etkilerini sınırlayabilen ve böylece hastalığın klinik seyrini iyileştirebilen ilaçlardır.

Tracleer (bosentan) ilk ve şu anda

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), arteriyel hipertansiyonun (AH) yanı sıra kardiyovasküler sistemin diğer patolojilerinin gelişiminde çok önemli bir rol oynar. Bu mekanizma diğer mekanizmalara göre önceliklidir.

Kardiyovasküler sistem hasarındaki ana faktör, RAAS'ın ilk halkası olan anjiyotensin II'dir (ATII). Özellikleri vazokonstriksiyon, sempatik sinir sisteminin aktivasyonu, sodyum retansiyonu, damar duvarındaki inflamatuar süreçlerin aktivasyonu ve oksidatif stresin gelişimidir.

Şu anda yaygın olarak kullanılan tıbbi ilaçlar RAAS'ı engelleyen iki sınıf. Bunlar aslında anjiyotensin dönüştürücü faktör inhibitörlerinin yanı sıra ATII reseptör blokerleridir.

Bu iki sınıf arasındaki farklar önemli ve açıktır. ACE inhibitörleri, ATII'nin dönüşümünü engeller. Bu, kan damarlarının genişlemesine, fazla sodyumun vücuttan atılmasına ve iltihaplanma sürecinin ortadan kaldırılmasına katkıda bulunur. Ayrıca bu grup ilaçlar ciddi bir damar genişletici olan bradikininin yıkımını da önlemektedir. Bununla birlikte, anjiyoödem gelişimine neden olduğu için fazla bradikinin daha az tehlikeli değildir. Bu gerçek, ACE inhibitörlerinin ana dezavantajlarının başında gelir. Ancak bu ilaçlar her zaman ATII oluşumunu sonuna kadar engelleyemezler. Bu, birçok terapi durumunda etkinlik eksikliğini gösterir.

Bununla birlikte, sorunu çözmeye çalıştılar ve bu tür bir gayret, ATII'nin olumsuz etkilerinin gerçekleştirildiği AT1 reseptörlerinin keşfine yol açtı: aldosteron üretimi, vazokonstriksiyon, sıvı tutma, vazopressin ve norepinefrin salgılanması, vb.

AT2 reseptörleri, yararlı işlevleri yerine getirmek üzere tasarlanmıştır: vazodilatasyon, onarıcı süreçler ve rejenerasyon, embriyonik tip dokuların gelişimi ve farklılaşması, antiproliferatif etki. ATII reseptör blokerleri, spesifik olarak RAAS üzerinde hareket eder ve kinin sisteminin çalışmasına müdahale etmez. Bu özellik, yan etkilerin olasılığını ve şiddetini azaltır, bu iyidir, ancak aynı zamanda anti-iskemik etki ve vazoprotektif etki yoktur. Bu anlarda bu ilaçlar ACE inhibitörlerinden farklıdır.

ACE'ye ek olarak, neprilisin ve endotelin dönüştürücü enzim de vazopeptidazlara aittir. Biyolojik olarak aktif olan bu kimyasal bileşikler, farmakolojik ilaçlara maruz kalma için de hedef olabilir.

Vazopeptidaz inhibitörleri hakkında birkaç kelime

Neprilysin, vasküler endotelyum tarafından üretilen bir enzimdir. Natriüretik peptit (NUP) ve bradikininin degradasyonunda yer alır. NUP, vasküler tonusu azaltarak ve su ve elektrolit dengesini etkileyerek kan basıncını düşürür. Ayrıca antiproliferatif ve antifibrotik etkilerinden ayırt edilebilir.

Neprilisin etkisi inhibe edilirse, kan basıncında bir azalma olur. ilaçların adı Bu enzimlerin aktivitesini inhibe eden vasopeptidaz inhibitörleri gibi geliyor.

Bu grupta üzerinde en çok çalışılan ilaçlardan biri omapatrilattır. Antihipertansif aktivitesi, diğer grupların ilaçlarından çok daha yüksekti. Bununla birlikte, anjiyoödem insidansı hala daha yüksekti. Omapatrilatlı hastaların tedavisinde, geleneksel enalapril ile tedavi edilen gruptaki %0.68'e kıyasla ödem insidansı %2.2 idi.

Ilepatril

Bir başka etkili ilaç, ikili vazopeptidaz inhibitörlerine ait olan ilepatrildir. Çalışmaların sonuçlarına göre ilepatrilin doza bağlı olarak önemli ölçüde ve 2 güne kadar kandaki ACE aktivitesini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmıştır. RAAS'ın baskılanması, ACE inhibitörü ramipril ile ilişkili olarak daha anlamlıydı. Bunun nedeni ilepatrilin ACE üzerindeki daha iyi etkisidir.

Farmakokinetik olarak ilepatril kısa sürede (1-1.5 saat) aktif metabolit oluşturma yeteneğine sahip bir ön ilaçtır. Vücuttan atılması oldukça yavaştır.

Endotelin sisteminin inhibitörleri

Bu sistem damar tonusunun düzenlenmesinde olduğu kadar lokal ve bölgesel kan akımında da büyük önem taşır. Endotelin-1'in en aktif olduğu kabul edilen üç endotelin formu bilinmektedir. Bu enzim sadece kan damarlarını daraltmakla kalmaz, aynı zamanda hücreler arası maddenin sentezi ve çoğalması üzerinde uyarıcı bir etkiye sahip olabilir ve su ve elektrolit dengesinin korunmasında rol oynar. Endotelin etkilerini ancak özel A- ve B-tipi reseptörler aracılığıyla oluşturabilir. Tip A vazokonstriksiyona neden olur ve tip B reseptörlerinin uyarılması vazodilatasyona yol açar.

Endotelinin arteriyel hipertansiyon, kronik kalp yetmezliği, kronik böbrek hastalığı ve pulmoner hipertansiyon gelişiminde patogenetik faktörlerden biri olduğu kanıtlanmıştır.

İlk endotelin inhibitörü, ACE inhibitörü enalapril'e benzer bir antihipertansif ajan olduğu kanıtlanan besontandı. Besontan, dirençli arteriyel hipertansiyon ve kardiyak komplikasyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda kullanılmaya başlandı.

Direkt renin blokerleri

temsilciler ilaç grupları ACE inhibitörleri ve ATII reseptör blokerleri, bir geri besleme mekanizması ile renin aktivitesini arttırır. Bu gerçek, RAAS blokerlerinin etkinliğinde bir azalmaya yol açar.

Renin, RAAS kademesinin ilk adımıdır. Jukstaglomerüler tip böbrek hücreleri tarafından üretilir. Anjiyotensinojen yardımıyla renin, ATII oluşumuna yol açar. Bu nedenle, renin sentezini azaltır ve aktivitesini ortadan kaldırırsanız, RAAS içinde meydana gelen tüm süreçleri daha etkili bir şekilde durdurabilirsiniz. Renin inhibitörleri 1970'lerden beri geliştirilmektedir. Aynı zamanda, bu tür ilaçların oral formları, etkili olmak için çok az biyoyararlanıma sahiptir. Biyoyararlanım sadece %2'dir.

İlk direkt renin inhibitörü aliskirendir. Sadece 2007 yılında tescil edilmiştir. Bu ilaç ayrıca düşük biyoyararlanıma sahiptir, yavaş atılır, ancak ATII seviyesini% 80 azaltır. Aliskiren'in günlük dozları 150 ila 300 mg/gün arasındadır. Çalışmalara göre, sistolik kan basıncını 10-15 birim düşürürler. Aliskiren'in hipotansif etkisi, ACE inhibitörleri ve ATII reseptör blokerlerininkine benzerdi. Aliskiren ayrıca nefroprotektif etkiye sahiptir.

Direkt renin inhibitörü (aliskiren)

Böbrekler tarafından renin salgılanmasını uyarır, dolaşımdaki kan hacmini ve böbreğin perfüzyonunu azaltır. Renin, sırayla, anjiyotensinojeni, anjiyotensin II'nin bir öncüsü olan anjiyotensin I'e dönüştürür ve ikincisi, kan basıncında artışa yol açan bir dizi reaksiyonu tetikler. Böylece, renin sekresyonunun baskılanması, anjiyotensin II üretimini azaltabilir. Tiazid diüretikleri, ACE inhibitörleri ve ARB'leri alırken plazma renin aktivitesi artar. Bu nedenle, renin aktivitesinin baskılanması, tüm renin-anjiyotensin sisteminin baskılanması için potansiyel olarak etkili bir strateji olabilir. Aliskiren, hipotansif aktivitesinin kanıtlanmış olduğu doğrudan bir renin inhibitörü olan yeni bir sınıfın ilk ilacıdır. Aliskiren'in oral formülasyonunun bu türden daha önce sunulan ilaçlara kıyasla iyileştirilmiş biyoyararlanımı ve uzun yarılanma ömrü, bu ilacın günde bir kez alınmasına izin verir.

Aliskiren, hem monoterapide hem de tiyazid diüretikler (hidroklorotiyazid), ACE inhibitörleri (ramipril, lisinopril) ile kombinasyon halinde etkili bir şekilde kan basıncını düşürür. ARB'ler (valsartan) veya CCB'ler (amlodipin). Aliskiren bu antihipertansif ajanlarla birlikte alındığında, plazma renin aktivitesi artmaz, ancak bazal seviyede veya hatta altında kalır. Alixiren, plasebo benzeri güvenlik ve tolere edilebilirliğe sahiptir ve furosemid haricinde çok çeşitli ilaçlarla etkileşime girmez. Halihazırda aliskirenin hipertansiyonu olan diyabetik hastalarda uzun vadeli etkinliği ve tolere edilebilirliği hakkında sınırlı veri bulunmaktadır. Sonuç olarak, bu ilacın diyabetik hastalarda hipertansiyon tedavisindeki rolü tam olarak belirlenememiştir.

ALISKIREN (Rasilez ilacı) - 150 mg ve 300 mg tabletler, başlangıç ​​dozu günde 150 mg / 1 kez, 2 hafta sonra kan basıncının yetersiz kontrolü ile, doz günde 300 mg / 1'e yükseltilebilir

Hareket mekanizması. Antihipertansif ajan, peptit olmayan yapının seçici renin inhibitörü. Aliskiren'i monoterapi olarak ve diğer antihipertansif ajanlarla kombinasyon halinde kullanırken, negatif geri beslemenin baskılanması nötralize edilerek plazma renin aktivitesinde (arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda ortalama% 50-80) ve seviyelerinde bir azalmaya neden olur. antitensin I ve II. İlk dozdan sonra hipotansif reaksiyon (ilk dozun etkisi) olmaz ve vazodilatasyona yanıt olarak kalp hızında refleks bir artış olmaz.

Farmakokinetik. Oral uygulamadan sonra aliskirenin maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi 1-3 saattir, mutlak biyoyararlanım %2.6'dır. Eşzamanlı gıda alımı, ilacın farmakodinamiği üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir. Bu nedenle aliskiren yemeklerle birlikte veya ayrı alınabilir. Aliskiren, konsantrasyondan bağımsız olarak plazma proteinlerine orta düzeyde (%47-51) bağlanır. Aliskirenin eliminasyon yarı ömrü 40 saattir (34 ila 41 saat arasında değişir). Esas olarak değişmeden barsaklardan (%91) atılır. Alınan dozun yaklaşık %1,4'ü CYP3A4 izoenziminin katılımıyla metabolize edilir. Oral uygulamadan sonra, aliskirenin yaklaşık %0.6'sı böbrekler tarafından atılır. 65 yaş üstü hastalarda aliskiren kullanırken, ilacın doz ayarlaması gerekli değildir. Aliskirenin farmakokinetiği, hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 5-9) olan hastalarda önemli ölçüde değişmez.

ilaç etkileşimi. Aliskiren'in diğer ilaçlarla etkileşim olasılığı düşüktür.Aliskiren'i aşağıdaki ilaçlardan biriyle birlikte kullanırken, Cmaks veya EAA değişebilir: valsartan (%28 azalma), metformin (%28 azalma), amlodipin (artma %28). %29), simetidin (%19 artış). Deneysel çalışmalarda, P-glikoproteinin (moleküllerin bir zar taşıyıcısı) aliskirenin absorpsiyonunun ve dağılımının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı bulunduğundan, P'yi inhibe eden maddelerle aynı anda kullanıldığında, aliskirenin farmakokinetiğini değiştirmek mümkündür. -glikoprotein (inhibisyon derecesine bağlı olarak). Aliskirenin atenolol, digoksin, amlodipin ve simetidin gibi zayıf veya orta derecede aktif P-glikoprotein inhibitörleri ile anlamlı bir etkileşimi olmamıştır. Denge durumunda aktif bir P-glikoprotein atorvastatin inhibitörü (80 mg / gün dozunda) ile eş zamanlı kullanımda, aliskirenin EAA ve C maks değerinde (günde 300 mg doz) %50 artış kaydedilmiştir. Aktif bir P-glikoprotein ketokonazol (200 mg) ve aliskiren (300 mg) inhibitörünün eşzamanlı uygulanmasıyla, ikincisinin Cmax'ında% 80'lik bir artış gözlenir. Deneysel çalışmalarda, aliskiren'in ketokonazol ile eşzamanlı uygulanması, ikincisinin gastrointestinal sistemden emiliminde bir artışa ve safra ile atılımında bir azalmaya yol açmıştır. Ketokonazol veya atorvastatin ile eş zamanlı kullanıldığında plazmadaki aliskiren plazma konsantrasyonundaki değişikliklerin, aliskiren dozunun 2 kat artırılmasıyla belirlenen konsantrasyon aralığında olması beklenir. Kontrollü klinik çalışmalarda, 600 mg'lık bir dozda aliskiren'in güvenliği ve önerilen maksimum terapötik dozda 2 kat artış gösterilmiştir. Aliskiren ketokonazol veya atorvastatin ile birlikte kullanıldığında, aliskiren için doz ayarlaması gerekli değildir. Siklosporin (200 ve 600 mg) gibi oldukça aktif bir P-glikoprotein inhibitörü ile kullanıldığında, sağlıklı bireyler aliskiren'in (75 mg) Cmaks ve EAA'sında sırasıyla 2,5 ve 5 kat artış göstermiştir (kullanımı önerilmez). aliskiren, siklosporin ile eş zamanlı olarak). Aliskiren'in furosemid ile eşzamanlı kullanımı ile, furosemidin EAA ve Cmaks'ında sırasıyla %28 ve %49 azalma olur. Aliskiren, tedavinin başlangıcında ve tedavi sırasında furosemid ile birlikte reçete edilirken olası sıvı tutulmasını önlemek için, klinik etkiye bağlı olarak furosemid dozunun ayarlanması gerekir. Aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren sofra tuzu ikame maddeleri veya kandaki potasyum konsantrasyonunu artırabilecek diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Yan etki. Sindirim sisteminden: sık sık - ishal. Dermatolojik reaksiyonlar: bazen - deri döküntüsü Laboratuar parametrelerinin yanından: nadiren - hemoglobin ve hematokrit konsantrasyonunda hafif bir azalma (sırasıyla ortalama 0,05 mmol / l ve% 0,16), tedavinin kesilmesini gerektirmedi, kan serumundaki potasyum konsantrasyonunda hafif bir artış (plasebo ile %0,6'ya kıyasla %0,9). Alerjik reaksiyonlar: bazı durumlarda - anjiyoödem.

Kontrendikasyonlar ve kısıtlamalar. Kontrendikasyonlar: 18 yaşın altındaki çocuklar ve ergenler, hamilelik, emzirme (emzirme), aliskiren'e aşırı duyarlılık. Hamilelik ve emzirme döneminde (emzirme) kullanımı kontrendikedir.

Aliskirenin etkililiği ve güvenliliği şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh ölçeğinde 9 puandan fazla) belirlenmemiştir.

Aliskirenin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir: şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (serum kreatinin >150 µmol/l ve erkekler için >177 µmol/l ve/veya glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dk'dan az), nefrotik sendrom, renovasküler hipertansiyon ve düzenli bir hemodiyaliz prosedürü sırasında.

Alisikiren, tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbreğin arter stenozu, diabetes mellitus, azalmış BCC, hiponatremi, hiperkalemi veya böbrek nakli sonrası hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Aliskirenin etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir: şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (serum kreatinin >150 µmol/l ve erkekler için >177 µmol/l ve/veya glomerüler filtrasyon hızı 30 ml/dk'dan az), nefrotik sendromlu, renovasküler hipertansiyonlu ve düzenli bir hemodiyaliz prosedürü sırasında ve ayrıca ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh ölçeğinde 9 puandan fazla), renal arterlerin tek taraflı veya çift taraflı stenozu veya renal arter stenozu olan hastalarda tek böbreğin atardamarı.

Bir ACE inhibitörü ile kombinasyon halinde aliskiren tedavisi sırasında diyabetli hastalarda hiperkalemi sıklığında bir artış (%5.5) olmuştur. Aliskiren ve diyabetli hastalarda RAAS'ı etkileyen diğer ilaçları kullanırken, kan plazmasının elektrolit bileşimini ve böbrek fonksiyonunu düzenli olarak izlemek gerekir.

Aliskiren tedavisinin arka planında, RAAS'ı etkileyen ilaçların özelliği olan potasyum, kreatinin ve kan üre nitrojen konsantrasyonunda bir artış mümkündür. Aliskiren ile tedavinin başlangıcında, düşük BCC ve / veya hiponatremisi olan hastalarda (yüksek doz diüretiklerin arka planı dahil), semptomatik arteriyel hipotansiyon mümkündür. Kullanmadan önce, su-tuz dengesi ihlallerinin düzeltilmesi yapılmalıdır. BCC'de azalma ve/veya hiponatremisi olan hastalarda tedavi yakın tıbbi gözetim altında yapılmalıdır.

Renin inhibitörü aliskiren'in (ticari adı Rasilez) etkisi kan basıncını düşürmeyi amaçlar. Anjiyotensin dönüşüm zincirini durdurur ve arterlerin genişlemesini destekler. Hipertansiyonlu hastalara reçete edilir, stabil bir etki sağlar. Eşlik eden diabetes mellitus, obezite ve nefropati için önerilebilir.

📌 Bu makaleyi okuyun

Bir renin inhibitörünün etki mekanizması

Dolaşımdaki kan hacminde bir azalma veya renal arterlere yetersiz beslenmesi (spazm, ateroskleroz) ile böbreklerde renin üretilmeye başlar. Sıralı dönüşümün bir biyokimyasal reaksiyon zincirini tetikler - anjiyotensinojen-anjiyotensin 1-anjiyotensin 2. Güçlü bir vazokonstriktör olan son peptittir, ki bu:

• adrenalin, norepinefrin ve dopaminin adrenal bezler tarafından salınmasına neden olur;
• sinir uçlarından katekolaminlerin salınmasını teşvik eder;
• aldosteron oluşumunu arttırır (sodyum ve suyu tutar);
• enflamatuar yanıtı artıran maddelerin sentezini ve işleyen hücrelerin bağ dokusuyla (fibrozis ve skleroz) değiştirilmesi süreçlerini aktive eder.

Tüm bu eylemlerin bir sonucu olarak, kan seviyesi yükselir. Aliskiren (direkt bir renin inhibitörü), onu ACE inhibitörlerinden ve anjiyotensin reseptör blokerlerinden ayıran çok önemli bir özelliğe sahiptir.

Anjiyotensin 2 miktarında bir azalma ile böbrekler, bir geri besleme mekanizması ile renin oluşumunu arttırır. Rasilez, renin aktivitesini inhibe ederek bu kısır döngüyü kırar ve bu da akut dolaşım bozuklukları riskinde önemli bir azalmaya yol açar.

Doğrudan bir renin inhibitörü hipertansiyona nasıl yardımcı olur?

Rasilez'in damar kazaları için tehlikeli bir zaman olan sabahın erken saatleri de dahil olmak üzere gün boyunca kan basıncında düşüş sağladığı kanıtlanmıştır. 10-15 gün sonra, hemen hemen tüm hastalarda hipotansif reaksiyon olur, hemodinamik parametrelerin normal değerleri geri yüklenir. Bu etki düzenli kullanıma bağlı olarak yıl boyunca değişmez.

İlacın kesilmesinden sonra, basınç, keskin sıçramalar ve renin aktivitesinde bir artış olmadan, 4-6 hafta boyunca sorunsuz bir şekilde başlangıç ​​​​değerlerine yükselir. Alımı durdurduktan bir ay sonra, göstergeler hala azalmaya devam ediyor.

Rasilez'in ilk dozu, arterlerin genişlemesine yanıt olarak basınçta aşırı bir düşüşe ve artışa neden olmaz. İlaç hem monoterapi için hem de ACE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, kalsiyum kanalları, diüretikler ile kombinasyon halinde kullanılır.

Rasilez'in atanması için endikasyonlar

İlaç hipertansiyon ve semptomatik arteriyel hipertansiyon için önerilir. Kan şekerini yükseltme riski olmaksızın diyabetle birlikte önerilen kan basıncı düzeyine ulaşmanızı sağlar. Hipotansif etkinin büyüklüğü hastanın vücut ağırlığına, yaşına ve cinsiyetine bağlı değildir.

Rasilez, ile iyi tolere edilir. Nefropati ile komplike olan diabetes mellituslu hastaların tedavisinde idrarda protein kaybında bir azalma kaydedildi.

Doz rejimi

İlacın amacı kendi kendine tedavi içindir, diğer ilaçların hipotansif etkisini arttırmak için karmaşık tedaviye de dahil edilir. Tabletler günde bir kez, önce 150 mg içilir, ardından 2 haftalık kullanımdan sonra sonuç tatmin edici değilse doz günde 300 mg'a çıkarılır. Yemek yemek, Rasilez'in emilimini etkilemez. İlacın her gün aynı saatte kullanılması tavsiye edilir.

Yaşlılar için ve karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu durumunda (hafif ila orta), doz ayarlaması gerekli değildir.

Kontrendikasyonlar

Rasilez'in tablet bileşenlerine karşı yerleşik hoşgörüsüzlük veya şiddetli böbrek ve karaciğer yetmezliği için önerilmemektedir. Dikkatle, bu tür teşhisleri olan hastalara reçete edilir:

• nefrotik sendrom;
• böbreklerin bir veya iki arterinin daralması;
• diabetes mellitusun dekompanse seyri;
• dolaşımdaki kan hacminde ve sodyum içeriğinde azalma;
• kandaki artan potasyum konsantrasyonu;
• düzenli hemodiyaliz gerektiren böbrek yetmezliği.

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adölesanlarda böbrek nakli sonrası soliter böbrek ile kullanımının güvenliliğine ilişkin veri bulunmamaktadır.

Renin-anjiyotensin sisteminin inhibitörleri hamilelik sırasında tehlikeli midir?

Gebe kadınlar tarafından renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinde etkili olan ilaçların alınmasının, fetal gelişimde bozulmaya ve yenidoğanlarda ciddi bir duruma yol açtığı tespit edilmiştir. Bu, ölümlerine neden olabilecek patolojilerin riskini artırır. Bu bağlamda, ilacı doğurganlık çağında reçete ederken, hastalar tedavi sırasında güvenilir kontrasepsiyon ihtiyacı konusunda bilgilendirilmelidir.

Bununla birlikte, hamilelik meydana gelirse, ilaç derhal kesilmelidir. Aliskirenin anne sütüne penetrasyonu ile ilgili yetersiz veri nedeniyle emzirme döneminde kontrendike olarak kabul edilir.

Ters tepkiler

Rasilez'in avantajlarından biri, iyi tolere edilebilirliği ve göreceli güvenliğidir. Çoğu zaman, hastalarda deri döküntüsü, kaşıntı ve ishal görülür. Hemoglobin içeriği biraz azalır ve kandaki potasyum seviyesi artar. Bu koşullar hafiftir ve ek tedavi veya ilacın kesilmesini gerektirmez. Uzun süreli tedavinin arka planında, karbonhidrat veya lipid metabolizmasında, ürik asit içeriğinde herhangi bir değişiklik olmamıştır.

Renin inhibitörü maliyeti ve analogları

Rasilez, Novartis Pharma (İsviçre) tarafından 150 ve 300 mg'lık tabletler halinde üretilmektedir. Paket 14 ve 28 adet içerebilir. Sağlanan verilere göre, bir ilacın ortalama maliyeti:

• tabletler 150 mg No. 28 - 3100 ruble;
• tabletler 300 mg No. 28 - 3450 ruble, 1560 Grivnası.

Rusya ve Ukrayna'da ruhsatlı ilaçlar arasında aliskiren içeren başka ilaç bulunmamaktadır. Ticari isimleri olan kombine ilaçların bir parçasıdır:

• Co-Rasilez (150 veya 300 mg aliskiren ve 12.5 veya 25 mg hidroklorotiyazid içerir);
• Rasilam (150 veya 300 mg aliskiren'e ek olarak, tablet 5 veya 10 mg amlodipin içerir).

Direkt renin inhibitörleri hipertansiyon tedavisinde kullanılır. Bu ilaç grubunun temsilcisi Rasilez'dir. Kan basıncını etkili ve güvenli bir şekilde düşürmeye yardımcı olur. Ana antihipertansif ilaçların etkinliğinin yetersiz olduğu durumlarda tek ilaç olarak kullanılır veya kombinasyon tedavisine dahil edilir. İyi tolere edilir, metabolik süreçleri bozmaz, iptal edildiğinde geri tepme sendromu olmaz.

Gebelikte ve şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliğinde kontrendikedir. Maliyeti yüksektir, eczane zincirlerinde tam analogları yoktur.

Yararlı video

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi hakkındaki videoyu izleyin:

Ayrıca oku

Hipertansiyon tedavisi için modern, en yeni ve en iyi ilaçlar, durumunuzu en az sonuçla kontrol etmenizi sağlar. Doktorlar hangi ilaçları tercih ediyor?

Gerekirse basıncı azaltmak için sartanlar ve bunları içeren müstahzarlar reçete edilir. İlaçların özel bir sınıflandırması vardır ve bunlar da gruplara ayrılır. Soruna bağlı olarak birleştirilmiş veya en yeni nesli seçebilirsiniz.

Vakaların neredeyse% 100'ünde doktor, hipertansiyon için adrenoblokerler yazacaktır. Kullanılanlardan bazıları yasaklanmış olabilir. Hangi ilaçları reçete edecek - alfa veya beta blokerler?

Hipertansiyon tedavisinde bazı ilaçlar, kullanımı kan basıncını normalleştirmeye yardımcı olan eprosartan maddesini içerir. Teveten gibi bir ilaçta etki esas alınır. Benzer bir etkiye sahip analoglar var.

Basınç, stres altında hem yukarı hem de aşağı doğru değişebilir. Bu neden oluyor? Yüksek veya düşük tansiyon için hangi ilaçlar alınmalı?

Hipertansiyon için ilaç enalapril birçok hastaya yardımcı olur. Tedavi sırasında yerini alabilecek benzer ACE inhibitörleri vardır - kaptopril, Enap. Basınç için ne sıklıkla alınır?