Главная » Онкология » Синдром Гурлера: причины, лечение и фото. Мукополисахаридоз I типа Признаки и симптомы

Синдром Гурлера: причины, лечение и фото. Мукополисахаридоз I типа Признаки и симптомы

Гаргоилизм (мукополисахаридоз типа 1) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена липидов и мукополисахаридов вследствие отсутствия фермента альфа-L-идуронидазы, в результате чего в соединительной ткани органов накапливается дерматансульфат и гепарансульфат. Это приводит к обменным нарушениям. Мукополисахариды накапливаются в клетках головного мозга, сетчатке глаза, периферических нервах, печени, селезенке и других органов.

Заболевание впервые описано немецким педиатром Майнхардом фон Пфаундлером в начале ХХ в. у пациентки Гертруды Гурлер.

Синдром Пфаундлера -Гурлер (второе название «гаргоилизм» заболевание получило от обозначения головки уродца, выплевывающего воду, — украшения водосточных труб, костелов) имеет аутосомно-рецессивный путь наследования и неблагоприятный прогноз: продолжительность жизни больных не превышает 12 лет.

Клиническая картина. Дети, страдающие гаргоилизмом, низкорослы (задержка роста начинается к концу первого года жизни), имеют большой череп, крутой лоб, втянутый корень носа, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»), короткую шею, ограниченную подвижность суставов (главным образом локтевых и межфаланговых суставов пальцев), фиксированный кифоз на месте перехода от грудных к поясничным позвонкам, укороченные конечности за счет проксимальных отделов — бедер и плеч, в меньшей степени голеней и предплечий. Характерна кисть больного: короткие, одинаковые по длине (изодактилия) пальцы расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз обусловливает выпячивание живота вперед, а ягодиц кзади.

Со стороны внутренних органов отмечается гепатоспленомегалия, склонность к пупочным грыжам. Характерно диффузное помутнение роговицы за счет накопления в ней дерматансульфата. Возможны слабоумие, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, кариес зубов, ногти в виде часовых стекол, сухие и жесткие волосы.

Поражение сердца происходит в большинстве случаев синдрома Гурлера. При этой болезни наблюдаются: изменения клапанов сердца, миокарда, эндокарда, крупных артерий, поражаются и . Сердце увеличено в размерах.

Рентгенологически определяются преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие и тупые метакарпальные кости и фаланги.

Дети погибают в возрасте до 10 лет.

Диагностика. Пренатальная диагностика осуществляется методом ферментного анализа в культуре клеток амниотической жидкости, получаемой с помощью трансабдоминального амниоцентеза. После рождения диагностика не вызывает затруднений. В моче больных определяются патологические мукополисахариды: хондроитинсульфат В и гепаритинсульфат.

Лечение. Трансплантация стволовых клеток. Хирургическая коррекция глаукомы, скелетных аномалий, карпал-туннел синдрома. Проводится коррекция сердечной недостаточности сердечными гликозидами и диуретиками. Вазодилататоры назначают при развитии артериальной гипертензии, в негипотензивных дозах их (ингибиторы ангиотензин конвертирующего фермента) применяют в комплексной терапии застойной сердечной недостаточности. При развитии тяжелой клапанной дисфункции показано протезирование. При клапанных поражениях проводится антибактериальная профилактика инфекционного эндокардита. Применяют (АКТГ для усиления роста, тиреоидные гормоны и др), а также симптоматическое лечение (сосудистые препараты, ферменты, витамины, гепатопротекторы).

В 1919 году немецкий педиатр Gertrud Hurler по предложению своего шефа, крупнейшего немецкого педиатра Meinhard von Pfaundler, описала несколько больных с одним типом «множественных абартов», преимущественно в области скелетной системы, в дальнейшем этот тип дизостоза получил название «синдром Пфаундлера-Гурлер».

Иногда, главным образом, рентгенологически синдром именуют миохондродистрофия из-за находки инфильтрации липоидами хрящей костной системы, центральной нервной системы, печени и других органов. Но затем выяснилось, что эти отложения не липоидного происхождения.

Имеются данные, что и до публикации Гертруды Гурлер такое же заболевание в 1917 году было описано Гунтером . Понятие «множественные абарты», введенное в медицинскую практику Пфаундлером, представляет собой групповые обозначения для целого ряда симптомокомплексов, координированных множественных аномалий развития, являющихся следствиями синтронии (синтропия - более чем случайное совпадение болезненных явлений у человека). Уродства выявляются в самых разных системах.

Гизелла Тим считает возможным различать среди «множественных абартов» тип с преимущественным поражением органов эктодермального и мезодермального происхождения. Выделяют тип, связанный с обменными расстройствами.

И. И. Меркулов в 1971 году указывал, что до 1954 года в мировой литературе было опубликовано около 200 случаев синдрома Пфаундлера-Гурлер .

В первые месяцы жизни обращает на себя внимание большой череп, грубые черты лица, запавшая переносица, тугоподвижность суставов, торако-люмбальный кифоз.

После первого года жизни , а иногда только в возрасте 3-4 лет замечают макро- и скафоцефалию; характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду»); редко расположенные кариозные зубы неправильной формы; короткую шею, как будто голова посажена на туловище; приплюснутый седловидный нос с раскрытыми ноздрями; широко расставленные глаза с узкими щелями; густые брови, сливающиеся в области переносицы; длинные ресницы. Губы толстые, язык большой, высокое небо, утолщенная верхняя челюсть и уменьшенная в размере нижняя челюсть. Туловище короткое, деформированная «куриная» грудь, конечности короткие. Руки похожи на лапы, искривленные внутрь; подвижность в суставах затруднена. Рост карликовый (рис. 6).

Живот увеличен, имеются гепато- и спленомегалия, паховые и пупочные грыжи, кожа сухая и грубая, ногти в виде часовых стекол. Развивается тугоухость. Сердце с врожденными пороками, легкие с ограниченной подвижностью. Психическая отсталость, заторможенность. Рентгенологически выявляют преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширенное турецкое седло, патологическую форму позвонков («рыбьи позвонки»), искривление лучевой кости, деформацию мета- и эпифизов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги. В моче повышенное содержание мукополисахаридов - смеси хондроитинсульфата Б и гепаритинсульфата.

Более подробно о лечении, профилактике и восстановлении зрения Вы можете узнать из программы "Видеть Без Очков" от Майкла Ричардсона . Уникальная методика Естественного Оздоровления позволит Вам восстановить и улучшить Ваше зрение и здоровье до 100 или более процентов. Нажмите , чтобы навсегда избавиться от болезней.

Вещества эти определялись в разных тканях, в том числе в конъюнктиве и роговице.

Синдром расценивают как тезауризмоз. Тезауризмоз - это такие нарушения обмена веществ, при которых отдельные продукты обмена веществ скапливаются в больших количествах в организме и откладываются в клетках и органах.

Предлагают различать 5 типов мукополисахаридозов.

Этим синдромом чаще страдают девочки. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Со стороны органа зрения при синдроме особенно часто встречается помутнение стромы роговицы и боуменовой оболочки в виде серых точек, местами сливающихся в полосы и сетевидные образования, а иногда - массивные помутнения без новообразованных сосудов. Чувствительность роговицы сохраняется (рис. 6б). Зрение может падать до счета пальцев у лица.

Наблюдаются гипертелоризм, птоз, эпикантус, экзофтальм, внутреннее косоглазие, макрокорнеа до 14 мм в диаметре с нормальным или повышенным внутриглазным давлением. Может быть колобома радужки, катаракта, атрофия зрительного нерва и пигментная дистрофия сетчатки.

При патологоанатомическом исследовании обнаруживают уменьшение объема белого вещества мозга, внутреннюю гидроцефалию, обусловленную отложением мукополисахаридов в мозговых оболочках и нарушением их проницаемости. В клапанах сердца, сетчатке, склере, роговице, почках, селезенке, нервных ганглиях также выявляются отложения мукополисахаридов.

Дифференцировать с другими видами мукополисахаридозов.

Синдро́м Гу́рлер (болезнь Пфаундлера - Гурлер, мукополисахаридоз-I H , англ. MPS-I H ) - тяжёлое наследственное заболевание из группы мукополисахаридозов, относящихся к лизосомным болезням накопления. Характеризуется недостаточностью альфа-L-идуронидазы - фермента лизосом, участвующего в катаболизме кислых мукополисахаридов, которые составляют основу межклеточного вещества соединительной ткани.

Синдром Гурлер является одним из представителей группы мукополисахаридозов, объединённых термином гаргоилизм .

Историческая справка

Заболевание, изначально названное болезнь Пфаундлера - Гурлер , впервые описано двумя педиатрами: австрийским - нем. Hurler Gertrud (1889-1965) и немецким - нем. Pfaundler Meinhard von (1872-1947).

Описанная авторами болезнь проявляется в первые месяцы жизни грубыми чертами лица (гаргоилизм), гепатоспленомегалией, тугоподвижностью суставов, деформацией позвоночного столба. Затем американским офтальмологом Шейе, англ. Н. G. Scheie (1909-1990) описана вторая форма болезни с более поздним началом и более доброкачественным течением, названная синдром Шейе . Позже описана промежуточная форма болезни, названная синдром Гурлер - Шейе .

Эпоним

Заболевание названо в честь одного из первооткрывателей - австрийского педиатра Гертруды Гурлер (нем. Gertrud Hurler ), (1889-1965).

Эпидемиология

Синдром Гурлер встречается с частотой 1 на 100 000.

Наследование

Данная группа заболеваний наследуется, как и подавляющее большинство лизосомных болезней накопления, по аутосомно-рецессивному типу наследования. Таким образом, с одинаковой частотой встречается как у мужчин, так и у женщин.

Аутосомно-рецессивный тип наследования на практике означает, что дефектный ген расположен на одной из двух аллельных аутосом. Заболевание клинически манифестирует только в случае, когда обе аутосомы, полученные по одной от отца и матери, являются дефектными по данному гену. Как и во всех случаях аутосомно-рецессивного наследования, если оба родителя несут дефектный ген, то вероятность наследования болезни у потомства составляет 1 из 4. Таким образом в среднем, на одного больного ребёнка в такой семье приходится три без клинических признаков проявлений генной болезни. На схеме синим цветом обозначены здоровые, фиолетовым - носители дефектного гена, красным - синдром Гурлер (два дефектных гена одной аллели). Синим кружочком помечен нормальный ген, красным - дефектный.

Классификация

Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10), различают:

E76 76. Нарушения обмена гликозаминогликанов:
- E76.0 76.0 Мукополисахаридоз, тип I. Синдромы: «Гурлер» (MPS-I H), «Шейе» (MPS-I S), «Гурлер - Шейе» (MPS-I H/S).

Клиническая картина

Дети с синдромом Гурлер отличаются низкорослостью (отставание в физическом развитии наблюдается с конца первого года жизни). Характерны признаки гаргоилизма: крупный череп, крутой лоб, запавшая переносица, толстые губы, большой язык, характерное выражение лица («лицо выплевывающего воду »). Кроме того, отмечается короткая шея, ограниченная подвижность суставов (тугоподвижность, главным образом, затрагивает локтевые и межфаланговые суставы пальцев кистей и стоп), фиксированный кифоз на месте перехода грудных позвонков к поясничным, укорочение конечностей, в основном, происходит за счёт проксимальных отделов (бёдер и плеч), в меньшей степени - голеней и предплечий. Весьма своеобразно строение кисти пациента: пальцы короткие, одинаковые по длине (изодактилия ) расходятся веерообразно, напоминая трезубец. Нижнепоясничный лордоз способствует выпячиванию живота вперёд, а ягодиц назад. Отмечается гепатоспленомегалия, склонность к формированию пупочной грыжи. Характерно диффузное помутнение роговицы за счёт накопления в ней дерматансульфата. Возможно развитие слабоумия, кариеса зубов, характерной формы ногтевых пластинок в виде часовых стёкол, тугоухость или глухота, низкий хриплый голос, гипертрихоз, сухие и жёсткие волосы. В большинстве случаев в патологический процесс вовлекается сердце - оно увеличивается в размерах, происходят изменения клапанов, миокарда, эндокарда, крупных и коронарных артерий. При рентгенологическом исследовании определяется преждевременное окостенение лямбдовидного шва, расширение турецкого седла, патологическая форма позвонков («рыбьи позвонки »), искривление лучевой кости, деформации метафизарных и эпифизарных отделов длинных трубчатых костей, короткие метакарпальные кости и фаланги пальцев. Также наблюдается прогрессирующая умственная отсталость. Такие дети обычно не доживают до 10 лет.

Catad_tema Муковисцидоз и другие ферментопатии - статьи

МКБ 10: Е76.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР380

Профессиональные ассоциации:

Союз педиатров России

Утверждены

Союзом педиатров России

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

Ключевые слова

Альфа-L-идуронидаза;
Гликозаминогликаны;
Дети;
Мукополисахаридоз;
Синдром Гурлера (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма);
Синдром Гурлера-Шейе;
Синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма);
Ферментная заместительная терапия.

Список сокращений

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГАГ - гликозаминогликаны

КТ – компьютерная томография

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

КФК – креатинфосфокиназа

МПС - мукополисахаридоз

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТКМ - трансплантации костного мозга

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

ФЗТ - ферментная заместительная терапия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭКГ – исследование

ЭМГ – электромиографии

ЭНМГ – электронейромиография

Эхо-КГ – эхокардиография

ЭЭГ – электроэнцефалография

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия – лечение, заключающееся в пожизненном введении препарата (рекомбинантного энзима) пациентам с врожденным дефектом метаболизма.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул .

Мукополисахаридоз I типа - наследственная лизосомальная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепато-спленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу.

1.2 Этиология и патогенез

Заключается в накоплении различных типов ГАГ, характеризуется соматической манифестацией в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалией, поражением сердца, дыхательной системы, изменениями скелета, неврологической симптоматикой, гематологическими и офтальмологическими изменениями. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ (гепарансульфата, кератансульфата, дерматансульфата) .

Патология обусловлена гетерогенной группой мутаций в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. В настоящее время выделяют три фенотипа болезни:

Синдром Гурлера (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма),

Синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма),

Синдром Гурлера-Шейе (мукополисахаридоз I H/S- промежуточная форма).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

1.3 Эпидемиология

Встречается с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных.

МПС I H синдром Гурлер встречается, по разным данным, с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных.

МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:40 000 - 1:100 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе - 1:100 000 новорожденных.

1.4 Кодирование по МКБ-10

E76.0 - Мукополисахаридоз 1 типа

1.5 Примеры диагнозов

Мукополисахоридоз I типа синдром Гурлер-Шейе. Умственная отсталость лёгкой степени с недоразвитием речи 2 уровня. Дислалия. Кардиомиопатия вторичная. Недостаточность аортального клапана II степени, недостаточность клапана ствола легочной артерии и митрального клапана I степени. НК I-II степени. Дисплазия позвоночника, тотальная форма. Нестабильность краниального отдела позвоночника. Стеноз позвоночного канала без компрессии спинного мозга на уровне позвонков С1-С3. Воронкообразная деформация грудной клетки II ст. Кифосколиоз I-II ст. Spina bifida L4-L5-S1. Coxa valga. Множественные контрактуры крупных и мелких суставов. Деформация голеностопных суставов. Соматическая задержка роста. Аденоиды II-III степени. Гипертрофия миндалин II степени. Диффузная кератопатия. Помутнение роговицы. Утолщение сетчатки. Уплотнение хрусталика. Пупочная грыжа
Мукополисахаридоз I типа (Синдром Шейе). Нарушение осанки сколиотического типа. Остеохондропатия шейного отдела позвоночника. Контрактура коленных суставов. Контрактура лучезапястных суставов. Карпальный синдром с двух сторон. Состояние после оперативного лечения. Вторичная кардиомиопатия. Недостаточность митрального клапана. Миксоматоз створок митрального клапана. Парциальное нарушение когнитивных функций. OU гиперметропический астигматизм обратного типа, кератопатия, эпителиопатия 2-3 ст.
Мукополисахаридоз I типа (болезнь Гурлер). Шейный гиперлордоз. Правосторонний грудной сколиоз II-III степени. Килевидная деформация грудной клетки. Множественные контрактуры верхних и нижних конечностей. Вальгусная деформация нижних конечностей с вершиной на уровне коленных суставов. Плосковальгусная деформация стоп II степени. Кардиомиопатия вторичная. Миксоматоз створок митрального клапана, недостаточность митрального клапана 2 степени, недостаточность аортального клапана. НК I-IIA ст. Дисфункция синусового узла Экзофтальм, помутнение роговицы средней степени. Гиперметропия слабой степени. Птоз 1 ст. Темповая задержка речевого развития. Синдром запястного канала. Дизартрия. Пупочная грыжа.

1.6 Классификация

В соответствии с дефицитом / отсутствием метаболических лизосомальных ферментам и соответствующим генным дефектам, и тяжести клинической симптоматики выделяют следующие типы мукополисахаридозов:

Таблица 1 – Классификация (номенклатура) МПС

	Ферментный дефект	Хромосомная локализация
	Дефицит альфа-L-идуронидазы
Гурлер-Шейе

	Дефицит или отсутствие идуронат-2-сульфатазы Дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы
Санфилиппо	Дефицит гепаран-N-сульфатазы
	Дефицит N-ацетил-?-D-глюкозаминидазы Дефицит N-ацетил-?-глюкозаминидазы
	Дефицит гепаран-?-глюкозаминид N-ацетилтрансферазы
	Дефицит N-ацетилглюкозамин-6- сульфатазы
	Дефицит галактозамин-6-сульфатазы
	Дефицит?-галактозидазы
Марото-Лами	Дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы
	Дефицит?-глюкуронидазы
Недостаточность гиалуронидазы	Дефицит гиалуронидазы

Согласно ферментативным дефектам выделяют 3 типа мукополисахаридоза I типа :

МПС I H синдром Гурлер;
МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе;
МПС I S синдром Шейе.

1.7 Клиническая картина

Синонимы: синдром Гурлера, Пфаундлера-Гурлер синдром.

Основные клинические проявления: грубые черты лица, умственная отсталость, помутнение роговицы, тугоподвижность суставов .

Внешний вид. У новорожденного характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 6 месяцев, иногда - позже, с 18 месяцев) и проявляется задержкой роста (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2-5 годам. При низком росте у детей отмечается пропорциональное телосложение, короткая шея, скафоцефалия, макроцефалия, грубые черты лица, пухлые губы, широкие ноздри, запавшая переносица, гипертелоризм глаз, маленькие редкие зубы, макроглоссия.

Также встречаются: гипертрихоз, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, пупочная и/или паховая грыжи. На поздних стадиях у детей выявляют глухоту, слепоту и глубокую деменцию.

Костная система: широкая грудная клетка, уменьшение подвижности в крупных и мелких суставах, грудопоясничный кифоз с образованием горба. Ортопедические осложнения приводят к боли и неподвижности.

Центральная нервная система. При сдавлении спинного мозга , вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги , что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами.

Карпальный тоннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Психомоторное развитие нормальное или отмечается умеренная умственная отсталость.

Органы дыхания:частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ.

Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома.

Сердечно-сосудистая система: характерно утолщение клапанов, сужение артерий, нарастающая ригидность миокарда, кардиомиопатии, артериальная гипертония. С возрастом может развиться сердечная недостаточность.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия.

Синонимы: синдром Шейе, мукополисахаридоз тип V, поздняя болезнь Гурлера, клеточная метахромазия, Шпета - Гурлера синдром, синдром Улльяриха-Шейе, дизостоз Моркио с помутнением роговицы, наследственная остеоартропатия с рецессивным наследованием, поздняя форма болезни Пфаундлера-Гурлер, Шинца (Schinz) синдром.

Основные клинические проявления: широкий рот, пухлые губы, раннее помутнение роговицы .

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-5 лет. Больные гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Утолщение и натяжение кожи на пальцах. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: отмечается небольшая задержка роста. Множественный дизостоз в основном представлен тугоподвижностью и болезненностью суставов рук и стоп, формированием «когтистой лапы» и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпальной области, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Дисплазия лицевого черепа. Редко - врожденный щелкающий 1 палец.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, ночные апноэ.

Органы зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие нормальное или слегка замедленное. Возможно развитие синдрома запястного канала (карпальный туннельный синдром) вследствие сдавления срединного нерва, что сопровождается парестезиями в III-IV пальцах кисти и атрофией мышц тенара.

Сердечно-сосудистая система: характерны пороки аортального клапана, коарктация аорты, митральный стеноз.

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто - гепатоспленомегалия.

Клинически дифференцировать синдромы Шейе и Гурлера очень трудно. Ключевую роль в установлении диагноза играют биохимические исследования. При синдроме Шейе в моче пациентов в большом количестве выявляется дерматансульфат.

Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы .

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-8 лет. Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Умеренно снижена подвижность в суставах, определяются дизостозы, килевидная грудная клетка, кифосколиоз, скафацефалия, макроцефалия.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Органы зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Туннельный синдром - синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: клапанные пороки сердца.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и определяет тяжесть течения и ранний дебют. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности (Приложение Г1).

2. Диагностика

Диагноз МПС I устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа. Частота применения методов при первоначальной оценке и дальнейшем наблюдении приведена в Приложении Г2 .

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

огрубение черт лица
частые респираторные заболевания
снижение слуха
снижение зрения
рецидивирующие грыжи
помутнение роговицы
ухудшение переносимости физических нагрузок, в частности уменьшение привычно проходимой дистанции
слабость в конечностях
тугоподвижность в суставах
трудности подъема из положения сидя и лёжа
изменение походки
неловкость мелкой моторики
задержка психо речевого развития
нарушение контроля за функциями тазовых органов
апноэ во сне
нарушение стула

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные физикальные проявления МПСI:

грубые черты лица,
низкорослость,
тугоподвижность суставов,
умственная отсталость,
поведенческие нарушения,
помутнение роговицы,
гепатомегалия,
спленомегалия,
пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Выраженность физикальных проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС I может варьировать (Приложение Г1).

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендовано исследование экскреции дерматансульфата и гепарансульфата с мочой.

Комментарии: показатели являются основными лабораторным критеринем МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется повышенный уровень дерматансульфата и гепарансульфата в моче.

Рекомендовано определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге.

Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы .

Рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем aльфа-L-идуронидазу.
Рекомендован биохимический анализ крови (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, креатинкиназу (КФК), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), кальций, фосфор, щелочную фасфотазу (ЩФ)).
Рекомендован контроль общего клинического анализа крови, мочи.

2.4 Инструментальная диагностика

Рекомендовано проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, селезенки, почек.
Рекомендовано проведение рентгенографии скелета.

Комментарии: при рентгенологическом исследовании скелета детей с МПС IS выявляются те же изменения, что и при синдроме Гурлера, но менее выраженные. При рентгенографии тазобедренных суставов определяется дисплазия головки бедренной кости. При рентгенографии грудной клетки при МПС I H определяется укорочение и расширение диафизов трубчатых костей. Уплощение и расширение турецкого седла, клювовидная форма тел позвонков.

Рекомендовано проведение электромиографии (ЭМГ) и электронейромиография (ЭНМГ) .

Комментарии: исследование позволяет оценить функциональное состояние мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи; стимуляционная электронейромиография (ЭНМГ) позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

Рекомендовано проведение аудиометрии.
Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД).
Рекомендуется проведение ЭЭГ

Комментарии : осуществляют для контроля изменений функции коры головного мозга и глубинных мозговых структур, своевременной диагностики эпилепсии.

Рекомендовано проведение полисомнографии.

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин).

Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (Эхо-КГ)

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторинга артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения.

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

Комментарии: клиническая картина неврологических проявлений и результаты объективных методов обследования не всегда коррелируют. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с МПС не являются диагностически значимыми для определения когнитивного дефицита.

Скрининг на клинические и визуализационные признаки компрессии спинного мозга. Нестабильность атлантоаксиального сустава может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с нагрузкой, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек требуется проведение МРТ.

Рекомендовано проведение компьютерной томографии (КТ) головного мозга, внутренних органов, скелета.

2.5 Дифференциальная диагностика

Другие виды мукополисахаридозов, ганглиозидозы, неинфекционные полиартриты.

3. Лечение

Схема терапии МПС I типа представлена в Приложении Г3 .

3.1 Консервативное лечение

Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ). ФЗТ проводится ларонидазой ж (код ATX A16AB05).

Комментарии: в 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня энзиматической активности, достаточного для гидролиза накопленных гликозаминогликанов и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. Препарат можно использовать перед трансплантацией костного мозга, непосредственно после нее, а также после трансплантации от гетерозиготного донора при неполном вытеснении клеток реципиента донорскими клетками.

Коррекцию сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии рекомендуется проводить стандартными методами консервативного лечения, принятыми в детской кардиологии.

Комментарии: по показаниям решается вопрос о необходимости хирургической коррекции.

Лечение поведенческих нарушений рекомендовано проводить с участием психоневролога, обычно используются седативные средства, транквилизаторы, корректоры поведения.

Комментарии: выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара.

При симптоматической эпилепсии рекомендовано назначение антиконвульсантов, однако дозировки рекомендуется использовать меньше среднетерапевтических для снижения риска развития возможных нежелательных эффектов.

Комментарии: подбор антиконвульсанта осуществляется психоневрологом в зависимости от вида приступов, локализации очага патологической активности.

При офтальмологических нарушениях рекомендовано проведение лечения по показаниям, подбор терапии осуществляется на основании общепринятых рекомендаций по лечению соответствующих нозологий.
Рекомендовано для ортопедической коррекции нарушения осанки, тугоподвижности суставов использование нехирургических методов: физиопроцедуры и применение ортопедических устройств при отсутствии показаний к хирургическому лечению.
Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проведение симптоматической, по показаниям - антибактериальной терапии при отсутствии показаний к хирургическому вмешательству. При снижении слуха – подбор и ношение слуховых аппаратов. Обструктивные апноэ во сне требуют применения оксигенотерапии.
При кариесе и абсцессах рекомендована – гигиена полости рта и экстракция зубов при необходимости.
Рекомендовано проведение вакцинации пациентов против пневмококковой, гемофильной инфекций и другие вакцины, целесообразность обусловлена частыми респираторными инфекциями.

3.2 Хирургическое лечение

Рекомендуется проведение артроскопии, хирургическая замена тазобедренного или коленного сустава, исправление оси нижней конечности при отсутствии эффекта от консервативной терапии.
При сообщающейся гидроцефалии рекомендуется проведение вентрикуло-перитонеального шунтирования пациентам с МПС I типа с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 25-30 см водного столба (18-22 мм рт. ст.).
Сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, поэтому при появлении первых симптомов рекомендуется рассматривать вопрос о декомпрессирующей операции до появления выраженных нарушений.
Пациентам с нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам электронейромиографии (ЭНМГ) рекомендована операция декомпрессии нервных стволов, которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции. Частота рецидивов карпального тоннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.
Рекомендуется рассмотреть проведение хирургического вмешательства при торпидных к консервативной терапии рецидивирующих отитах.

3.3 Трансплантация костного мозга

Рекомендовано проведение трансплантации костного мозга (ТКМ) пациентам с МПС 1Н до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ>70).

Комментарии: лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТКМ ведет к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функций дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом, не исчезая полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объеме.

4. Реабилитация

Пациенту с мукополисахаридозом I типа физиотерапевтом и врачом-ЛФК разрабатывается индивидуальный курс реабилитации, включающий массаж, лечебную физкультуру, физиотерапевтические процедуры (магнитотерапию, термотерапию, ударно-волновую терапию, метод биологической обратной связи и другие процедуры).

Реабилитационные курсы (массаж, ЛФК, физиопроцедуры, психолого–педагогическая помощь) желательно проводить в условиях дневного стационара проводится с частотой 3-4 раза в год, длительность – определяется тяжестью состояния и ответом на проводимые мероприятия.

Психолого-педагогическая помощь

Проводится в комплексе реабилитационных мероприятий. Коррекционно-педагогическое воздействие определяется в зависимости от тяжести и длительности течения болезни, структуры нарушений здоровья, степени недоразвития познавательной деятельности, типа эмоционального реагирования, особенностей поведения ребенка. Включение коррекционно-педагогического сопровождения в комплекс восстановительных мероприятий обеспечивает дополнительную оценку динамики психического развития как одного из важных показателей состояния здоровья, повышает эффективность терапевтических вмешательств, снижает экономическое бремя данной патологии за счет социализации пациентов и сохранения психологического потенциала трудоспособных членов семьи.

Паллиативная помощь

Необходимо оказание всесторонней помощи (медицинской, психосоциальной и материальной) детям с неизлечимыми ограничивающими срок жизни заболеваниями. В состав паллиативных служб входят врачи, медицинские сестры, психологи и социальные работники. Несмотря на тяжелое состояние и постоянную потребность в мониторинге, все пациенты преимущественно находятся дома в кругу своей семьи и друзей. Основной целью работы паллиативных служб является создание всех необходимых условий для обеспечения нахождения больных в домашних условиях, а не в стенах лечебного учреждения, что позволяет не только улучшить качество жизни больных и их семей, но и существенно снизить государственные затраты на постоянное стационарное лечение таких пациентов.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

5.1 Профилактика

Профилактика мукополисахаридозов - пренатальная диагностика, основанная на непосредственном определении дефицита фермента в амниотических клетках.

5.2. Мониторинг состояния детей с МПС

Заболевание имеет мультисистемную природу и необратимые, прогрессирующие клинические проявления, что обусловливает необходимость наблюдения не только узкими специалистами (оториноларингологами, хирургами-ортопедами, офтальмологами, кардиологами, пульмонологами, невропатологами, стоматологами), но и физиотерапевтами, логопедами, психологами и работниками паллиативных служб .

Пациенты с данной нозологией должны постоянно находиться под наблюдением; 1 раз в 6-12 мес. (в соответствии с тяжестью состояния) показано комплексное обследование в многопрофильных стационарах. Длительность нахождения в стационаре / дневном стационаре 21-28 дней.

Наблюдение больных по месту жительства (в амбулаторно-поликлинических условиях) должно осуществляться постоянно. Лабораторные и инструментальные обследования и рекомендуемая частота их проведения представлена в Приложение Г2.

Наблюдение пациентов с МПС I включает выявление осложнений основного заболевания и сопутствующих состояний.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Особенности анестезиологического пособия

При проведении общей анестезии необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется кардиологом, оториноларингологом, анестезиологом, невропатологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих ОРИТ, так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения.

6.2 Исходы и прогноз

Мукополисахаридоз I H - тяжелая форма

В среднем продолжительность жизни пациентов составляет примерно 10 лет. Дыхательная и сердечная недостаточность, обструктивные процессы верхних дыхательных путей и инфекции – усугубляют прогноз.

Мукополисахаридоз тип I S - легкая форма

Продолжительность жизни может быть не изменена и обусловливается фенотипическими проявлениями патологического процесса.

Мукополисахаридоз тип I H/S - промежуточная форма

Скорость прогрессирования заболевания занимает промежуточное положение между синдромами Гурлер и Шейе.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 1 - Организационно-технические условия оказания медицинской помощи.

Таблица 2 - Критерии качества оказания медицинской помощи.

	Критерий	Уровень достоверности доказательств и убедительности рекомендаций – низкий (консенсус экспертов -D)
	Выполнено определение активности альфа L идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем альфа L идуронидазу) (при постановке диагноза)
	Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы детям с Мукополисахаридозом I типа в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно
	Выполнено определение гликозаминогликана мочи (если не проводилось в предшествующие 6 месяцев)
	Выполнена эхокардиография (если не проводилось предшествующие 6 месяцев)
	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (если не проводилось последние 6 месяцев)
	Выполнено ультразвуковое исследование почек (если не проводилось в последние 12 месяцев)
	Выполнено электроэнцефалограмма (если не проводилось в последние 6 месяцев)
	Выполнена электрокардиография (если не проводилось в последние 6 месяцев)
	Выполнена ренгтенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилось в последние 24 месяцев)
	Выполнена компьютерная томография или магнитнорезонансная томография головного мозга (если не проводилось в последние 24 месяцев)
	Выполнено определение скорости нервной проводимости (если не проводилось последние 12 месяцев)
	Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 12 месяцев)
	Выполнена полисомнография (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена рентгенография скелета (если не проводилась последние 12 месяцев
	Выполнена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев)
	Выполнена консультация врачом-кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы
	Выполнена консультация врачом-отоларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей)
	Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы
	Выполнена консультация врачом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата
	Выполнена консультация врачом-хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства)
	Выполнена консультация врачом-офтальмологом (при наличии патологии зрения)
	Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы)
	Выполнен 6-тиминутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.)
	Выполнен биохимический анализ крови (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа, лактатдегидрогениза, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)

Список литературы

Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1):19-29;
Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4);(2):32-46;
Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Баранов А.А. академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени

Намазова-Баранова Л.С. академик РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России..

Куцев С.И., чл.-корр. РАН, д.м.н.

Кузенкова Л.М., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России

Геворкян А.К., к.м.н., член Союза педиатров России

Вашакмадзе Н.Д., к.м.н., член Союза педиатров России

Савостьянов К.В., к.б.н., член Союза педиатров России

Пушков А.А., к.б.н., член Союза педиатров России

Захарова Е.Ю., д.м.н.

Подклетнова Т.В., к.м.н., член Союза педиатров России

Вишнева Е.А., к.м.н., член Союза педиатров России

Врачи-детские кардиологи;
Врачи-пульмонологи;
Врачи-педиатры;
Врачи общей врачебной практики (семейные врачи);
Врачи –генетики;
Врачи- эндоскописты;
Врачи- рентгенологи;
Врачи функциональной диагностики;
Врачи- детские стоматологи
Врачи- детские хирурги
Врачи детские анестезиологи-реаниматологи;
Врачи-детские неврологи;
Студенты медицинских ВУЗов
Обучающиеся в ординатуре и интернатуре

Клинические рекомендации созданы на основании систематического обзора литературы 1992-2013 гг. Medline (Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием созданных протоколов (Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29; Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. J Pediatr. Vol. 155, No. 4, Suppl. 2. October 2009), современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с метаболическими болезнями.

Мукополисахаридозы относятся к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Приложение А3. Связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. N 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи")
Приказ Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями" от 15 ноября 2012 г. N 917н).

Стандарты оказания медицинской помощи:

Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 791н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе II типа»

Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 790н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозах III, IV и VII типов».
Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 834н «Об утверждении Стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридозе VI типа»

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Симптоматическая терапия

Приложение В. Информация для пациентов

Реакции родителей и близких на диагноз "Мукополисахаридоз" разнятся.

В первый момент это может быть облегчение, особенно если родители ощутили, что с их ребенком не все хорошо, и мечутся от доктора к доктору, пытаясь узнать, что же не так. Понятно, что диагноза "Мукополисахаридоз" никто не желает, но в самый первый момент родители могут немного успокоиться - ведь их ребенку поставили диагноз, а раз так, то ясно, в каком направлении надо будет идти дальше. Однако, очень скоро наступает понимание, что не все так просто. Что лечения такого, чтобы исцелило ребенка сразу, нет. Большинство родителей испытывает непреодолимое чувство опустошения, а затем проходят через все стадии печали.

Проходя через этот сложный период, очень важно иметь надежду. Очень важно общаться с семьями, в которых есть подобные проблемы, изучать информацию о заболевании и сопутствующих ему аспектах. Помните, что медицина не стоит на месте, разрабатываются новые и развиваются существующие методы лечения, что ведет к улучшению качества жизни. Помните, что Вы - не одни.

Признаки Мукополисахаридоза изменяются в широких пределах от больного к больному. У пациентов проблемы с сердцем, легкими, пищеварительной системой, костно-мышечного аппарата и поражениями мозга, многие с Мукополисахаридозом испытывают больше боли, чем обычные люди.

В раннем детстве дети с тяжелой формой Мукополисахаридоза могут быть гиперактивными, сильными, обычно веселыми, но очень быстро утомляемыми. У них занижена степень концентрации внимания, их интеллектуальный возраст ниже возраста физического развития. Такой ребенок может, например, запереть дверь ванной, но неспособен понять, как выйти обратно, даже когда взрослый много раз ему объяснит. Они любят грубые разрушительные игры, создание шума и разбрасывание игрушек для таких деток скорее игра. Они могут не сознавать опасностей, упрямы и недисциплинированны, поскольку зачастую просто не могут понять, что от них требуется. Некоторые дети могут иметь вспышки агрессивного поведения. Некоторые могут какое-то время пользоваться туалетом, но большинство пользуется подгузниками. Родителям таких детей проблематично просто выспаться. Они не должны смущаться спрашивать совета у доктора по поводу расторможенности ребенка и корректировки его поведения

Дети с легкой формой мукополисахаридоза, как правило, полностью не отличаются в поведении от здоровых детей. Время от времени они могут быть несдержанными от расстройства, когда их физические ограничения делают жизнь трудной. Надо всячески поощрять проявлениям их самостоятельности.

Подростковые годы для таких детей могут быть особенно трудны. Им просто необходима помощь, понимание, ободрение, хорошее и доброе слово.

Приложение Г.

Приложение Г1. Выраженность клинических проявлений в зависимости от возраста дебюта МПС1

		Новорожд.	Младенцы	Подростки
Сердечно-сосудистая	Кардиомиопатия
	Коронарная болезнь сердца
	Утолщение створок клапанов
Центральная нервная	Нарушение поведения
	Цервикальная миелопатия
	Гидроцефалия
	Регресс развития
	Судороги
	Нарушение глотания
Пищеварительная
Пищеварительная	Гепатоспленомегалия
	Потеря слуха
	Рецидивирующий средний отит
	Помутнение роговицы
	Глаукома
	Дистрофия сетчатки
Скелетно-мышечная	Нестабильность атланто-окципитального сочленения
	Туннельный карпальный синдром
	Грубые черты лица
	Диспалазия тазобедренных суставов
	Множественный дизостоз
	Вальгусная деформация голеней

	Контрактуры суставов

	Макроцефалия
Дыхательная	Обструктивное апное во сне
Дыхательная	Обструкция верхних дыхательных путей
Специальные лабораторные тесты	Альфаидуронидазы активность
	Дерматан сульфат в моче
	Гепаран сульфат в моче
	Общие ГАГ в моче

Приложение Г2. Тактика ведения детей с МПС I типа

Исследования	Первоначальная оценка	Каждые 6 мес	Каждые 12 мес
Подтверждение диагноза
Анамнез болезни
Клинический осмотр
Рост, вес, окружность головы
Выносливость 1
Оценка ЦНС
Компьютерная томография или МРТ головного мозга
Когнитивное тестирование (DQ/IQ) 2
Скорость нервной проводимости/ ЭМГ
Оценка слуха
Аудиометрия
Оценка зрения
Острота зрения
Осмотр глазного дна
Исследование роговицы
Дыхательная система

Исследование сна/полисомнография
Обследование сердечно-сосудистой системы
Электрокардиограмма
Эхокардиография
Опорно-двигательный аппарат
Рентгенографии скелета
Желудочно-кишечный тракт
УЗИ органов брюшной полости; объем селезенки, печени
Лабораторные исследования
Определение ГАГ

1 -Для детей старше 3 лет; расстояние, пройденное за 6 минут (предпочтительным является тот же промежуток времени, что и в предыдущих тестах этого пациента); число ступеней, пройденных вверх за 3 минуты. Оцениваются показатели сатурации SpO2, ЧДД, ЧСС до и после нагрузки.

2- DQ или Коэффициент умственного развития (КУР) - способ сравнения интеллектуального развития, свойственного данному возрасту (умственных способностей ребенка по отношению к его сверстникам), с хронологическим возрастом (фактическим возрастом ребенка).

КУР рассчитывается делением интеллектуального возраста на хронологический и умножением на 100 для получения целого числа. Средний коэффициент умственного развития для любого возраста считается равным 100.

Приложение Г3. Схема терапии МПС I типа

Приложение Г4. Алгоритм диагностики МПС I типа

Основные симптомы

Биохимический маркер, предполагающий наличие заболевания

Специфический биохимический маркер, подтверждающий диагноз

Молекулярно-генетическое исследование

грубые черты лица, низкорослость, тугоподвижность суставов, умственная отсталость, поведенческие нарушения помутнение роговицы, частые респираторные заболевания, гепатомегалия

спленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи

Повышенная экскреция

Дерматансульфа-та и гепарансульфата с мочой.

Снижение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге

выявление мутаций в гене IDUA, кодирующем aльфа-L-идуронидазу

Приложение Г5. Расшифровка примечаний

… ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

… вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

… 7н – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов, предназначенных для обеспечения лиц, больных гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, злокачественными новообразованиями лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей, рассеянным склерозом, лиц после трансплантации органов и (или) тканей (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

Синдромы Гурлер, Гурлер-Шейе и Шейе – это одна болезнь, известная как мукополисахаридоз I (МПС I), кроме того, их называют МПС I H, МПС I H/S и МПС I S соответственно. Синдром Гурлер – одна из самых тяжелых форм и названа по имени Гертруды Гурлер, которая описала мальчика и девочку с данным заболеванием в 1919 г. В 1962 г. доктор Шейе, офтальмолог, наблюдал пациента с помутнением роговицы и очень мягкой формой синдрома. Заболевание, которое он описал, назвали синдром Шейе. Считалось, что синдром Шейе – это другая форма мукополисахаридоза (МПС) и отличается от синдрома Гурлер. Биохимические изменения при МПС I были выяснены в 1971 г., и обнаружили, что синдром Шейе и синдром Гурлер имеют одну и ту же причину – снижение активности фермента альфа-L- идуронидазы. Позже были описаны несколько случаев с промежуточными формами заболевания. Они не подходили ни к тяжелой, ни к легкой форме и были классифицированы как синдром Гурлер-Шейе. Сейчас стало известно, что МПС I очень разнообразны по своим клиническим проявлениям, несмотря на то, что имеют мутации в одном и том же гене.

синдром Гурлер (мукомполисахаридоз I H – Hurler), встречается с популяционной частотой 1:40 000 — 1:100 000

синдром Шейе (мукополисахаридоз I S – Scheie), встречается с популяционной частотой 1:40 000 — 1:100 000

синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S – Hurler-Scheie), встречается с популяционной частотой 1:100 000

Кодирование по МКБ-10 — E76.0

ПРОЯВЛЕНИЯ МПС I

Рост

При МПС I обычно наблюдается значительная задержка роста. Младенцы с синдромом Гурлер часто рождаются довольно крупными и в течение первого года растут быстрее нормы. Их рост замедляется к концу 1-го года и обычно останавливается в возрасте 3 лет. Они вырастают до 120 см. Рост при синдроме Гурлер-Шейе, как правило, не выше 152 см. Пациенты с синдромом Шейе обычно имеют нормальный рост.

Интеллект

При синдроме Гурлер происходит накопление ГАГ в клетках нервной системы, что является причиной замедления их развития в возрасте 1 - 3 лет и прогрессирующей потери приобретенных навыков в дальнейшем. В зависимости от тяжести заболевания степень неврологических и интеллектуальных нарушений различна: некоторые дети могут говорить лишь несколько слов, в то время как другие умеют хорошо говорить и немного читать. Они любят детские стихи, песенки и простые загадки. Очень важно помочь детям освоить как можно больше навыков и знаний до начала прогрессирования болезни. Даже когда дети начинают терять приобретенные навыки, они все еще продолжают понимать и радоваться жизни.

Пациенты с синдромом Гурлер имеют многочисленные проблемы со здоровьем, которые сильно препятствуют их обучению, – хронические отиты, снижение зрения, слуха, тугоподвижность суставов, гидроцефалию и нарушения дыхания. Соответствующее лечение этих проблем может существенно помочь в обучении таких детей.

При синдроме Гурлер-Шейе уровень интеллектуального развития нормальный, но у некоторых наблюдаются небольшие трудности с обучением. Кроме того, другие проблемы со здоровьем могут препятствовать обучению и общению. Пациенты с синдромом Шейе имеют нормальный уровень интеллектуального развития, но имеются данные о наличии психологических нарушений. Один из пациентов доктора Шейе имел очень высокий уровень интеллекта.

Внешний вид

На первом году жизни у ребенка резко изменяется форма черепа. Череп младенцев мягкий, и отдельные кости черепа разделены тонкими фиброзными тканями, которые называются швами. Впереди надо лбом и сзади около макушки находятся передний и задний роднички, мягкие места в черепе, которые закрываются в течение первых лет. При синдроме Гурлер шов вдоль верхней части головы соединяется раньше, чем положено, и поэтому череп вытягивается вперед и назад, становится вытянутым, и начинают выступать лобные бугры. Часто на лбу виден выступ, где череп закрылся преждевременно.

Из других внешних особенностей отмечается также широкий нос с плоской переносицей и широкими ноздрями. Глазные впадины неглубокие, поэтому глаза слегка выступают вперед. Язык увеличен и может вываливаться изо рта. Очень часто детям неправильно ставят диагноз гипотиреоза именно из-за измененного внешнего вида. Волосы у больных с МПС, как правило, очень жесткие и густые, иногда наблюдается повышенный рост волос на спине и руках.

Внешность людей с синдромом Шейе очень различна. Взрослые обычно коренасты, и их туловище короче конечностей, шея несколько укорочена. Пациенты с синдромом Шейе практически не имеют внешних особенностей.

Костная система

Со стороны костно-суставной системы при МПС I выявляется множественная симптоматика. У всех пациентов формируется тугоподвижность всех групп суставов, в результате контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг, образуются деформации кистей по типу «когтистой лапы». Тазобедренные суставы сформированы неправильно, головки бедренных костей маленькие, уплощенные. У некоторых младенцев с МПС I наблюдается подвывих бедер. Эта проблема должна исправляться сразу же после рождения, так как позже с ней трудно справиться.

Походка многих пациентов с МПС I нарушена – они стоят и ходят с согнутыми коленями и бедрами. Иногда может наблюдаться Х-образное искривление ног, что обычно не требует лечения. Ступни ног широкие и негибкие, пальцы поджаты и скрючены. Подвздошные кости приобретают «треугольную» деформацию.

Рентгенологические изменения, видимые при синдроме Гурлер, описываются как множественный дизостоз. Ключицы укорочены, утолщены. Ребра описываются как «веслообразные». Фаланги кистей и стоп укорочены, имеют трапециевидную форму. Формируются кифоз, кифосколиоз. Кости позвоночника в нормальном состоянии выровнены по линии от шеи до ягодиц. При синдроме Гурлер и Гурлер-Шейе позвоночник может быть плохо сформирован, его позвонки не могут стабильно взаимодействовать друг с другом. Один или два позвонка в середине спины иногда бывают меньше, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков может быть причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Однако обычно при заболевании искривление позвоночника довольно легкое и не нуждается в лечении.

Кости, которые стабилизируют соединения между головой и шеей, при МПС плохо сформированы, что делает шею нестабильной. В ряде случаев показано хирургическое вмешательство, чтобы соединить все косточки друг с другом. Если возникают сильные боли или слабость, или дрожь ног, нужно проводить исследование шеи (МРТ и рентген в согнутом и вытянутом положениях), чтобы оценить состояние шейных позвонков и спинного мозга.

Центральная нервная система

Прогрессирующие психические расстройства характерны для синдрома Гурлер, в то время как при мягких формах МПС I (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе) интеллект больных практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Психомоторное развитие при синдроме Гурлер идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, достигая полной деменции. Однако систематические занятия, направленные на развитие когнитивных функций, способствуют более длительному сохранению интеллекта.

Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, недостатком сна оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты.

Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе).

При сдавлении спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. При тяжёлой форме заболевания часто наблюдаются судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания обычно хорошо поддается монотерапии антиконвульсантами.

Карпальный тоннельный синдром – частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. Люди с МПС I иногда испытывают боль и потерю чувствительности кончиков пальцев, вызванные запястным синдромом. Запястье состоит из восьми маленьких костей, которые соединены фиброзными связками, называемыми лигаментами. Нервы проходят через запястье между запястными костями и связками. Утолщение лигаментов оказывает давление на нервы. Такое повреждение нерва вызывает дистрофию мышц в основании большого пальца. При этом пациент испытывает трудности c захватом предметов.

Если ребенок жалуется на боль и онемение пальцев, особенно ночью, необходимо сделать исследование, называемое изучением нервной проводимости. Такое исследование может показать, является ли запястный синдром причиной таких симптомов. Если у ребенка наблюдаются какие-либо слабости руки или уменьшается мышечная масса у основания большого пальца, необходимо обследования у невропатолога.

Отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Головной и спинной мозг
Неврологические и интеллектуальные нарушения при синдроме Гурлер связаны с накоплением ГАГ в нейронах головного мозга. При синдромах Шейе и Гурлер-Шейе этого не происходит. Но следует не забывать, что другие нарушения могут вторично влиять на функции мозга – пониженный уровень кислорода, нарушения сна из-за апноэ, повышенное давление жидкости внутри и вокруг мозга (гидроцефалия головного мозга), нарушения слуха и зрения.

Головной и спинной мозг защищены от ударов с помощью спинномозговой жидкости, которая циркулирует вокруг них. У людей с МПС I циркуляция спинномозговой жидкости может быть заблокирована. Такая блокада (открытая гидроцефалия) вызывает повышение внутричерепного давления, что может привести к головным болям и задержке развития. Если возникают подозрения на гидроцефалию, то необходимо провести компьютерную томографию или МРТ. В случае подтверждения диагноза гидроцефалия лечится введением тонкой трубки (шунта), которая откачивает жидкость из головы в брюшную полость. У такого шунта есть чувствительный к давлению клапан, который позволяет откачивать цереброспинальную жидкость, когда давление вокруг мозга становится слишком высоким.

Органы зрения

Нарушения зрения, описанные здесь, являются общими для всех форм МПС I. Роговица может помутнеть из-за скопления ГАГ, что разрушает слои роговицы. Если помутнение роговицы тяжелое, то может ухудшиться зрение, особенно при тусклом свете. Некоторые пациенты не выносят яркого света, потому что помутнение вызывает неправильное преломление света. В этом случае может помочь ношение кепки с козырьком и солнечных очков. Многим пациентам с МПС I проводится трансплантация роговицы, что приводит к улучшению зрения.

Отложение мукополисахаридов в сетчатке может привести к потере периферического зрения и никталопии, или куриной слепоте. Ребенок может не хотеть ходить в темноте или просыпаться ночью и пугаться. Желательно оставлять ночник включенным в спальне и коридоре. Иногда могут возникать проблемы со зрением, вызванные изменениями в сетчатке глаза или глаукомой, то есть повышенным глазным давлением, что необходимо проверять во время регулярного осмотра у офтальмолога. Часто трудно определить, какие проблемы являются основной причиной ухудшения зрения. С помощью специальных исследований офтальмолог поможет определить, из-за чего происходит ухудшение зрения – из-за прохождения света (роговая оболочка) или из-за реакции глаза на свет (сетчатка или болезнь зрительного нерва).

Слух

Некоторая степень глухоты обычна для всех типов мукополисахаридозов. Это может быть кондуктивная глухота, глухота, связанная с поражением слухового нерва (нейросенсорная глухота), или комбинация обоих типов глухоты. Глухота усугубляется из-за частых ушных инфекций. Необходимо регулярно проводить проверку слуха (аудиометрия), для того чтобы сразу же начать лечение и максимально увеличить способность учиться и общаться. И нейросенсорная, и кондуктивная тугоухость в большинстве случаев могут компенсироваться подбором слуховых аппаратов.

Сердечно-сосудистая система

Характерно утолщение клапанов, сужение артерий, нарастающая ригидность миокарда, кардиомиопатии, артериальная гипертония. С возрастом может развиться сердечная недостаточность.

Практически у всех пациентов с МПС I наблюдается патология сердечно-сосудистой системы, которая характеризуется утолщением миокарда, снижением сократительной способности сердечной мышцы, изменениями со стороны клапанного аппарата и уплотнением створок и хорд клапанов, приводящими к формированию пороков сердца. Порок клапанов сердца может прогрессировать в течение многих лет без видимых клинических проявлений. Если состояние пациента ухудшается, требуется хирургическая операция для замены поврежденных клапанов. Поскольку проблемы с сердцем часто встречаются у пациентов c МПС I, с целью предупреждения возможных осложнений им необходимо делать эхокардиограмму каждый год.

При тяжелой форме синдрома из-за скоплений ГАГ может развиться поражение сердечной мышцы – кардиомиопатия. Сердце также может быть перегружено вследствие того, что приходится прокачивать кровь через измененные легкие, возникает аномальное увеличение правой стороны сердца или правосторонняя сердечная недостаточность. У некоторых пациентов наблюдается высокое кровяное давление.

Кожа

При МПС I кожа толстая и жесткая, что затрудняет забор крови и использование внутривенных катетеров. У некоторых наблюдается оволосение лица и спины. Обильное потоотделение, холодные руки и ноги являются обычным состоянием, что, возможно, связано с нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы или механизмами регулирования температуры тела. При появлении этих симптомов необходимо обследование кардиолога.

Проблемы с носом, горлом, грудью и ушами

У многих пациентов с МПС I отмечается шумное дыхание за счет отечности и утолщения слизистых верхних дыхательных путей и укорочения трахеи. Часто дети страдают хронической ринореей (насморком) вследствие анатомических особенностей строения носовых ходов (у них более короткие задние носовые ходы) и гипертрофии слизистых.

Миндалины и аденоиды часто увеличены и могут частично блокировать дыхательные пути. Шея обычно короткая, что способствует развитию проблем с дыханием. Трахея часто сужается из-за скопления слизи, часто более гибкая и мягкая из-за неправильного строения колец хряща в трахее. Форма груди у пациентов с МПС I неправильная, соединение между ребрами и грудиной не столь эластичное, поэтому грудь жесткая и не может двигаться свободно, в свою очередь, не позволяя легким набрать большой объем воздуха. Это становится причиной повторяющихся бронхитов и пневмоний.

Многие пациенты имеют шумное дыхание, даже когда нет никакой инфекции. Ночью у них может быть беспокойный сон и храп. Иногда у больного в течение коротких периодов могут наблюдаться остановки дыхания во сне (апноэ), такие остановки дыхания в 10 - 15 секунд не являются очень опасными, но это пугает родителей, поскольку они считают, что ребенок умирает. Если родители замечают у ребенка существенное нарушение ритма дыхания, удушье, они должны проконсультироваться со специалистом, который оценит состояние ребенка. В некоторых случаях апноэ лечится путем удаления миндалин и аденоидов, проведения вентиляции дыхательных путей при помощи непрерывного или двухуровневого положительного давления или проведения трахеостомии (операции по рассечению передней стенки трахеи с последующим введением в ее просвет канюли либо созданием постоянного отверстия – трахеостомы).

Многие семьи стараются избегать трахеостомии, так как эта мера является инвазивной и препятствует нормальной деятельности ребенка. На самом деле многие врачи считают, что пациенты с МПС I должны делать трахеостомию раньше, чем обычно это происходит. Такие пациенты чувствуют себя намного лучше после улучшения дыхания во время сна.

Желудочно-кишечная система

Гепатоспленомегалия при синдромах Гурлер и Гурлер-Шейе (печень и селезенка увеличены из-за накопления мукополисахаридов)). При синдроме Шейе печень также может быть увеличена. Увеличение печени обычно не приводит к нарушению ее функции, но может влиять на переносимость той или иной пищи, а также может способствовать ухудшению функции дыхания.

При МПС I живот увеличен в размерах из-за специфической осанки, слабости мышц и увеличенных печени и селезенки. Характерными являются дефекты передней брюшной стенки в виде сочетанных или изолированных грыж (пупочной, паховой, пахово-мошоночной и вентральной). Паховую грыжу необходимо оперировать, но иногда она возникает после операции вновь. Пупочные грыжи обычно не оперируют, вмешательство производят только в случаях, если происходит ущемление петли кишечника или грыжа становится очень больших размеров.

У больных с МПС I нередко наблюдается неустойчивый стул. При формах Гурлер-Шейе и Шейе часто возникают боли в животе. Диарея может исчезать с возрастом, но во время приема антибиотиков может появляться вновь. Хронические запоры появляются с возрастом, поскольку ребенок c МПС I становится менее активным и его мышцы ослабевают.