العودة إلى الرقم

مثبطات الرينين المباشرة - فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط: الفرص والآفاق المحتملة

وفقًا للمفاهيم الكلاسيكية ، يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين (RAS) دورًا رئيسيًا في تنظيم ضغط الدم وتوازن الماء والكهارل. أظهرت الدراسات التي أجريت في العقود الأخيرة الأهمية الكبرى لزيادة نشاط RAS في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، وفشل القلب (HF) ، وأمراض الكلى المزمنة (CKD) ، وتصلب الشرايين الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك RAS بشكل مباشر في عمليات نمو الأنسجة وتمايزها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، بالإضافة إلى تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية الرئوية. أنجيوتنسين 2 هو الموصل الرئيسي الذي يوفر تقريبًا جميع التأثيرات المعروفة لـ RAS. هذا الأخير يدرك آثاره المنشط من خلال تحفيز مستقبلات معينة. لقد ثبت أن تنشيط مستقبلات AT 1 و AT 2 يؤدي إلى نتائج معاكسة. تسبب مستقبلات AT 1 تأثير مضيق للأوعية ، وتحفز إفراز فاسوبريسين ، الألدوستيرون ، الإندوثيلين ، النوربينفرين ، عامل إطلاق الكورتيكوتروبين. يستمر دراسة الدور الفسيولوجي لمستقبلات AT 3 - و AT 4 - و AT x.

في مجال البحوث في المختبرو في الجسم الحيوجد أن أنجيوتنسين 2 يعزز تراكم مصفوفة الكولاجين ، وإنتاج السيتوكينات ، والجزيئات اللاصقة ، وتفعيل نظام الإشارات داخل الخلايا (شلالات متعددة للإشارات داخل الخلايا) من خلال تحفيز بروتين كيناز المنشط للميتوجين (بروتين منشط بالميتوجين) ، التيروزين كيناز وعوامل النسخ المختلفة.

أكدت العديد من الدراسات تورط تنشيط RAS في عمليات إعادة تشكيل القلب. وبالتالي ، تعلق أهمية كبيرة على مشاركة أنجيوتنسين 2 في تكوين تضخم البطين الأيسر المرضي (LV) ، والذي لا يرتبط فقط بزيادة كتلة عضلة القلب ، ولكنه يرتبط أيضًا بالتغيرات النوعية في عضلة القلب وتراكم مصفوفة الكولاجين خارج الخلية. يشجع أنجيوتنسين 2 بشكل مباشر على زيادة التعبير عن جينات النمط الظاهري للجنين ، مثل جينات السلاسل الثقيلة β-myosin ، والهيكل العظمي α-actin ، والعامل الناتريوتريك الأذيني. تؤدي زيادة التعبير عن الأشكال الإسوية الجنينية للبروتينات المقلصة إلى زيادة كتلة البطين الأيسر ، يليها انخفاض في الارتخاء الأول ، ثم وظيفة الضخ الكلية للقلب. بالإضافة إلى ذلك ، يعزز الأنجيوتنسين 2 التعبير عن الجينات الفورية المبكرة أو الجينات الجنينية ، مثل jun B ، βgr-1 ، c-myc ، c-fos ، c-jun ، المسؤولة عن شدة تخليق البروتين داخل الخلايا. وعلى الرغم من أن دور تنشيط هذه الجينات ليس واضحًا تمامًا ، فإن العديد من الباحثين يربطون الزيادة في تعبيرهم بانتهاك سلسلة الإشارات داخل الخلايا وتفعيل نوع الأيض الجنيني.

لقد ثبت أن أنجيوتنسين 2 يمكن أن يلعب أيضًا دورًا رئيسيًا في عمليات إعادة تشكيل الشرايين ، وتكثيف الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يشارك أنجيوتنسين 2 في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وفشل القلب ، وتلف الأوعية الدموية بسبب تصلب الشرايين ، واعتلال الكلية السكري وغير السكري ، واعتلال الأوعية الدموية في مرض السكري ، وتسمم الحمل عند النساء الحوامل ، ومرض الزهايمر والعديد من الأمراض الأخرى.

تجدر الإشارة إلى أن التأثير الضار للأنجيوتنسين 2 على تطور أمراض القلب والأوعية الدموية مستقل عن تأثيره المضاد للأوعية. ومع ذلك ، فقد تم تأكيد تورط معظم الآليات الجزيئية والخلوية لاضطراب طيف التوحد في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية في الدراسات التجريبية ، أو في المختبر. في هذا الصدد ، لم يتم بعد تحديد الأهمية السريرية والإنذارية للعديد منها.

وبالتالي ، يبدو أن أنجيوتنسين 2 هو الرابط المركزي في سلسلة معقدة من تنشيط RAS التي لها تأثير سلبي على الخصائص الهيكلية والوظيفية لنظام القلب والأوعية الدموية. في الوقت نفسه ، يعد إفراز الرينين الخطوة الأولى والأكثر أهمية في زيادة تخليق الأنجيوتنسين 1 والأنجيوتنسين 2 ومنتجات أخرى من سلسلة RAS ككل. علاوة على ذلك ، فإن تنفيذ جميع التأثيرات اللاحقة لـ RAS يتم تعديله من خلال تأثير الرينين على مستقبلات معينة. هذا الأخير ليس فقط في نسيج الكلى المسراق ، كما افترض سابقًا ، ولكن أيضًا في البطانة الباطنية للشرايين ، بما في ذلك الكلى والشريان التاجي. الرينين لديه قابلية عالية لتكوين رابطة معينة مع مستقبلاته الخاصة. يؤدي ارتباط الرينين بالمستقبل إلى سلسلة من العمليات داخل الخلايا تؤدي إلى زيادة إنتاج الأنجيوتنسين 2. وتجدر الإشارة إلى أن النوع الموصوف من المستقبلات لديه القدرة على ربط prorenin بالتنفيذ اللاحق لعمليات تنشيط تخليق الأنجيوتنسين II. ثبت الآن أن البرورينين هو مؤشر قوي لحدوث مضاعفات الأوعية الدموية الدقيقة في داء السكري ، على الرغم من أن الآلية الكامنة وراء هذه العملية ليست مفهومة تمامًا. في هذا الصدد ، يعتبر تقييد نشاط مكونات RAS وسيلة فعالة للتدخل الدوائي في تطور أمراض القلب والأوعية الدموية.

تجدر الإشارة إلى أنه في السنوات الأخيرة ، تم إجراء التحكم الدوائي في نشاط RAS في اتجاه الحد من إنتاج الأنجيوتنسين II بسبب تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحصار مستقبلات الأنجيوتنسين II والألدوستيرون ، وأيضًا بسبب الحد من إفراز الرينين ، خاصة من خلال استخدام حاصرات بيتا. في الوقت نفسه ، أظهرت العديد من الدراسات أن التخفيض الكافي في نشاط RAS يتم افتراضه بدلاً من تحقيقه بالفعل. لقد ثبت أن استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACEIs) أو مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARAs) غالبًا ما يرتبط بتنشيط المسارات البديلة لتنشيط RAS. وبالتالي ، بالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يرتبط هذا بزيادة نشاط الكيمازات في الأنسجة والبروتياز ، وكذلك إفراز الرينين والألدوستيرون ، وبالنسبة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، مع زيادة في تخليق الأنجيوتنسين 2 والألدوستيرون دون زيادة مقابلة. في بركة البراديكينين الذاتية. بالمعنى السريري ، تتجلى هذه الظاهرة في ما يسمى بظاهرة الهروب للتأثيرات الخافضة للضغط والوقاية العضوية لحاصرات RAS أثناء استخدامها على المدى الطويل. تشمل محاولات التغلب على هذه الظاهرة استخدام تركيبات "مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + ARA" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مانع بيتا" ، "مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون (إبليرينون)". يعتبر ظهور مثبطات الرينين المباشرة (RIRs) ، التي تقلل من إفراز الأخير وتحد من شدة إنتاج الأنجيوتنسين 2 ، طريقة ممكنة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAS والتغلب على ظاهرة الهروب.

Cyrenes هي فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط

تم تصنيع أول PIRs (enalkiren ، remicren ، zankiren) في منتصف السبعينيات من القرن الماضي ، وأصبحت النتائج السريرية المتعلقة باستخدامها في متطوعين أصحاء ومرضى ارتفاع ضغط الدم متاحة منذ أواخر الثمانينيات. في الوقت نفسه ، واجه الباحثون عددًا من الصعوبات ، ترتبط بشكل أساسي بالتوافر الحيوي المنخفض للغاية لـ PIR في الجهاز الهضمي (أقل من 2) ، وعمر نصف قصير ، وانخفاض استقرار المكونات في شكل أقراص ، مما حد بشكل كبير من الإمكانات العلاجية المحتملة للقراصنة بشكل عام. في هذا الصدد ، لفترة طويلة ، لم يتم اعتبار السايرين فئة واعدة من الأدوية الخافضة للضغط ، خاصة وأن التسعينيات من القرن الماضي كانت ذروة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ونهاية الألفية - ARA. جاء النجاح الأول للكيرينات فقط بعد تخليق CGP 60536 ، وهو مثبط الرينين منخفض الوزن الجزيئي غير الببتيد والمناسب للإعطاء عن طريق الفم ، ويسمى أليسكيرين. حتى الآن ، اجتاز الدواء جميع مراحل التجارب السريرية ومنذ أبريل 2007 موصى به لعلاج ارتفاع ضغط الدم في الولايات المتحدة الأمريكية ودول الاتحاد الأوروبي.

التأثيرات الدوائية والديناميكية الدوائية لأليسكرين

يتمتع Aliskiren بخصائص فيزيائية كيميائية مواتية ، بما في ذلك قابلية الذوبان العالية (> 350 مجم / مل عند درجة الحموضة = 7.4) والماء ، مما يحسن بشكل كبير من التوافر البيولوجي للدواء. في ظل الظروف التجريبية ، وجد أنه بعد تناول الجرعة الأولى ، يتم الوصول إلى ذروة تركيز البلازما بعد 1-2 ساعة ، والتوافر البيولوجي في حدود 16.3٪ ، ونصف العمر 2.3 ساعة. في المتطوعين الأصحاء ، تم تقييم خصائص الحرائك الدوائية للعقار في نطاق الجرعة من 40 إلى 1800 ملغ / يوم. . اتضح أن تركيز أليسكيرين في البلازما يزداد تدريجياً بعد تناول جرعات متفاوتة من 40-640 مجم / يوم ، تصل إلى أقصى حد بعد 3-6 ساعات ، ويبلغ متوسط ​​عمر النصف 23.7 ساعة. علاوة على ذلك ، لوحظ استقرار محتوى البلازما في أليسكيرين بعد 5-8 أيام من الإعطاء المستمر. بالإضافة إلى ذلك ، لاحظ الباحثون قدرة الدواء على التراكم المعتدل عند استخدامه بجرعات عالية ، فضلاً عن وجود اعتماد مباشر على مستوى التوافر البيولوجي على تناول الطعام. وتجدر الإشارة إلى أن خصائص الحرائك الدوائية للأليسكيرين لا تعتمد على صيام نسبة السكر في الدم وتركيز الهيموجلوبين الغليكوزيلاتي في البلازما. بالإضافة إلى ذلك ، يحتوي الدواء على ملف حركي مشابه في ممثلي مختلف الأعراق والمجموعات العرقية. يرتبط Aliskiren بشكل معتدل ببروتينات البلازما ، ولا تعتمد شدة هذا التفاعل على تركيزه في البلازما. يتم التخلص من الدواء دون تغيير بشكل رئيسي مع الصفراء ، وإفراز البول أقل من 1 ٪. ميزات الدواء هي المنافسة المنخفضة مع الأدوية الأخرى للاتصال ببروتينات بلازما الدم وغياب الحاجة إلى التحلل على السيتوكرومات في نظام P450. ليس لـ Aliskiren في نطاق جرعة واسع تأثير مهم سريريًا على استقلاب الوارفارين ، لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب ، سيميتيدين وديجوكسين. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الدواء بجرعة يومية مقدارها 300 مجم عن طريق الفم لا يغير الصورة الحركية الدوائية للأدوية الأخرى الخافضة للضغط مثل راميبريل (10 مجم / يوم) ، أملوديبين (10 مجم / يوم) ، فالسارتان (320 مجم / يوم) ، هيدروكلوروثيازيد. (25 ملغ / يوم). اليوم).

Aliskiren هو مثبط غير ببتيد انتقائي للغاية لتخليق الرينين ، وهو متفوق في هذا الصدد على الممثلين الآخرين لهذه الفئة. لا يمتلك الدواء تأثيرًا مثبطًا إضافيًا على ببتيدات الأسبارتات الأخرى ، مثل كاثيبسين D وبيبسين ، لا في التجارب ولا في الظروف السريرية. علاوة على ذلك ، يؤدي أليسكيرين إلى إعاقة كبيرة لإفراز الرينين حتى عند تناول جرعات منخفضة نسبيًا وبتوافر حيوي محدود.

أظهرت دراسات المرحلتين الأولى والثانية أن الدواء يعزز الحصار الفعال لـ RAS وخفض ضغط الدم الجهازي المعتمد على الجرعة. وهكذا ، عند متطوعين أصحاء ، عندما يؤخذ الدواء مرة واحدة ، مقارنة مع الدواء الوهمي ، يؤدي إلى انخفاض بنسبة 80٪ تقريبًا في التركيز الأولي لأنجيوتنسين 2 ، على الرغم من أن محتوى الرينين في البلازما يتناقص بأكثر من عشر مرات. ساهمت الزيادة في وقت المراقبة من يوم إلى ثمانية أيام مع الاستخدام المستمر لأليسكرين في الحفاظ على حصار RAS العميق بسبب تقليل تجمع أنجيوتنسين 2 البلازما بنسبة 75 ٪ من المستوى الأولي. بجرعة 160 مجم / يوم ، يكون لأليسكرين نفس التأثير المثبط على تركيز البلازما لأنجيوتنسين 2 ، كما يفعل مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل بجرعة 20 مجم / يوم. بالإضافة إلى ذلك ، بجرعة تزيد عن 80 ملغ / يوم ، يساهم الدواء في تراجع كبير في محتوى الألدوستيرون في البلازما (Nussberger et al. ، 2002).

في مجموعة من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، خلال أربعة أسابيع من العلاج ، أدى تناول أليسكيرين بجرعة 75 ملغ / يوم إلى انخفاض نشاط الرينين في البلازما بنسبة 34 ± 7٪ من المستوى الأولي ؛ بعد زيادة الجرعة إلى 150 ملغم / يوم ، ساهم الدواء في انخفاض في PAR بنسبة 27 ± 6 ٪ بنهاية الأسبوع الثامن من الاستخدام المستمر. وتجدر الإشارة إلى أن الانخفاض الكبير الأولي في نشاط الرينين في بلازما الدم يترافق مع زيادة تدريجية لا تصل إلى المستوى الأولي. من المهم ألا تكون هذه الظاهرة مصحوبة بفقدان التأثير الخافض للضغط للدواء. ومع ذلك ، فإن إمكانية إدراك ظاهرة "هروب" إفراز الرينين من تأثير أليسكيرين أدت إلى الحاجة إلى مواصلة البحث في اتجاه تقييم احتمالات فعالية الجمع بين PIR و ARA ، والتي هي أيضًا قادرة على تقليل نشاط الرينين في البلازما. وهكذا ، في دراسة تجريبية صغيرة كروس أوفر ، وجد أن أليسكرين بجرعة 300 ملغ / يوم يتفوق على فالسارتان بجرعة 160 ملغ / يوم فيما يتعلق بتقليل نشاط الرينين في البلازما. في الوقت نفسه ، كان الجمع بين أليسكيرين وفالسارتان بنصف جرعات يومية أفضل مقارنة بالاستخدام المعزول لكل دواء بسبب القدرة على منع نشاط RAS. أدى ذلك إلى انخفاض أعمق ليس فقط في PAR ، ولكن أيضًا في مستويات أنجيوتنسين 2 وأنجيوتنسين 2. خلص الباحثون إلى أن كلا العقارين لهما تأثير تآزري على نشاط RAS. تم الحصول على بيانات مماثلة بواسطة O'Brien et al. (2007) عند استخدام أليسكيرين (150 مجم / يوم) بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد أو راميبريل أو إربيسارتان في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. اتضح أن aliskiren ساهم في انخفاض كبير في PAR بنسبة 65 ٪ (ص< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

وبالتالي ، فإن Aliskiren قادر على تنفيذ حصار خطير إلى حد ما لـ RAS ، والذي يصاحبه التأثيرات السريرية المتوقعة في شكل انخفاض في توتر الأوعية الدموية وانخفاض ضغط الدم النظامي. ومع ذلك ، فإن الدواء لا يخلو من الصفات السلبية بشكل أساسي ، والتي ترتبط في المقام الأول بتنفيذ ظاهرة "الهروب" من PAR ، والتي تعتبر من حيث المبدأ نموذجية لجميع الأدوية التي تتوسط تأثيرها الدوائي من خلال الحصار المزمن لـ RAS. لقد ثبت أن المخاوف النظرية المتعلقة بانخفاض فعالية أليسكيرين بسبب استعادة إفراز الرينين أو وجود متلازمة الانسحاب بعد الرفض المفاجئ للعلاج لم يتم تأكيدها من خلال الملاحظات السريرية.

نتائج الدراسات السريرية الرئيسية حول استخدام أليسكيرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني

هدفت دراسات الفعالية السريرية للأليسكيرين إلى الحصول على دليل على وجود مزاياها من حيث القدرة الخافضة للضغط والقدرة على تحقيق تأثير مفيد على الأعضاء المستهدفة ، مقارنةً بالدواء الوهمي ، مع ممثلين آخرين للأدوية الخافضة للضغط ، بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARBs.

عند مقارنة الإمكانات العلاجية لـ aliskiren مع الممثلين الآخرين للأدوية الخافضة للضغط ، اتضح أن الدواء بجرعات متفاوتة 75 ، 150 ، 300 مجم في اليوم فعال مثل هيدروكلوروثيازيد بجرعات 6.25 ؛ 12.5 و 25 مجم يوميا. في الوقت نفسه ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، كان معدل تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم عند استخدام أليسكيرين بجرعة 75 مجم / يوم 51.9٪ ، وعند زيادة الجرعة اليومية إلى 300 مجم - 63.9 ٪. وفقًا لـ Sica et al. (2006) من أجل تحقيق السيطرة الكافية على حجم ارتفاع ضغط الدم لدى ما يقرب من 45 ٪ من المرضى الذين يعانون من ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​الذين تلقوا أليسكيرين بجرعة يومية من 150-300 مجم ، أصبح من الضروري وصف مدر للبول بالإضافة إلى ذلك. لقد ثبت أن أليسكيرين بجرعات متفاوتة (37.5 ، 75 ، 150 ، 300 مجم عن طريق الفم مرة واحدة) يُظهر القدرة على خفض ضغط الدم الجهازي اعتمادًا على الجرعة. في الوقت نفسه ، كانت شدة التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين في نطاق جرعة 75-300 مجم / يوم تعادل 100 مجم / يوم من اللوسارتان. وفقًا لـ Gradman et al. (2005) ، كانت جرعة aliskiren بجرعة 150 مجم / يوم مماثلة في الفعالية والأمان للإربيسارتان بنفس الجرعة. في دراسة عشوائية خاضعة للرقابة لمدة 8 أسابيع شملت 1123 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، تبين أن العلاج الأحادي من Aliskiren بجرعات تتراوح من 75 و 150 و 300 ملغ يوميًا فعال مثل العلاج الأحادي فالسارتان بجرعات 80 و 160 و 320 ملغ في اليوم. في الوقت نفسه ، فإن الاستخدام المشترك لـ aliskiren و valsartan له تأثير تآزري على درجة تقليل BP ويتجاوز فعالية كل مكون من مكونات هذه المجموعة في شكل علاج أحادي.

وير وآخرون. (2006) في التحليل التلوي لثمانية تجارب معشاة ذات شواهد (ن = 8570) وجد أنه بين المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، يؤدي العلاج الأحادي اليسكيرين (75-600 ملغ / يوم) إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم ، بغض النظر عن العمر وجنس المرضى.

بشكل عام ، تجدر الإشارة إلى أن aliskiren فعال في تقليل ضغط الدم على مدار 24 ساعة ، وكذلك الجرعات المكافئة من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، وقد يكون أكثر فعالية قليلاً من الجرعات المعتادة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. قد يكون الظرف الأخير ناتجًا عن عمر النصف الطويل لـ aliskiren ، والذي يتم من خلاله تحقيق التحكم الكافي في ضغط الدم في الصباح. من المحتمل أن يكون لهذه الحقيقة أهمية سريرية خطيرة في الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية الدماغية.

صفات أليسكيرين العضوية

لقد ثبت أن الحصار المزمن لـ RAS في المرضى الذين يعانون من AH يساهم في تحسين النتائج السريرية ليس فقط بسبب خفض ضغط الدم ، ولكن أيضًا ، ربما ، بسبب الحماية الفعالة للأعضاء. في الوقت نفسه ، تتم مناقشة مساهمة الخصائص الجوهرية للأدوية الخافضة للضغط في تقليل القيمة العالمية لمخاطر القلب والأوعية الدموية على نطاق واسع. يُعتقد أن تنفيذ التحكم في قيمة ضغط الدم هو المحدد الرئيسي في تنفيذ التأثيرات الواقية للأعضاء للعلاج الخافض للضغط. ومع ذلك ، فإن PIRs لديها القدرة على أن يكون لها آثار مفيدة على الأعضاء المستهدفة والنتائج السريرية. من المفترض أن أليسكيرين قد يكون له تأثير وقائي للأعضاء من خلال تثبيط مستقبلات الرينين المحددة الموجودة في النسيج المسراق للكلى ، في البطانة الباطنية للشرايين الكلوية والتاجية. بالإضافة إلى ذلك ، هناك دليل على وجود تأثير مفيد لأليسكرين على نشاط RAS الكلوي المحلي.

أثبتت التجربة قدرة أليسكيرين على إحداث توسع الأوعية في الشرايين الكلوية وزيادة إدرار البول الدقيق ، مما يؤدي إلى عكس البول الزلالي ، ويساهم أيضًا في الحد من تضخم LV. في الوقت نفسه ، كانت الصفات الواقية للقلب والليسكرين مماثلة لتلك الموجودة في فالسارتان.

في الدراسات السريرية ، أظهر aliskiren تأثيرًا إيجابيًا على الحد من الزلال ، ومنع انخفاض معدل الترشيح الكبيبي وزيادة الكرياتينين في البلازما. علاوة على ذلك ، لم يكن النشاط الكلوي للدواء أدنى من ARA losartan. بالإضافة إلى ذلك ، فإن Aliskiren قادر على تقليل شدة التنشيط المؤيد للالتهابات والنشاط العصبي ليس فقط في التجربة ، ولكن أيضًا في البيئة السريرية. تم عرض إمكانية عكس تضخم LV مع إعطاء أليسكيرين على المدى الطويل وتعزيز هذا التأثير مع إضافة اللوسارتان.

تحمل وسلامة أليسكيرين في العلاج الأحادي والإعطاء المركب

أظهر Aliskiren أمانًا عاليًا في كل من المتطوعين الأصحاء خلال تجارب المرحلة الأولى وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كان تواتر الآثار الجانبية غير المرغوب فيها أو ردود الفعل السلبية التي دفعت المرضى إلى رفض مواصلة الدراسة مشابهًا لتلك الموجودة في مجموعات الدواء الوهمي. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي التعب والصداع والدوخة والإسهال. وتجدر الإشارة إلى أن حدوث الآثار الجانبية يعتمد على جرعة الدواء. من المهم ألا يؤثر أليسكرين على استقلاب البراديكينين الداخلي والمادة P ، لذلك لا يؤدي الدواء إلى ظهور أعراض السعال والوذمة الوعائية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بشكل عام ، فإن تحمل aliskiren يمكن مقارنته بتحمل ARA والعلاج الوهمي.

Aliskiren ليس فقط جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي ، ولكن لديه أيضًا ملف تعريف حركي دوائي مستقل عن شدة القصور الكبدي. هناك بيانات عن سلامة أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي ، وداء السكري ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي وفشل القلب ، وكذلك في الفئات العمرية الأكبر سنا. ومع ذلك ، هناك خطر محتمل من حدوث تدهور في وظائف الكلى على خلفية استخدام أليسكيرين في العلاج الأحادي أو عند دمجه مع ARA في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي ، وأثناء التخدير بالحقن ، وكذلك في مجموعة من الأفراد الذين يتلقون كوكس -2 مثبطات.

في الختام ، تجدر الإشارة إلى أن فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط تستحق الاهتمام بالتأكيد. ومع ذلك ، فإن الفعالية السريرية لـ PIR و aliskiren على وجه الخصوص تتطلب مزيدًا من البحث لزيادة كمية الأدلة المتعلقة بالآثار المفيدة المحتملة على الأعضاء المستهدفة. كمية البيانات الحالية المتعلقة بآفاق استخدام PIR في علاج ليس فقط ارتفاع ضغط الدم ، ولكن أيضًا HF وداء السكري ، محدودة حاليًا. ومع ذلك ، فإن الأمان العالي ، والتحمل الجيد ، والمظهر العلاجي المناسب ، وإمكانية الدمج الواسع مع العديد من الأدوية تسمح لنا أن نأمل في أن تأخذ PIRs مكانها الصحيح بين الأدوية الخافضة للضغط.

فهرس

1. Anderson P.W.، Do Y.S.، Hsueh W.A. يسبب أنجيوتنسين 2 تضخم الخلايا المسراق // ارتفاع ضغط الدم. 1993 ؛ 21: 29-35.

2. Aoki H. ، Izumo S. ، Sadoshima J. Angiotensin II ينشط RhoA في الخلايا العضلية القلبية: دور حاسم لـ RhoA في تشكيل بريموفيبريل الناجم عن الأنجيوتنسين II // Circ Res. 1998 ؛ 82: 666-676.

3. عزيزي م ، مينارد ج ، بيسري إيه وآخرون. عرض دوائي للتأثيرات التآزرية لمزيج من مثبط الرينين أليسكيرين ومضاد مستقبلات AT1 فالسارتان على انقطاع التغذية الراجعة للأنجيوتنسين II-رينين // J. Am. soc. نفرول. 2004 ؛ 15: 3126-33.

4. عزيزي م ، ويب ر. Nussberger J. et al. تثبيط الرينين مع أليسكيرين: أين نحن الآن وإلى أين نحن ذاهبون؟ // J. Hypertens. 2006 ؛ 24: 243-256.

5. Baker K.M. ، Aceto J.F. تحفيز أنجيوتنسين 2 لتخليق البروتين ونمو الخلايا في خلايا قلب الفرخ // Am. J. فيزيو. 1990 ؛ 259: H610-H618.

6. Bauer J.H.، Reams G.P. مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1: فئة جديدة من الأدوية الخافضة للضغط // القوس. المتدرب. ميد. 1995 ؛ 155: 1361-1368.

7. Berk BC، Corson M.A. أنجيوتنسين 2 تحويل إشارة في الأوعية الدموية الملساء: دور كينازات التيروزين // سير. الدقة. 1997 ؛ 80: 607-616.

8. Border W.A.، Noble N.A. تفاعلات تحويل عامل النمو بيتا وأنجيوتنسين الثاني في التليف الكلوي // - ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 31: 181-188.

9. Border WA، Ruoslahti E. تحويل عامل النمو في المرض: الجانب المظلم لإصلاح الأنسجة // J. Clin. يستثمر. 1992 ؛ 90: 1-7.

10 براون إم جيه. Aliskiren // الدورة الدموية. 2008 ؛ 118 (7): 773-784.

11. Brunner H.R.، Gavras H.، Laragh J.H. وآخرون. ارتفاع ضغط الدم عند الرجل. تعرض مكونات الرينين والصوديوم باستخدام حصار الأنجيوتنسين 2 // سير. الدقة. 1974 ؛ 24 (ملحق I): I35-I43.

12. Casas J.P. ، Chua W. ، Loukogeorgakis S. et al. تأثير مثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين والأدوية الأخرى الخافضة للضغط على نتائج الكلى: المراجعة المنهجية والتحليل التلوي // لانسيت. 2005 ؛ 366: 2026-2033.

13. Dahlof B.، Devereux R.B.، Kjeldsen S.E. وآخرون. المراضة القلبية الوعائية والوفيات في تدخل Losartan لخفض نقطة النهاية في دراسة ارتفاع ضغط الدم (LIFE): تجربة عشوائية ضد أتينولول // لانسيت. 2002 ؛ 359: 995-1003.

14. Dahlof B.، Sever PS، Poulter N.R. وآخرون. الوقاية من أحداث القلب والأوعية الدموية باستخدام نظام خافض للضغط من أملوديبين إضافة بيريندوبريل كما هو مطلوب مقابل إضافة أتينولول كما هو مطلوب ، في تجربة نتائج القلب الأنجلو إسكندنافية - ذراع خفض ضغط الدم (ASCOT BPLA): تجربة عشوائية محكومة متعددة المراكز // لانسيت. 2005 ؛ 366: 895-906.

16. دي جاسبارو م ، كمون F. ، نوسبيرجر جيه وآخرون. الفحوصات الدوائية لمثبط الرينين الجديد في متطوعين عاديين غير مقيد بالصوديوم // Br. جى كلين. فارماكول. 1989 ؛ 27: 587-596.

17. ديتريش هـ. ، كيمب سي ، فيدياناتان إس وآخرون. Aliskiren ، الأول في فئة جديدة من مثبطات الرينين الفعالة عن طريق الفم ، ليس له تفاعلات دوائية مهمة سريريًا مع الديجوكسين في متطوعين أصحاء // كلين. فارماكول. هناك. 2006 ؛ 79: 111-124.

18. ديترل دبليو ، كورينن س ، مان ج. تأثير مثبط الرينين الفموي أليسكرين على الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية لجرعة واحدة من الوارفارين في موضوعات صحية // Br. جى كلين. فارماكول. 2004 ؛ 58: 433-436.

19. ديترل دبليو ، كورينن س ، فيدياناثان س وآخرون. التفاعلات الدوائية لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين مع لوفاستاتين ، أتينولول ، سيليكوكسيب وسيميتيدين // Int. جى كلين. فارماكول. هناك. 2005 ؛ 43: 527-535.

20. Dostal D.E. ، Booz GW ، Baker K.M. مسارات إشارات الأنجيوتنسين 2 في الخلايا الليفية القلبية: الآليات التقليدية مقابل الآليات الجديدة في التوسط في نمو ووظيفة القلب // مول. زنزانة. بيوتشيم. 1996 ؛ 157: 15-21.

21. Duff J.L.، Berk BC، Corson M.A. يحفز أنجيوتنسين 2 كينازات البروتين المنشط بالميتوجين pp44 و pp42 في خلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر للجرذان // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 1992 ؛ 188: 257-264.

22. Everett A.D.، Tufro-McReddie A.، Fisher A.، Gomez R.A. ينظم مستقبل الأنجيوتنسين تضخم القلب وتحويل تعبير بيتا 1 لعامل النمو // ارتفاع ضغط الدم. 1994 ؛ 23: 587-592.

23. Fisher N.D.L.، Hollenberg N.K. تثبيط الرينين: ما هي الإمكانيات العلاجية؟ // J. Am. soc. نفرول. 2005 ؛ 16: 592-529.

24. فلاتر دكتوراه في الطب ، يوسف س ، كوبر ل. وآخرون. علاج مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على المدى الطويل في المرضى الذين يعانون من قصور القلب أو ضعف البطين الأيسر: نظرة عامة منهجية للبيانات من المرضى الفرديين. مجموعة تعاونية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين // لانسيت. 2000 ؛ 355: 1575-1581.

25. فوكاميزو أ. ، سوجيمورا ك. ، تاكيموتو إي وآخرون. يوضح نظام الكيمريك رينين-أنجيوتنسين الزيادة المستمرة في ضغط الدم لدى الفئران المعدلة وراثيًا التي تحمل جينات الرينين البشرية وجينات أنجيوتنسين البشرية // J. Biol. تشيم. 1993 ؛ 268: 11617-11621.

26. جانتين د. ، واجنر ج. ، زيه ك. وآخرون. خصوصية الأنواع من حركية الرينين في الفئران المعدلة وراثيا التي تؤوي الرينين البشري وجينات مولد الأنجيوتنسين // بروك. نات. أكاد. علوم الولايات المتحدة الأمريكية. 1992 ؛ 89: 7806-7810.

27. Geisterfer A.A.، Peach M.J.، Owens G.K. يحث أنجيوتنسين 2 على تضخم ، وليس تضخم ، لخلايا العضلات الملساء الشريان الأبهر الجرذان المستزرعة // سير. الدقة. 1988 ؛ 62: 749-756.

28. Gradman A.H. ، Kad R.Renin تثبيط في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (5): 519-528.

29. غرادمان إيه إتش ، شميدر ري ، لينس آر. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد والفعال عن طريق الفم ، يوفر فعالية خافضة للضغط وتحمل يشبه الدواء الوهمي على غرار حاصرات مستقبلات AT1 في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. 2005 ؛ 111: 1012-1018.

30. Gross F. ، Lazar J. ، Orth H. تثبيط تفاعل الرينين الأنجيوتنسين بواسطة البيبستاتين // العلوم. 1971 ؛ 175: 656.

31. هيرون ج. ، ميتشل ج. ، أوه ب. وآخرون. لا يرتبط مثبط الرينين الجديد أليسكيرين بتأثيرات الارتداد على ضغط الدم أو نشاط الرينين في البلازما بعد الانسحاب من العلاج // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A93.

32. Hollenberg N.K.، Fisher N.D.، Price D.A. مسارات الجيل الثاني من الأنجيوتنسين في الأنسجة البشرية السليمة: دليل من الانقطاع الدوائي المقارن لنظام الرينين // ارتفاع ضغط الدم. 1998 ؛ 32: 387-392.

33. Jordan J.، Engeli S.، Boye S.W.، Le Breton S.، Keefe D.L. تثبيط الرينين المباشر مع اليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 49 (5): 1047-1055.

34. جوليوس س. ، كيلسن س. إي ، ويبر م وآخرون. لمجموعة الإصدار التجريبي VALUE. النتائج في مرضى ارتفاع ضغط الدم المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية الذين عولجوا بأنظمة تعتمد على فالسارتان أو أملوديبين: تجربة VALUE العشوائية // لانسيت. 2004 ؛ 363: 2022-31.

35. Kario K. ، Pickering T.G. ، Umeda Y. et al. ارتفاع ضغط الدم الصباحي كمؤشر على مرض الأوعية الدموية الدماغية الصامت والسريري في ارتفاع ضغط الدم المسنين. دراسة مستقبلية // الدورة الدموية. 2003 ؛ 107: 1401-1406.

36. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. 2000 ؛ 52: 11-34.

37 ـ كلينبلوزيم C.H. ويبر سي ، فاهرنر إي وآخرون. الديناميكا الدموية والتأثيرات الكيميائية الحيوية والحرائك الدوائية لمثبط الرينين remikiren في الأشخاص الأصحاء // Clin. فارماكول. هناك. 1993 ؛ 53: 585-592.

38. كوبوري هـ ، نانجاكو إم ، نافار إل جي ، نيشياما أ. نظام الرينين-أنجيوتنسين الداخلي: من علم وظائف الأعضاء إلى علم الأحياء المرضي لارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى // فارماكول. القس. 2007 ؛ 59 (3): 251،287.

39. مضادات مستقبلات McMurray J. AT1 - خارج التحكم في ضغط الدم: مكان محتمل في علاج قصور القلب // القلب. 2000 ؛ 84: أنا. i42-i45.

40 مينارد جيه ، بوجر آر إس ، مويس دي إم. وآخرون. التأثيرات المعتمدة على الجرعة لمثبط الرينين zankiren HCI بعد جرعة فموية واحدة في موضوعات معتدلة ضغط الصوديوم المستنفدة للصوديوم // الدورة الدموية. 1995 ؛ 91: 330-338.

41. Morsing P.، Adler G.، Brandt-Eliasson U. et al. الاختلافات الميكانيكية بين مختلف حاصرات مستقبلات AT1 في الأوعية المعزولة ذات المنشأ المختلف // ارتفاع ضغط الدم. 1999 ؛ 33: 1406-1413.

42. مولر D.N.، Luft F.C. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في ارتفاع ضغط الدم وتلف الأعضاء المستهدفة // كلين. جيه. soc. نفرول. 2006 ؛ 1: 221-228.

43. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. الدور المحوري لمستقبلات الرينين / البرورينين في إنتاج الأنجيوتنسين 2 والاستجابات الخلوية لـ rennin // J. Clin. يستثمر. 2002 ؛ 109: 1417-27.

44. نجوين جي ، ديلارو إف ، بيركل سي وآخرون. يزيد ارتباط مستقبلات الرينين المحددة على خلايا ميسانجيل البشرية في المزرعة مثبط منشط البلازمينوجين -1 المستضد // الكلى Int. 1996 ؛ 50: 1897-1903.

45. Nussberger J. ، Wuerzner G. ، Jensen C. et al. قمع أنجيوتنسين 2 في البشر عن طريق مثبط الرينين النشط عن طريق الفم أليسكيرين (SPP100). مقارنة مع إنالابريل // ارتفاع ضغط الدم. 2002 ؛ 39: E1-8.

46. ​​O’Brien E. Aliskiren: الرينين inhi-bitor يقدم نهجًا جديدًا لعلاج ارتفاع ضغط الدم // Expert Opin. التحقيق. المخدرات. 2006 ؛ 15: 1269-1277.

47. O'Brien E. ، Barton J. ، Nussberger J. et al. يقلل Aliskiren من ضغط الدم ويثبط نشاط الرينين في البلازما بالاشتراك مع مدر للبول الثيازيد أو مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين // ارتفاع ضغط الدم. 2007 ؛ 4 (9): 276-284.

48. بيلز ب ، شاجدارسورين إي ، ويلنر إم وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين البشري ، يخفف من تلف القلب والكلى في الجرذان المزدوجة المعدلة وراثيا // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 46: 569-76.

49. Pool J.L.، Schmieder R.E.، Azi-zi M. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفعال عن طريق الفم ، فعالية خافضة للضغط بمفرده وبالاقتران مع فالسارتان // Am. J. Hypertens. 2007 ؛ 20: 11-20.

50. Rongen GA، Lenders JW، Smits P.، Thien T. الحرائك الدوائية السريرية وفعالية مثبطات الرينين // Clin. حركية الدواء. 1995 ؛ 29: 6-14.

51. Ruggenenti P.، Perna A.، Gherardi G. et al. الخصائص الواقية للكلية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في حالات اعتلال الكلية غير السكري مع بروتينية غير كلوية // لانسيت. 1999 ؛ 354: 359-364.

52. Schunkert H.، Sadoshima J.، Cornelius T.، Kagaya Y.، Weinberg E.O.، Izumo S.، Riegger G.، Lorell B.H. استجابات النمو التي يسببها الأنجيوتنسين II في قلوب الفئران البالغة المعزولة: دليل على التحريض المستقل عن الحمل لتخليق البروتين القلبي بواسطة أنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1995 ؛ 76: 489-497.

53. شوارتز K. ، Chassagne C. ، Boheler K.R. البيولوجيا الجزيئية لفشل القلب // J. Am. كول. كارديول. 1993 ؛ 22: 30 أ - 33 أ.

54. Segall L.، Covic A.، Goldsmith D.J.A. مثبطات الرينين المباشرة: فجر حقبة جديدة أم مجرد اختلاف في موضوع ما؟ // نفرول. يتصل. زرع اعضاء. 2007 ؛ 22 (9): 2435-2439.

55. سيكا د ، غرادمان أ ، ليدربال O. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، جيد التحمل وله تأثيرات خفض ضغط الدم بمفرده أو بالاشتراك مع HCTZ أثناء العلاج طويل الأمد (52 أسبوعًا) لارتفاع ضغط الدم // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 121.

56. Simon G. ، Altman S. Subpressor أنجيوتنسين الثاني هو عامل نمو ثنائي الوظيفة لعضلة الأوعية الدموية في الفئران // J. ارتفاع ضغط الدم. 1992 ؛ 10: 1165-1171.

57. Skeggs L.T.، Kahn J.R.، Lentz K.E. وآخرون. تحضير وتنقية وتسلسل الأحماض الأمينية لركيزة الرينين متعددة الببتيد // J. Exp. ميد. 1957 ؛ 106: 439-53.

58. Solomon S.، Appelbaum E.، Manning W.J. وآخرون. تأثير مثبط الرينين المباشر أليسكرين ، إما بمفرده أو بالاشتراك مع اللوسارتان ، مقارنة باللوسارتان ، على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر: تجربة Aliskiren Left ventricular Assessment of Hypertrophy (ALLAY). العرض التقديمي المتأخر في الجلسة العلمية 57 للكلية الأمريكية لأمراض القلب ، 2008.

59. Staessen J.A.، Li Y.، Richart T. مثبطات الرينين عن طريق الفم // لانسيت. 2006 ؛ 368: 1449-56.

60. Staessen J.A.، Li Y.، Thijs L.، Wang J.G. خفض ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحديث يشمل تجارب الوقاية الثانوية 2003-2004 // Hypertens. الدقة. 2005 ؛ 28: 385-407.

61. ستانتون أ. القدرة العلاجية لتثبيط الرينين في إدارة اضطرابات القلب والأوعية الدموية // صباحا. J. كارديوفاسك. المخدرات. 2003 ؛ 3: 389-94.

62. ستانتون أ ، جنسن سي ، نوسبيرجر ج وآخرون. خفض ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم الأساسي باستخدام مثبط الرينين الفموي ، أليسكيرين // ارتفاع ضغط الدم. 2003 ؛ 42: 1137-1143.

63. Tan L.B.، Jalil J.E.، Pick R.، Janicki J.S.، Weber K.T. نخر عضلة القلب الناجم عن الأنجيوتنسين II // سير. الدقة. 1991 ؛ 69: 1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M. و Wong P. القس. 1993 ؛ 45: 205-251.

65. Turnbull F. آثار نظم مختلفة لخفض ضغط الدم على أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية: نتائج النظرات العامة المصممة مستقبلا للتجارب العشوائية // لانسيت. 2003 ؛ 362: 1527 - 35.

66. Tuttle K.R. هل يمكن أن يكون تثبيط الرينين الخطوة التالية إلى الأمام في علاج مرض الكلى السكري؟ // Nature Clinical Practice طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي ، تم النشر على الإنترنت: 7 أكتوبر 2008 | دوى: 10.1038 / ncpendmet0983

67. أنغر T. تثبيط رينين أنجيوتنسين في الدماغ: الآثار العلاجية المحتملة // ضغط الدم. 2001 ؛ 10:12 - 16.

68. Vaidyanathan S.، Reynolds C.، Yeh C.-M.، Bizot M.-N.، Dieterich H.A.، Howard D.، Dole W.P. الحرائك الدوائية والسلامة والتحمل لمثبط الرينين المباشر الفموي الجديد Aliskiren في موضوعات صحية للمسنين // J. Clin. فارماكول. 2007 ؛ 47 (4): 453-460.

69. Vaidyanathan S. ، Jermany J. ، Yeh C. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يعرض الحرائك الدوائية وديناميكيات الدواء في الموضوعات اليابانية والقوقازية // Br. جى كلين. فارماكول. 2007 ؛ 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S. ، Valencia J. ، Kemp C. et al. نقص التفاعلات الدوائية للأليسكيرين ، مثبط الرينين المباشر الجديد لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، مع خافضات ضغط الدم أملوديبين ، فالسارتان ، هيدروكلوروثيازيد (HCTZ) وراميبريل في متطوعين أصحاء // Int. جى كلين. الممارسة. 2006 ؛ 60: 1343-1356.

71. Vaidyanathan S.، Warren V.، Yeh C. et al. الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي // كلين. فارماكول. 2007 ؛ 47 (2): 192-200.

72. Villamil A. ، Chrysant S. ، Calhoun D. et al. يوفر مثبط الرينين الجديد -aliskiren تحكمًا فعالًا في ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم عند استخدامه بمفرده أو بالاشتراك مع هيدروكلوروثيازيد // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. 2006 ؛ 8 (ملحق أ): A100.

73. Wang J.G.، Staessen JA، Franklin S.S. وآخرون. خفض ضغط الدم الانقباضي والانبساطي كمحددات لنتائج القلب والأوعية الدموية // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 907-913.

74. Watanabe T.، Barker T.A.، Berk B.C. أنجيوتنسين 2 والبطانة: إشارات وتأثيرات متنوعة // ارتفاع ضغط الدم. 2005 ؛ 45: 163-9.

75. Weber K.T. إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية في فشل القلب: دور الجيل الثاني من أنجيوتنسين دي نوفو // الدورة الدموية. 1997 ؛ 96: 4065-4082.

76. وير م ، بوش سي ، زهانج جيه ​​وآخرون. الفعالية الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي أليسكرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تحليل مجمّع // Eur. القلب ياء 2006 ؛ 27 (ملحق الملخص): 299.

77. وليامز ب. العام في ارتفاع ضغط الدم // J. Am. كول. كارديول. 2008 ؛ 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M. ، Maibaum J. ، Rahuel J. et al. تصميم مبني على هيكل أليسكيرين ، مثبط رينين جديد فعال شفويا // Biochem. بيوفيز. الدقة. البلدية. 2003 ؛ 308: 698-705.

79. Wood J.M.، Schnell CR، Cumin F. et al. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد الفعال عن طريق الفم ، يخفض ضغط الدم في قرد القرد (marmosets) والفئران التي تعاني من ارتفاع ضغط الدم تلقائيًا // J. Hypertens. 2005 ؛ 23: 417-426.

80. Yamada T.، Horiuchi M.، Dzau V.J. يتوسط مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 2 موت الخلايا المبرمج // Proc. نات. أكاد. Science USA؛ 1996 ؛ 93: 156-160.

81. Zhao C.، Vaidyanathan S.، Yeh C.M. وآخرون. يعرض Aliskiren حركية دوائية مماثلة في المتطوعين الأصحاء والمرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 // Clin. حركية الدواء. 2006 ؛ 45: 1125 - 34.

82. Zou Y.، Komuro I.، Yamazaki T.، Kudoh S.، Aikawa R.، Zhu W.، Shiojima I.، Hiroi Y.، Tobe K.، Kadowaki T.، Yazaki Y. مسارات نقل الإشارة المستحثة II: الأدوار الحاسمة للوحدة الفرعية G-beta-gamma ، وعائلة Src ، و Ras في الخلايا الليفية القلبية // Circ. الدقة. 1998 ؛ 82: 337-345.

المسببات المرضية لقصور الغدة الدرقية في الشباب // القوس. ديس. طفل. -2000. - المجلد. 83. - ص 207-210.

41. Kadenbach B. ، Muller-Hocker J. طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا وموت الإنسان // Naturwissenschaften. - 1990. - لا. 5. - ص 221 - 225.

42. Murray C.J.L.، Lopez A.D. الإسقاطات البديلة للوفيات والعجز حسب السبب 1990-2002: دراسة العبء العالمي للمرض // لانسيت. - 1997. - المجلد. 349. - ص 1498-1504.

43. Neill J.D.، Bonos D.J. علاقة البيولوجيا الجزيئية بعلم وظائف الأعضاء التكاملي // أخبار في فيزيول. الخيال. - 2003. - المجلد. 8. - ص 233 - 235.

44 ـ ريفن ج. دور المقاومة في مرض الإنسان // مرض السكري. -1988. - المجلد. 37. - ص 1595-1607.

45. ريسنيك إتش إي ، جونز ك ، روتولو جي وآخرون. مقاومة الأنسولين ، متلازمة التمثيل الغذائي ، وخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية لدى الهنود الأمريكيين غير المصابين بمرض السكر // دراسة القلب القوية. رعاية مرضى السكري. - 2003. - المجلد. 26. - ص 861-867.

46. ​​Sauvaget C.، Jagger C.، Arthur A.J. متوسط ​​العمر المتوقع النشط والمعرفي الخالي من الضعف: نتائج من Melton Mowbray 75-health cheks // Age Aging. - 2001 ، نوفمبر. -Vol. 30 (6). - ص 509-515.

47 توتار إي ، كاباديا إس ، زيادة ك.م وآخرون. يبدأ مرض القلب في سن مبكرة // صباحا. مساعد القلب. اجتماع. - 1999 ، نوفمبر. 9. - أبستر. # 2760. - ص 1234-1241.

48. تباين واتجاهات الإصابة بسكري الأطفال في أوروبا. مجموعة دراسة EURODIAB ACE // لانسيت. - 2000. - المجلد. 355 (9207). - ص 873-876.

49. والاس T.M.، Levy JC، Matthews D.R. استخدام وإساءة استخدام النمذجة المنزلية // رعاية مرضى السكري. - 2004. - المجلد. 27. - لا. 6. - ر 14871495.

تلقى 10.03.2014

فاسيليف الكسندر بتروفيتش ، د. عسل. Sci. ، كبير الباحثين ، قسم ارتفاع ضغط الدم الشرياني وعدم كفاية الشريان التاجي ، القسم العلمي لأمراض القلب السريرية ، فرع مؤسسة الميزانية الفيدرالية الحكومية "معهد أبحاث أمراض القلب" التابع لفرع سيبيريا التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية "مركز تيومين لأمراض القلب".

العنوان: 625026 ، تيومين ، ش. Melnikaite ، 111. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي] Streltsova Nina Nikolaevna ، باحثة ، قسم ارتفاع ضغط الدم الشرياني والقصور التاجي ، القسم العلمي لأمراض القلب السريرية ، فرع مؤسسة الميزانية الفيدرالية الحكومية "معهد أبحاث أمراض القلب" التابع لفرع سيبيريا التابع للأكاديمية الروسية للعلوم الطبية "مركز تيومين لأمراض القلب". العنوان: 625026 ، تيومين ، ش. Melnikaite ، 111. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

UDC 616-08-035 + 616-08-031.81

بشأن إمكانيات تطبيق مُثبط رينين المباشر أليسكرين لعلاج الأمراض الخطيرة اجتماعيًا

أ. كولباكوفا

FSBI "معهد التصميم والتكنولوجيا لهندسة الكمبيوتر" SB RAS ، نوفوسيبيرسك

البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

احتمالات استخدام مثبط رينين المباشر أليسكرين لعلاج الأمراض الخطيرة اجتماعيًا

معهد التصميم التكنولوجي للتقنيات الرقمية SB RAS ، نوفوسيبيرسك

تحلل المراجعة نتائج التجارب المعشاة لفعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين في علاج مرضى ارتفاع ضغط الدم الشرياني مع السمنة والسكري وانقطاع الطمث وتلف الكلى ؛ أمراض الكلى المزمنة ومتلازمة التمثيل الغذائي. لقد ثبت أن أليسكرين ليس له تأثيرات خافضة للضغط فحسب ، بل له أيضًا تأثيرات على القلب والكلى ، والتي يمكن أن توسع من مؤشرات استخدامه.

الكلمات المفتاحية: مثبط الرينين المباشر ، فعالية وسلامة العلاج ، التأثير العضوي.

تحلل هذه المراجعة نتائج الدراسات العشوائية لفعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين في علاج المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني المرتبط بالسمنة والسكري وانقطاع الطمث والفشل الكلوي وأمراض الكلى المزمنة والمتلازمة الأيضية. استنتج المؤلفون أنه ، إلى جانب التأثير الخافض لضغط الدم ، يمارس أليسكيرين تأثيرات واقية للقلب والحماية من الكلى يمكن أن توسع مؤشرات استخدام هذا الدواء. الكلمات المفتاحية: مثبط الرينين المباشر ، فعالية وسلامة العلاج ، التأثير العضوي.

مقدمة

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية ، تمثل الأمراض غير المعدية ذات الأهمية الاجتماعية 63٪ من جميع الوفيات ، أو ما يقرب من 36 مليون حالة وفاة سنويًا ، مما يتسبب في أضرار جسيمة للتنمية الاجتماعية والاقتصادية في معظم بلدان العالم. تحتل أمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) ، بما في ذلك ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، المكانة الرائدة في هيكل المراضة والوفيات في البلدان المتقدمة اقتصاديًا في العالم. يعاني حوالي 40 ٪ من السكان البالغين في الاتحاد الروسي من ارتفاع ضغط الدم (BP). من المعروف أن ارتفاع ضغط الدم هو أهم عامل خطورة للإصابة باحتشاء عضلة القلب والسكتة الدماغية ، وهو ما يحدد بشكل أساسي معدل الوفيات المرتفع في بلدنا. على الرغم من التقدم المحرز في فعالية علاج الأمراض القلبية الوعائية ، فإن عدد الأشخاص المصابين بارتفاع ضغط الدم غير المنضبط أو المقاوم يتزايد. هناك أيضًا مشكلة انخفاض التزام المرضى بالعلاج.

أثبتت الدراسات التي أجريت في العقود الأخيرة دور أنظمة السمبثاوي-الكظرية والرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون (RAAS) في تكوين وتطور ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب وأمراض الكلى المزمنة وتصلب الشرايين الجهازي. بالإضافة إلى ذلك ، يشارك RAAS في عمليات نمو الأنسجة وتطورها ، وتعديل الالتهاب والاستماتة ، وكذلك في تقوية تخليق وإفراز عدد من المواد العصبية الرئوية. الرابط الرئيسي في RAAS هو إنزيم الرينين ، الذي يتسبب في تحول مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 1 (AT1). يتم تحويل AT1 أيضًا بمساعدة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) إلى أنجيوتنسين II (AT11) الأكثر نشاطًا في البشر. وبالتالي ، فإن نغمة RAAS ككل ، وبالتالي شدة الآثار الإيجابية والسلبية المرتبطة بمكوناتها على الأنسجة المستهدفة (عضلة القلب ، وجدار الأوعية الدموية ، والأنسجة الكلوية) ، والتي تتحقق من خلال التفاعل مع مستقبلات AT1 و AT11 ، وكذلك مستقبلات الألدوستيرون. إذا كان من الممكن تنفيذ المراحل اللاحقة من تنشيط RAAS بمشاركة إنزيمات مختلفة ، فإن تكوين AT1 من مولد الأنجيوتنسين مستحيل بدون مشاركة الرينين. بالتركيز على نتائج الدراسات السريرية ، يمكن القول بأن نشاط الرينين في البلازما هو أحد العلامات الأكثر موثوقية للتشخيص السيئ لأمراض القلب والأوعية الدموية. لذلك ، L. Sechi وآخرون. (2008) في دراسة أجريت على 247 مريضًا مصابًا بـ AH ، أظهر أن الزيادة في نشاط الرينين في البلازما يهيئ لتنشيط الإرقاء المعتمد على البطانة والبلازما ، وبالتالي يزيد من احتمالية الإصابة بالجلطة ، بما في ذلك على مستوى دوران الأوعية الدقيقة ، والتي تتفاقم بشكل طبيعي شدة تلف الأعضاء المستهدف. تم العثور على علاقة مباشرة بين نشاط الرينين في البلازما ، وتركيز الفيبرينوجين في الدم ، ومستويات البلازما من D-dimer ومثبط منشط البلازمينوجين من النوع 1 ، وكذلك علامات ارتفاع ضغط الدم في القلب وتلف الكلى. بالإضافة إلى ذلك ، هناك العديد من الظروف التي قد يرتفع فيها نشاط الرينين في البلازما بشكل مستمر:

ارتفاع ضغط الدم ، متلازمة التمثيل الغذائي ، داء السكري من النوع 2 ، سمنة البطن ، أمراض الكلى المزمنة. الأدوية التي تمنع المستويات اللاحقة من RAAS ، وخاصة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) ، بالإضافة إلى زيادة إفراز الصوديوم ، وخاصة مدرات البول الثيازيدية ، تهيئ أيضًا لزيادة نشاط الرينين في البلازما.

في السنوات الأخيرة ، تم تنفيذ التحكم الدوائي في نشاط RAAS في اتجاه الحد من إنتاج AT11 بسبب تثبيط ACE ، وحصار AT11 ومستقبلات الألدوستيرون ، بالإضافة إلى الحد من إفراز الرينين ، بشكل رئيسي من خلال استخدام p - الحواجز. أظهر تحليل آلية عمل الأدوية الحديثة الخافضة للضغط الموصى بها كأدوية الخط الأول التي تؤثر على RAAS أن جميعها ، باستثناء حاصرات بيتا ، تؤدي إلى زيادة مستوى الرينين والبرورينين والإنزيم المحول للأنجيوتنسين. وبالتالي ، فإن استخدام مدرات البول يترافق مع زيادة في مستوى البرورينين والرينين و aPf و AT1 و AT11 في البلازما و AT11 في الأنسجة. يرتبط استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بزيادة أكثر وضوحًا في محتوى البرورينين والرينين و ACE و AT1. لقد ثبت أن استخدام حاصرات مستقبلات AT1 (ARBs) مصحوب بتحفيز جميع وسطاء RAAS: زيادة كبيرة في البرورينين والرينين و aPf و AT1 و AT11 في البلازما و AT11 في الأنسجة.

أظهرت العديد من الدراسات أن الانخفاض الكافي في نشاط RAAS باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، أو الألدوستيرون يتم افتراضه بدلاً من تحقيقه في الواقع ، مع تطور ظاهرة "الهروب". للتغلب على هذه الظاهرة ، يتم استخدام مجموعات من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + مثبطات مستقبلات الأنجيوتنسين + حاصرات مستقبلات بيتا ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين + سبيرونولاكتون. وهكذا ، كان الرينين ولا يزال الهدف الأكثر جاذبية لعلماء الصيدلة ، لأنه رابط رئيسي في RAAS.

الغرض من الدراسة: لتحليل البيانات الأدبية حول فعالية وسلامة العلاج الأحادي والعلاج المركب مع مثبط الرينين المباشر (RIR) للأمراض المهمة اجتماعيًا مثل أمراض القلب والأوعية الدموية ، وأمراض الكلى المزمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، ومرض السكري.

فعالية وسلامة aliskiren monotherapy

يمكن النظر إلى ظهور PIR على أنه وسيلة لتحقيق سيطرة كاملة على نشاط RAAS والتغلب على ظاهرة "الهروب". يعمل مثبط الرينين المباشر ، أليسكيرين (نوفارتيس ، سويسرا) عن طريق الارتباط بالموقع النشط لجزيء الرينين ، ويمنع ارتباط الرينين بمولد الأنجيوتنسين ، وبالتالي يمنع تكوين AT1 ، وهو أحد طليعة ATP. خضع Aliskiren لتجارب سريرية ، وتم تسجيله في العديد من دول العالم ، بما في ذلك روسيا ، ويوصى به لعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني كعلاج وحيد أو بالاشتراك مع أدوية أخرى خافضة للضغط.

نتيجة لتحليل التجارب السريرية الخاضعة للرقابة (RCTs) ، فإن فعالية وسلامة أليسكيرين كأحد الأدوية الخافضة للضغط

parata للعلاج الأحادي. وهكذا ، في دراسة خاضعة للتحكم الوهمي لمدة 8 أسابيع ، تم تقييم فعالية وسلامة A في 672 مريضًا مع AH من I-II درجة ، وتم الكشف عن انخفاض يعتمد على الجرعة في SBP و DBP. استمر التأثير الخافض للضغط لـ PIR لمدة أسبوعين بعد انسحابه. كان Aliskiren جيد التحمل ولم يختلف حدوث الأحداث الضائرة عن الدواء الوهمي. أظهر تحليل مجمَّع للدراسات السريرية بما في ذلك 8481 مريضًا تلقوا العلاج الأحادي PIR أو وهميًا أن جرعة واحدة من PIR بجرعة 150 أو 300 مجم يوميًا تسببت في انخفاض في SBP بمقدار 12.5 و 15.2 ملم زئبق. فن. على التوالي مقارنة بانخفاض قدره 5.9 ملم زئبق. فن. في المرضى الذين يتلقون العلاج الوهمي (ص<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

وجدت دراسة عن التأثير الخافض لضغط الدم لـ PIR مقارنة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المعتدل ما يلي: يقلل PIR من SBP و DBP بشكل ملحوظ أكثر من راميبريل. بعد 12 أسبوعًا من العلاج ، يعود SBP و DBP إلى خط الأساس بشكل أسرع بعد التوقف عن تناول راميبريل مقارنةً بعد التوقف عن تناول أليسكيرين. أظهرت مقارنة الفعالية الخافضة للضغط لأليسكرين وإربيسارتان وراميبريل بعد جرعة ضائعة أنه في هذه الحالة ، كان الانخفاض المحقق في ضغط الدم أكبر بكثير في مجموعة PIR منه في مجموعة راميبريل.

عند مقارنة الإمكانات العلاجية لـ PIR مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، اتضح أن PIR بجرعات متفاوتة 75 و 150 و 300 ملغ / يوم فعالة مثل هيدروكلوروثيازيد (HCT) بجرعات 6.25 و 12.5 و 25 ملغ / يوم. يوم. في الوقت نفسه ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، كان معدل تحقيق المستوى المستهدف لضغط الدم عند استخدام PIR بجرعة 75 مجم / يوم 51.9٪ ، وعند زيادة الجرعة اليومية إلى 300 مجم - 63.9 ٪. وفقًا لـ L.A Sica et al. (2006) ، من أجل تحقيق السيطرة الكافية على ضغط الدم لدى حوالي 45٪ من المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​والذين تلقوا أليسكيرين بجرعة يومية من 150-300 مجم ، أصبح من الضروري وصف مدر للبول بالإضافة إلى ذلك. وجد أن شدة التأثير الخافض لضغط الدم لأليسكرين في نطاق جرعة 75-300 ملغ / يوم كانت تعادل 100 ملغ / يوم من اللوسارتان.

وفقًا لدراسة أجراها A.H. غرادمان وآخرون. (2005) ، كان aliskiren بجرعة 150 ملغ / يوم فعالية مماثلة وسلامة مماثلة لإربيسارتان بنفس الجرعة. في تجربة معشاة ذات شواهد مدتها 8 أسابيع شملت 1123 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط ​​، تبين أن العلاج الأحادي PIR بجرعات تتراوح من 75 و 150 و 300 ملغ / يوم فعال مثل العلاج الأحادي فالسارتان بجرعات 80 و 160 و 320 ملغ / اليوم. اليوم. م. وير وآخرون. (2006) في تحليل تلوي لثمانية تجارب معشاة ذات شواهد ، شملت 8570 مريضًا ، وجد أنه في ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط ​​، يؤدي العلاج الأحادي باستخدام أليسكيرين (75-600 مجم / يوم) إلى انخفاض يعتمد على الجرعة في ضغط الدم ، بغض النظر عن العمر وجنس المرضى. بشكل عام ، يجب أن نستنتج أن

يقلل PIR بشكل فعال من BP اليومي واليومي ، وكذلك الجرعات المكافئة من الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ؛ قد يكون أكثر فعالية إلى حد ما من الجرعات المعتادة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين. الظرف الأخير ، على ما يبدو ، مرتبط بوقت طويل ينخفض ​​فيه تركيز PIR بنسبة 50٪ ، بسبب تحقيق السيطرة الكافية على ضغط الدم في ساعات الصباح الباكر. من المحتمل أن يكون لهذه الحقيقة أهمية سريرية خطيرة في منع الأحداث القلبية والأوعية الدموية الدماغية السلبية.

تم إثبات الأمان العالي لـ aliskiren في كل من المتطوعين الأصحاء خلال تجارب المرحلة الأولى وفي المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم. كان تواتر التفاعلات العكسية التي دفعت المرضى إلى رفض مواصلة الدراسة مشابهًا لتلك الموجودة في مجموعة الدواء الوهمي. كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها هي التعب والصداع وانخفاض ضغط الدم والدوخة والإسهال. وتجدر الإشارة إلى أن حدوث الآثار الجانبية يعتمد على جرعة الدواء. من المهم ألا يؤثر PIR على استقلاب البراديكينين الداخلي والمادة P ، لذلك فهو لا يؤدي إلى ظهور أعراض السعال والوذمة الوعائية مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بشكل عام ، يمكن مقارنة تحمل PIR مع مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين والعلاج الوهمي. Aliskiren ليس فقط جيد التحمل من قبل المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي ، ولكن لديه أيضًا ملف تعريف حركي دوائي مستقل عن شدة القصور الكبدي. يتيح لنا الظرف الأخير اعتبار PIR هو الدواء المفضل لدى المرضى المصابين بارتفاع ضغط الدم المصاحب له مع قصور خفيف ومتوسط ​​في خلايا الكبد. علاوة على ذلك ، هناك بيانات عن سلامة أليسكيرين في مرضى القصور الكلوي (بمعدل ترشيح كبيبي يزيد عن 35 مل / دقيقة / 1.73 م 2) ، ومرض السكري ، والسمنة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي وفشل القلب ، وكذلك في كبار السن. مجموعات. في الوقت نفسه ، هناك خطر محتمل من تدهور وظائف الكلى على خلفية استخدام PIR في العلاج الأحادي أو عند دمجه مع ARBs في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي المهم سريريًا ، أثناء التخدير بالحقن ، وكذلك في المرضى الذين يتلقون العلاج لفترة طويلة - جرعات عالية من مثبطات انزيمات الأكسدة الحلقية -2.

العلاج المركب ، بما في ذلك أليسكيرين. في معظم الحالات ، يحتاج مرضى ارتفاع ضغط الدم إلى علاج مركب مع اثنين أو ثلاثة من الأدوية الخافضة للضغط للوصول إلى ضغط الدم المستهدف. أظهرت الدراسات السريرية أن الفعالية الخافضة للضغط لـ PIR تزداد عند الدمج مع الأدوية الأخرى الخافضة للضغط. وهكذا ، وجد أن الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان له تأثير تآزري على درجة انخفاض ضغط الدم ويتجاوز فعالية كل من هذه المكونات في شكل علاج أحادي. تمت دراسة تأثير أليسكيرين وفالسارتان ومزيج من هذه الأدوية على ضغط الدم في دراسة كبيرة أجريت في 312 مركزًا إكلينيكيًا (الولايات المتحدة الأمريكية ، إسبانيا).

نيا ، ألمانيا) بمشاركة 1797 مريضًا يعانون من ارتفاع ضغط الدم. بحلول نهاية الأسبوع الثامن من العلاج ، لوحظ أنه في ظل تأثير مزيج من أليسكيرين وفالسارتان ، انخفض ضغط الدم بشكل كبير إلى حد أكبر من استخدام أليسكيرين أو فالسارتان فقط. في عام 2009 ، تم نشر نتائج تجربة إكلينيكية متعددة المراكز ، حيث تمت مقارنة فعالية PIR و HCT (العلاج الأولي بخفض ضغط الدم) في 1124 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم ؛ إذا لزم الأمر ، تمت إضافة أملوديبين إلى هذه الأدوية. بحلول نهاية فترة العلاج الأحادي (الأسبوع 12) ، أصبح من الواضح أن PIR يؤدي إلى انخفاض أكثر وضوحًا في ضغط الدم مقارنة بـ HCT (-17.4 / -12.2 مقابل 4.7 / -10.3 ملم زئبق ، p.<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

دبليو. وايت وآخرون. (2010) حلل سلامة وتحمل PIR بالاشتراك مع ARBs ومدرات البول الثيازيدية في علاج ارتفاع ضغط الدم في 13 معشاة ذات شواهد ، بما في ذلك 9 على المدى القصير (8 أسابيع) و 4 على المدى الطويل (2652 أسبوعًا) للفترة حتى أغسطس 31 ، 2009. في هذه الدراسة شملت 12942 مريضا يعانون من ارتفاع ضغط الدم في المرحلة 1 والمرحلة 2. أظهرت الدراسات قصيرة المدى أن الجمع بين PIR مع ARB (فالسارتان أو اللوسارتان) أو مدر للبول الثيازيد يمكن تحمله من قبل المرضى بشكل مشابه للعلاج الأحادي بهذه الأدوية. تم تأكيد هذه البيانات أيضًا في دراسات طويلة الأجل. في الوقت نفسه ، في الدراسات قصيرة المدى في المرضى الذين عولجوا بمزيج من أليسكيرين + فالسارتان أو أليسكيرين + لوسارتان ، تم الكشف عن ردود فعل سلبية في 32.2-39.6 ٪ ، ومع العلاج الأحادي - في 30.0-39.6 ٪ من المرضى. في الدراسات طويلة الأمد ، لوحظت ردود فعل سلبية في 55.5٪ من المرضى الذين عولجوا بمزيج من aliskiren + losartan ، في 45٪ - aliskiren + مدر للبول ، ولم تختلف بشكل كبير عن أولئك الذين يعانون من اللوسارتان الأحادي (53٪) ومدر للبول (48.9) .٪). بمعنى آخر ، كانت سلامة العلاج المركب مع aliskiren مع ARB valsartan أو losartan وتحمله مماثلة للعلاج الأحادي مع هذه الأدوية.

Y. Liu et al. (2014) نتيجة لتحليل 19 تجربة معشاة ذات شواهد ، بما في ذلك 13614 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم يتلقون العلاج المركب من أليسكيرين + أملوديبين وأليسكيرين + هيدروكلوبتيازيد ، خلص إلى أن العلاج المركب أدى إلى حد كبير (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

العمل العضوي من أليسكيرين. في إكسب-

أثبتت الدراسات التي أجريت على الحيوانات قدرة أليسكيرين على إحداث توسع الأوعية في الشرايين الكلوية وزيادة إدرار البول الدقيق ، مما يؤدي إلى عكس البول الزلالي ، وتقليل تكوين جذور الأكسيد الفائق ، وله تأثيرات مضادة للالتهاب ومضاد لتصلب الشرايين ، كما يساهم في تقليل البطين الأيسر. تضخم في حجم الخلايا. في الوقت نفسه ، كانت الصفات الواقية للقلب والليسكرين مماثلة لتلك الموجودة في فالسارتان.

تم تأكيد التأثيرات الواقية للقلب والوقاية من PIR في علاج مرضى ارتفاع ضغط الدم وأمراض الكلى المزمنة في العديد من الدراسات السريرية. S.C. تانغ. وآخرون. وجد (2012) أنه في المرضى الذين يعانون من اعتلال الكلية غير السكري ، أدت إضافة PIR إلى اللوسارتان إلى انخفاض كبير في البيلة البروتينية. يعزو المؤلفون التأثير الوقائي للكلية لـ PIR إلى انخفاض مستويات الدورة الدموية للإنترلوكين -6 وتحويل عامل النمو بيتا (TGF-b) الذي وجدوه.

تم تصميم AVOID - Aliskiren في تقييم البيلة البروتينية في دراسة مرض السكري (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) ، والذي يتضمن أيضًا المراكز السريرية الروسية ، لتقييم إمكانات aliskiren في حماية الأعضاء المستهدفة في مواقف مختلفة تتميز بمخاطر عالية جدًا للإصابة المضاعفات القاتلة. في 599 مريضًا مصابًا باعتلال الكلية السكري مع ارتفاع ضغط الدم ، درسنا تأثير مزيج من الجرعات القصوى من اللوسارتان والأليسكرين على إفراز الألبومين في البول ، مُقَيَّمًا بنسبة ألبومين البول / الكرياتينين. ترافق إضافة أليسكيرين (300 ملغ / يوم) إلى اللوسارتان (100 ملغ / يوم) مع انخفاض كبير في نسبة الألبومين في البول / الكرياتينين بنسبة 20٪ ، بما في ذلك انخفاض في هذه النسبة بنسبة 50٪ أو أكثر في 24.7٪ من المرضى. في الوقت نفسه ، عندما تم دمج اللوسارتان مع الدواء الوهمي ، تم تحقيق انخفاض في نسبة الألبومين في البول / الكرياتينين بنسبة 50٪ أو أكثر في 12.5٪ فقط. لم يعتمد التأثير الوقائي للأليكيرين على ضغط الدم. في الدراسة التي أجراها M. Ohsawa et al. أظهر (2013) أن إضافة أليسكيرين إلى علاج ARB في المرضى الذين يعانون من مرض الكلى المزمن مع ارتفاع ضغط الدم يؤدي إلى انخفاض أكبر في ضغط الدم وتحسين وظائف القلب والكلى مقارنة مع إضافة benazepril.

وفقًا لنتائج دراسة ALOFT (مراقبة Aliskiren لعلاج قصور القلب) ، فإن إضافة aliskiren إلى النظام القياسي لعلاج قصور القلب المزمن (CHF) مع وجود علامات على التشخيص غير المواتي (الزيادة المستمرة في الببتيد الناتريوتريك في البلازما) و أتاح AH لتحسين الحالة السريرية ، وتقليل نسبة حجم قلس الصمام التاجي إلى منطقة الفتحة التاجية وتدفق الدم عبر الجسم. بفضل Aliskiren ، انخفض تركيز علامات التنشيط العصبي الرضعي غير التكيفي (مستويات البلازما من الببتيد الناتريوتريك في الدماغ (BNUP) وسلائفه ، وتركيز الألدوستيرون البولي ، ونشاط الرينين في البلازما). في الوقت نفسه ، انخفض مستوى BNP أثناء العلاج مع إضافة 150 ملغ من أليسكيرين 5 مرات أكثر من العلاج القياسي.

في الدراسة العشوائية ALLAY (

شارك Aliskiren Left ventricular Assessment of Hypertrophy) 465 مريضًا مصابًا بارتفاع ضغط الدم تناولوا أليسكيرين بجرعة 300 مجم ، أو لوسارتان - 100 مجم يوميًا ، أو مزيجًا من الاثنين معًا. على خلفية أخذ PIR ، انخفض نشاط الرينين وتركيز الألدوستيرون في البلازما ، لكن هذه المؤشرات زادت أثناء العلاج باستخدام اللوسارتان. تسبب Aliskiren أيضًا في انخفاض مؤشر كتلة عضلة القلب البطين الأيسر ، مما يعكس ارتداد تضخم في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وزيادة الوزن. أدى الجمع بين أليسكيرين ولوسارتان إلى انخفاض إضافي في تضخم البطين الأيسر.

الدراسات السريرية لـ I.M. فوستي وآخرون (2013) أن العلاج الخافض للضغط مع PIR في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية ومتلازمة التمثيل الغذائي لمدة 3 أشهر. انخفاض كبير في مستويات الكوليسترول والدهون الثلاثية ومؤشرات مقاومة الأنسولين وتحسين وظائف الكلى (انخفاض في البيلة الألبومينية الزهيدة وزيادة الترشيح الكبيبي) والحالة الوظيفية للبطانة الوعائية.

أظهرت نتائج الدراسات المكتملة لبرنامج ASPIRE HIGHER (AVOID ، ALOFT ، ALLAY ، AGELESS) وعدد من التجارب المعشاة ذات الشواهد قصيرة المدى الأخرى فعالية إكلينيكية عالية وتأثيرًا عضويًا من aliskiren سواء في العلاج الأحادي أو في العلاج المركب. ومع ذلك ، كان لدراستي ASPIRE و AVANTGARDE نتائج متضاربة. أظهرت دراسة ASPIRE أن إضافة أليسكيرين إلى نظام العلاج الأمثل للمرضى الذين يعانون من احتشاء عضلة القلب لا يمنع تطور إعادة تشكيل البطين الأيسر ، ولكنه يؤدي إلى ردود فعل سلبية أكثر وضوحا في شكل اختلال وظائف الكلى وانخفاض ضغط الدم وفرط بوتاسيوم الدم.

ارتبط بعض الأمل بالحصار المزدوج لـ RAAS باستخدام مزيج من aliskiren والعلاج القياسي (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARBs) في المرضى الذين يعانون من داء السكري من النوع 2 مع ارتفاع مخاطر الإصابة بمضاعفات القلب والأوعية الدموية والكلى. شملت دراسة ALTITUDE - Aliskiren Trial I النوع 2 من داء السكري باستخدام أمراض القلب والكلى (جزء من برنامج ASPIRE HIGHER) 8561 مريضًا. كان الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو تقييم فعالية إضافة أليسكيرين إلى العلاج القياسي من حيث التأثير على نقطة النهاية المشتركة (الموت القلبي الوعائي والمضاعفات: الإنعاش الناجح ، احتشاء عضلة القلب غير المميت ، السكتة الدماغية غير المميتة ، الاستشفاء غير المخطط له بسبب إلى CHF ؛ تطور الفشل الكلوي المزمن في نهاية المرحلة ، ومضاعفة الكرياتينين في الدم ، والوفاة لأسباب مرتبطة بتلف الكلى). تم إنهاء هذه الدراسة قبل الأوان بسبب عدم فعالية إضافة أليسكيرين إلى العلاج القياسي والتفاعلات الضائرة في شكل سكتة دماغية غير مميتة ، واختلال وظائف الكلى ، وفرط بوتاسيوم الدم وانخفاض ضغط الدم. بناءً على النتائج ، لا ينصح بالعلاج المركب مع أليسكيرين ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB في المرضى المصابين بمرض الزهايمر ومرض السكري أو القصور الكلوي. ثم ذكرت لجنة المنتجات الطبية للوكالة الأوروبية للأدوية وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية أن الأدوية الخافضة للضغط ،

تقرير جي ميهاي وآخرين لا يتعارض مع نتائج ALTITUDE. (2013) ، الذي وجد في تجربة معشاة ذات شواهد تقدمًا متسارعًا لتصلب الشرايين الأبهري مقارنةً بالدواء الوهمي عند تناول أليسكيرين بجرعة 300 مجم يوميًا لمدة 36 أسبوعًا عند تحليل نتائج التصوير بالرنين المغناطيسي ثلاثي الأبعاد في المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية. بسبب هذه الحقيقة ، تم إنهاء الدراسة قبل الأوان.

خيبة أمل أخرى كانت الإعلان عن نتائج دراسة ASTRONAUT. كان من المتوقع أن يكون لإضافة أليسكيرين إلى علاج قصور القلب التقليدي باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات الألدوستيرون وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين تأثير إضافي على معدل الوفيات ومخاطر إعادة القبول. ومع ذلك ، أظهرت النتائج نقصًا كبيرًا في الاختلاف بين المجموعة الضابطة ومجموعة المرضى الذين عولجوا بمزيج من الأدوية مع إضافة أليسكيرين في نقاط النهاية الأولية - عدد حالات الاستشفاء والوفيات بسبب الأمراض القلبية الوعائية. في الوقت نفسه ، زادت مخاطر الآثار الجانبية في شكل فرط بوتاسيوم الدم وانخفاض ضغط الدم والفشل الكلوي مقارنة مع الدواء الوهمي.

وبالتالي ، هناك بيانات متضاربة في الأدبيات حول نتائج العلاج مع أليسكيرين بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB. قد يكون هذا الجدل مرتبطًا بحقيقة أنه في دراسة ALTITUDE ، كان العلاج بجرعة عالية (330 مجم / يوم) من أليسكيرين مع جرعات عالية من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB. الدراسات الحديثة التي أجراها W.P. وو وآخرون. وجد (2012) أن إضافة 150 ملغ من أليسكيرين إلى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو علاج ARB في 103 مرضى صينيين يعانون من أمراض الكلى المزمنة لمدة 6 أشهر. ساهم في السيطرة على ضغط الدم وانخفاض في البيلة البروتينية في كل من المجموعة المصاحبة لمرض السكري من النوع 2 وبدون ذلك. في الوقت نفسه ، لم يلاحظ أي تغيرات كبيرة في معدل الترشيح الكبيبي وتركيز البوتاسيوم ، بالإضافة إلى أن أليسكيرين لا يقلل من نشاط الرينين في البلازما فحسب ، بل يؤثر أيضًا على التعبير عن مستقبلات البرورينين ، التي تلعب دورًا مهمًا في استقلاب البوتاسيوم.

في كندا ، تم علاج 903346 مريضًا بعمر 66 عامًا فما فوق والذين تم نقلهم إلى المستشفى لحالات مختلفة (فرط بوتاسيوم الدم ، نقص تروية كلوي حاد ، سكتة دماغية) باستخدام أليسكيرين بالاشتراك مع مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB لمدة 28 شهرًا. نتيجة للتحليل متعدد المتغيرات ، وجد أن علاج أليسكيرين لم يترافق مع زيادة كبيرة في خطر الاستشفاء بسبب فرط بوتاسيوم الدم أو السكتة الدماغية أو الفشل الكلوي الحاد. علاج PIR بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB في المرضى الذين يعانون من أمراض الكلى المزمنة والسكري و CHF لمدة 28 شهرًا. كما لا يترافق مع زيادة في الآثار الجانبية. توصل الباحث R.M. إلى استنتاجات مماثلة. تويز (2013) من كندا.

استنتاج

وبالتالي ، بناءً على تحليل ما سبق

وفقًا لنتائج البحث ، يمكن استنتاج أن مثبط الرينين المباشر Aliskiren له قدرة عالية على خفض ضغط الدم ، وملف علاجي موات ، وسلامة عالية ، وتحمل جيد ، وله تأثير عضوي واضح. أثبتت التجارب المعشاة متعددة المراكز فعالية وسلامة العلاج المركب من اليسكيرين + أملوديبين ، أليسكيرين + أملوديبين + هيدروكلوروثيازيد في ارتفاع ضغط الدم من أصول مختلفة. لذلك ، يُوصف أليسكرين لغالبية المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم كفئة إضافية من الأدوية الخافضة للضغط للعلاج المركب ، وينعكس هذا في الإرشادات الروسية لتشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني (2010). يمكن أن تشمل هذه المجموعة أيضًا المرضى الذين يعانون من التنشيط المفرط الثابت لـ RAAS ، مع ارتفاع ضغط الدم من أصول مختلفة ، ومتلازمة التمثيل الغذائي ، والسمنة ، والفشل الكلوي المزمن ، وأمراض الكلى المزمنة ، وكذلك ارتفاع ضغط الدم عند النساء بعد انقطاع الطمث وبعد انقطاع الطمث.

ومع ذلك ، لا يزال هناك عدد من المشكلات التي لم يتم حلها ، ولا سيما العلاج المركب مع مثبطات aliskiren و ACE أو ARBs ، والتي تتطلب مزيدًا من البحث.

المؤلفات

1. Vasyuk Yu.A.، Sadulaeva I.A.، Yushchuk E.N. مثبطات الرينين - اتجاه جديد في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني // تير. أرشيف. - 2010. - رقم 9. - ص 53-59.

2. تقرير منظمة الصحة العالمية عن الوضع العالمي للأمراض غير المعدية. تحليل العبء العالمي للأمراض غير السارية وعوامل اختطارها ومحدداتها. - جنيف: منظمة الصحة العالمية ، 2011. - 176 ص.

3. تشخيص وعلاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني. التوصيات الروسية (المراجعة الرابعة) // ارتفاع ضغط الدم الجهازي. - 2010. - رقم 3. - س 5-26.

4. Mukhin N.A.، Fomin V.V. الرينين - هدف الحصار الدوائي المباشر في ارتفاع ضغط الدم الشرياني // Ter. أرشيف. - 2009. - رقم 8. - س 5-9.

5. Fushtei I.M.، S.L. Podsevakhina ، A.I. Palamarchuk et al. تأثير العلاج الخافض للضغط على الحالة الوظيفية للكلى ، ومؤشرات الحالة الأيضية ونشاط الالتهاب في مرضى اعتلال الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم // نشرة الطوارئ والطب الترميمي. 2013. - V. 14، No. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E. ، Fomin V.V. ، Paltseva E.M. أليسكرين مثبط الرينين المباشر - إمكانيات جديدة لحماية الكلى في ارتفاع ضغط الدم الشرياني. -2009. - رقم 1 - س 44-49.

7. Andersen K. ، Weinberger M.H. ، Egan B. وآخرون. الفعالية والسلامة المقارنة لأليسكرين ، مثبط الرينين المباشر الفموي ، وراميبريل في ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية مدتها 6 أشهر // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 26. - ص 589-599.

8. عزيزي م ، ويب ر. ، نوسبيرجر ج وآخرون. تثبيط الرينين مع أليسكيرين: أين نحن الآن وإلى أين نحن ذاهبون؟ // J. Hypertens. - 2006. - المجلد. 24. - ص 243-256.

9. Brown M. ، McInnes G. ، Papst C. et al. Aliskiren ومجموعة أملوديبين مانع قنوات الكالسيوم كاستراتيجية علاج أولية للتحكم في ارتفاع ضغط الدم (AccELERATE): تجربة عشوائية متوازية المجموعة // لانسيت. - 2011. - المجلد. 377. - ص 312-320.

10. Choi D.E. ، Jeong J.Y. ، Lim B.J. وآخرون. Aliskiren يخفف الالتهاب الكلوي والتليف الناجم عن الحالب أحادي الجانب

انسداد في الفئران // J. Urol. - 2011. - المجلد. 186. - ص 694-701.

11. إرشادات ESH / ESC لعام 2013 لإدارة ارتفاع ضغط الدم الشرياني. فرقة العمل لإدارة ارتفاع ضغط الدم الشرياني للجمعية الأوروبية لارتفاع ضغط الدم (ESH) والجمعية الأوروبية لأمراض القلب (ESC) // J. Hypertens.

2013. - المجلد. 31. - ص 1281-1357.

12. Danser A.H.J. ، Deinum J.Renin ، prorenin ومستقبلات البرورينين المفترض ، ارتفاع ضغط الدم. - 2005. - المجلد. 46. ​​- ص 10691076.

13. دوجيرتي ك. أليسكيرين // صباحا. ياء نظام الصحة. فارم. - 2008. - المجلد. 65 ، لا. 14. - ص 1323-1332.

14. فيشر إن دي ، جان دانسر إيه إتش ، نوسبيرجر ج وآخرون. الاستجابات الكلوية والهرمونية لتوجيه تثبيط الرينين مع أليسكيرين في الدورة الدموية البشرية السليمة. - 2008. - المجلد. 117. - لا. 25.- ص. 3199-3205.

15.جيرجياد م ، بوم م ، جرين S.J. وآخرون. تأثير aliskiren على معدل الوفيات بعد التفريغ وإعادة إدخال قصور القلب بين المرضى في المستشفى بسبب قصور القلب: تجربة ASTRONAUT العشوائية // JAMA. - 2013. - المجلد. 309. - ص 1125-1135.

16 فوكوتومي م ، هوشيد س ، ميزونو هـ وآخرون. التأثيرات التفاضلية لمزيج أليسكيرين / أملوديبين والجرعة العالية من العلاج الأحادي أملوديبين على وظيفة بطانة الأوعية الدموية في مرضى ارتفاع ضغط الدم المسنين // صباحا. J. Hypertens. - 2014. - المجلد. 27 ، لا. 1. - ص 1420.

17. Gilbert CJ ، Gomes T. ، Mamdani M.M. وآخرون. لا توجد زيادة في الأحداث الضائرة أثناء استخدام aliskiren بين مرضى أونتاريو الذين يتلقون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين // Can. J. كارديول. - 2013. - المجلد. 29. - لا. 5.- P. 586-591.

18. غرادمان إيه إتش ، شميدر ري ، لينس آر. وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد والفعال عن طريق الفم ، يوفر فعالية خافضة للضغط وتحمل يشبه الدواء الوهمي على غرار حاصرات مستقبلات AT1 في مرضى ارتفاع ضغط الدم // الدورة الدموية. - 2005. - المجلد. 111. - ص 1012-1018.

19. جوردان جيه ، إنجلي س. ، بويي إس دبليو. تثبيط الرينين المباشر مع أليسكيرين في مرضى السمنة المصابين بارتفاع ضغط الدم الشرياني // ارتفاع ضغط الدم. - 2007. - المجلد. 49 ، لا. 5. - ص 1047-1055.

20. إيمانيشي T. ، تسوجيوكا هـ ، إيكيجيما هـ وآخرون. يحسن مثبط الرينين أليسكيرين ضعف التوافر البيولوجي لأكسيد النيتريك ويحمي من تغيرات تصلب الشرايين // ارتفاع ضغط الدم. - 2008. - المجلد. 52. - ص 563-557.

21. Kario K. ، Pickering T.G. ، Umeda Y. et al. ارتفاع ضغط الدم الصباحي كمؤشر على مرض الأوعية الدموية الدماغية الصامت والسريري في ارتفاع ضغط الدم المسنين. دراسة مستقبلية // الدورة الدموية. - 2003. - المجلد. 107. - ص 1401-1406.

22. كيم S. ، Iwao H. الآليات الجزيئية والخلوية للأنجيوتنسين II بوساطة أمراض القلب والأوعية الدموية والكلى // فارماكول. القس. - 2000. - المجلد. 52 ، لا. 5. - ر 11 - 34.

23. Liu Y.، Yan R.، Song A. Aliskiren / amlodipine vs. aliskiren / هيدروكلوروثيازيد في ارتفاع ضغط الدم: التحليل التلوي غير المباشر للتجارب التي تقارن بين المجموعتين مقابل. وحيد // صباحا. J. Hypertens. - 2014. - المجلد. 27 ، لا. 2. - ص 268-278.

24 ميندي سي. تطبيق تثبيط الرينين المباشر لأمراض الكلى المزمنة // Cardiovasc. هناك أدوية. - 2010. - المجلد. 14.- ص. 130-149.

25. ميهاي ج. ، فارغيز ج. ، كامبفراث ت وآخرون. تأثير Aliskiren على تطور اللويحات في تصلب الشرايين الثابت باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي ثلاثي الأبعاد عالي الدقة (ALPINE): تجربة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي [مورد إلكتروني] // J. Am. مساعد القلب. - 2013. - المجلد. 2 ، لا. 3.

دوي: 10.1161 / JAHA.112.004879.

26. McMurray J. ، Pitt B. ، Latini R. et al. آثار مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب المصحوب بأعراض // سير. فشل القلب. - 2008. - المجلد. 1. - ص 17-24.

27. Ogawa M. ، Suzuki J. ، Takayama K. et al. يعود ضعف إعادة تشكيل القلب بعد الاحتشاء في مرض الكلى المزمن إلى الإفراط في إفراز الرينين // المختبر. يستثمر. - 2012. - المجلد. 92 ، لا. 12. - ص 17661776.

28. Oh B.-H.، Mitchell J.، Herron J.R. وآخرون. أليسكيرين ، وهو دواء رينين يؤخذ عن طريق الفم

مثبط ، يوفر فعالية تعتمد على الجرعة والتحكم المستمر في ضغط الدم على مدار 24 ساعة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم // Am. كول. كارديول. - 2007. - المجلد. 49. - ص 1157-1163.

29. Ohshawa M. ، Tamura K. ، Kanaoka T. et al. تعمل إضافة أليسكيرين إلى حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين على تحسين ملف ضغط الدم المتنقل ووظيفة القلب الكلوي بشكل أفضل من إضافة benazepril في أمراض الكلى المزمنة // Int. مول. الخيال. - 2013.

المجلد. 14. - ص 15361-15375.

30. Oparil S. ، Yarows S.A. ، Patel S. et al. فعالية وسلامة الاستخدام المشترك لأليسكرين وفالسارتان في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تجربة عشوائية مزدوجة التعمية // لانسيت. - 2007.

المجلد. 370. - ص 221-229.

31. Parving H.-H.، Brenner B.M.، McMurray J.J.V. وآخرون. نقاط النهاية القلبية الكلوية في تجربة أليسكيرين لمرض السكري من النوع 2 // N. Engl. جيه ميد. - 2012. - المجلد. 367. - ص 2204-2213.

32. Pool J.L.، Schmieder R.E.، Azizi M. et al. يوفر Aliskiren ، وهو مثبط الرينين الفعال عن طريق الفم ، فعالية خافضة للضغط بمفرده وبالاقتران مع فالسارتان // Am. J. Hypertens. - 2007.

المجلد. 20. - ص 11-20.

33. بيلز ب ، شاجدارسورين إي ، ويلنر إم وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين البشري ، يخفف من تلف القلب والكلى في الجرذان المزدوجة المعدلة وراثيا // ارتفاع ضغط الدم. - 2005. - المجلد. 46. ​​- ص 569576.

34. Shah S.، Coakley C.، Hough A. et al. اختبار نشاط الرينين في البلازما لتوجيه العلاج الدوائي بنظام مضاد الرينين الثلاثي في ​​مريض يعاني من ارتفاع ضغط الدم الذي يصعب علاجه // آن. فارماكوثر. - 2013.

المجلد. 47 ، لا. 11. - ص 1562-1568.

35. شميدر R.E. ، فيليب T. ، Guerediaga J. et al. الفعالية الخافضة للضغط على المدى الطويل وسلامة مثبط الرينين المباشر الفموي اليسكيرين. تجربة مقارنة عشوائية مزدوجة التعمية لمدة 12 شهرًا مع هيدروكلوروثيازيد // الدورة الدموية. -2009. - المجلد. 119. - ص 417-425.

36. Sechi L.A. ، Novello M. ، Colussi G. et al. علاقة الرينين البلازمي بحالة تخثر الدم في ارتفاع ضغط الدم: الصلة بتلف الأعضاء // Am. J. Hypertens. - 2008. - المجلد. 21 ، لا. 12.

37. Sen S. ، Saberle S. ، Ozyigit T. et al. Aliskiren: مراجعة بيانات الفعالية والسلامة مع التركيز على التجارب السريرية السابقة والحديثة // Ther. حال. ديس مزمن. - 2013. - المجلد. 4 ، لا. 5. - ص 232 - 241.

38. سيكا د ، غرادمان أ ، ليدربال أو وآخرون. Aliskiren ، مثبط الرينين الجديد ، جيد التحمل وله تأثيرات خفض ضغط الدم بمفرده أو بالاشتراك مع HCTZ أثناء العلاج طويل الأمد (52 أسبوعًا) لارتفاع ضغط الدم // Eur. القلب J. - 2006. - 27 ، ملحق مجردة. - ص 121.

39. Scirica B.M. ، Morrow DA ، Bode C. et al. Aliskiren في محققو تجربة تضخم البطين الأيسر (ALLAY). تأثير مثبط الرينين المباشر أليسكيرين ، أو لوسارتان مانع مستقبلات الأنجيوتنسين ، أو كليهما على كتلة البطين الأيسر في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم وتضخم البطين الأيسر // الدورة الدموية. -2009. - المجلد. 119. - ص 530-537.

40. Solomon S. ، Sung H. ، Shah A. et al. تأثير أليسكرين مثبط الرينين المباشر على إعادة تشكيل البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب مع الخلل الوظيفي الانقباضي // Eur. القلب J.

2011. - المجلد. 32. - ص 1227-1234.

41. Staessen J.A.، Li Y.، Thijs L. خفض ضغط الدم والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية: تحديث يشمل تجارب الوقاية الثانوية 2003-2004 // Hypertens. الدقة. - 2005. - المجلد. 28. - ص 385-407.

42. ستانتون A. القدرة العلاجية لتثبيط الرينين في إدارة اضطرابات القلب والأوعية الدموية // صباحا. J. كارديوفاسك. المخدرات. - 2003. - المجلد. 3. - ص 389-394.

43. ستيفان د. ، غريما م ، ويلش م وآخرون. توقف علاج إطالة راميبريل في مرضى ارتفاع ضغط الدم: التأثيرات على نظام الرينينانجوتنسين // Fundam. كلين. فارماكول. - 1996.

المجلد. 10 ، لا. 5. - ص 474-483.

44. سوزوكي هـ. ، أوكادا ك. ، آبي م وآخرون. يقلل Aliskiren من ضغط الدم في المنزل والبيلة الزلالية في المرضى الذين يعانون من تصلب الكلية الناتج عن ارتفاع ضغط الدم // كلين. إكسب. نفرول. - 2013. - المجلد. 17 ، رقم 3.-

45. سبنس ج. الخياطة الفسيولوجية للعلاج في ارتفاع ضغط الدم المقاوم // مراجعات أمراض القلب الحالية. - 2010. - المجلد. 6.- ص. 119-123.

46. ​​Tang S.C ، Lin M. ، Tam S. et al. Aliskiren مع losartan في اعتلال الكلية المناعي A: دراسة تجريبية مفتوحة المسمى // Nephrol. يتصل. زرع اعضاء. - 2012. - المجلد. 27 ، لا. 2. - ص 613618.

47. Touyz R.M. الجمع بين العلاج الخافض لضغط الدم مع اليسكيرين وحاصرات نظام الرينين-أنجيوتنسين - الطمأنينة ولكن مع ملاحظة الحذر // Can. J. كارديول. - 2013.

المجلد. 29 ، لا. 5. - ص 521-523.

48. Turnbull F. تأثير أنظمة مختلفة لخفض ضغط الدم على أحداث القلب والأوعية الدموية الرئيسية: نتائج النظرات العامة المصممة مستقبليًا للتجارب العشوائية // لانسيت. - 2003. - المجلد. 362. - ص 1527-1535.

49. Uresin Y. ، Taylor A. ، Kilo C. et al. فعالية وسلامة مثبط الرينين المباشر أليسكيرين وراميبريل بمفردهما أو بالاشتراك مع مرضى السكري وارتفاع ضغط الدم // J.Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - المجلد. 8. - ص 190-198.

50. Villamil A. ، Chrysant S. ، Calhoun D. et al. يوفر تثبيط الرينين مع أليسكيرين فعالية مضافة خافضة للضغط عند استخدامه مع هيدروكلوروثيازيد // J. Hypertens. -2007. - المجلد. 25. - ص 217-226.

51. Vaidyanathan S.، Warren V.، Yeh C. et al. الحرائك الدوائية ، والسلامة ، والتحمل لمثبط الرينين الفموي أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي // كلين. فارماكول. - 2007. - المجلد. 47 ، لا. 2. - ص 192-200.

52. Vaidyanathan S. ، Valencia J. ، Kemp C. et al. عدم وجود تفاعلات الحرائك الدوائية لـ Aliskiren ، مثبط الرينين المباشر الجديد لعلاج ارتفاع ضغط الدم ، مع مضادات ارتفاع ضغط الدم ، أملوديبين ، فالسارتان ، هيدروكلورو ثيازيد (HCTZ) وراميبريل في متطوعين أصحاء // Int. جى كلين. الممارسة.

2006. - المجلد. 60. - ص 1343-1356.

53. Watanabe T.، Barker T.A.، Berk B.C. أنجيوتنسين 2 والبطانة: إشارات وتأثيرات متنوعة // ارتفاع ضغط الدم. - 2005.

المجلد. 45. - ص 163-169.

54. Weir M.R. فرص للحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 // تقارير ارتفاع ضغط الدم الحالية. - 2002. - المجلد. 4. - ص 333-335.

55. Weir M. ، Bush C. ، Zhang J. et al. الفعالية الخافضة للضغط وسلامة مثبط الرينين الفموي أليسكرين في مرضى ارتفاع ضغط الدم: تحليل مجمّع // Eur. ياء القلب - 2006. -Vol. 27 ، ملحق مجردة. - ص 299.

56. Whaley-Connell A. ، Nistala R. ، Habibi J. et al. التأثير المقارن لتثبيط الرينين المباشر وحصار AT1R على إصابة حاجز الترشيح الكبيبي في الفئران الرينين المعدلة وراثيًا // Am. ياء فيزيول. فيزيول كلوي. - 2010. - المجلد. 298. - ص 655-661.

57. White W.B.، Bresalier R.، Kaplan A.P. وآخرون. السلامة والتحمل لمثبط الرينين المباشر اليسكيرين بالاشتراك مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومدرات البول الثيازيدية: تحليل مجمع للتجربة السريرية لـ 12942 مريضًا // J. Clin. ارتفاع ضغط الدم. (غرينتش). - 2010. - المجلد. 12 ، لا. 10. - ص 765775.

58. Woo KT، Choong H.L.، Wong K.S. وآخرون. دراسة استعادية لأليسكرين ولوسارتان في مرض الكلى المزمن غير السكري // المجلة العالمية للنفرولوجيا. - 2013. - المجلد. 2 ، لا. 4. - ص 129135.

59. Wu M.T.، Tung S.C، Hsu K.T. وآخرون. يقلل العلاج الإضافي من Aliskiren بشكل فعال من بروتينية في أمراض الكلى المزمنة: تجربة مستقبلية مفتوحة التسمية [مورد إلكتروني] // مجلة نظام رينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون. - 2012. - دوى: 10.1177 / 1470320312467560 ؛ PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y. ، Kawanishi K. ، Yamaguchi A. et al. فعالية مثبط الرينين المباشر ، أليسكيرين ، في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم المقاوم // كثافة العمليات. القلب J. - 2013. - المجلد. 54 ، لا. 2. - ص 88-92.

تم استلامه في 2014/12/03

كولباكوفا ألا فيدوروفنا ، د. عسل. علوم ، أستاذ ، باحث رئيسي ، مختبر الحيوية-

المعلوماتية FGBU "معهد التصميم والتكنولوجيا لعلوم الكمبيوتر" SB RAS. العنوان: 630090 ، نوفوسيبيرسك ، شارع. أكاد. رزانوفا ، 6. البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

UDC 616.24-008.331.1-085

مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (مراجعة الأدبيات)

س. إيفانوف 1 ، ت. Volkova1 ، R.V. Volkov2، Yu.A. خروستاليفا 1 ، ف. إفيمنكو 1

1FGBU "معهد أبحاث نوفوسيبيرسك لأمراض الدورة الدموية المسمى على اسم الأكاديمي إي إن ميشالكين" من وزارة الصحة الروسية 2 مستشفى نوفوسيبيرسك الإقليمي السريري الإقليمي ، البريد الإلكتروني: [بريد إلكتروني محمي]

مستقبل EndotHELIN ANTAGONIST في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (مراجعة الأدبيات)

س. إيفانوف 1 ، ت. Volkova1 ، R.V. Volkov2، Yu.A. خروستاليفا 1 ، ف. إفيمنكو 1

مؤسسة حكومية اتحادية "معهد أبحاث نوفوسيبيرسك لأمراض الدورة الدموية n.a. acac1. E.N. Meshalkin" التابع لوزارة الرعاية الصحية في الاتحاد الروسي مستشفى نوفوسيبيرسك الإقليمي الحكومي

تقدم هذه المقالة التحليلية مراجعة للأدبيات المتعلقة باستخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH). تتم مناقشة الأدوية الرئيسية المستخدمة على نطاق واسع في الممارسة: بوسنتان (تراكلير) وأمبريسنتان. حاليًا ، يتم تسجيل كل من المخدرات من هذه المجموعة في روسيا. تقدم المقالة الدراسات السريرية الرئيسية حول استخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين.

الكلمات المفتاحية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، بوسنتان (تراكلير) ، أمبريسينتان.

تقدم هذه المقالة التحليلية مراجعة للأدبيات الخاصة باستخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي. يناقش المؤلفون استخدام عقارين رئيسيين يستخدمان على نطاق واسع في الممارسة السريرية: bosentan (Tracleer) و ambrisentan. تم تسجيل كلا هذين العقارين في الاتحاد الروسي. تقدم المقالة نتائج التجارب السريرية الرئيسية لمضادات مستقبلات الإندوثيلين. الكلمات المفتاحية: ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي ، بوسنتان (تراكلير) ، أمبريسنتان.

ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي (PAH) هو مرض يتميز بانسداد الأوعية الدموية ودرجات متفاوتة من تضيق الأوعية مما يؤدي إلى زيادة مقاومة الأوعية الدموية الرئوية وفشل القلب البطين الأيمن (RHF). بدون علاج ، يؤدي الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في النهاية إلى تطوير حمى الوادي المتصدِّع والموت. متوسط ​​البقاء على قيد الحياة للمرضى غير المعالجين هو 2.8 سنة. تختلف البيانات الوبائية ، لكن معدل انتشار المرض في أوروبا يقدر بنحو 15 حالة لكل مليون شخص.

تشمل الآليات الفيزيولوجية المرضية الكامنة وراء تطور الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات اختلال وظائف الأوعية الدموية الرئوية ، مما يؤدي إلى اختلال توازن المواد الفعالة في الأوعية وعوامل الانتشار ، مما يؤدي إلى تطوير إعادة تشكيل الأوعية الدموية وتضيق الأوعية الرئوية. يعتبر Endothelin (ET) وسيطًا مهمًا في تطوير PAH. لقد ثبت أنه في PAH ، يرتفع مستوى ET-1 ، مما يساهم في تطور المرض. تم العثور على ارتباط كبير

بين مستويات بطانة المصل 1 وشدة المرض كما تم قياسها بواسطة مقاومة الأوعية الدموية الرئوية (PVR) ، وضغط الشريان الرئوي المتوسط ​​(MPAP) ، وضغط الأذين الأيمن. سبق نشر توصيات مفصلة ومبنية على الأدلة لعلاج الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات.

هناك طريقتان دوائيتان لعلاج المرض: استخدام الأدوية من مجموعة العلاج الداعم أو الأعراض (التي تهدف إلى تقليل درجة تضيق الأوعية وضيق التنفس ومضاعفات الانسداد التجلطي) واستخدام الأدوية التي تؤثر على الآليات الفيزيولوجية المرضية للتطور من المرض. مضادات مستقبلات ET-1 هي عقاقير يمكنها الحد من كل من مضيق الأوعية والتأثيرات التكاثرية للبطانة وبالتالي تحسين المسار السريري للمرض.

Tracleer (bosentan) هو الأول حاليًا

يلعب نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) دورًا مهمًا جدًا في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني (AH) ، بالإضافة إلى أمراض أخرى في الجهاز القلبي الوعائي. هذه الآلية لها الأسبقية على الآليات الأخرى.

العامل الرئيسي في تلف نظام القلب والأوعية الدموية هو أنجيوتنسين 2 (ATII) ، وهو الرابط الأول في RAAS. خصائصه هي تضيق الأوعية ، وتفعيل الجهاز العصبي الودي ، واحتباس الصوديوم ، وتفعيل العمليات الالتهابية في جدار الأوعية الدموية ، وتطوير الإجهاد التأكسدي.

تستخدم حاليا على نطاق واسع العقاقير الطبيةفئتان تمنعان RAAS. هذه في الواقع مثبطات العامل المحول للأنجيوتنسين ، وكذلك حاصرات مستقبلات ATII.

الاختلافات بين هاتين الفئتين كبيرة وواضحة. تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تحويل ATII. يساهم ذلك في توسع الأوعية الدموية ، وإزالة الصوديوم الزائد من الجسم ، والقضاء على عملية الالتهاب. أيضًا ، تمنع هذه المجموعة من الأدوية تدهور البراديكينين ، وهو موسع وعائي خطير. ومع ذلك ، فإن الإفراط في استخدام البراديكينين لا يقل خطورة ، لأنه يسبب تطور الوذمة الوعائية. هذه الحقيقة تأتي في مقدمة العيوب الرئيسية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومع ذلك ، فإن هذه الأدوية ليست دائمًا قادرة على منع تكوين ATII حتى النهاية. هذا يدل على عدم فعاليتها في كثير من حالات العلاج.

ومع ذلك ، فقد حاولوا حل المشكلة ، وأدى هذا الحماس إلى اكتشاف مستقبلات AT1 ، والتي من خلالها يتم إدراك الآثار السلبية لـ ATII: إنتاج الألدوستيرون ، وتضيق الأوعية ، واحتباس السوائل ، وإفراز الفازوبريسين والنورادرينالين ، إلخ.

تم تصميم مستقبلات AT2 لأداء وظائف مفيدة: توسع الأوعية ، وعمليات الإصلاح والتجديد ، وتطوير وتمييز الأنسجة من النوع الجنيني ، والعمل المضاد للتكاثر. تعمل حاصرات مستقبلات ATII على وجه التحديد على RAAS ولا تتداخل مع عمل نظام kinin. تقلل هذه الخاصية من احتمالية وشدة الآثار الجانبية ، وهو أمر جيد ، ولكن في نفس الوقت لا يوجد تأثير مضاد للإقفار وعمل وقائي للأوعية. في هذه اللحظات تختلف هذه الأدوية عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

بالإضافة إلى الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ينتمي الإنزيم المحول للنيبريليزين والبطينتين أيضًا إلى vasopeptidases. يمكن أيضًا أن تكون هذه المركبات الكيميائية ، النشطة بيولوجيًا ، أهدافًا للتعرض للعقاقير الدوائية.

بضع كلمات عن مثبطات فازوبيبتيداز

نيبريليسين هو إنزيم تنتجه البطانة الوعائية. يشارك في تحلل الببتيد الناتريوتريك (NUP) والبراديكينين. يقلل NUP من ضغط الدم عن طريق تقليل توتر الأوعية الدموية والتأثير على توازن الماء والكهارل. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تمييز مضاد التكاثر ومضاد التليف عن آثاره.

إذا تم تثبيط عمل النبريليسين ، فهناك انخفاض في ضغط الدم. اسم الأدويةالتي تثبط نشاط هذه الإنزيمات تبدو مثل مثبطات فازوبيبتيداز.

أحد الأدوية الأكثر دراسة في هذه المجموعة هو omapatrilat. كان نشاطه الخافض للضغط أعلى بكثير من عقاقير المجموعات الأخرى. ومع ذلك ، كان معدل حدوث الوذمة الوعائية أعلى. في علاج المرضى الذين يعانون من omapatrilat ، كانت نسبة حدوث الوذمة 2.2 ٪ مقارنة بـ 0.68 ٪ في المجموعة المعالجة باستخدام إنالابريل التقليدي.

إيليباتريل

دواء فعال آخر هو ilepatril ، الذي ينتمي إلى مثبطات vasopeptidase المزدوجة. وفقًا لنتائج الدراسات ، فقد ثبت أن ilepatril يعتمد بشكل كبير على الجرعة ويقلل بشكل كبير من نشاط ACE في الدم لمدة تصل إلى يومين. كان قمع RAAS أكثر أهمية بالنسبة لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين راميبريل. كان هذا بسبب التأثير الأفضل لـ ilepatril على ACE.

الدوائية ، ilepatril هو دواء أولي لديه القدرة على تكوين مستقلب نشط في وقت قصير (1-1.5 ساعة). إن إزالتها من الجسم بطيئة نوعًا ما.

مثبطات نظام البطانة

هذا النظام له أهمية كبيرة في تنظيم نغمة الأوعية الدموية ، وكذلك تدفق الدم المحلي والإقليمي. تُعرف ثلاثة أشكال من الإندوثيلين ، يعتبر الإندوثيلين 1 أكثرها نشاطًا. هذا الإنزيم قادر ليس فقط على انقباض الأوعية الدموية ، ولكن أيضًا أن يكون له تأثير محفز على تخليق وانتشار المادة بين الخلايا ، ويشارك في الحفاظ على توازن الماء والكهارل. يمكن للإندوثيلين أن يخلق آثاره فقط من خلال مستقبلات خاصة من النوع A و B. يؤدي النوع A إلى تضيق الأوعية ، ويؤدي تحفيز مستقبلات النوع B إلى توسع الأوعية.

لقد ثبت أن الإندوثيلين هو أحد العوامل المسببة للأمراض في تطور ارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وفشل القلب المزمن ، وأمراض الكلى المزمنة ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي.

كان أول مثبط للإندوثيلين هو besontan ، والذي ثبت أنه عامل خافض للضغط مشابه لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إنالابريل. بدأ استخدام بيزونتان في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني المقاوم وخطر الإصابة بمضاعفات القلب.

حاصرات الرينين المباشرة

مندوب مجموعات المخدراتتعمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات ATII على زيادة نشاط الرينين عن طريق آلية التغذية الراجعة. هذه الحقيقة تؤدي إلى انخفاض في فعالية حاصرات RAAS.

الرينين هي الخطوة الأولى في سلسلة RAAS. يتم إنتاجه عن طريق خلايا الكلى من النوع المجاور للكبيبات. بمساعدة مولد الأنجيوتنسين ، يؤدي الرينين إلى تكوين ATII. لهذا السبب ، إذا قللت من تخليق الرينين وأزلت نشاطه ، يمكنك بشكل أكثر فعالية إيقاف جميع العمليات التي تحدث داخل RAAS. تم تطوير مثبطات الرينين منذ السبعينيات. في الوقت نفسه ، تحتوي الأشكال الفموية من هذه الأدوية على القليل من التوافر البيولوجي لتكون فعالة. التوافر البيولوجي 2٪ فقط.

أول مثبط مباشر للرينين هو أليسكيرين. تم تسجيله فقط في عام 2007. يحتوي هذا الدواء أيضًا على توافر حيوي منخفض ، ويتم إفرازه ببطء ، ولكنه يقلل من مستوى ATII بنسبة 80 ٪. - جرعات يومية من اليسكيرين من 150 الى 300 مجم / يوم. وفقًا للدراسات ، فإنها تقلل من مستوى ضغط الدم الانقباضي بمقدار 10-15 وحدة. كان تأثير aliskiren الخافض للضغط مشابهًا لمثبطات ACE وحاصرات مستقبلات ATII. Aliskiren له أيضًا تأثير على الكلى.

مثبط الرينين المباشر (أليسكيرين)

يحفز إفراز الكلى للرينين ، مما يقلل من حجم الدورة الدموية ونضح الكلى. الرينين ، بدوره ، يحول مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 1 ، وهو مقدمة لأنجيوتنسين 2 ، ويؤدي هذا الأخير إلى سلسلة من التفاعلات تؤدي إلى زيادة ضغط الدم. وبالتالي ، فإن كبت إفراز الرينين يمكن أن يقلل من إنتاج أنجيوتنسين 2. أثناء تناول مدرات البول الثيازيدية ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، يزيد نشاط الرينين في البلازما. لذلك ، قد يكون كبت نشاط الرينين استراتيجية فعالة محتملة لقمع نظام الرينين-أنجيوتنسين بأكمله. Aliskiren هو الدواء الأول من فئة جديدة - مثبط الرينين المباشر ، الذي ثبت نشاطه الخافض لضغط الدم. إن التوافر البيولوجي المحسّن للتركيبة الفموية للأليسكيرين مقارنة بالأدوية المعروضة سابقًا من هذا النوع ونصف العمر الطويل يسمح بتناول هذا الدواء مرة واحدة في اليوم.

يقلل Aliskiren بشكل فعال من ضغط الدم سواء في العلاج الأحادي أو بالاشتراك مع مدرات البول الثيازيدية (هيدروكلوروثيازيد) ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (راميبريل وليزينوبريل). ARBs (فالسارتان) أو CCBs (أملوديبين). عندما يتم تناول أليسكيرين مع هذه العوامل الخافضة للضغط ، لا يزيد نشاط الرينين في البلازما ، ولكنه يظل عند المستوى الأساسي أو حتى أقل منه. يتمتع Alixiren بأمان وتحمل يشبه الدواء الوهمي ولا يتفاعل مع مجموعة واسعة من الأدوية ، باستثناء فوروسيميد. توجد حاليًا بيانات محدودة حول فعالية وتحمل أليسكيرين على المدى الطويل في مرضى السكري المصابين بارتفاع ضغط الدم. نتيجة لذلك ، لم يتم تحديد الدور الدقيق لهذا الدواء في علاج ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى السكري بشكل كامل.

ALISKIREN (عقار Rasilez) - أقراص 150 مجم و 300 مجم ، جرعة أولية 150 مجم / مرة واحدة يوميًا ، مع عدم كفاية التحكم في ضغط الدم بعد أسبوعين ، يمكن زيادة الجرعة إلى 300 مجم / مرة واحدة يوميًا

آلية العمل. عامل خافض للضغط ، مثبط الرينين الانتقائي للهيكل غير الببتيد. عند استخدام aliskiren كعلاج وحيد وبالاقتران مع عوامل أخرى خافضة للضغط ، يتم تحييد قمع ردود الفعل السلبية ، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط الرينين في البلازما (في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني بمعدل 50-80٪) ، وكذلك المستويات من أنتيتنسين الأول والثاني. بعد الجرعة الأولى ، لا يوجد تفاعل خافض للضغط (تأثير الجرعة الأولى) وزيادة انعكاسية في معدل ضربات القلب استجابة لتوسع الأوعية.

الدوائية.بعد تناوله عن طريق الفم ، يكون الوقت اللازم للوصول إلى أقصى تركيز في البلازما من aliskiren 1-3 ساعات ، والتوافر البيولوجي المطلق هو 2.6 ٪. لا يؤثر تناول الطعام في وقت واحد على الديناميكيات الدوائية للدواء. لذلك ، يمكن تناول أليسكيرين مع الطعام أو بدونه. Aliskiren مرتبط بشكل معتدل ببروتينات البلازما (47-51٪) ، بغض النظر عن التركيز. يبلغ عمر النصف للتخلص من aliskiren 40 ساعة (تتراوح من 34 إلى 41 ساعة). يفرز بشكل رئيسي دون تغيير عن طريق الأمعاء (91٪). يتم استقلاب حوالي 1.4٪ من الجرعة المبتلعة بمشاركة أنزيم CYP3A4. بعد تناوله عن طريق الفم ، تفرز الكلى حوالي 0.6٪ من أليسكيرين. عند استخدام أليسكيرين في المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 65 عامًا ، لا يلزم تعديل جرعة الدواء. لا تتغير الحرائك الدوائية للأليسكيرين بشكل ملحوظ في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي خفيف إلى متوسط ​​(درجة Child-Pugh 5-9).

تفاعل الدواء. احتمال تفاعل aliskiren مع أدوية أخرى منخفض. عند استخدام aliskiren مع أحد الأدوية التالية ، قد يتغير C max أو AUC: فالسارتان (ينخفض ​​بنسبة 28٪) ، ميتفورمين (ينقص بنسبة 28٪) ، أملوديبين (يزداد بمقدار 29٪) ، سيميتيدين (19٪ زيادة). نظرًا لأنه وجد في الدراسات التجريبية أن P-glycoprotein (حامل غشاء للجزيئات) يلعب دورًا مهمًا في تنظيم امتصاص وتوزيع aliskiren ، فمن الممكن تغيير الحرائك الدوائية للأخير عند استخدامه في وقت واحد مع المواد التي تمنع P - بروتين سكري (حسب درجة التثبيط). لم يكن هناك تفاعل كبير من أليسكرين مع مثبطات ضعيفة أو متوسطة النشاط للبروتين السكري ، مثل أتينولول وديجوكسين وأملوديبين وسيميتيدين. مع الاستخدام المتزامن مع مثبط نشط لـ P-glycoprotein atorvastatin (بجرعة 80 مجم / يوم) في حالة توازن ، لوحظ زيادة في AUC و C max من aliskiren (جرعة 300 مجم / يوم) بنسبة 50 ٪. مع الإدارة المتزامنة لمثبط نشط لـ P-glycoprotein ketoconazole (200 مجم) و aliskiren (300 مجم) ، لوحظ زيادة في Cmax الأخير بنسبة 80 ٪. في الدراسات التجريبية ، أدى تناول أليسكيرين المتزامن مع الكيتوكونازول إلى زيادة امتصاص الأخير من القناة الهضمية وانخفاض إفرازه مع الصفراء. من المتوقع حدوث تغييرات في تركيز البلازما من aliskiren في البلازما عند استخدامه في وقت واحد مع الكيتوكونازول أو أتورفاستاتين في نطاق التركيزات المحددة عن طريق زيادة جرعة أليسكيرين مرتين. في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة ، تم إثبات سلامة أليسكيرين بجرعة 600 ملغ وزيادة في الجرعة العلاجية القصوى الموصى بها بمقدار مرتين. عند استخدام أليسكيرين مع الكيتوكونازول أو أتورفاستاتين ، لا يلزم تعديل جرعة أليسكيرين. عند استخدامه مع مثبط P-glycoprotein عالي النشاط مثل السيكلوسبورين (200 و 600 مجم) ، أظهر الأفراد الأصحاء زيادة في C max و AUC من aliskiren (75 مجم) بمقدار 2.5 و 5 مرات على التوالي (لا ينصح باستخدامه أليسكيرين في وقت واحد مع السيكلوسبورين). مع الاستخدام المتزامن لـ aliskiren مع فوروسيميد ، هناك انخفاض في AUC و C max من الفوروسيميد بنسبة 28٪ و 49٪ على التوالي. لمنع احتباس السوائل المحتمل عند وصف أليسكيرين مع فوروسيميد في بداية العلاج وأثناءه ، من الضروري تعديل جرعة فوروسيميد اعتمادًا على التأثير السريري. يجب توخي الحذر عند استخدام aliskiren بالتزامن مع أملاح البوتاسيوم أو مدرات البول التي تقتصد البوتاسيوم أو بدائل ملح الطعام المحتوية على البوتاسيوم أو أي منتجات طبية أخرى يمكن أن تزيد من تركيز البوتاسيوم في الدم.

اعراض جانبية.من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - إسهال. ردود الفعل الجلدية: في بعض الأحيان - طفح جلدي من جانب المعلمات المختبرية: نادرا - انخفاض طفيف في تركيز الهيموجلوبين والهيماتوكريت (في المتوسط ​​0.05 مليمول / لتر و 0.16٪ على التوالي) ، والتي لا تتطلب وقف العلاج ، زيادة طفيفة في تركيز البوتاسيوم في مصل الدم (0.9٪ مقابل 0.6٪ مع الدواء الوهمي). ردود الفعل التحسسية: في بعض الحالات - وذمة وعائية.

موانع وقيود.موانع الاستعمال: الأطفال والمراهقون الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا ، الحمل ، الإرضاع (الرضاعة الطبيعية) ، فرط الحساسية لأليسكرين. الاستخدام أثناء الحمل والرضاعة (الرضاعة الطبيعية) هو بطلان.

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من اختلال كبدي حاد (أكثر من 9 نقاط على مقياس تشايلد-بي).

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين: في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى (مصل الكرياتينين> 150 ميكرو مول / لتر للنساء و> 177 ميكرو مول / لتر للرجال و / أو معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة) ، مع المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الوعائي وأثناء إجراء غسيل الكلى المنتظم.

بحذر ، يجب استخدام أليسيكيرين في المرضى الذين يعانون من تضيق الشريان الكلوي أحادي الجانب أو الثنائي أو تضيق الشريان في كلية واحدة ، أو داء السكري ، أو انخفاض BCC ، أو نقص صوديوم الدم ، أو فرط بوتاسيوم الدم ، أو المرضى بعد زراعة الكلى.

لم يتم إثبات فعالية وسلامة أليسكيرين: في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى (مصل الكرياتينين> 150 ميكرو مول / لتر للنساء و> 177 ميكرو مول / لتر للرجال و / أو معدل الترشيح الكبيبي أقل من 30 مل / دقيقة) ، مع المتلازمة الكلوية وارتفاع ضغط الدم الوعائي وأثناء إجراء غسيل الكلى المنتظم ، وكذلك في المرضى الذين يعانون من اختلال وظيفي حاد في الكبد (أكثر من 9 نقاط على مقياس تشايلد بوغ) ، في المرضى الذين يعانون من تضيق أحادي أو ثنائي في الشرايين الكلوية أو تضيق في الشرايين الكلوية شريان كلية واحدة.

في المرضى الذين يعانون من مرض السكري أثناء العلاج مع أليسكيرين بالاشتراك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، كانت هناك زيادة في وتيرة فرط بوتاسيوم الدم (5.5 ٪). عند استخدام aliskiren والأدوية الأخرى التي تؤثر على RAAS في مرضى السكري ، من الضروري مراقبة تكوين المنحل بالكهرباء في بلازما الدم ووظيفة الكلى بانتظام.

على خلفية علاج أليسكيرين ، من الممكن زيادة تركيز البوتاسيوم والكرياتينين ونيتروجين اليوريا في الدم ، وهو ما يميز الأدوية التي تؤثر على RAAS. في بداية العلاج مع أليسكيرين في المرضى الذين يعانون من انخفاض BCC و / أو نقص صوديوم الدم (بما في ذلك على خلفية الجرعات العالية من مدرات البول) ، من الممكن حدوث انخفاض ضغط الدم الشرياني المصحوب بأعراض. قبل الاستخدام ، يجب إجراء تصحيح لانتهاكات توازن الماء والملح. في المرضى الذين يعانون من انخفاض BCC و / أو نقص صوديوم الدم ، يجب إجراء العلاج تحت إشراف طبي دقيق.

يهدف عمل مثبط الرينين أليسكيرين (الاسم التجاري راسيليز) إلى خفض ضغط الدم. يوقف سلسلة تحولات الأنجيوتنسين ويعزز توسع الشرايين. يوصف للمرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم ، ويعطي تأثيرًا مستقرًا. قد يوصى به لمرض السكري المصاحب والسمنة واعتلال الكلية.

📌 اقرأ هذا المقال

آلية عمل مثبط الرينين

مع انخفاض حجم الدورة الدموية أو عدم كفاية إمداد الشرايين الكلوية (تشنج ، تصلب الشرايين) ، يبدأ إنتاج الرينين في الكلى. يطلق سلسلة من التفاعلات الكيميائية الحيوية للتحول المتسلسل - أنجيوتنسينوجين - أنجيوتنسين 1 - أنجيوتنسين 2. إنه الببتيد الأخير الذي يعد مضيقًا قويًا للأوعية ، والذي:

• يثير إفراز الأدرينالين والنورادرينالين والدوبامين من الغدد الكظرية.
• يعزز إطلاق الكاتيكولامينات من النهايات العصبية ؛
• يزيد من تكوين الألدوستيرون (يحتفظ بالصوديوم والماء) ؛
• ينشط تركيب المواد التي تعزز الاستجابة الالتهابية وعمليات استبدال الخلايا العاملة بالنسيج الضام (التليف والتصلب).

نتيجة لكل هذه الإجراءات ، يرتفع مستوى الدم. Aliskiren (مثبط مباشر للرينين) له ميزة مهمة للغاية تميزه عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين.

مع انخفاض كمية الأنجيوتنسين 2 ، تزيد الكلى ، عن طريق آلية التغذية المرتدة ، من تكوين الرينين. يمنع Rasilez نشاط الرينين ، ويكسر هذه الحلقة المفرغة ، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في مخاطر اضطرابات الدورة الدموية الحادة.

كيف يساعد مثبط الرينين المباشر في ارتفاع ضغط الدم؟

لقد ثبت أن Rasilez يوفر انخفاضًا في ضغط الدم على مدار اليوم ، بما في ذلك الأوقات الخطرة لحوادث الأوعية الدموية - ساعات الصباح الباكر. بعد 10-15 يومًا ، يعاني جميع المرضى تقريبًا من تفاعل خافض للضغط ، ويتم استعادة القيم الطبيعية لمعلمات الدورة الدموية. لا يتغير هذا التأثير على مدار العام ، مع مراعاة الاستخدام المنتظم.

بعد التوقف عن تناول الدواء ، يرتفع الضغط بسلاسة خلال 4-6 أسابيع إلى القيم الأولية دون قفزات حادة وزيادة في نشاط الرينين. بعد شهر من التوقف عن الاستيعاب ، لا تزال المؤشرات منخفضة.

لا تسبب الجرعة الأولى من راسيليز انخفاضًا مفرطًا في الضغط وزيادة استجابة لتمدد الشرايين. يستخدم الدواء لكل من العلاج الأحادي وبالاقتران مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، وقنوات الكالسيوم ، ومدرات البول.

مؤشرات لتعيين Rasilez

يوصى باستخدام الدواء لارتفاع ضغط الدم وارتفاع ضغط الدم الشرياني المصحوب بأعراض. يسمح لك بتحقيق المستوى الموصى به لضغط الدم مع مرض السكري المصاحب دون التعرض لخطر زيادة مستويات السكر في الدم. لا يعتمد حجم التأثير الخافض للضغط على وزن الجسم وعمر وجنس المريض.

Rasilez جيد التحمل مع. في علاج المرضى الذين يعانون من داء السكري معقد بسبب اعتلال الكلية ، لوحظ انخفاض في فقدان البروتين في البول.

نظام الجرعات

الغرض من الدواء هو العلاج الذاتي ، وهو مدرج أيضًا في العلاج المعقد لتعزيز التأثير الخافض للضغط للأدوية الأخرى. تشرب الأقراص مرة واحدة في اليوم ، في أول 150 مجم ، ثم بعد أسبوعين من الاستخدام ، إذا كانت النتيجة غير مرضية ، تزداد الجرعة إلى 300 مجم في اليوم. الأكل لا يؤثر على امتصاص راسيليز. يُنصح باستخدام الدواء في نفس الوقت كل يوم.

بالنسبة لكبار السن وفي حالة ضعف وظائف الكبد والكلى (خفيف إلى متوسط) ، لا يلزم تعديل الجرعة.

موانع

لا ينصح باستخدام راسيليز في حالات عدم تحمل مكونات الأقراص أو القصور الكلوي والكبدي الشديد. بحذر ، يوصف للمرضى الذين يعانون من مثل هذه التشخيصات:

• متلازمة الكلوية؛
• تضييق واحد أو اثنين من شرايين الكلى.
• مسار اللا تعويضية من داء السكري.
• انخفاض حجم الدم في الدورة الدموية ومحتوى الصوديوم ؛
• زيادة تركيز البوتاسيوم في الدم.
• الفشل الكلوي الذي يتطلب غسيل الكلى المنتظم.

لا توجد بيانات حول سلامة الاستخدام مع الكلى المنفردة ، بعد زرع الكلى ، لدى الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 عامًا.

هل مثبطات نظام الرينين أنجيوتنسين خطرة أثناء الحمل

لقد ثبت أن تناول الأدوية التي تعمل على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون من قبل النساء الحوامل يؤدي إلى ضعف نمو الجنين وحالة خطيرة لحديثي الولادة. هذا يزيد من خطر الأمراض التي يمكن أن تسبب موتهم. في هذا الصدد ، عند وصف الدواء في سن الإنجاب ، يجب إعلام المرضى بالحاجة إلى وسائل منع حمل موثوقة أثناء العلاج.

ومع ذلك ، إذا حدث الحمل ، فيجب إيقاف الدواء فورًا. بسبب عدم كفاية البيانات حول تغلغل أليسكيرين في حليب الثدي ، فإنه يعتبر بطلان أثناء الرضاعة.

ردود الفعل السلبية

تتمثل إحدى مزايا Rasilez في التحمل الجيد والسلامة النسبية. في أغلب الأحيان ، يعاني المرضى من طفح جلدي وحكة وإسهال. ينخفض ​​محتوى الهيموجلوبين قليلاً ويزداد مستوى البوتاسيوم في الدم. هذه الحالات خفيفة ولا تتطلب علاجًا إضافيًا أو إيقاف الدواء. على خلفية العلاج طويل الأمد ، لم تكن هناك تغييرات في التمثيل الغذائي للكربوهيدرات أو الدهون ، ومحتوى حمض اليوريك.

تكلفة مثبطات الرينين ونظائرها

يتم إنتاج Rasilez بواسطة شركة Novartis Pharma (سويسرا) في أقراص من عيار 150 و 300 مجم. قد تحتوي العبوة على 14 و 28 قطعة. وفقًا للبيانات المقدمة ، فإن متوسط ​​تكلفة الدواء هو:

• أقراص 150 مجم رقم 28-3100 روبل ؛
• أقراص 300 مجم رقم 28-3450 روبل ، 1560 هريفنيا.

لا توجد أدوية أخرى تحتوي على أليسكيرين من بين الأدوية المسجلة في روسيا وأوكرانيا. إنه جزء من الأدوية المدمجة ذات الأسماء التجارية:

• Co-Rasilez (يحتوي على 150 أو 300 مجم من أليسكيرين و 12.5 أو 25 مجم من هيدروكلوروثيازيد) ؛
• Rasilam (بالإضافة إلى 150 أو 300 ملغ من أليسكيرين ، يحتوي الجهاز اللوحي على 5 أو 10 ملغ من أملوديبين).

تستخدم مثبطات الرينين المباشرة لعلاج ارتفاع ضغط الدم. ممثل هذه المجموعة من الأدوية هو Rasilez. يساعد على خفض ضغط الدم بشكل فعال وآمن. يتم استخدامه في حالة عدم كفاية فعالية الأدوية الخافضة للضغط الرئيسية كدواء أحادي أو مدرج في العلاج المركب. إنه جيد التحمل ، ولا يزعج عمليات التمثيل الغذائي ، ولا توجد متلازمة ارتداد عند إلغائه.

موانع في الحمل والقصور الكلوي أو الكبدي الحاد. لها تكلفة عالية ، لا توجد نظائر كاملة في سلاسل الصيدليات.

فيديو مفيد

شاهد الفيديو عن نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون:

اقرأ أيضا

تسمح لك الأدوية الحديثة والأحدث وأفضل لعلاج ارتفاع ضغط الدم بالتحكم في حالتك بأقل العواقب. ما هي الأدوية المفضلة التي يصفها الأطباء؟

يتم وصف السرطانات والمستحضرات المحتوية عليها ، إذا لزم الأمر ، لتقليل الضغط. هناك تصنيف خاص للأدوية ، كما أنها مقسمة إلى مجموعات. يمكنك اختيار الجيل المدمج أو الأحدث حسب المشكلة.

سيصف الطبيب في ما يقرب من 100 ٪ من الحالات حاصرات الأدرينوبلز لارتفاع ضغط الدم. قد يتم حظر بعض تلك المستخدمة. ما الأدوية التي ستصف - حاصرات ألفا أم بيتا؟

في علاج ارتفاع ضغط الدم ، تشمل بعض الأدوية مادة eprosartan التي يساعد استخدامها على تطبيع ضغط الدم. يتم أخذ التأثير كأساس في عقار مثل Teveten. هناك نظائر لها تأثير مماثل.

يمكن أن يتغير الضغط تحت الضغط لأعلى ولأسفل. لماذا يحدث هذا؟ ما الأدوية التي يجب تناولها لضغط الدم المرتفع أو المنخفض؟

يساعد عقار إنالابريل لعلاج ارتفاع ضغط الدم العديد من المرضى. هناك مثبطات مماثلة للإنزيم المحول للأنجيوتنسين يمكن أن تحل محلها أثناء العلاج - كابتوبريل ، إناب. كم مرة تأخذ للضغط؟