Жлъчни киселини. Жлъчни киселини: прости и сдвоени Къде и от какво се образуват жлъчни киселини

Жлъчни киселини- монокарбоксилни хидрокси киселини от класа на стероидите, производни на холановата киселина C 23 H 39 COOH. Синоними: жлъчни киселини, холни киселини, холни киселиниили холенови киселини.

Основните видове жлъчни киселини, циркулиращи в човешкия организъм са т.нар първични жлъчни киселини, които се произвеждат предимно от черния дроб, холен и хенодезоксихолен, както и вториобразувани от първични жлъчни киселини в дебелото черво под действието на чревната микрофлора: дезоксихолева, литохолева, алохолна и урсодезоксихолева. От вторичните киселини в ентерохепаталната циркулация, само дезоксихоловата киселина, която се абсорбира в кръвта и след това се секретира от черния дроб като част от жлъчката, участва в забележимо количество. В жлъчката на човешкия жлъчен мехур жлъчните киселини са под формата на конюгати на холова, дезоксихолева и хенодезоксихолева киселина с глицин и таурин: гликохолева, гликодеоксихолева, гликохенодезоксихолева, таурохолева, тауродезоксихолева и таурохенодезоксихолева киселина - съединения, наречени още сдвоени киселини. Различните бозайници имат различни комплекти жлъчни киселини.

Жлъчни киселини в лекарства

Жлъчните киселини, хенодезоксихоловата и урсодезоксихоловата са в основата на лекарствата, използвани при лечението на заболявания на жлъчния мехур. Напоследък урсодезоксихолевата киселина е призната за ефективно лечение на жлъчен рефлукс.

През април 2015 г. FDA одобри Kybella за нехирургично лечение на двойни брадички, базирано на синтетична дезоксихолова киселина.

В края на май 2016 г. FDA одобри употребата на обетихолева киселина Ocaliva за лечение на първичен билиарен холангит при възрастни.

Метаболизъм на жлъчните киселини с участието на чревната микрофлора

Жлъчни киселини и заболявания на хранопровода

В допълнение към солната киселина и пепсина, секретирани в стомаха, компонентите на съдържанието на дванадесетопръстника могат да имат увреждащ ефект върху лигавицата на хранопровода, когато попаднат в него: жлъчни киселини, лизолецитин и трипсин. От тях ролята на жлъчните киселини, които очевидно играят основна роля в патогенезата на увреждането на хранопровода при дуоденогастрален езофагеален рефлукс, е най-добре проучена. Установено е, че конюгираните жлъчни киселини (предимно тауриновите конюгати) и лизолецитинът имат по-изразен увреждащ ефект върху езофагеалната лигавица при кисело рН, което определя техния синергизъм със солната киселина в патогенезата на езофагита. Неконюгираните жлъчни киселини и трипсинът са по-токсични при неутрално и леко алкално рН, т.е. тяхното увреждащо действие при наличие на дуоденогастроезофагеален рефлукс се увеличава на фона на лекарственото потискане на киселинния рефлукс. Токсичността на неконюгираните жлъчни киселини се дължи главно на техните йонизирани форми, които по-лесно проникват в лигавицата на хранопровода. Тези данни могат да обяснят липсата на адекватен клиничен отговор при монотерапия с антисекреторни лекарства при 15-20% от пациентите. Освен това, дългосрочното поддържане на pH на хранопровода близо до неутрални стойности може да действа като патогенетичен фактор при метаплазия и епителна дисплазия (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

При лечението на езофагит, причинен от рефлукси, в които присъства жлъчка, се препоръчва, в допълнение към инхибиторите на протонната помпа, да се предписват паралелно препарати с урсодезоксихолева киселина. Употребата им е оправдана от факта, че под негово въздействие жлъчните киселини, съдържащи се в рефлуксата, преминават във водоразтворима форма, която в по-малка степен дразни лигавицата на стомаха и хранопровода. Урсодезоксихолевата киселина има способността да променя запаса от жлъчни киселини от токсичен към нетоксичен. По време на лечението с урсодезоксихолева киселина в повечето случаи симптоми като горчиво оригване, коремен дискомфорт и повръщане на жлъчка изчезват или стават по-малко интензивни. Последните проучвания показват, че при жлъчен рефлукс дозата от 500 mg на ден трябва да се счита за оптимална, като се разделя на 2 дози. Продължителността на курса на лечение е най-малко 2 месеца (

Жлъчката е сложна течност с алкална реакция. Образува сух остатък - около 3% и вода - 97%. В сухия остатък се откриват две групи вещества:

• стигна до тук чрез филтриране от кръвтанатрий, калий, бикарбонатни йони (HCO3¯), креатинин, холестерол (CS), фосфатидилхолин (PC),
• активно секретиранхепатоцити билирубин и жлъчни киселини.

Нормално между основните компоненти на жлъчката Жлъчни киселини: Фосфатидилхолин: Холестеролподдържайте съотношение равно на 65: 12: 5 .

На ден се образуват около 10 ml жлъчка на kg телесно тегло, като при възрастен е 500-700 ml. Образуването на жлъчка е непрекъснато, въпреки че интензитетът варира рязко през деня.

Ролята на жлъчката

1. Заедно с панкреатичен сок неутрализиранекиселинен химус от стомаха. В този случай HCO3 ¯ йони взаимодействат с HCl, освобождава се въглероден диоксид и химусът се разхлабва, което улеснява храносмилането.

2. Осигурява храносмилането на мазнините:

• емулгиранеза последващо излагане на липаза е необходима комбинация от [жлъчни киселини + мастни киселини + моноацилглицероли],
• намалява повърхностно напрежениекоето предотвратява изтичането на капчици мазнина,
• образование мицелиспособни да бъдат абсорбирани.

3. Благодарение на т. 1 и 2 осигурява засмукванемастноразтворимивитамини (витамин А, витамин D, витамин К, витамин Е).

4. Укрепва перисталтикачервата.

5. Екскрецияизлишък на холестерол, жлъчни пигменти, креатинин, метали Zn, Cu, Hg, лекарства. За холестерола жлъчката е единственият път на екскреция; 1-2 g / ден могат да бъдат екскретирани с него.

Образуването на жлъчкатахолереза) продължава непрекъснато, без да спира дори по време на глад.Печалбавъзниква холереза ​​под влияние n.vagusи при прием на месо и мазни храни. упадък- под влияние на симпатиковата нервна система и повишено хидростатично налягане в жлъчните пътища.

жлъчна секреция ( холекинеза) се осигурява с ниско налягане в дванадесетопръстника, повишава се под влияние n.vagusи отслабени от симпатиковата нервна система. Стимулира се свиването на жлъчния мехур бомбезин, секретин, инсулини холецистокинин-панкреозимин. Причина за релаксация глюкагони калцитонин.

Образуването на жлъчни киселини се извършва в ендоплазмения ретикулум с участието на цитохром Р 450, кислород, NADPH и аскорбинова киселина. 75% от холестерола, образуван в черния дроб, участва в синтеза на жлъчни киселини.

Реакции за синтеза на жлъчни киселини на примера на холна киселина

синтезирани в черния дроб първиченжлъчни киселини:

• холен (3α, 7β, 12α, хидроксилиран при C 3, C 7, C 12),
• хенодезоксихолен(3α, 7α, хидроксилирани при С3, С7).

След това се образуват сдвоени жлъчни киселини- конюгати със глицин(глико производни) и с таурин(тауро производни), в съотношение 3:1, респ.

Структурата на жлъчните киселини

В червата, под влияние на микрофлората, тези жлъчни киселини губят своята ОН група при С 7 и се превръщат в вторижлъчни киселини:

• холен до дезоксихолен (3α, 12α, хидроксилиран при C 3 и C 12),
• хенодеоксихолен до литохолен (3α, хидроксилиран само при С 3) и 7-кетолитохоличен(7α-ОН групата се превръща в кето група) киселини.

Също така разпределете третиченжлъчни киселини. Те включват

• образува се от литохолева киселина (3α) - сулфолитохоличен(сулфониране при С 3),
• образува се от 7-кетолитохолева киселина (3α, 7-кето) по време на редукцията на 7-кето групата до ОН групата - урсодезоксихоличен(3α, 7β).

Урсодезоксихоличенкиселина е активен компонент на лекарството "Ursosan" и се използва при лечението на чернодробни заболявания като хепатопротективно средство. Освен това има холеретичен, холелитолитичен, хиполипидемичен, хипохолестеролемичен и имуномодулиращ ефект.

ентерохепатална циркулация

Циркулацията на жлъчните киселини се състои в непрекъснатото им движение от хепатоцитите в чревния лумен и реабсорбцията на по-голямата част от жлъчните киселини в илеума, което запазва ресурсите на холестерола. Има 6-10 такива цикъла на ден. По този начин малко количество жлъчни киселини (само 3-5 g) осигурява храносмилането на липидите, които влизат през деня. Загубите от около 0,5 g/ден съответстват на дневния синтез на холестерол de novo.

Жлъчни киселинитетрациклични монокарбоксилни хидрокси киселини от класа на стероидите. По химична природа те са производни на холановата киселина. Те са основният краен продукт от метаболизма на холестерола. Жлъчните киселини се образуват в черния дроб и се екскретират в жлъчката, както в свободна форма, така и като сдвоени съединения (сдвоени или конюгирани жлъчни киселини) с глицин и таурин. Глицинът и тауринът са свързани с жлъчните киселини чрез пептидни връзки. Човешката жлъчка съдържа главно холна, дезоксихолова и хенодезоксихолова. Освен това в малки количества присъстват литохолева, алохолева и уреодезоксихолева киселина. В хепатоцитите хенодезоксихолевата и холовата киселина се синтезират директно от холестерола - първични жлъчни киселини?. След освобождаването на жлъчката в червата, под действието на ензимите на чревната микрофлора, от първичните жлъчни киселини се образуват литохолева и дезоксихолева киселина, вторични жлъчни киселини. Те се абсорбират от червата, с кръвта на порталната вена влизат в черния дроб и след това в жлъчката. Трябва да се отбележи, че чревните микроорганизми образуват около 20 различни вторични жлъчни киселини, но само дезоксихоловата и в по-малка степен литохоловата киселина се абсорбират в забележими количества; останалите се изхвърлят от тялото.
Поради наличието на α-хидроксилни групи в структурата, жлъчните киселини и техните соли са амфифилни съединения и имат детергентни свойства. Основните функции на киселините са образуването на мицели, емулгирането на мазнините и разтварянето на липидите в червата, което повишава ефективността на панкреатичната липаза и насърчава абсорбцията на липиди. Жлъчните киселини също участват в регулирането на синтеза на холестерол, минимизиране на натрупването или дефицита на холестерол в тялото и регулиране на производството и секрецията на жлъчката. Установено е тяхното изразено влияние върху функционалното състояние на различни части на нервната система. Установено е, че те действат като повърхностно активни вещества на вътрешната среда на тялото: те не преминават през мембраните, но регулират мембранните процеси на клетките и вътреклетъчните структури.

В случай на нарушение на образуването на жлъчка или жлъчна секреция (например поради запушване на жлъчния канал от жлъчен камък), условията за смилане на мазнините и усвояването на продуктите на хидролизата се влошават и значителна част от тях се екскретират от тялото. Мастноразтворимите витамини също не се усвояват, което води до развитие на хиповитаминоза.
При пациенти с нарушена екскреторна функция на черния дроб е показан кръвен тест. Увеличаването на количеството жлъчни киселини е възможно дори при леки отклонения. Нивото се повишава с холестаза (предимно с дълъг курс), която се развива на фона на първична билиарна цироза. Друга причина за повишаване на титъра е недостатъчната жлъчна секреция по време на лечение с фармацевтични продукти, тестовете също ви позволяват да потвърдите или изключите:

• субхепатална жълтеница,
• алкохолно чернодробно заболяване
• хепатит-подобен синдром при кърмачета,
• вирусен или токсичен хепатит,
• кистозна фиброза,
• вродена инфекция на жлъчните пътища,
• остър холецистит.

Жлъчните киселини (ЖК) се произвеждат изключително в черния дроб. Дневно 250-500 mg мастни киселини се синтезират и губят с изпражненията. Синтезът на LC се регулира от механизма на отрицателната обратна връзка. От холестерола се синтезират първични мастни киселини: холова и хенодеоксихолева. Синтезът се регулира от количеството мастни киселини, които се връщат в черния дроб по време на ентерохепаталната циркулация. Под действието на чревни бактерии първичните ФК претърпяват 7а-дехидроксилиране с образуването на вторични ФК: дезоксихолни и много малко количество литохолни. Третичните мастни киселини, главно урсодезоксихолевите мастни киселини, се образуват в черния дроб чрез изомеризация на вторични мастни киселини. В човешката жлъчка количеството трихидрокси киселина (холева киселина) е приблизително равно на сумата от концентрациите на две дихидрокси киселини - хенодезоксихолева и дезоксихолева.

FA се комбинират в черния дроб с аминокиселините глицин или таурин. Това предотвратява абсорбцията им в жлъчните пътища и тънките черва, но не предотвратява абсорбцията в терминалния илеум. Сулфатирането и глюкуронирането (които са механизми за детоксикация) могат да се увеличат при цироза или холестаза, при които се открива излишък от тези конюгати в урината и жлъчката. Бактериите могат да хидролизират FA соли в FA и глицин или таурин.

FA солите се екскретират в жлъчните пътища срещу голям концентрационен градиент между хепатоцитите и жлъчката. Екскрецията зависи отчасти от големината на вътреклетъчния отрицателен потенциал, който е приблизително 35 mV и осигурява зависима от напрежението ускорена дифузия, както и медииран от носителя (гликопротеин с молекулно тегло 100 kDa) процес на дифузия. FA солите проникват в мицели и везикули, комбинирайки се с холестерол и фосфолипиди. В горните части на тънките черва мицелите на солите на FA са доста големи по размер и имат хидрофилни свойства, което предотвратява тяхната абсорбция. Те участват в храносмилането и усвояването на липидите. В терминалния илеум и проксималното дебело черво се извършва абсорбция на FA, а в илеума абсорбцията се осъществява чрез активен транспорт. Пасивната дифузия на нейонизираните мастни киселини се извършва в червата и е най-ефективна за неконюгирани дихидрокси мастни киселини. Пероралното приложение на урсодезоксихолева киселина пречи на абсорбцията на хенодезоксихолева и холова киселина в тънките черва.

Абсорбираните соли на FA навлизат в системата на порталната вена и черния дроб, където се улавят интензивно от хепатоцитите. Този процес се дължи на функционирането на приятелска система за транспорт на молекули през синусоидалната мембрана, базирана на градиента на Na +. С1 - йони също участват в този процес. Най-хидрофобните ФК (несвързани моно- и дихидрокси жлъчни киселини) вероятно навлизат в хепатоцита чрез проста дифузия (чрез механизма на “flip-flop”) през липидната мембрана. Механизмът на транспортиране на мастни киселини през хепатоцита от синусоидите до жлъчните пътища остава неясен. Този процес включва цитоплазмени FA-свързващи протеини, като 3-хидроксистероид дехидрогеназа. Ролята на микротубулите е неизвестна. Везикулите участват в преноса на мастни киселини само при висока концентрация на последните. FAs се реконюгират и реекскретират в жлъчката. Литохоловата киселина не се екскретира повторно.

Описаната ентерохепатална циркулация на мастни киселини се извършва от 2 до 15 пъти на ден. Капацитетът на усвояване на различните мастни киселини, както и скоростта на техния синтез и метаболизъм, не е еднакъв.

При холестаза мастните киселини се екскретират в урината чрез активен транспорт и пасивна дифузия. ФК се сулфатират и получените конюгати се секретират активно от бъбречните тубули.

Жлъчни киселини при чернодробно заболяване

FA подобряват екскрецията на вода, лецитин, холестерол и свързаната фракция на билирубин с жлъчката. Урсодезоксихолевата киселина произвежда значително повече жлъчна секреция от хенодезоксихолевата киселина или холовата киселина.

Важна роля в образуването на камъни в жлъчния мехур играе нарушение на жлъчната екскреция и дефект в образуването на жлъчни мицели). Води и до стеаторея при холестаза.

FA, комбинирайки се с холестерол и фосфолипиди, образуват суспензия от мицели в разтвор и по този начин допринасят за емулгирането на хранителните мазнини, участвайки паралелно в процеса на абсорбция през лигавиците. Намалената секреция на FA причинява стеаторея. FA насърчават липолизата от панкреатичните ензими и стимулират производството на стомашно-чревни хормони.

Нарушеният интрахепатален метаболизъм на FA може да играе важна роля в патогенезата на холестазата. По-рано се смяташе, че те допринасят за развитието на сърбеж при холестаза, но последните изследвания показват, че сърбежът се дължи на други вещества.

Навлизането на мастни киселини в кръвта при пациенти с жълтеница води до образуване на таргетни клетки в периферната кръв и екскреция на конюгиран билирубин в урината. Ако ФК се деконюгират от тънкочревни бактерии, тогава образуваните свободни ФК се абсорбират. Нарушава се образуването на мицели и усвояването на мазнините. Това отчасти обяснява синдрома на малабсорбция, който усложнява хода на заболявания, придружени от стаза на чревно съдържание и повишен растеж на бактерии в тънките черва.

Отстраняването на терминалния илеум прекъсва ентерохепаталната чернодробна циркулация и позволява големи количества първични мастни киселини да достигнат до дебелото черво и да бъдат дехидроксилирани от бактерии, като по този начин се намалява запасът от мастни киселини в тялото. Увеличаването на количеството мастни киселини в дебелото черво причинява диария със значителна загуба на вода и електролити.

Литохоловата киселина се екскретира главно с изпражненията и само малка част от нея се абсорбира. Прилагането му причинява цироза на черния дроб при експериментални животни и се използва за симулиране на холелитиаза. Тауролитохоловата киселина също причинява интрахепатална холестаза, вероятно поради нарушен жлъчен поток, независимо от FA.

Серумни жлъчни киселини

FA може да се фракционира с помощта на газово-течна хроматография, но този метод е скъп и отнема време.

Ензимният метод се основава на използването на 3-хидроксистероид дехидрогеназа от бактериален произход. Използването на биолуминесцентен анализ, способен да открива пикомоларни количества ФК, направи ензимния метод равен по чувствителност на имунорадиологичния. С необходимото оборудване методът е прост и евтин. Концентрацията на отделните фракции на FA може да се определи и чрез имунорадиологичен метод; има специални комплекти за това.

Общото ниво на FA в серума отразява реабсорбцията от червата на онези FA, които не са били извлечени по време на първото преминаване през черния дроб. Тази стойност служи като критерий за оценка на взаимодействието между два процеса: абсорбция в червата и поемане в черния дроб. Серумните нива на FA зависят повече от чревната абсорбция, отколкото от извличането им от черния дроб.

Увеличаването на серумните нива на FA е показателно за хепатобилиарно заболяване. Диагностичната стойност на нивата на FA при вирусен хепатит и хронични чернодробни заболявания е по-ниска, отколкото се смяташе преди. Въпреки това, този показател е по-ценен от концентрацията на серумния албумин и протромбиновото време, тъй като не само потвърждава увреждането на черния дроб, но също така ви позволява да оцените неговата екскреторна функция и наличието на портосистемно шунтиране на кръвта. Серумните нива на FA също имат прогностична стойност. При синдрома на Гилбърт концентрацията на мастни киселини е в нормалните граници)