Назад към номера

Директни ренинови инхибитори - нов клас антихипертензивни лекарства: потенциални възможности и перспективи

Според класическите концепции ренин-ангиотензиновата система (RAS) играе ключова роля в регулацията на кръвното налягане и водно-електролитния баланс. Проучванията от последните десетилетия показват голямото значение на повишаването на активността на RAS при формирането и прогресирането на артериална хипертония (AH), сърдечна недостатъчност (HF), хронично бъбречно заболяване (CKD) и системна атеросклероза. В допълнение, RAS участва пряко в процесите на тъканен растеж и диференциация, модулиране на възпаление и апоптоза, както и потенциране на синтеза и секрецията на редица неврохуморални вещества. Ангиотензин II е основният проводник, който осигурява почти всички известни ефекти на RAS. Последният осъществява своите тонизиращи ефекти чрез стимулиране на специфични рецептори. Установено е, че активирането на АТ1 и АТ2 рецепторите води до противоположни резултати. AT 1 рецепторите предизвикват вазоконстрикторен ефект, стимулират освобождаването на вазопресин, алдостерон, ендотелин, норепинефрин, кортикотропин-освобождаващ фактор. Физиологичната роля на AT3-, AT4- и ATx рецепторите продължава да се изучава.

В изследванията инвитрои in vivoустановено е, че ангиотензин II насърчава натрупването на колагенова матрица, производството на цитокини, адхезивни молекули, активирането на вътреклетъчната сигнална система (множество вътреклетъчни сигнални каскади) чрез стимулиране на митоген-активирана протеин киназа (митоген-активиран протеин), тирозин киназа и различни транскрипционни фактори.

Многобройни проучвания потвърждават участието на активирането на RAS в процесите на сърдечно ремоделиране. По този начин се отдава голямо значение на участието на ангиотензин II в образуването на патологична хипертрофия на лявата камера (LV), която е свързана не само с увеличаване на миокардната маса, но и с качествени промени в кардиомиоцита и натрупване на екстрацелуларен колагенов матрикс. Ангиотензин II директно насърчава увеличаването на експресията на гени за фетален фенотип, като гени за тежки вериги на β-миозин, скелетен α-актин и предсърден натриуретичен фактор. Увеличаването на експресията на фетални изоформи на контрактилни протеини води до увеличаване на масата на лявата камера, последвано от намаляване на първата релаксация и след това на общата помпена функция на сърцето. В допълнение, ангиотензин II насърчава експресията на незабавно-ранни или фетални гени, като jun B, βgr-1, c-myc, c-fos, c-jun, отговорни за интензивността на вътреклетъчния протеинов синтез. И въпреки че ролята на активирането на тези гени не е напълно ясна, много изследователи свързват увеличаването на тяхната експресия с нарушение на вътреклетъчната сигнална каскада и активиране на феталния тип метаболизъм.

Установено е, че ангиотензин II може да играе централна роля и в процесите на артериално ремоделиране, засилване на оксидативния стрес и апоптоза. В допълнение, ангиотензин II може да участва в образуването и прогресирането на артериална хипертония, сърдечна недостатъчност, атеросклеротично съдово увреждане, диабетни и недиабетни нефропатии, ангиопатия при захарен диабет, еклампсия при бременни жени, болест на Алцхаймер и много други заболявания.

Трябва да се отбележи, че неблагоприятният ефект на ангиотензин II върху прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е независим от неговия вазопресорен ефект. Въпреки това, участието на повечето от молекулярните и клетъчните механизми на ASD в прогресията на сърдечно-съдовите заболявания е потвърдено в експериментални проучвания, или инвитро. В тази връзка клиничното и прогностичното значение на много от тях все още не е установено.

По този начин, изглежда, че ангиотензин II е централната връзка в сложна каскада от активиране на RAS, която има отрицателно въздействие върху структурните и функционални характеристики на сърдечно-съдовата система. В същото време секрецията на ренин е първата и най-важна стъпка в увеличаването на синтеза на ангиотензин I, ангиотензин II и други продукти на RAS каскадата като цяло. Освен това, прилагането на всички последващи ефекти на RAS се модулира от влиянието на ренина върху специфични рецептори. Последните присъстват не само в мезангиалната тъкан на бъбреците, както се предполагаше по-рано, но и в субендотелиума на артериите, включително бъбречните и коронарните. Ренинът има висок афинитет към образуването на специфична връзка със собствените си рецептори. Ренинът, свързан с рецептора, предизвиква серия от вътреклетъчни процеси, които водят до повишено производство на ангиотензин II. Трябва да се отбележи, че описаният тип рецептори има способността да свързва проренин с последващо осъществяване на процесите на активиране на синтеза на ангиотензин II. Сега е установено, че проренинът е мощен предиктор за появата на микроваскуларни усложнения при захарен диабет, въпреки че механизмът, който стои в основата на този процес, не е напълно разбран. В тази връзка ограничаването на активността на компонентите на RAS се счита за ефективен метод за лекарствена интервенция при прогресирането на сърдечно-съдовите заболявания.

Трябва да се отбележи, че през последните години фармакологичният контрол на активността на RAS се извършва в посока на ограничаване на производството на ангиотензин II поради инхибиране на ангиотензин-конвертиращия ензим, блокада на ангиотензин II и алдостеронови рецептори, както и поради ограничаване на секрецията на ренин, главно чрез употребата на бета-блокери. В същото време множество проучвания показват, че адекватно намаляване на активността на RAS е по-скоро постулирано, отколкото действително постигнато. Установено е, че употребата на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEIs) или ангиотензин рецепторни антагонисти (ARAs) често е свързана с активиране на алтернативни пътища на активиране на RAS. По този начин, за АСЕ инхибиторите това е свързано с повишаване на активността на тъканните химази и протеази, както и секрецията на ренин и алдостерон, а за ARA, с увеличаване на синтеза на ангиотензин II и алдостерон без съответно увеличение в групата на ендогенния брадикинин. В клиничен смисъл това явление се проявява в така наречения феномен на бягство на антихипертензивните и органопротективните ефекти на блокерите на RAS по време на тяхната продължителна употреба. Опитите за преодоляване на това явление включват използването на комбинации "ACE инхибитор + ARA", "ACE инхибитор + бета-блокер", "ACE инхибитор + спиронолактон (еплеренон)". Появата на директни ренинови инхибитори (RIR), които намаляват секрецията на последния и ограничават интензивността на производството на ангиотензин II, се счита за възможен начин за постигане на по-пълен контрол върху активността на RAS и преодоляване на феномена на бягство.

Cyrenes са нов клас антихипертензивни лекарства

Първите PIRs (enalkiren, remicren, zankiren) са синтезирани в средата на 70-те години на миналия век, а клиничните резултати за приложението им при здрави доброволци и пациенти с хипертония са достъпни от края на 80-те години. В същото време изследователите се сблъскаха с редица трудности, свързани главно с изключително ниската бионаличност на PIR в стомашно-чревния тракт (по-малко от 2), краткия полуживот и ниската стабилност на компонентите в таблетна форма, което значително ограничаваше потенциален терапевтичен потенциал на цирените като цяло. В тази връзка доста дълго време цирените не се считаха за обещаващ клас антихипертензивни лекарства, особено след като 90-те години на миналия век бяха разцветът на АСЕ инхибиторите и краят на хилядолетието - ARA. Първият успех за kiren идва едва след синтеза на CGP 60536, непептиден инхибитор на ренин с ниско молекулно тегло, подходящ за орално приложение, наречен алискирен. Към днешна дата лекарството е преминало всички етапи на клинични изпитвания и от април 2007 г. се препоръчва за лечение на хипертония в САЩ и страните от Европейския съюз.

Фармакокинетични и фармакодинамични ефекти на алискирен

Алискирен има благоприятни физикохимични свойства, включително висока разтворимост (> 350 mg / ml при pH = 7,4) и хидрофилност, което значително подобрява бионаличността на лекарството. При експериментални условия е установено, че след приема на първата доза пиковата плазмена концентрация се достига след 1-2 часа, бионаличността е в диапазона от 16,3%, а полуживотът е 2,3 часа. При здрави доброволци фармакокинетичните свойства на лекарството са оценени в дозовия диапазон от 40 до 1800 mg/ден. . Оказа се, че плазмената концентрация на алискирен нараства прогресивно след прием на вариращи дози от 40-640 mg/ден, като достига максимум след 3-6 ч. Средният полуживот е 23,7 часа. Освен това, стабилността на плазменото съдържание на алискирен се наблюдава след 5-8 дни непрекъснато приложение. В допълнение, изследователите отбелязват способността на лекарството да намалява кумулацията, когато се използва във високи дози, както и наличието на пряка зависимост на нивото на бионаличност от приема на храна. Трябва да се отбележи, че фармакокинетичните характеристики на алискирен не зависят от гликемията на гладно и плазмената концентрация на гликозилиран хемоглобин. В допълнение, лекарството има сравним кинетичен профил при представители на различни раси и етнически групи. Алискирен се свързва умерено с плазмените протеини и интензивността на това взаимодействие не зависи от плазмената му концентрация. Елиминирането на лекарството се извършва непроменено главно с жлъчката, екскрецията с урината е по-малко от 1%. Характеристиките на лекарството са ниска конкуренция с други лекарства за връзка с протеините на кръвната плазма и липсата на необходимост от разграждане на цитохромите на системата P450. Алискирен в широк диапазон на дозиране няма клинично значим ефект върху метаболизма на варфарин, ловастатин, атенолол, целекоксиб, циметидин и дигоксин. В допълнение, лекарството в дневна доза от 300 mg перорално не променя фармакокинетичния профил на други антихипертензивни лекарства като рамиприл (10 mg/ден), амлодипин (10 mg/ден), валсартан (320 mg/ден), хидрохлоротиазид (25 mg/ден). ден).

Алискирен е високоселективен непептиден инхибитор на синтеза на ренин, превъзхождащ в това отношение други представители на този клас. Лекарството няма допълнителен инхибиторен ефект върху други аспартат пептидази, като катепсин D и пепсин, нито в експериментални, нито в клинични условия. Освен това алискирен води до значително блокиране на секрецията на ренин дори при относително ниски дози и с ограничена бионаличност.

Ранните проучвания във фаза 1 и 2 показват, че лекарството насърчава ефективна блокада на RAS и зависимо от дозата намаляване на системното кръвно налягане. По този начин при здрави доброволци лекарството, когато се приема еднократно, в сравнение с плацебо, води до почти 80% намаление на първоначалната концентрация на ангиотензин II, въпреки че съдържанието на ренин в плазмата намалява повече от десет пъти. Увеличаването на времето за наблюдение от един до осем дни при продължителна продължителна употреба на алискирен допринесе за запазването на дълбоката блокада на RAS поради намаляване на плазмения пул на ангиотензин II със 75% от първоначалното ниво. В доза от 160 mg / ден алискиренът има същия депресивен ефект върху плазмената концентрация на ангиотензин II, както и АСЕ инхибиторът еналаприл в доза от 20 mg / ден. В допълнение, при доза над 80 mg / ден, лекарството допринася за значителна регресия на плазменото съдържание на алдостерон (Nussberger et al., 2002).

В група от пациенти с хипертония, по време на четириседмична терапия, алискирен в доза от 75 mg/ден доведе до намаляване на активността на плазмения ренин (PAR) с 34 ± 7% от първоначалното ниво; след повишаване на дозата до 150 mg/ден, лекарството допринася за намаляване на PAR с 27 ± 6% до края на осмата седмица на непрекъсната употреба. Трябва да се отбележи, че първоначалното значително намаляване на активността на ренин в кръвната плазма е придружено от постепенното му повишаване, което не достига първоначалното ниво. Важно е това явление да не е придружено от загуба на антихипертензивния ефект на лекарството. Независимо от това, възможността за реализиране на феномена на "бягството" на секрецията на ренин от влиянието на алискирен доведе до необходимостта от продължаване на изследванията в посока на оценка на перспективите за ефективност на комбинацията от PIR и ARA, които също са способни да намаляване на активността на плазмения ренин. По този начин в малко пилотно кръстосано проучване беше установено, че алискирен в доза от 300 mg / ден превъзхожда валсартан в доза от 160 mg / ден по отношение на намаляването на активността на плазмения ренин. В същото време комбинацията от алискирен и валсартан в половин дневна доза е за предпочитане в сравнение с изолираната употреба на всяко от лекарствата поради способността да блокира активността на RAS. Това доведе до по-дълбоко понижение не само на PAR, но и на нивата на ангиотензин II и ангиотензин II. Изследователите заключават, че и двете лекарства имат синергичен ефект върху активността на RAS. Подобни данни са получени от O'Brien et al. (2007) при използване на алискирен (150 mg/ден) в комбинация с хидрохлоротиазид, рамиприл или ирбесартан при пациенти с лека до умерена хипертония. Оказа се, че алискиренът е допринесъл за значително намаляване на PAR с 65% (стр< 0,0001) от исходного уровня, тогда как рамиприл и ирбесартан в монотерапии приводили к 90% и 175% снижению ПАР соответственно. Добавление алискирена к антигипертензивным лекарственным средствам не отражалось на дополнительном снижении ПАР, но приводило к достижению более эффективного контроля за величиной офисного АД и суточным профилем АД .

По този начин алискиренът е в състояние да извърши доста сериозна блокада на RAS, която е придружена от очакваните клинични ефекти под формата на намаляване на съдовия тонус и понижаване на системното кръвно налягане. Въпреки това, лекарството не е лишено от фундаментално отрицателни качества, свързани предимно с прилагането на феномена на "бягството" на PAR, което по принцип е типично за всички лекарства, които медиират своя фармакодинамичен ефект чрез хронична блокада на RAS. Установено е, че теоретичните опасения относно намаляването на ефективността на алискирен поради възстановяване на секрецията на ренин или наличието на синдром на отнемане след внезапен отказ от лечение не се потвърждават от клинични наблюдения.

Резултати от основните клинични проучвания за употребата на алискирен при пациенти с артериална хипертония

Проучванията на клиничната ефикасност на алискирен са насочени към получаване на доказателства за наличието на неговите предимства по отношение на антихипертензивния потенциал и способността за реализиране на благоприятен ефект върху целевите органи в сравнение с плацебо, с други представители на антихипертензивни лекарства, включително АСЕ инхибитори и АРБ.

При сравняване на терапевтичния потенциал на алискирен с други представители на антихипертензивните лекарства се оказа, че лекарството в дози от 75, 150, 300 mg на ден е толкова ефективно, колкото хидрохлоротиазид в дози от 6,25; 12,5 и 25 mg на ден. В същото време при пациенти с лека и умерена хипертония честотата на постигане на целевото ниво на кръвното налягане при използване на алискирен в доза от 75 mg / ден е 51,9%, а когато дневната доза е увеличена до 300 mg - 63,9 %. Според Sica et al. (2006), за да се постигне адекватен контрол върху степента на хипертония при почти 45% от пациентите с леко и умерено кръвно налягане, които са получавали алискирен в дневна доза от 150-300 mg, е необходимо допълнително да се предпише диуретик. Установено е, че алискирен в различни дози (37,5; 75; 150; 300 mg еднократно перорално) проявява способността да понижава дозозависимо системното кръвно налягане. В същото време тежестта на антихипертензивния ефект на алискирен в дозовия диапазон от 75-300 mg/ден е еквивалентен на 100 mg/ден лосартан. Според Gradman et al. (2005), алискирен в доза от 150 mg/ден е подобен по ефикасност и безопасност на ирбесартан в същата доза. В рандомизирано контролирано кръстосано 8-седмично проучване, включващо 1123 пациенти с лека до умерена хипертония, е доказано, че монотерапията с алискирен в дози от 75, 150 и 300 mg на ден е също толкова ефективна, колкото монотерапията с валсартан в дози от 80, 160 и 320 mg на ден. В същото време комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергичен ефект върху степента на намаляване на кръвното налягане и надвишава ефективността на всеки компонент на тази комбинация под формата на монотерапия.

Weir и др. (2006) в мета-анализ на осем RCTs (n = 8570) установяват, че при пациенти с лека до умерена хипертония монотерапията с алискирен (75-600 mg/ден) води до дозозависимо понижение на кръвното налягане, независимо от възрастта и пол на пациентите.

Като цяло трябва да се отбележи, че алискирен е ефективен за намаляване на офисното и 24-часовото АН, както и еквивалентните дози на други антихипертензивни лекарства, и може да бъде малко по-ефективен от рутинно използваните дози на АСЕ инхибитори и АРБ. Последното обстоятелство може да се дължи на дългия полуживот на алискирен, поради което се постига адекватен контрол на кръвното налягане сутрин. Този факт вероятно ще има сериозно клинично значение за превенцията на сърдечно- и мозъчно-съдови инциденти.

Органопротективни свойства на алискирен

Установено е, че хроничната блокада на RAS при пациенти с AH допринася за подобряване на клиничните резултати не само поради понижаване на артериалното налягане, но също така, вероятно, поради ефективна органна защита. В същото време широко се обсъжда приносът на присъщите свойства на антихипертензивните лекарства за намаляване на глобалната стойност на сърдечно-съдовия риск. Смята се, че именно осъществяването на контрол върху стойностите на кръвното налягане е основният фактор за осъществяване на органопротективните ефекти на антихипертензивната терапия. Въпреки това, PIR имат потенциала да имат благоприятен ефект върху целевите органи и клиничните резултати. Предполага се, че алискирен може да има органопротективен ефект чрез инхибиране на специфични ренинови рецептори, присъстващи в мезангиалната тъкан на бъбреците, в субендотелиума на бъбречните и коронарните артерии. В допълнение, има доказателства за благоприятен ефект на алискирен върху активността на локалната бъбречна RAS.

Експериментът доказа способността на алискирен да индуцира вазодилатация на бъбречните артерии и да увеличи минутната диуреза, да доведе до обръщане на албуминурията и също да допринесе за намаляване на хипертрофията на LV. В същото време рено- и кардиопротективните качества на алискирен са сравними с тези на валсартан.

В клинични проучвания алискирен е показал положителен ефект върху намаляването на албуминурията, предотвратяването на намаляване на скоростта на гломерулна филтрация и повишаване на плазмения креатинин. Освен това, нефропротективната активност на лекарството не е по-ниска от ARA losartan. В допълнение, алискирен е в състояние да намали тежестта на провъзпалителната и неврохуморалната активация не само в експеримента, но и в клиничните условия. Показана е възможността за обръщане на хипертрофията на LV при продължително приложение на алискирен и потенцирането на този ефект с добавянето на лосартан.

Поносимост и безопасност на алискирен при монотерапия и в комбинирано приложение

Aliskiren показа висока безопасност както при здрави доброволци по време на изпитванията в първата фаза, така и при пациенти с хипертония. Честотата на нежеланите странични ефекти или неблагоприятните реакции, които са накарали пациентите да откажат да продължат проучването, е сравнима с тази в плацебо групите. Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, световъртеж и диария. Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти зависи от дозата на лекарството. Важно е, че алискирен не повлиява метаболизма на ендогенния брадикинин и вещество Р, така че лекарството не води до проява на кашлица и ангиоедем толкова често, колкото АСЕ инхибиторите. Като цяло, поносимостта на алискирен е сравнима с тази на ARA и плацебо.

Алискирен не само се понася добре от пациенти с чернодробно увреждане, но също така има фармакокинетичен профил, независим от тежестта на чернодробната недостатъчност. Има данни за безопасността на алискирен при пациенти с бъбречна недостатъчност, захарен диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност, както и при по-възрастни възрастови групи. Съществува обаче потенциален риск от влошаване на бъбречната функция на фона на употребата на алискирен като монотерапия или когато се комбинира с ARA при пациенти със стеноза на бъбречната артерия, по време на парентерална анестезия, както и в кохорта от лица, получаващи COX-2 инхибитори.

В заключение трябва да се отбележи, че един нов клас антихипертензивни лекарства със сигурност заслужава внимание. Въпреки това, клиничната ефикасност на PIR и по-специално на алискирен изисква повече изследвания, за да се увеличи количеството доказателства относно възможните благоприятни ефекти върху целевите органи. Количеството съществуващи данни относно перспективите за използване на PIR при лечението не само на хипертония, но и на сърдечна недостатъчност и захарен диабет в момента е ограничено. Въпреки това високата безопасност, добрата поносимост, благоприятният терапевтичен профил и възможността за широка комбинация с различни лекарства ни позволяват да се надяваме, че PIR ще заемат своето достойно място сред антихипертензивните лекарства.

Библиография

1. Anderson P.W., Do Y.S., Hsueh W.A. Ангиотензин II причинява хипертрофия на мезангиалните клетки // Хипертония. 1993 г.; 21:29-35.

2. Aoki H., Izumo S., Sadoshima J. Ангиотензин II активира RhoA в сърдечните миоцити: Критична роля на RhoA в индуцираното от ангиотензин II премиофибрилно образуване // Circ Res. 1998 г.; 82:666-676.

3. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al. Фармакологична демонстрация на синергичните ефекти на комбинация от инхибитора на ренина алискирен и АТ1-рецепторния антагонист валсартан върху прекъсването на обратната връзка ангиотензин II-ренин // J. Am. соц. Нефрол. 2004 г.; 15:3126-33.

4. Азизи М., Уеб Р.; Nussberger J. и др. Инхибиране на ренин с алискирен: къде сме сега и накъде отиваме? // J. Hypertens. 2006 г.; 24:243-256.

5. Бейкър K.M., Aceto J.F. Стимулиране на ангиотензин II на протеиновия синтез и клетъчния растеж в пилешките сърдечни клетки // Am. J. Physio. 1990 г.; 259: H610-H618.

6. Bauer J.H., Reams G.P. Рецепторните антагонисти на ангиотензин II тип 1: Нов клас антихипертензивни лекарства // Арх. Стажант. Med. 1995 г.; 155: 1361-1368.

7. Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II сигнална трансдукция в гладката мускулатура на съдовете: Роля на тирозин киназите // Circ. Рез. 1997 г.; 80:607-616.

8. Border W.A., Noble N.A. Взаимодействия на трансформиращ растежен фактор-бета и ангиотензин II при бъбречна фиброза // -Хипертония. 1998 г.; 31:181-188.

9. Border W.A., Ruoslahti E. Трансформиращ растежен фактор-β при заболяване: Тъмната страна на възстановяването на тъканите // J. Clin. Инвестирам. 1992 г.; 90:1-7.

10 Браун M.J. Алискирен // Тираж. 2008 г.; 118 (7): 773-784.

11. Брунър Х.Р., Гаврас Х., Лараг Дж.Х. et al. Хипертония при човека. Експозиция на компонентите на ренин и натрий с помощта на блокада на ангиотензин II // Circ. Рез. 1974 г.; 24 (Допълнение I): I35-I43.

12. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Ефект на инхибитори на системата ренин-ангиотензин и други антихипертензивни лекарства върху бъбречните резултати: систематичен преглед и мета-анализ // Lancet. 2005 г.; 366:2026-2033.

13. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E. et al. Сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност в проучването за интервенция на лосартан за намаляване на крайната точка при хипертония (LIFE): рандомизирано проучване срещу атенолол // Lancet. 2002 г.; 359:995-1003.

14. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. et al. Предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл, както е необходимо, спрямо атенолол, добавящ бендрофлуметиазид, както е необходимо, в англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати - ръка за понижаване на кръвното налягане (ASCOT BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. 2005 г.; 366: 895-906.

16. de Gasparo M., Cumin F., Nussberger J. et al. Фармакологични изследвания на нов инхибитор на ренин при доброволци с нормален прием на натрий без ограничения // Br. J.Clin. Pharmacol. 1989 г.; 27:587-596.

17. Dieterich H., Kemp C., Vaidyanathan S. et al. Алискирен, първият в нов клас перорално ефективни инхибитори на ренин, няма клинично значими лекарствени взаимодействия с дигоксин при здрави доброволци // Clin. Pharmacol. Там. 2006 г.; 79:111-124.

18. Dieterle W., Corynen S., Mann J. Ефект на пероралния ренинов инхибитор алискирен върху фармакокинетиката и фармакодинамиката на единична доза варфарин при здрави индивиди // Br. J.Clin. Pharmacol. 2004 г.; 58:433-436.

19. Dieterle W., Corynen S., Vaidyanathan S. et al. Фармакокинетични взаимодействия на пероралния ренинов инхибитор алискирен с ловастатин, атенолол, целекоксиб и циметидин // Int. J.Clin. Pharmacol. Там. 2005 г.; 43:527-535.

20. Dostal D.E., Booz G.W., Бейкър K.M. Сигнални пътища на ангиотензин II в сърдечни фибробласти: Конвенционални срещу нови механизми при медииране на сърдечния растеж и функция // Mol. клетка. Biochem. 1996 г.; 157:15-21.

21. Duff J.L., Berk B.C., Corson M.A. Ангиотензин II стимулира рр44 и рр42 митоген-активирани протеин кинази в култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъх // Biochem. Biophys. Рез. общ. 1992 г.; 188:257-264.

22. Everett A.D., Tufro-McReddie A., Fisher A., ​​​​Gomez R.A. Ангиотензин рецепторът регулира сърдечната хипертрофия и експресията на трансформиращ растежен фактор-бета 1 // Хипертония. 1994 г.; 23:587-592.

23. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Инхибиране на ренин: какви са терапевтичните възможности? // J. Am. соц. Нефрол. 2005 г.; 16:592-529.

24. Flater M.D., Yusuf S., Kober L. et al. Дългосрочна терапия с АСЕ инхибитор при пациенти със сърдечна недостатъчност или левокамерна дисфункция: систематичен преглед на данни от отделни пациенти. Съвместна група за миокарден инфаркт на ACE-инхибитор // Lancet. 2000 г.; 355: 1575-1581.

25. Фукамизу А., Сугимура К., Такимото Е. и др. Химерна система ренин-ангиотензин демонстрира продължително повишаване на кръвното налягане на трансгенни мишки, носещи както човешки ренин, така и човешки ангиотензиногенни гени // J. Biol. Chem. 1993 г.; 268: 11617-11621.

26. Ganten D., Wagner J., Zeh K. et al. Видова специфичност на кинетиката на ренина при трансгенни плъхове, носещи човешки гени за ренин и ангиотензиноген // Proc. Нац. акад. Наука САЩ. 1992 г.; 89:7806-7810.

27. Geisterfer A.A., Peach M.J., Owens G.K. Ангиотензин II индуцира хипертрофия, а не хиперплазия, на култивирани гладкомускулни клетки на аортата на плъх // Circ. Рез. 1988 г.; 62:749-756.

28. Gradman A.H., Kad R. Инхибиране на ренин при хипертония // J. Am. Coll. кардиол. 2008 г.; 51 (5): 519-528.

29. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Алискирен, нов, перорално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност и плацебо-подобна поносимост, подобна на AT1-рецепторен блокер при пациенти с хипертония // Circulation. 2005 г.; 111:1012-1018.

30. Gross F., Lazar J., Orth H. Инхибиране на реакцията ренин-ангиотензиноген от пепстатин // Science. 1971 г.; 175:656.

31. Herron J., Mitchell J., Oh B. et al. Новият инхибитор на ренин алискирен не е свързан с рибаунд ефекти върху кръвното налягане или активността на плазмения ренин след спиране на лечението // J. Clin. хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A93.

32. Hollenberg N.K., Fisher N.D., Price D.A. Пътища за генериране на ангиотензин II в непокътната човешка тъкан: доказателства от сравнително фармакологично прекъсване на рениновата система // Хипертония. 1998 г.; 32:387-392.

33. Jordan J., Engeli S., Boye S.W., Le Breton S., Keefe D.L. Директно инхибиране на ренин с алискирен при пациенти със затлъстяване с артериална хипертония // Хипертония. 2007 г.; 49(5): 1047-1055.

34. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. et al. за пробната група VALUE. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми на базата на валсартан или амлодипин: рандомизираното проучване VALUE // Lancet. 2004 г.; 363:2022-31.

35. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Сутрешното покачване на кръвното налягане като предиктор на тиха и клинична цереброваскуларна болест при хипертоници в напреднала възраст. Проспективно проучване // Тираж. 2003 г.; 107:1401-1406.

36. Kim S., Iwao H. Молекулярни и клетъчни механизми на ангиотензин II-медиирани сърдечно-съдови и бъбречни заболявания // Pharmacol. Rev. 2000 г.; 52:11-34.

37. Kleinbloesem C.H. Weber C., Fahrner E. et al. Хемодинамика, биохимични ефекти и фармакокинетика на рениновия инхибитор ремикирен при здрави хора // Clin. Pharmacol. Там. 1993 г.; 53:585-592.

38. Кобори Х., Нангаку М., Навар Л. Г., Нишияма А. Интрареналната система ренин-ангиотензин: от физиологията до патобиологията на хипертонията и бъбречните заболявания // Pharmacol. Rev. 2007 г.; 59(3): 251,287.

39. McMurray J. AT1 рецепторни антагонисти - извън контрола на кръвното налягане: възможно място в лечението на сърдечна недостатъчност // Heart. 2000 г.; 84:I; i42-i45.

40 Menard J., Boger R.S., Moyse D.M. et al. Дозозависими ефекти на инхибитора на ренина zankiren HCI след единична перорална доза при леко изчерпани на натрий нормотензивни субекти // Circulation. 1995 г.; 91:330-338.

41. Morsing P., Adler G., Brandt-Eliasson U. et al. Механистични разлики на различни AT1-рецепторни блокери в изолирани съдове от различен произход // Хипертония. 1999 г.; 33: 1406-1413.

42. Muller D.N., Luft F.C. Директно инхибиране на ренин с алискирен при хипертония и увреждане на таргетните органи // Clin. J. Am. соц. Нефрол. 2006 г.; 1:221-228.

43. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Основна роля на рецептора ренин/проренин в производството на ангиотензин II и клетъчните отговори на ренин // J. Clin. Инвестирам. 2002 г.; 109:1417-27.

44. Nguyen G., Delarue F., Burckle C. et al. Специфично рецепторно свързване на ренин върху човешки мезангиални клетки в култура повишава антигена инхибитор-1 на плазминогенния активатор // Kidney Int. 1996 г.; 50: 1897-1903.

45. Nusberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Потискане на ангиотензин II при хора от перорално активния ренинов инхибитор алискирен (SPP100). Сравнение с еналаприл // Хипертония. 2002 г.; 39:E1-8.

46. ​​​​O’Brien E. Aliskiren: инхибитор на ренин, предлагащ нов подход за лечение на хипертония // Expert Opin. разследване. лекарства. 2006 г.; 15:1269-1277.

47. O'Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Алискирен намалява кръвното налягане и потиска активността на плазмения ренин в комбинация с тиазиден диуретик, инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокер на ангиотензин рецепторите // Хипертония. 2007 г.; 4(9): 276-284.

48. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Алискирен, инхибитор на човешки ренин, подобрява сърдечните и бъбречните увреждания при двойно трансгенни плъхове // Хипертония. 2005 г.; 46:569-76.

49. Pool J.L., Schmieder R.E., Azi-zi M. et al. Алискирен, орално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност самостоятелно и в комбинация с валсартан // Am. J. Hypertens. 2007 г.; 20:11-20.

50. Rongen G.A., Lenders J.W., Smits P., Thien T. Клинична фармакокинетика и ефикасност на рениновите инхибитори // Clin. Pharmacokinet. 1995 г.; 29:6-14.

51. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. Ренопротективни свойства на АСЕ-инхибирането при недиабетни нефропатии с нефротична протеинурия // Lancet. 1999 г.; 354:359-364.

52. Шункерт Х., Садошима Дж., Корнелиус Т., Кагая Ю., Вайнберг Е.О., Изумо С., Ригер Г., Лорел Б.Х. Индуцирани от ангиотензин II реакции на растеж в изолирани сърца на възрастни плъхове: Доказателство за независима от натоварването индукция на синтеза на сърдечен протеин от ангиотензин II // Circ. Рез. 1995 г.; 76:489-497.

53. Schwartz K., Chassagne C., Boheler K.R. Молекулярната биология на сърдечната недостатъчност // J. Am. Coll. кардиол. 1993 г.; 22:30A-33A.

54. Segall L., Covic A., Goldsmith D.J.A. Директни ренинови инхибитори: зората на нова ера или просто вариация на тема? // Нефрол. Набиране. трансплантация. 2007 г.; 22(9): 2435-2439.

55. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренина, се понася добре и има устойчив ефект на понижаване на BP самостоятелно или в комбинация с HCTZ по време на дългосрочно (52-седмично) лечение на хипертония // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение за резюме): 121.

56. Саймън Г., Алтман С. Субпресорният ангиотензин II е бифункционален растежен фактор на съдов мускул при плъхове // J. Хипертония. 1992 г.; 10:1165-1171.

57. Skeggs L.T., Kahn J.R., Lentz K.E. et al. Получаване, пречистване и аминокиселинна последователност на полипептиден ренинов субстрат // J. Exp. Med. 1957 г.; 106:439-53.

58. Соломон С., Апелбаум Е., Манинг У. Дж. et al. Ефект на директния инхибитор на ренина алискирен, самостоятелно или в комбинация с лосартан, в сравнение с лозартан, върху масата на лявата камера при пациенти с хипертония и хипертрофия на лявата камера: проучването за оценка на хипертрофията на лявата камера на Aliskiren (ALLAY). Презентация на Late Breaker на 57-та научна сесия на Американския колеж по кардиология, 2008 г.

59. Staessen JA, Li Y., Richart T. Орални ренинови инхибитори // Lancet. 2006 г.; 368:1449-56.

60. Staessen JA, Li Y., Thijs L., Wang J.G. Намаляване на кръвното налягане и сърдечно-съдова превенция: актуализация, включваща проучванията за вторична превенция от 2003-2004 г. // Hypertens. Рез. 2005 г.; 28:385-407.

61. Stanton A. Терапевтичен потенциал на инхибирането на ренина при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Am. J. Cardiovasc. лекарства. 2003 г.; 3:389-94.

62. Stanton A., Jensen C., Nussberger J. et al. Понижаване на кръвното налягане при есенциална хипертония с перорален инхибитор на ренин, алискирен // Хипертония. 2003 г.; 42:1137-1143.

63. Тан Л.Б., Джалил Й.Е., Пик Р., Яницки Дж.С., Вебер К.Т. Некроза на сърдечни миоцити, индуцирана от ангиотензин II // Circ. Рез. 1991 г.; 69:1185-1195.

64. Timmermans P.B.M.W.M., Wong P.C., Chiu A.T., Herblin W.F., Benfield P., Carini DJ., Lee RJ, Wexler R., Saye J., Smith R. Ангиотензин II рецептори и ангиотензин II рецепторни антагонисти // Pharmacol. Rev. 1993 г.; 45:205-251.

65. Turnbull F. Ефекти от различни схеми за понижаване на кръвното налягане върху големи сърдечно-съдови събития: резултати от проспективно проектирани прегледи на рандомизирани проучвания // Lancet. 2003 г.; 362:1527-35.

66. Тътъл К.Р. Може ли инхибирането на ренин да бъде следващата стъпка напред в лечението на диабетно бъбречно заболяване? // Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Публикувано онлайн: 7 октомври 2008 г. | doi:10.1038/ncpendmet0983

67. Unger T. Инхибиране на ренин-ангиотензин в мозъка: възможните терапевтични последици // Кръвна преса. 2001 г.; 10:12-16.

68. Vaidyanathan S., Reynolds C., Yeh C.-M., Bizot M.-N., Dieterich H.A., Howard D., Dole W.P. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на новия перорален директен инхибитор на ренин алискирен при възрастни здрави субекти // J. Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47(4): 453-460.

69. Vaidyanathan S., Jermany J., Yeh C. et al. Алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин, проявява подобна фармакокинетика и фармакодинамика при японски и кавказки индивиди // Br. J.Clin. Pharmacol. 2007 г.; 62 (6): 690-698.

70. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Липса на фармакокинетични взаимодействия на алискирен, нов директен ренинов инхибитор за лечение на хипертония, с антихипертензивните средства амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл при здрави доброволци // Int. J.Clin. Практ. 2006 г.; 60:1343-1356.

71. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с чернодробно увреждане // Clin. Pharmacol. 2007 г.; 47 (2): 192-200.

72. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Новият ренинов инхибитор -алискирен осигурява ефективен контрол на кръвното налягане при пациенти с хипертония, когато се използва самостоятелно или в комбинация с хидрохлоротиазид // J. Clin. хипертоници. 2006 г.; 8 (Допълнение A): A100.

73. Wang J.G., Staessen JA, Franklin S.S. et al. Понижаване на систолното и диастолното кръвно налягане като детерминанти на сърдечно-съдовия резултат // Хипертония. 2005 г.; 45:907-913.

74. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Ангиотензин II и ендотел: различни сигнали и ефекти // Хипертония. 2005 г.; 45:163-9.

75. Weber K.T. Ремоделиране на екстрацелуларен матрикс при сърдечна недостатъчност: Роля за de novo поколение ангиотензин II // Circulation. 1997 г.; 96:4065-4082.

76. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безопасност на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с хипертония: сборен анализ // Eur. Heart J. 2006; 27 (Приложение към резюмето): 299.

77. Уилямс Б. Годината при хипертония // J. Am. Coll. кардиол. 2008 г.; 51 (18): 1803-1817.

78. Wood J.M., Maibaum J., Rahuel J. et al. Структурно базиран дизайн на алискирен, нов орално ефективен инхибитор на ренин // Biochem. Biophys. Рез. общ. 2003 г.; 308:698-705.

79. Wood JM, Schnell CR, Cumin F. et al. Алискирен, нов, орално ефективен инхибитор на ренин, понижава кръвното налягане при мармозетки и плъхове със спонтанна хипертония // J. Hypertens. 2005 г.; 23:417-426.

80. Yamada T., Horiuchi M., Dzau V.J. Ангиотензин II тип 2 рецептор медиира програмирана клетъчна смърт // Proc. Нац. акад. Наука САЩ; 1996 г.; 93:156-160.

81. Zhao C., Vaidyanathan S., Yeh C.M. et al. Алискирен проявява подобна фармакокинетика при здрави доброволци и пациенти със захарен диабет тип 2 // Clin. Pharmacokinet. 2006 г.; 45:1125-34.

82. Zou Y., Komuro I., Yamazaki T., Kudoh S., Aikawa R., Zhu W., Shiojima I., Hiroi Y., Tobe K., Kadowaki T., Yazaki Y. Клетъчен тип-специфичен ангиотензин II-предизвикани пътища на сигнална трансдукция: Критични роли на G-бета-гама субединица, семейство Src и Ras в сърдечните фибробласти // Circ. Рез. 1998 г.; 82:337-345.

етиология на хипотиреоидизма при младите // Арх. дис. дете. -2000. - том. 83. - С. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Мутации на митохондриална ДНК и човешка смърт // Naturwissenschaften. - 1990. - бр. 5. - С. 221-225.

42. Murray CJL, Lopez A.D. Алтернативни прогнози за смъртността и уврежданията по причина 1990-2002 г.: Проучване на глобалното бреме на болестта // Lancet. - 1997. - кн. 349. - С. 1498-1504.

43. Нийл Дж.Д., Бонос Д.Дж. Връзка на молекулярната биология с интегративната физиология // News in Physiol. наука - 2003. - кн. 8. - С. 233-235.

44. Reaven G.M. Роля на резистентността при човешкото заболяване // Диабет. -1988 г. - том. 37. - С. 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Инсулинова резистентност, метаболитен синдром и риск от сърдечно-съдови заболявания при недиабетни американски индианци // The Strong Heart Study. Грижи за диабет. - 2003. - кн. 26. - С. 861-867.

46. ​​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Очаквана продължителност на живота без активни и когнитивни увреждания: резултати от бузите на Melton Mowbray 75 // Стареене на възрастта. - 2001, ноем. -Vol. 30(6). - С. 509-515.

47 Тутар Е., Кападия С., Зиада К. М. и др. Сърдечните заболявания започват в ранна възраст // Am. Сърце ст.н.с. среща. - 1999, ноем. 9. - Абстр. # 2760. - P. 1234-1241.

48. Вариации и тенденции в заболеваемостта от детски диабет в Европа. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -Кн. 355 (9207). - С. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Използване и злоупотреба с HOME моделиране // Диабетна грижа. - 2004. - кн. 27. - Не. 6. - Р. 14871495.

Получена на 10.03.2014г

Василиев Александър Петрович, д-р. пчелен мед. Sci., главен изследовател, отделение по артериална хипертония и коронарна недостатъчност, научен отдел по клинична кардиология, клон на Федералната държавна бюджетна институция „Изследователски институт по кардиология“ на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки „Тюменски кардиологичен център“.

Адрес: 625026, Тюмен, ул. Мелникаите, 111. E-mail: [имейл защитен]Стрелцова Нина Николаевна, изследовател, отделение по артериална хипертония и коронарна недостатъчност, научен отдел по клинична кардиология, клон на Федералната държавна бюджетна институция „Научноизследователски институт по кардиология“ на Сибирския клон на Руската академия на медицинските науки „Тюменски кардиологичен център“. Адрес: 625026, Тюмен, ул. Мелникаите, 111. E-mail: [имейл защитен]

УДК 616-08-035+616-08-031.81

ОТНОСНО ВЪЗМОЖНОСТИТЕ ЗА ПРИЛОЖЕНИЕ НА ДИРЕКТНИЯ РЕНИНОВ ИНХИБИТОР АЛИСКЕРЕН ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СОЦИАЛНО ЗНАЧИМИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

А.Ф. Колпакова

FSBI "Институт за проектиране и технологии по компютърна техника" SB RAS, Новосибирск

Електронна поща: [имейл защитен]

ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ НА ДИРЕКТЕН РЕНИНОВ ИНХИБИТОР АЛИСКЕРЕН ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА СОЦИАЛНО ЗНАЧИМИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Дизайнерски технологичен институт по цифрова техника SB RAS, Новосибирск

В обзора са анализирани резултатите от рандомизирани проучвания за ефикасността и безопасността на директния ренинов инхибитор алискирен при лечението на пациенти с артериална хипертония в комбинация със затлъстяване, захарен диабет, менопауза и бъбречно увреждане; хронично бъбречно заболяване, метаболитен синдром. Установено е, че алискирен има не само хипотензивен, но и кардио- и ренопротективен ефект, което може да разшири показанията за употребата му.

Ключови думи: директен ренинов инхибитор, ефикасност и безопасност на лечението, органопротективен ефект.

Този преглед анализира резултатите от рандомизирани проучвания за ефикасността и безопасността на директния инхибитор на ренин алискирен при лечението на пациенти с артериална хипертония, свързана със затлъстяване, диабет, менопауза, бъбречна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване и метаболитен синдром. Авторите заключават, че наред с хипотензивното действие, алискиренът проявява кардиопротективни и ренопротективни ефекти, които могат да разширят показанията за употреба на това лекарство. Ключови думи: директен ренинов инхибитор, ефикасност и безопасност на лечението, органопротективен ефект.

Въведение

Според Световната здравна организация социално значимите незаразни заболявания представляват 63% от всички смъртни случаи или приблизително 36 милиона смъртни случая годишно, причинявайки огромни щети на социално-икономическото развитие на повечето страни по света. В икономически развитите страни на света водещо място в структурата на заболеваемостта и смъртността заемат сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), включително артериалната хипертония (АХ). Около 40% от възрастното население на Руската федерация има повишено ниво на кръвното налягане (BP). Известно е, че артериалната хипертония е най-важният рисков фактор за инфаркт на миокарда и мозъчен инсулт, определящ основно високата смъртност у нас. Въпреки напредъка в ефективността на лечението на ССЗ, броят на хората с неконтролирана или резистентна хипертония нараства. Съществува и проблемът с ниското придържане на пациентите към лечението.

Проучванията от последните десетилетия доказаха ролята на симпатико-надбъбречните и ренин-ангиотензин-алдостеронови (RAAS) системи при формирането и прогресирането на хипертония, сърдечна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване и системна атеросклероза. В допълнение, RAAS участва в процесите на тъканен растеж и развитие, модулиране на възпалението и апоптозата, както и в потенцирането на синтеза и секрецията на редица неврохуморални вещества. Ключовата връзка в RAAS е ензимът ренин, който предизвиква трансформацията на ангиотензиногена в ангиотензин I (AT1). AT1 се преобразува допълнително с помощта на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) в най-активния ангиотензин II (AT11) при хората. По този начин тонусът на RAAS като цяло и, следователно, тежестта на свързаните положителни и отрицателни ефекти на неговите компоненти върху целевите тъкани (миокард, съдова стена, бъбречна тъкан), които се реализират чрез взаимодействие с рецепторите за AT1 и AT11 , както и алдостероновите рецептори. Ако следващите етапи на активиране на RAAS могат да се извършват с участието на различни ензими, тогава образуването на AT1 от ангиотензиноген е невъзможно без участието на ренин. Фокусирайки се върху резултатите от клиничните проучвания, може да се твърди, че активността на плазмения ренин е един от най-надеждните маркери за лоша прогноза за ССЗ. И така, L. Sechi et al. (2008) в проучване на 247 пациенти с АХ демонстрира, че повишаването на активността на плазмения ренин предразполага към активиране на ендотелиум-зависимата и плазмената хемостаза и съответно увеличава вероятността от тромбоза, включително на ниво микроциркулация, което естествено обостря тежестта на увреждането на целевите органи. Установена е пряка връзка между активността на плазмения ренин, серумната концентрация на фибриноген, плазмените нива на D-димер и инхибитора на плазминогенния активатор тип 1, както и признаци на хипертонично сърдечно и бъбречно увреждане. В допълнение, има много обстоятелства, при които активността на плазмения ренин може да бъде постоянно повишена при пациент:

Хипертония, метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, абдоминално затлъстяване, хронично бъбречно заболяване. Лекарства, които блокират следващите нива на RAAS, предимно инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE), както и повишаващи екскрецията на натрий, по-специално тиазидни диуретици, също предразполагат към повишаване на активността на плазмения ренин.

През последните години фармакологичният контрол върху активността на RAAS се осъществява в посока ограничаване на производството на АТ11 поради инхибиране на АСЕ, блокада на АТ11 и алдостероновите рецептори, както и ограничаване на секрецията на ренин, главно чрез употребата на р - блокери. Анализът на механизма на действие на съвременните антихипертензивни лекарства, препоръчвани като лекарства от първа линия, които повлияват RAAS, показа, че всички те, с изключение на β-блокерите, водят до повишаване на нивото на ренин, проренин и ACE. По този начин употребата на диуретици е придружена от повишаване на нивото на проренин, ренин, aPf, AT1, AT11 в плазмата и AT11 в тъканите. Употребата на АСЕ инхибитори е свързана с по-изразено повишаване на съдържанието на проренин, ренин, АСЕ и АТ1. Установено е, че употребата на AT1 рецепторни блокери (ARB) е придружена от стимулиране на всички медиатори на RAAS: значително повишаване на проренин, ренин, aPf, AT1, AT11 в плазмата и AT11 в тъканите.

Многобройни проучвания показват, че адекватно намаляване на активността на RAAS с ACE инхибитори, ARBs или алдостерон е по-скоро постулирано, отколкото действително постигнато, тъй като се развива феноменът на "бягството". За да се преодолее това явление, се използват комбинации от АСЕ инхибитор + ARB + ​​​​β-блокер, АСЕ инхибитор + спиронолактон. По този начин ренинът е бил и остава най-привлекателната цел за фармаколозите, тъй като е ключова връзка в RAAS.

Цел на изследването: да се анализират литературните данни за ефикасността и безопасността на монотерапията и комбинираната терапия с директен ренинов инхибитор (RIR) за такива социално значими заболявания като сърдечно-съдови заболявания, хронично бъбречно заболяване, метаболитен синдром и захарен диабет.

Ефикасност и безопасност на монотерапията с алискирен

Появата на PIR може да се разглежда като начин за постигане на по-пълен контрол върху активността на RAAS и преодоляване на феномена "бягство". Директен инхибитор на ренин, алискирен (Novartis, Швейцария), действа чрез свързване към активното място на молекулата на ренина, предотвратява свързването на ренин с ангиотензиноген и по този начин блокира образуването на АТ1, прекурсор на АТФ. Aliskiren е преминал клинични изпитвания, регистриран е в много страни по света, включително Русия, и се препоръчва за лечение на артериална хипертония като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства.

В резултат на анализа на контролирани клинични проучвания (RCTs), ефикасността и безопасността на алискирен като антихипертензивен пре-

parata за монотерапия. По този начин, в 8-седмично плацебо-контролирано проучване, ефикасността и безопасността на А са оценени при 672 пациенти с AH от I-II степен, разкрито е дозозависимо понижение на SBP и DBP. Антихипертензивният ефект на PIR продължава две седмици след оттеглянето му. Алискирен се понася добре и честотата на нежеланите реакции не се различава от плацебо. Обобщен анализ на клинични проучвания, включващ 8481 пациенти, които са получавали PIR монотерапия или плацебо, показва, че единична доза PIR в доза от 150 или 300 mg на ден причинява понижение на SBP с 12,5 и 15,2 mm Hg. Изкуство. съответно в сравнение с намаление от 5,9 mm Hg. Изкуство. при пациенти, получаващи плацебо (стр<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Проучване на антихипертензивния ефект на PIR в сравнение с АСЕ инхибитори при пациенти с лека до умерена хипертония установи следното: PIR намалява САН и ДАН значително повече от рамиприл. След 12 седмици лечение, SBP и DBP се връщат към изходното ниво по-бързо след спиране на рамиприл, отколкото след спиране на алискирен. Сравнението на антихипертензивната ефикасност на алискирен, ирбесартан и рамиприл след пропусната доза показва, че в този случай постигнатото понижение на кръвното налягане е значително по-голямо в групата на PIR, отколкото в групата на рамиприл.

При сравняване на терапевтичния потенциал на PIR с този на други антихипертензивни лекарства се оказа, че PIR в дози от 75, 150 и 300 mg/ден е толкова ефективен, колкото хидрохлоротиазид (HCT) в дози от 6,25, 12,5 и 25 mg /ден ден. В същото време, при пациенти с лека и умерена хипертония, честотата на постигане на целевото ниво на кръвното налягане при използване на PIR в доза от 75 mg / ден е 51,9%, а когато дневната доза е увеличена до 300 mg - 63,9 %. Според L.A Sica и др. (2006), за да се постигне адекватен контрол на кръвното налягане при почти 45% от пациентите с лека до умерена хипертония, които са получавали алискирен в дневна доза от 150-300 mg, е необходимо допълнително да се предпише диуретик. Установено е, че тежестта на антихипертензивния ефект на алискирен в дозовия диапазон от 75-300 mg/ден е еквивалентен на 100 mg/ден лосартан.

Според проучване на A.H. Градман и др. (2005), алискирен в доза от 150 mg/ден има сходна ефикасност и сравнима безопасност с ирбесартан в същата доза. В 8-седмично RCT, включващо 1123 пациенти с лека до умерена хипертония, е доказано, че монотерапията с PIR в дози от 75, 150 и 300 mg/ден е толкова ефективна, колкото монотерапията с валсартан в дози от 80, 160 и 320 mg/ ден. ден. M. Weir и др. (2006) в мета-анализ на осем РКИ, които включват 8570 пациенти, установяват, че при лека и умерена хипертония монотерапията с алискирен (75-600 mg / ден) води до дозозависимо понижение на кръвното налягане, независимо от възрастта и пол на пациентите. Като цяло трябва да се заключи, че

PIR ефективно намалява офисното и дневното АН, както и еквивалентните дози на други антихипертензивни лекарства; може да е малко по-ефективен от рутинно използваните дози АСЕ инхибитори и АРБ. Последното обстоятелство, очевидно, е свързано с дълго време, през което концентрацията на PIR намалява с 50%, поради което се постига адекватен контрол на кръвното налягане в ранните сутрешни часове. Този факт вероятно ще има сериозно клинично значение за предотвратяване на негативни сърдечно- и мозъчно-съдови събития.

Високата безопасност на алискирен е установена както при здрави доброволци по време на изпитванията в първата фаза, така и при пациенти с хипертония. Честотата на нежеланите реакции, които карат пациентите да отказват да продължат проучването, е сравнима с тази в плацебо групата. Най-често съобщаваните нежелани реакции са умора, главоболие, хипотония, световъртеж и диария. Трябва да се отбележи, че честотата на страничните ефекти зависи от дозата на лекарството. Важно е, че PIR не засяга метаболизма на ендогенния брадикинин и субстанция Р, следователно не води до проява на кашлица и ангиоедем толкова често, колкото АСЕ инхибиторите. Като цяло, поносимостта на PIR е сравнима с тази на ангиотензин рецепторните антагонисти и плацебо. Алискирен не само се понася добре от пациенти с чернодробно увреждане, но също така има фармакокинетичен профил, независим от тежестта на чернодробната недостатъчност. Последното обстоятелство ни позволява да разглеждаме PIR като лекарство на избор при пациенти с хипертония със съпътстваща лека и умерена хепатоцелуларна недостатъчност. Освен това има данни за безопасността на алискирен при пациенти с бъбречна недостатъчност (със скорост на гломерулна филтрация над 35 ml / min / 1,73 m2), захарен диабет, затлъстяване, метаболитен синдром и сърдечна недостатъчност, както и в напреднала възраст групи. В същото време съществува потенциален риск от влошаване на бъбречната функция на фона на употребата на PIR като монотерапия или в комбинация с ARB при пациенти с клинично значима стеноза на бъбречната артерия, по време на парентерална анестезия, както и при пациенти, получаващи продължителна дългосрочни високи дози инхибитори на циклооксигеназа-2.

Комбинирана терапия, включително алискирен. В повечето случаи пациентите с хипертония се нуждаят от комбинирана терапия с два или три антихипертензивни лекарства за постигане на целевото кръвно налягане. Клиничните проучвания показват, че антихипертензивната ефикасност на PIR се увеличава, когато се комбинира с други антихипертензивни лекарства. Така беше установено, че комбинираната употреба на алискирен и валсартан има синергичен ефект върху степента на понижаване на кръвното налягане и надвишава ефективността на всеки от тези компоненти под формата на монотерапия. Ефектът на алискирен, валсартан и комбинация от тези лекарства върху кръвното налягане е изследван в мащабно проучване в 312 клинични центъра (САЩ, Испания).

niya, Германия) с участието на 1797 пациенти с хипертония. До края на 8-та седмица от лечението беше отбелязано, че под действието на комбинация от алискирен и валсартан, кръвното налягане намалява значително в по-голяма степен, отколкото при употребата само на алискирен или валсартан. През 2009 г. бяха публикувани резултатите от многоцентрово контролирано клинично проучване, в което е сравнена ефективността на PIR и HCT (начална антихипертензивна терапия) при 1124 пациенти с хипертония; ако е необходимо, към тези лекарства се добавя амлодипин. До края на периода на монотерапия (седмица 12) стана ясно, че PIR води до по-изразено понижение на кръвното налягане от HCT (-17,4/-12,2 спрямо 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. Уайт и др. (2010) анализира безопасността и поносимостта на PIR в комбинация с АРБ и тиазидни диуретици при лечението на хипертония в 13 RCT, включително 9 краткосрочни (8 седмици) и 4 дългосрочни (2652 седмици) за периода до август 31, 2009. В тези Проучването включва 12 942 пациенти с хипертония в стадий 1 и стадий 2. Краткосрочни проучвания показват, че комбинацията от PIR с ARB (валсартан или лозартан) или тиазиден диуретик се понася от пациентите подобно на монотерапията с тези лекарства. Тези данни са потвърдени и в дългосрочни проучвания. В същото време, при краткосрочни проучвания при пациенти, лекувани с комбинация от алискирен + валсартан или алискирен + лозартан, нежелани реакции са открити при 32,2-39,6%, а при монотерапия - при 30,0-39,6% от пациентите. В дългосрочни проучвания нежелани реакции са наблюдавани при 55,5% от пациентите, получаващи комбинацията алискирен + лосартан, при 45% - алискирен + диуретик, и не се различават значително от тези при монотерапия с лосартан (53%) и диуретик (48,9). .%). С други думи, безопасността и поносимостта на комбинираната терапия с алискирен с ARB валсартан или лозартан е подобна на монотерапията с тези лекарства.

Y. Liu и др. (2014) в резултат на анализа на 19 РКИ, включително 13614 пациенти с хипертония, получаващи комбинирана терапия с алискирен + амлодипин и алискирен + хидроклоптиазид, заключиха, че комбинираната терапия води до значително (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Органопротективно действие на алискирен. в експ.

Проучванията при животни са доказали способността на алискирен да предизвиква вазодилатация на бъбречните артерии и да увеличава минутната диуреза, да води до обръщане на албуминурията, да намалява образуването на супероксидни радикали, да има противовъзпалителни и антиатеросклеротични ефекти и също така да допринася за намаляване на левокамерната хипертрофия. В същото време рено- и кардиопротективните качества на алискирен са сравними с тези на валсартан.

Кардиопротективните и нефропротективните ефекти на PIR са потвърдени при лечението на пациенти с хипертония и хронично бъбречно заболяване в много клинични проучвания. S.C. Танг. et al. (2012) установяват, че при пациенти с недиабетна нефропатия добавянето на PIR към лозартан значително намалява протеинурията. Авторите приписват нефропротективния ефект на PIR на намаляването на циркулиращите нива на интерлевкин-6 и трансформиращия растежен фактор бета (TGF-b), които са открили.

Проучването AVOID - Aliskiren при оценката на протеинурията при диабет (част от програмата ASPIRE HIGHER), което включва и руски клинични центрове, е предназначено да оцени потенциала на алискирен за защита на целевите органи в различни ситуации, характеризиращи се с много висок риск от потенциално фатални усложнения. При 599 пациенти с диабетна нефропатия с хипертония изследвахме ефекта на комбинация от максимални дози лозартан и алискирен върху екскрецията на албумин в урината, оценена чрез съотношението албумин/креатинин в урината. Добавянето на алискирен (300 mg/ден) към лосартан (100 mg/ден) е придружено от значително намаляване на съотношението албумин/креатинин в урината с 20%, включително намаление на това съотношение с 50% или повече при 24,7% от пациенти. В същото време, когато лозартан се комбинира с плацебо, намаление на съотношението албумин / креатинин в урината с 50% или повече се постига само при 12,5%. Ренопротективният ефект на алискирен не зависи от кръвното налягане. В изследването на M. Ohsawa и сътр. (2013) показват, че добавянето на алискирен към терапията с ARB при пациенти с хронично бъбречно заболяване с хипертония води до по-значимо понижение на кръвното налягане и подобряване на сърдечната и бъбречната функция в сравнение с добавянето на беназеприл.

Според резултатите от проучването ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) добавянето на алискирен към стандартната схема за лечение на хронична сърдечна недостатъчност (CHF) с признаци на неблагоприятна прогноза (постоянно повишаване на плазмения натриуретичен пептид) и AH направи възможно подобряване на клиничното състояние, намаляване на съотношението на величината на митралната регургитация към площта на митралния отвор и трансмитралния кръвен поток. Благодарение на алискирен, концентрацията на маркери за неадаптивна неврохуморална активация (плазмени нива на мозъчен натриуретичен пептид (BNUP) и неговия прекурсор, концентрация на алдостерон в урината и активност на плазмен ренин) намалява. В същото време нивото на BNP по време на терапия с добавяне на 150 mg алискирен намалява 5 пъти повече, отколкото при стандартна терапия.

В рандомизираното проучване ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) включва 465 пациенти с хипертония, които са получавали алискирен в доза от 300 mg, лосартан - 100 mg на ден или комбинация от двете. На фона на приема на PIR активността на ренина и плазмената концентрация на алдостерон намаляват, но тези показатели се увеличават по време на лечението с лосартан. Алискирен също причинява намаляване на индекса на масата на миокарда на лявата камера, което отразява регресията на хипертрофията при пациенти с хипертония и наднормено тегло. Комбинацията от алискирен и лозартан води до допълнително намаляване на левокамерната хипертрофия.

Клиничните проучвания на I.M. Fustei и др. (2013) показват, че антихипертензивната терапия с PIR при пациенти с хипертонична нефропатия и метаболитен синдром в продължение на 3 месеца. значително намалява нивата на холестерола, триглицеридите, показателите за инсулинова резистентност и подобрява бъбречната функция (намаляване на микроалбуминурията и повишаване на гломерулната филтрация) и функционалното състояние на съдовия ендотел.

Резултатите от завършените проучвания на програмата ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) и редица други краткосрочни RCT показват висока клинична ефикасност и органопротективен ефект на алискирен както при монотерапия, така и при комбинирана терапия. Проучванията ASPIRE и AVANTGARDE обаче имат противоречиви резултати. Проучването ASPIRE показа, че добавянето на алискирен към оптималния режим на лечение за пациенти с миокарден инфаркт не предотвратява развитието на левокамерно ремоделиране, но води до по-изразени нежелани реакции под формата на бъбречна дисфункция, хипотония и хиперкалиемия.

Известна надежда беше свързана с двойна блокада на RAAS с помощта на комбинация от алискирен и стандартна терапия (ACE инхибитори или ARB) при пациенти със захарен диабет тип 2 с висок риск от сърдечно-съдови и бъбречни усложнения. Проучването ALTITUDE - Aliskiren Trial I Type 2 Diabetes Using Cardio-renal Diseases Endpoints (част от програмата ASPIRE HIGHER) включва 8561 пациенти. Основната цел на това проучване беше да се оцени ефикасността на добавянето на алискирен към стандартната терапия по отношение на ефекта върху комбинираната крайна точка (сърдечносъдова смърт и усложнения: успешна реанимация, нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт, непланирана хоспитализация поради до CHF; развитие на краен стадий на хронична бъбречна недостатъчност, удвояване на серумния креатинин, смърт поради причини, свързани с увреждане на бъбреците). Това проучване е преждевременно прекратено поради липса на ефикасност от добавянето на алискирен към стандартната терапия и нежелани реакции под формата на нефатален инсулт, нарушена бъбречна функция, хиперкалиемия и хипотония. Въз основа на констатациите комбинираната терапия с алискирен и АСЕ инхибитор или ARB не се препоръчва при пациенти с AD и диабет или бъбречна недостатъчност. Тогава Комитетът по медицински продукти към Европейската агенция по лекарствата и Администрацията по храните и лекарствата на САЩ съобщиха, че антихипертензивните лекарства,

Докладът на G. Mihai et al не противоречи на резултатите от ALTITUDE. (2013), които откриват в RCT ускорена прогресия на аортна атеросклероза в сравнение с плацебо при приемане на алискирен в доза от 300 mg на ден в продължение на 36 седмици, когато анализират резултатите от триизмерно магнитно резонансно изображение при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Поради този факт проучването е преждевременно прекратено.

Друго разочарование беше обявяването на резултатите от изследването ASTRONAUT. Добавянето на алискирен към конвенционалната терапия на сърдечна недостатъчност с АСЕ инхибитори, алдостеронови антагонисти и ангиотензин рецепторни блокери се очаква да има допълнителен ефект върху смъртността и риска от повторно приемане. Резултатите обаче показват значителна липса на разлика между контролната група и групата пациенти, лекувани с комбинация от лекарства с добавка на алискирен в първичните крайни точки – броят на хоспитализациите и смъртните случаи от ССЗ. В същото време рискът от странични ефекти под формата на хиперкалиемия, хипотония и бъбречна недостатъчност се увеличава в сравнение с плацебо.

Следователно в литературата има противоречиви данни за резултатите от лечението с алискирен в комбинация с АСЕ инхибитор или ARB. Това противоречие може да е свързано с факта, че в проучването ALTITUDE лечението е с висока доза (330 mg/ден) алискирен в комбинация с високи дози ACE инхибитор или ARB. Последните проучвания на W.P. Wu и др. (2012) установяват, че добавянето на 150 mg алискирен към терапия с АСЕ инхибитор или ARB при 103 китайски пациенти с хронично бъбречно заболяване в продължение на 6 месеца. допринесе за контрол на кръвното налягане и намаляване на протеинурията както в групата със съпътстващ диабет тип 2, така и без него. В същото време не са отбелязани значителни промени в скоростта на гломерулна филтрация и концентрацията на калий, освен това алискирен не само намалява активността на плазмения ренин, но също така влияе върху експресията на проренинови рецептори, които играят важна роля в метаболизма на калий.

В Канада 903 346 пациенти на възраст 66 и повече години, които са били хоспитализирани за различни състояния (хиперкалиемия, остра бъбречна исхемия, мозъчен инсулт), са били лекувани с алискирен в комбинация с АСЕ инхибитор или ARB в продължение на 28 месеца. В резултат на мултивариантен анализ беше установено, че терапията с алискирен не е свързана със значително повишаване на риска от хоспитализация за хиперкалиемия, инсулт или остра бъбречна недостатъчност. Лечение на PIR в комбинация с ACE инхибитор или ARB при пациенти с хронично бъбречно заболяване, диабет, CHF за 28 месеца. също не е придружено от увеличаване на страничните ефекти. Изследователят R.M. стигна до подобни заключения. Touyz (2013) от Канада.

Заключение

Така, въз основа на анализа на горното

Според резултатите от изследването може да се заключи, че директният ренинов инхибитор алискирен има висок антихипертензивен потенциал, благоприятен терапевтичен профил, висока безопасност, добра поносимост и има изразен органопротективен ефект. Многоцентрови рандомизирани проучвания са доказали ефикасността и безопасността на комбинираната терапия на алискирен + амлодипин, алискирен + амлодипин + хидрохлоротиазид при хипертония от различен произход. Следователно алискирен е показан за повечето пациенти с хипертония като допълнителен клас антихипертензивни лекарства за комбинирана терапия и това е отразено в руските насоки за диагностика и лечение на артериална хипертония (2010 г.). В тази група могат да се включат и пациенти с установено прекомерно активиране на РААС, с хипертония от различен произход, метаболитен синдром, затлъстяване, хронична бъбречна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване, както и хипертония при жени в менопауза и след менопауза.

Все пак остават редица неразрешени въпроси, по-специално комбинираната терапия с алискирен и АСЕ инхибитори или ARB, които изискват допълнителни изследвания.

Литература

1. Васюк Ю.А., Садулаева И.А., Юшчук Е.Н. Инхибитори на ренин - нова посока в лечението на артериална хипертония // Тер. архив. - 2010. - № 9. - С. 53-59.

2. Доклад на СЗО за глобалната ситуация с НЗБ. Анализ на глобалното бреме на незаразните болести, техните рискови фактори и детерминанти. - Женева: СЗО, 2011. - 176 с.

3. Диагностика и лечение на артериална хипертония. Руски препоръки (четвърта ревизия) // Системна хипертония. - 2010. - № 3. - С. 5-26.

4. Мухин Н.А., Фомин В.В. Ренин - целта на директната фармакологична блокада при артериална хипертония // Тер. архив. - 2009. - № 8. - С. 5-9.

5. Фуштей И.М., С.Л. Подсевахина, А.И. Palamarchuk et al.. Влияние на антихипертензивната терапия върху функционалното състояние на бъбреците, показатели за метаболитен статус и възпалителна активност при пациенти с хипертонична нефропатия // Бюлетин за спешна и възстановителна медицина. - 2013. - Т. 14, № 1. - С. 63-67.

6. Чазова И.Е., Фомин В.В., Пальцева Е.М. Директен ренинов инхибитор алискирен - нови възможности за защита на бъбреците при артериална хипертония Клинична нефрология. -2009 г. - No 1 - С. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. Сравнителна ефикасност и безопасност на алискирен, орален директен инхибитор на ренин и рамиприл при хипертония: 6-месечно, рандомизирано, двойно-сляпо проучване // Хипертония. - 2008. - кн. 26. - С. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Инхибиране на ренин с алискирен: къде сме сега и накъде отиваме? // J. Hypertens. - 2006. - кн. 24. - С. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. Алискирен и комбинацията от блокер на калциевите канали амлодипин като начална терапевтична стратегия за контрол на хипертонията (ACCELERATE): рандомизирано проучване с паралелни групи // Lancet. - 2011. - кн. 377. - С. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. Алискирен облекчава бъбречното възпаление и фиброзата, предизвикана от едностранния уретер

обструкция при мишки // J. Urol. - 2011. - кн. 186. - С. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Насоки за лечение на артериална хипертония. Работната група за управление на артериалната хипертония на Европейското дружество по хипертония (ESH) и на Европейското дружество по кардиология (ESC) // J. Hypertens.

2013. - кн. 31. - С. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, проренин и предполагаемият проренинов рецептор, Хипертония. - 2005. - кн. 46. ​​​​- P. 10691076.

13. Догърти К.К. Алискирен // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Кн. 65, бр. 14. - С. 1323-1332.

14. Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. Бъбречни и хормонални реакции към директно инхибиране на ренин с алискирен при здрави хора // Circulation. - 2008. - кн. 117. - Не. 25.-стр. 3199-3205.

15. Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. Ефект на алискирен върху смъртността след изписване и повторно приемане на сърдечна недостатъчност сред пациенти, хоспитализирани за сърдечна недостатъчност: рандомизирано проучване ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - кн. 309. - С. 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. Различни ефекти на комбинацията алискирен/амлодипин и монотерапията с високи дози амлодипин върху ендотелната функция при пациенти в старческа възраст с хипертония // Am. J. Hypertens. - 2014. - кн. 27, бр. 1. - С. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. Няма увеличение на нежеланите събития по време на употребата на алискирен сред пациенти в Онтарио, получаващи инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокери на ангиотензин-рецепторите // Can. J. Cardiol. - 2013. - кн. 29. - Не. 5.-P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Алискирен, нов, перорално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност и плацебо-подобна поносимост, подобна на AT1-рецепторен блокер при пациенти с хипертония // Circulation. - 2005. -Кн. 111. - С. 1012-1018.

19. Джордан Дж., Енгели С., Бойе С.В. Директно инхибиране на ренин с алискирен при пациенти със затлъстяване с артериална хипертония // Хипертония. - 2007. - кн. 49, бр. 5. - С. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​et al. Инхибиторът на ренин алискирен подобрява бионаличността на нарушен азотен оксид и предпазва от атеросклеротични промени // Хипертония. - 2008. -Кн. 52.-С. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. Сутрешното покачване на кръвното налягане като предиктор на тиха и клинична цереброваскуларна болест при хипертоници в напреднала възраст. Проспективно проучване // Тираж. - 2003. - кн. 107. - С. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Молекулярни и клетъчни механизми на ангиотензин II-медиирани сърдечно-съдови и бъбречни заболявания // Pharmacol. Rev. - 2000. - кн. 52, бр. 5. - Р. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. алискирен/хидрохлоротиазид при хипертония: индиректен мета-анализ на проучвания, сравняващи двете комбинации срещу. монотерапия // Am. J. Hypertens. - 2014. - кн. 27, бр. 2. - С. 268-278.

24 Mende C.W. Приложение на директно инхибиране на ренина при хронично бъбречно заболяване // Cardiovasc. Лекарства Ther. - 2010. - кн. 14.-стр. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. Ефект на алискирен върху прогресията на плака при установена атеросклероза с помощта на 3D MRI с висока разделителна способност (ALPINE): двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване [Електронен ресурс] // J. Am. Сърце ст.н.с. - 2013. - кн. 2, бр. 3.

Дой: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Ефекти на пероралния директен инхибитор на ренин алискирен при пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност // Circ. сърдечна недостатъчност. - 2008. - кн. 1. - С. 17-24.

27. Огава М., Сузуки Дж., Такаяма К. и др. Нарушеното слединфарктно сърдечно ремоделиране при хронично бъбречно заболяване се дължи на прекомерно освобождаване на ренин // Lab. Инвестирам. - 2012. - кн. 92, бр. 12. - P. 17661776.

28. О Б.-Х., Мичъл Дж., Херън Дж.Р. et al. Алискирен, перорален ренин

инхибитор, осигурява зависима от дозата ефикасност и продължителен 24-часов контрол на кръвното налягане при пациенти с хипертония // Am. Coll. кардиол. - 2007. - кн. 49. - С. 1157-1163.

29. Ошава М., Тамура К., Канаока Т. и др. Добавянето на алискирен към ангиотензин рецепторния блокер подобрява профила на амбулаторното кръвно налягане и кардиореналната функция по-добре от добавянето на беназеприл при хронично бъбречно заболяване // Int. Mol. наука - 2013.

Vol. 14. - С. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. Ефикасност и безопасност на комбинираната употреба на алискирен и валсартан при пациенти с хипертония: рандомизирано, двойно-сляпо проучване // Lancet. - 2007 г.

Vol. 370. - С. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. Кардиоренални крайни точки в изпитване на алискирен за диабет тип 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - кн. 367. - С. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Алискирен, орално ефективен инхибитор на ренин, осигурява антихипертензивна ефикасност самостоятелно и в комбинация с валсартан // Am. J. Hypertens. - 2007 г.

Vol. 20. - С. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Алискирен, инхибитор на човешки ренин, подобрява сърдечните и бъбречните увреждания при двойно трансгенни плъхове // Хипертония. - 2005. - кн. 46. ​​​​- P. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. Тестване на плазмената ренинова активност за насочване на лекарствената терапия с тройна антиренинова система при пациент с трудна за лечение хипертония // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, бр. 11. - С. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. Дългосрочна антихипертензивна ефикасност и безопасност на оралния директен инхибитор на ренин алискирен. 12-месечно рандомизирано, двойно-сляпо сравнително проучване с хидрохлоротиазид // Circulation. -2009 г. - том. 119. - С. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. Връзка на плазмения ренин с протромботично състояние при хипертония: значение за органно увреждане // Am. J. Hypertens. - 2008. - кн. 21, бр. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: преглед на данните за ефикасност и безопасност с акцент върху минали и скорошни клинични изпитвания // Ther. адв. Хронична дис. - 2013. - кн. 4, бр. 5. - С. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Алискирен, нов инхибитор на ренина, се понася добре и има устойчив ефект на понижаване на BP самостоятелно или в комбинация с HCTZ по време на дългосрочно (52-седмично) лечение на хипертония // Eur. Heart J. - 2006. - 27, доп. - С. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. Алискирен в изследователи на проучването за левокамерна хипертрофия (ALLAY). Ефект на директния инхибитор на ренин алискирен, ангиотензин рецепторния блокер лосартан или и двете върху масата на лявата камера при пациенти с хипертония и левокамерна хипертрофия // Кръвообращение. -2009 г. - том. 119. - С. 530-537.

40. Соломон С., Сунг Х., Шах А. и др. Ефект на директния инхибитор на ренин алискирен върху левокамерното ремоделиране след инфаркт на миокарда със систолна дисфункция // Eur. сърце Дж.

2011. - кн. 32. - С. 1227-1234.

41. Staessen JA, Li Y., Thijs L. Намаляване на кръвното налягане и сърдечно-съдова превенция: актуализация, включваща опитите за вторична превенция от 2003-2004 г. // Hypertens. Рез. - 2005. -Кн. 28. - С. 385-407.

42. Stanton A. Терапевтичен потенциал на инхибирането на ренина при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Am. J. Cardiovasc. лекарства. - 2003. - кн. 3. - С. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. Прекъсване на удълженото лечение с рамиприл при пациенти с хипертония: ефекти върху ренинангиотензиновата система // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996 г.

Vol. 10, бр. 5. - С. 474-483.

44. Сузуки Х., Окада К., Абе М. и др. Aliskiren намалява домашното кръвно налягане и албуминурията при пациенти с хипертонична нефросклероза // Clin. Exp. Нефрол. - 2013. - кн. 17, № 3.-

45. Спенс Дж.Д. Физиологично адаптиране на лечението при резистентна хипертония // Current Cardiology Reviews. - 2010. - кн. 6.-стр. 119-123.

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Алискирен, комбиниран с лозартан при имуноглобулинова А нефропатия: отворено пилотно проучване // Nephrol. Набиране. трансплантация. - 2012. - кн. 27, бр. 2. - С. 613618.

47. Туиз Р.М. Комбинирано антихипертензивно лечение с алискирен и блокери на системата ренин-ангиотензин - успокоение, но с бележка за внимание // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, бр. 5. - С. 521-523.

48. Turnbull F. Ефект на различни схеми за понижаване на кръвното налягане върху големи сърдечно-съдови събития: резултати от проспективно проектирани прегледи на рандомизирани проучвания // Lancet. - 2003. -Кн. 362. - С. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. et al. Ефикасност и безопасност на директния инхибитор на ренин алискирен и рамиприл самостоятелно или в комбинация при пациенти с диабет и хипертония // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - кн. 8. - С. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. Инхибирането на ренин с алискирен осигурява допълнителна антихипертензивна ефикасност, когато се използва в комбинация с хидрохлоротиазид // J. Hypertens. -2007. - том. 25. - С. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. Фармакокинетика, безопасност и поносимост на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с чернодробно увреждане // Clin. Pharmacol. - 2007. - кн. 47, бр. 2. - С. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. Липса на фармакокинетични взаимодействия на алискирен, нов директен ренинов инхибитор за лечение на хипертония, с антихипертензивните средства амлодипин, валсартан, хидрохлоротиазид (HCTZ) и рамиприл при здрави доброволци // Int. J.Clin. Практ.

2006. - кн. 60. - С. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Ангиотензин II и ендотел: различни сигнали и ефекти // Хипертония. - 2005 г.

Vol. 45. - С. 163-169.

54. Weir M.R. Възможности за намаляване на сърдечно-съдовия риск с блокери на рецептори на ангиотензин II // Текущи доклади за хипертония. - 2002. - кн. 4. - С. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. Антихипертензивна ефикасност и безопасност на пероралния ренинов инхибитор алискирен при пациенти с хипертония: сборен анализ // Eur. Heart J. - 2006. -Кн. 27, резюме доп. - С. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. Сравнителен ефект на директно инхибиране на ренин и блокада на AT1R върху увреждане на гломерулната филтрационна бариера при трансгенен плъх Ren2 // Am. J Physiol. Бъбречна физиол. - 2010. - кн. 298.-С. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Безопасност и поносимост на директния инхибитор на ренин алискирен в комбинация с блокери на ангиотензин рецептори и тиазидни диуретици: сборен анализ на клиничния опит на 12 942 пациенти // J. Clin. хипертоници. (Гринуич). - 2010. - кн. 12, бр. 10. - С. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. Ретроспективно проучване на алискирен и лозартан при недиабетно хронично бъбречно заболяване // World Journal of Nefrology. - 2013. - кн. 2, бр. 4. - С. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. Допълнителната терапия с Aliskiren ефективно намалява протеинурията при хронично бъбречно заболяване: отворено проспективно проучване [Електронен ресурс] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. Ефективност на директния инхибитор на ренин, алискирен, при пациенти с резистентна хипертония // Int. Heart J. - 2013. - Кн. 54, бр. 2. - С. 88-92.

Получено на 12.03.2014 г

Колпакова Алла Федоровна, д-р. пчелен мед. наук, професор, водещ научен сътрудник, Лаборатория по био-

Информатика FGBU "Конструкторско-технологичен институт по компютърни науки" SB RAS. Адрес: 630090, Новосибирск, ул. акад. Ржанова, 6. E-mail: [имейл защитен]

УДК 616.24-008.331.1-085

АНТАГОНИСТИ НА ЕНДОТЕЛИНОВИТЕ РЕЦЕПТОРИ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА БЕЛОДРОБНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ (ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРА)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

1FGBU "Новосибирски изследователски институт по патология на кръвообращението на името на академик E.N. Meshalkin" на Министерството на здравеопазването на Русия 2Новосибирска държавна регионална клинична болница E-mail: [имейл защитен]

ЕНДОТЕЛИНОВ РЕЦЕПТОРЕН АНТАГОНИСТ ПРИ ЛЕЧЕНИЕ НА БЕЛОДРОБНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ (ПРЕГЛЕД НА ЛИТЕРАТУРА)

С.Н. Иванов1, Т.Г. Волкова1, Р.В. Волков2, Ю.А. Хрусталева1, В.Г. Ефименко1

федерална държавна институция "Новосибирски изследователски институт по патология на кръвообращението н.а. acac1. E.N. Meshalkin" на Министерството на здравеопазването на Руската федерация Новосибирска държавна регионална болница

Тази аналитична статия предоставя преглед на литературата за употребата на ендотелинови рецепторни антагонисти при лечението на белодробна артериална хипертония (БАХ). Разгледани са основните широко използвани в практиката лекарства: бозентан (Траклир) и амбрисентан. В момента и двете лекарства от тази група са регистрирани в Русия. Статията представя основните клинични проучвания за употребата на антагонисти на ендотелиновия рецептор.

Ключови думи: белодробна артериална хипертония, бозентан (traclear), амбрисентан.

Тази аналитична статия предоставя преглед на литературата за използване на антагонистите на ендотелиновия рецептор при лечението на белодробна артериална хипертония. Авторите обсъждат употребата на две основни лекарства, широко използвани в клиничната практика: бозентан (Tracleer) и амбрисентан. И двете лекарства са регистрирани в Руската федерация. Статията представя резултатите от основните клинични изпитвания на антагонисти на ендотелиновия рецептор. Ключови думи: белодробна артериална хипертония, бозентан (Tracleer), амбрисентан.

Белодробната артериална хипертония (БАХ) е заболяване, характеризиращо се със съдова обструкция и различна степен на вазоконстрикция, водеща до повишено белодробно съдово съпротивление и дяснокамерна сърдечна недостатъчност (ДСН). Без лечение БАХ в крайна сметка води до развитие на RVF и смърт. Средната преживяемост на нелекуваните пациенти е 2,8 години. Епидемиологичните данни варират, но разпространението на заболяването в Европа се оценява на 15 случая на милион души.

Патофизиологичните механизми, лежащи в основата на развитието на БАХ, включват белодробна съдова дисфункция, която води до дисбаланс на вазоактивни вещества и фактори на пролиферация, което води до развитие на съдово ремоделиране и белодробна вазоконстрикция. Ендотелинът (ЕТ) се счита за важен медиатор на развитието на ПАХ. Установено е, че при БАХ се повишава нивото на ЕТ-1, което допринася за прогресирането на заболяването. Намерена значителна корелация

между серумните нива на ендотелин 1 и тежестта на заболяването, измерено чрез белодробно съдово съпротивление (PVR), средно налягане в белодробната артерия (MPAP) и налягане в дясното предсърдие. Подробни, основани на доказателства препоръки за лечение на БАХ са публикувани преди това.

Има два фармакологични подхода към лечението на заболяването: използването на лекарства от групата на поддържаща или симптоматична терапия (насочени към намаляване на степента на вазоконстрикция, диспнея и тромбоемболични усложнения) и употребата на лекарства, които засягат патофизиологичните механизми на развитие на болестта. ET-1 рецепторните антагонисти са лекарства, които могат да ограничат както вазоконстрикторните, така и пролиферативните ефекти на ендотелина и по този начин да подобрят клиничния ход на заболяването.

Tracleer (bosentan) е първият и в момента

Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (РААС) играе много важна роля в развитието на артериалната хипертония (АХ), както и на други патологии на сърдечно-съдовата система. Този механизъм има предимство пред другите механизми.

Основният фактор за увреждане на сърдечно-съдовата система е ангиотензин II (ATII), който е първото звено в RAAS. Неговите свойства са вазоконстрикция, активиране на симпатиковата нервна система, задържане на натрий, активиране на възпалителни процеси в съдовата стена и развитие на оксидативен стрес.

В момента широко използван медицински лекарствадва класа, които инхибират RAAS. Това всъщност са инхибитори на ангиотензин-конвертиращия фактор, както и ATII рецепторни блокери.

Разликите между тези два класа са значителни и очевидни. АСЕ инхибиторите предотвратяват превръщането на ATII. Това допринася за разширяването на кръвоносните съдове, отстраняването на излишния натрий от тялото и елиминирането на възпалителния процес. Също така, тази група лекарства предотвратява разграждането на брадикинина, който е сериозен вазодилататор. Въпреки това, излишъкът от брадикинин е не по-малко опасен, тъй като причинява развитие на ангиоедем. Този факт е в челните редици на основните недостатъци на АСЕ инхибиторите. Въпреки това, тези лекарства не винаги са в състояние да блокират образуването на ATII до края. Това показва тяхната липса на ефективност в много случаи на терапия.

Въпреки това те се опитаха да разрешат проблема и това усърдие доведе до откриването на AT1 рецептори, чрез които се реализират отрицателните ефекти на ATII: производство на алдостерон, вазоконстрикция, задържане на течности, секреция на вазопресин и норепинефрин и др.

AT2 рецепторите са предназначени да изпълняват полезни функции: вазодилатация, репаративни процеси и регенерация, развитие и диференциация на тъкани от ембрионален тип, антипролиферативно действие. ATII рецепторните блокери действат специфично върху RAAS и не пречат на функционирането на кининовата система. Това свойство намалява вероятността и тежестта на страничните ефекти, което е добре, но в същото време няма антиисхемичен ефект и вазопротективно действие. Именно в тези моменти тези лекарства се различават от АСЕ инхибиторите.

В допълнение към ACE, неприлизинът и ендотелин-конвертиращият ензим също принадлежат към вазопептидазите. Тези химични съединения, биологично активни, също могат да бъдат мишени за излагане на фармакологични лекарства.

Няколко думи за вазопептидазните инхибитори

Неприлизин е ензим, който се произвежда от съдовия ендотел. Той участва в разграждането на натриуретичния пептид (NUP) и брадикинина. NUP намалява кръвното налягане чрез намаляване на съдовия тонус и повлияване на водния и електролитния баланс. В допълнение, антипролиферативните и антифиброзните ефекти могат да бъдат разграничени от неговите ефекти.

Ако действието на неприлизин се инхибира, има понижение на кръвното налягане. Име на лекарстватакоито инхибират активността на тези ензими, звучи като вазопептидазни инхибитори.

Едно от най-изследваните лекарства в тази група е омапатрилат. Неговата антихипертензивна активност е много по-висока от тази на лекарствата от други групи. Въпреки това, честотата на ангиоедем е все още по-висока. При лечението на пациенти с омапатрилат, честотата на отоци е 2,2% в сравнение с 0,68% в групата, лекувана с конвенционален еналаприл.

Илепатрил

Друго ефективно лекарство е илепатрил, който принадлежи към двойните вазопептидазни инхибитори. Според резултатите от проучванията е доказано, че илепатрил значително дозозависимо и значително намалява активността на ACE в кръвта до 2 дни. Потискането на RAAS е по-значимо по отношение на АСЕ инхибитора рамиприл. Това се дължи на по-добрия ефект на илепатрил върху АСЕ.

Фармакокинетично илепатрил е пролекарство, което има способността да образува активен метаболит за кратко време (1-1,5 часа). Елиминирането му от тялото е доста бавно.

Инхибитори на ендотелиновата система

Тази система е от голямо значение за регулацията на съдовия тонус, както и на местния и регионален кръвоток. Известни са три форми на ендотелин, от които ендотелин-1 се счита за най-активен. Този ензим е способен не само да свива кръвоносните съдове, но и да има стимулиращ ефект върху синтеза и пролиферацията на междуклетъчното вещество и участва в поддържането на водно-електролитния баланс. Ендотелинът може да създаде своите ефекти само чрез специални A- и B-тип рецептори. Тип А води до вазоконстрикция, а стимулирането на рецепторите тип В води до вазодилатация.

Доказано е, че ендотелинът е един от патогенетичните фактори в развитието на артериална хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, хронични бъбречни заболявания и белодробна хипертония.

Първият инхибитор на ендотелина беше безонтан, който се оказа антихипертензивен агент, подобен на АСЕ инхибитора еналаприл. Безонтан започна да се използва при резистентна артериална хипертония и висок риск от развитие на сърдечни усложнения.

Директни блокери на ренин

Представители лекарствени групиАСЕ инхибиторите и ATII рецепторните блокери повишават активността на ренина чрез механизъм на обратна връзка. Този факт води до намаляване на ефективността на блокерите на RAAS.

Ренинът е първата стъпка от каскадата на RAAS. Произвежда се от юкстагломеруларен тип бъбречни клетки. С помощта на ангиотензиноген ренинът води до образуването на ATII. Ето защо, ако намалите синтеза на ренин и премахнете неговата активност, можете по-ефективно да спрете всички процеси, протичащи в RAAS. Инхибиторите на ренина се разработват от 70-те години на миналия век. В същото време оралните форми на такива лекарства имат твърде ниска бионаличност, за да бъдат ефективни. Бионаличността е само 2%.

Първият директен инхибитор на ренин е алискирен. Регистрирана е едва през 2007г. Това лекарство също има ниска бионаличност, бавно се екскретира, но намалява нивото на ATII с 80%. Дневни дози алискирен от 150 до 300 mg / ден. Според проучвания те намаляват нивото на систолното кръвно налягане с 10-15 единици. Хипотензивният ефект на алискирен е подобен на този на АСЕ инхибиторите и ATII рецепторните блокери. Алискирен има и нефропротективен ефект.

Директен ренинов инхибитор (алискирен)

Стимулира секрецията на ренин от бъбреците, намалява обема на циркулиращата кръв и перфузията на бъбреците. Ренинът от своя страна превръща ангиотензиногена в ангиотензин I, предшественик на ангиотензин II, и последният предизвиква каскада от реакции, водещи до повишаване на кръвното налягане. По този начин, потискането на секрецията на ренин може да намали производството на ангиотензин II. При приемане на тиазидни диуретици, АСЕ инхибитори и АРБ се повишава активността на плазмения ренин. Следователно, потискането на рениновата активност може да бъде потенциално ефективна стратегия за потискане на цялата система ренин-ангиотензин. Алискирен е първото лекарство от нов клас - директен ренинов инхибитор, за който е доказана хипотензивна активност. Подобрената бионаличност на пероралната форма на алискирен в сравнение с предлаганите по-рано лекарства от този вид и дългият полуживот позволява това лекарство да се приема веднъж дневно.

Алискирен ефективно намалява кръвното налягане както при монотерапия, така и в комбинация с тиазидни диуретици (хидрохлоротиазид), АСЕ инхибитори (рамиприл, лизиноприл). ARB (валсартан) или CCB (амлодипин). Когато алискирен се приема с тези антихипертензивни средства, активността на плазмения ренин не се повишава, а остава на или дори под базалното ниво. Аликсирен има подобна на плацебо безопасност и поносимост и не взаимодейства с широк спектър от лекарства, с изключение на фуроземид. Понастоящем има ограничени данни за дългосрочната ефикасност и поносимост на алискирен при пациенти с диабет и хипертония. В резултат на това точната роля на това лекарство при лечението на хипертония при пациенти с диабет не е напълно установена.

ALISKIREN (Rasilez drug) - таблетки 150 mg и 300 mg, начална доза 150 mg / 1 път на ден, при недостатъчен контрол на кръвното налягане след 2 седмици дозата може да се увеличи до 300 mg / 1 път на ден

Механизъм на действие. Антихипертензивен агент, селективен ренинов инхибитор с непептидна структура. Когато се използва алискирен като монотерапия и в комбинация с други антихипертензивни средства, потискането на отрицателната обратна връзка се неутрализира, което води до намаляване на активността на плазмения ренин (при пациенти с артериална хипертония средно с 50-80%), както и нивата на на антитензин I и II. След първата доза няма хипотензивна реакция (ефект от първата доза) и рефлекторно увеличаване на сърдечната честота в отговор на вазодилатация.

Фармакокинетика.След перорално приложение времето за достигане на максималната плазмена концентрация на алискирен е 1-3 часа, абсолютната бионаличност е 2,6%. Едновременният прием на храна няма значителен ефект върху фармакодинамиката на лекарството. Следователно алискирен може да се приема със или без храна. Алискирен се свързва умерено с плазмените протеини (47-51%), независимо от концентрацията. Елиминационният полуживот на алискирен е 40 часа (варира от 34 до 41 часа). Екскретира се основно непроменен през червата (91%). Около 1,4% от приетата доза се метаболизира с участието на изоензима CYP3A4. След перорално приложение около 0,6% от алискирен се екскретира през бъбреците. Когато се използва алискирен при пациенти на възраст над 65 години, не се изисква коригиране на дозата на лекарството. Фармакокинетиката на алискирен не се променя значително при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (скор по Child-Pugh 5-9).

лекарствено взаимодействие. Вероятността за взаимодействие на алискирен с други лекарства е ниска.При използване на алискирен с някое от следните лекарства, неговите C max или AUC могат да се променят: валсартан (намаление с 28%), метформин (намаление с 28%), амлодипин (увеличение с 29%), циметидин (19% увеличение). Тъй като в експериментални проучвания е установено, че P-гликопротеинът (мембранен носител на молекули) играе важна роля в регулирането на абсорбцията и разпределението на алискирен, е възможно да се промени фармакокинетиката на последния, когато се използва едновременно с вещества, които инхибират P -гликопротеин (в зависимост от степента на инхибиране). Няма значително взаимодействие на алискирен със слабо или умерено активни инхибитори на P-гликопротеин, като атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин. При едновременна употреба с активен инхибитор на P-гликопротеин аторвастатин (в доза от 80 mg / ден) в равновесно състояние се отбелязва увеличение на AUC и C max на алискирен (доза от 300 mg / ден) с 50%. При едновременното приложение на активен инхибитор на P-гликопротеин кетоконазол (200 mg) и алискирен (300 mg) се наблюдава увеличение на Cmax на последния с 80%. В експериментални проучвания едновременното приложение на алискирен с кетоконазол води до повишаване на абсорбцията на последния от стомашно-чревния тракт и намаляване на екскрецията му с жлъчката. Промени в плазмената концентрация на алискирен в плазмата, когато се използва едновременно с кетоконазол или аторвастатин, се очакват в диапазона от концентрации, определени чрез увеличаване на дозата на алискирен с 2 пъти. В контролирани клинични проучвания е доказана безопасността на алискирен в доза от 600 mg и увеличение на максималната препоръчителна терапевтична доза 2 пъти. Когато се използва алискирен заедно с кетоконазол или аторвастатин, не е необходимо коригиране на дозата на алискирен. Когато се използва с такъв силно активен P-гликопротеинов инхибитор като циклоспорин (200 и 600 mg), здрави индивиди показват увеличение на C max и AUC на алискирен (75 mg) съответно 2,5 и 5 пъти (не се препоръчва употребата алискирен едновременно с циклоспорин). При едновременната употреба на алискирен с фуроземид се наблюдава намаляване на AUC и C max на фуроземид съответно с 28% и 49%. За да се предотврати възможно задържане на течности при предписване на алискирен заедно с фуроземид в началото и по време на лечението, е необходимо да се коригира дозата на фуроземид в зависимост от клиничния ефект. Трябва да се внимава, когато алискирен се използва едновременно с калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на трапезната сол или други лекарствени продукти, които могат да повишат концентрацията на калий в кръвта.

Страничен ефект.От храносмилателната система: често - диария. Дерматологични реакции: понякога - кожен обрив От страна на лабораторните параметри: рядко - леко понижение на концентрацията на хемоглобин и хематокрит (средно с 0,05 mmol / l и 0,16%, съответно), което не изисква прекъсване на лечението, леко повишаване на концентрацията на калий в кръвния серум (0,9% в сравнение с 0,6% при плацебо). Алергични реакции: в някои случаи - ангиоедем.

Противопоказания и ограничения.Противопоказания: деца и юноши под 18 години, бременност, лактация (кърмене), свръхчувствителност към алискирен. Употребата по време на бременност и кърмене (кърмене) е противопоказана.

Ефикасността и безопасността на алискирен не са установени при пациенти с тежко чернодробно увреждане (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh).

Ефикасността и безопасността на алискирен не е установена: при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (серумен креатинин >150 µmol/l за жени и >177 µmol/l за мъже и/или скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min), с нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония и по време на редовна процедура на хемодиализа.

С повишено внимание алисикирен трябва да се използва при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на един бъбрек, захарен диабет, намален BCC, хипонатриемия, хиперкалиемия или пациенти след бъбречна трансплантация.

Ефикасността и безопасността на алискирен не е установена: при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (серумен креатинин >150 µmol/l за жени и >177 µmol/l за мъже и/или скорост на гломерулна филтрация под 30 ml/min), с нефротичен синдром, реноваскуларна хипертония и по време на редовна хемодиализа, както и при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (повече от 9 точки по скалата на Child-Pugh), при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерия на един бъбрек.

При пациенти с диабет по време на лечение с алискирен в комбинация с АСЕ инхибитор се наблюдава повишаване на честотата на хиперкалиемия (5,5%). При използване на алискирен и други лекарства, които повлияват RAAS при пациенти с диабет, е необходимо редовно да се следи електролитният състав на кръвната плазма и бъбречната функция.

На фона на терапията с алискирен е възможно повишаване на концентрацията на калий, креатинин и уреен азот в кръвта, което е характерно за лекарства, които влияят на RAAS. В началото на лечението с алискирен при пациенти с намален BCC и / или хипонатриемия (включително на фона на високи дози диуретици) е възможна симптоматична артериална хипотония. Преди употреба трябва да се извърши корекция на нарушенията на водно-солевия баланс. При пациенти с намален BCC и / или хипонатриемия, лечението трябва да се извършва под строг медицински контрол.

Действието на инхибитора на ренина алискирен (търговско име Rasilez) е насочено към понижаване на кръвното налягане. Той спира веригата от трансформации на ангиотензин и насърчава разширяването на артериите. Предписва се на пациенти с хипертония, дава стабилен ефект. Може да се препоръча при съпътстващ захарен диабет, затлъстяване и нефропатия.

📌 Прочетете тази статия

Механизъм на действие на ренин инхибитор

При намаляване на обема на циркулиращата кръв или недостатъчното му доставяне на бъбречните артерии (спазъм, атеросклероза), ренинът започва да се произвежда в бъбреците. Той задейства верига от биохимични реакции на последователна трансформация - ангиотензиноген-ангиотензин 1-ангиотензин 2. Последният пептид е силен вазоконстриктор, който:

• провокира отделянето на адреналин, норепинефрин и допамин от надбъбречните жлези;
• насърчава освобождаването на катехоламини от нервните окончания;
• повишава образуването на алдостерон (задържа натрий и вода);
• активира синтеза на вещества, които засилват възпалителния отговор и процесите на заместване на функциониращи клетки със съединителна тъкан (фиброза и склероза).

В резултат на всички тези действия нивото на кръвта се повишава. Алискирен (директен ренинов инхибитор) има много важна характеристика, която го отличава от АСЕ инхибиторите и блокерите на ангиотензин рецепторите.

С намаляване на количеството ангиотензин 2, бъбреците, чрез механизъм на обратна връзка, увеличават образуването на ренин. Rasilez инхибира активността на ренина, прекъсвайки този порочен кръг, което води до значително намаляване на риска от остри нарушения на кръвообращението.

Как директният ренинов инхибитор помага при хипертония?

Доказано е, че Rasilez осигурява понижаване на кръвното налягане през целия ден, включително в опасно за съдови инциденти време - ранните сутрешни часове. След 10-15 дни почти всички пациенти имат хипотензивна реакция, нормалните стойности на хемодинамичните параметри се възстановяват. Този ефект не се променя през цялата година, при редовна употреба.

След спиране на лекарството налягането се повишава плавно в продължение на 4-6 седмици до първоначалните стойности без резки скокове и повишаване на активността на ренин. Месец след спиране на приема, показателите все още остават намалени.

Първата доза Rasilez не предизвиква прекомерен спад на налягането и повишаване в отговор на разширяването на артериите. Лекарството се използва както за монотерапия, така и в комбинация с АСЕ инхибитори, блокери на ангиотензин рецептори, калциеви канали, диуретици.

Показания за назначаване на Rasilez

Лекарството се препоръчва при хипертония и симптоматична артериална хипертония. Позволява ви да постигнете препоръчителното ниво на кръвното налягане със съпътстващ диабет без риск от повишаване на нивата на кръвната захар. Степента на хипотензивния ефект не зависи от телесното тегло, възрастта, пола на пациента.

Rasilez се понася добре с,. При лечението на пациенти със захарен диабет, усложнен от нефропатия, се наблюдава намаляване на загубата на протеин в урината.

Дозов режим

Предназначението на лекарството е за самотерапия, също така се включва в комплексно лечение за засилване на хипотензивния ефект на други лекарства. Таблетките се пият веднъж дневно, първо 150 mg, след това след 2 седмици употреба, ако резултатът е незадоволителен, дозата се увеличава до 300 mg на ден. Храненето не повлиява абсорбцията на Rasilez. Препоръчително е да използвате лекарството по едно и също време всеки ден.

При пациенти в напреднала възраст и при увредена чернодробна и бъбречна функция (лека до умерена) не се налага коригиране на дозата.

Противопоказания

Не се препоръчва употребата на Rasilez при установена непоносимост към компонентите на таблетките или тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност. С повишено внимание се предписва на пациенти с такива диагнози:

• нефротичен синдром;
• стесняване на една или две артерии на бъбреците;
• декомпенсиран ход на захарен диабет;
• намален обем на циркулиращата кръв и съдържание на натрий;
• повишена концентрация на калий в кръвта;
• бъбречна недостатъчност, изискваща редовна хемодиализа.

Няма данни за безопасността на употребата при единичен бъбрек, след бъбречна трансплантация, при деца и юноши под 18 години.

Опасни ли са инхибиторите на системата ренин-ангиотензин по време на бременност

Установено е, че приемът на лекарства, които действат върху системата ренин-ангиотензин-алдостерон от бременни жени, води до нарушено развитие на плода и тежко състояние на новородените. Това увеличава риска от патологии, които могат да причинят тяхната смърт. В тази връзка, когато се предписва лекарството в детеродна възраст, пациентите трябва да бъдат информирани за необходимостта от надеждна контрацепция по време на лечението.

Ако въпреки това е настъпила бременност, тогава лекарството трябва незабавно да се прекрати. Поради недостатъчни данни за проникването на алискирен в кърмата, той се счита за противопоказан по време на кърмене.

Нежелани реакции

Едно от предимствата на Rasilez е неговата добра поносимост и относителна безопасност. Най-често пациентите изпитват кожен обрив, сърбеж и диария. Съдържанието на хемоглобин леко намалява и нивото на калий в кръвта се повишава. Тези състояния са леки и не изискват допълнително лечение или спиране на лекарството. На фона на дългосрочната терапия не са наблюдавани промени във въглехидратния или липидния метаболизъм, съдържанието на пикочна киселина.

Цена и аналози на ренин инхибитор

Rasilez се произвежда от Novartis Pharma (Швейцария) в таблетки от 150 и 300 mg. Опаковката може да съдържа 14 и 28 бр. Според предоставените данни средната цена на лекарството е:

• таблетки 150 mg № 28 - 3100 рубли;
• таблетки 300 mg № 28 - 3450 рубли, 1560 гривна.

Сред регистрираните лекарства в Русия и Украйна няма други лекарства, съдържащи алискирен. Влиза в състава на комбинираните лекарства с търговски наименования:

• Co-Rasilez (съдържа 150 или 300 mg алискирен и 12,5 или 25 mg хидрохлоротиазид);
• Rasilam (в допълнение към 150 или 300 mg алискирен, таблетката включва 5 или 10 mg амлодипин).

Директните ренинови инхибитори се използват за лечение на хипертония. Представител на тази група лекарства е Rasilez. Помага за ефективно и безопасно понижаване на кръвното налягане. Използва се в случай на недостатъчна ефективност на основните антихипертензивни лекарства като монолекарство или като част от комбинираната терапия. Понася се добре, не нарушава метаболитните процеси, няма синдром на отскок при отмяна.

Противопоказан при бременност и тежко бъбречно или чернодробно увреждане. Има висока цена, няма пълни аналози в аптечните вериги.

Полезно видео

Гледайте видеоклипа за системата ренин-ангиотензин-алдостерон:

Прочетете също

Съвременните, най-новите и най-добрите лекарства за лечение на хипертония ви позволяват да контролирате състоянието си с най-малко последствия. Какви лекарства по избор предписват лекарите?

Сартаните и препаратите, които ги съдържат, се предписват, ако е необходимо, за намаляване на налягането. Има специална класификация на лекарствата и те също са разделени на групи. Може да изберете комбинирана или последна генерация в зависимост от проблема.

Лекарят в почти 100% от случаите ще предпише адреноблокери за хипертония. Някои от използваните могат да бъдат забранени. Какви лекарства ще предпише - алфа или бета блокери?

При лечението на хипертония някои лекарства включват веществото епросартан, чиято употреба помага за нормализиране на кръвното налягане. Влиянието се взема като основа в такова лекарство като Teveten. Има аналози с подобен ефект.

Налягането може да се промени при стрес както нагоре, така и надолу. Защо се случва? Какви лекарства да приемате при високо или ниско кръвно налягане?

Лекарството еналаприл за хипертония помага на много пациенти. Има подобни АСЕ инхибитори, които могат да го заместят по време на лечението - каптоприл, енап. Колко често да приемате за налягане?