Ácidos biliares. Ácidos biliares: simples y emparejados Dónde y de qué se forman los ácidos biliares

Ácidos biliares- hidroxiácidos monocarboxílicos de la clase de los esteroides, derivados del ácido colánico C 23 H 39 COOH. Sinónimos: ácidos biliares, ácidos cólicos, ácidos cólicos o ácidos colénicos.

Los principales tipos de ácidos biliares que circulan en el cuerpo humano son los llamados ácidos biliares primarios, que son producidos principalmente por el hígado, cólico y quenodesoxicólico, así como secundario formado a partir de ácidos biliares primarios en el intestino grueso bajo la acción de microflora intestinal: desoxicólico, litocólico, alocólico y ursodesoxicólico. De los ácidos secundarios en la circulación enterohepática, solo el ácido desoxicólico, que se absorbe en la sangre y luego es secretado por el hígado como parte de la bilis, participa en una cantidad notable. En la bilis de la vesícula biliar humana, los ácidos biliares se encuentran en forma de conjugados de los ácidos cólico, desoxicólico y quenodesoxicólico con glicina y taurina: ácidos glicocólico, glicodesoxicólico, glicoquenodesoxicólico, taurocólico, taurodesoxicólico y tauroquenodesoxicólico, compuestos también llamados ácidos emparejados. Diferentes mamíferos tienen diferentes conjuntos de ácidos biliares.

Ácidos biliares en fármacos

Los ácidos biliares, quenodesoxicólicos y ursodesoxicólicos son la base de los fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades de la vesícula biliar. Recientemente, el ácido ursodesoxicólico ha sido reconocido herramienta eficaz en el tratamiento del reflujo biliar.

En abril de 2015, la FDA otorgó la aprobación a Kybella para el tratamiento no quirúrgico de la papada. Substancia activa que es ácido desoxicólico sintético.

A finales de mayo de 2016, la FDA aprobó el uso de ácido obeticólico Ocaliva para el tratamiento de la colangitis biliar primaria en adultos.

Metabolismo de los ácidos biliares con la participación de la microflora intestinal.

Ácidos biliares y enfermedades del esófago.

Además del ácido clorhídrico y la pepsina, secretados en el estómago, los componentes del contenido duodenal pueden tener un efecto dañino en la membrana mucosa del esófago cuando ingresan: ácidos biliares, lisolecitina y tripsina. De estos, el papel de los ácidos biliares, que, aparentemente, juega un papel importante en la patogenia del daño al esófago en el reflujo esofágico duodenogástrico, es el mejor estudiado. Se ha establecido que los ácidos biliares conjugados (principalmente conjugados de taurina) y la lisolecitina tienen un efecto dañino más pronunciado sobre la mucosa esofágica a pH ácido, lo que determina su sinergia con ácido clorhídrico en la patogenia de la esofagitis. Los ácidos biliares no conjugados y la tripsina son más tóxicos a pH neutro y ligeramente alcalino, es decir, su efecto dañino en presencia de reflujo duodenogastroesofágico aumenta en el contexto de la supresión farmacológica del reflujo ácido. La toxicidad de los ácidos biliares no conjugados se debe principalmente a sus formas ionizadas, que penetran más fácilmente en la mucosa del esófago. Estos datos pueden explicar la falta de respuesta clínica adecuada a la monoterapia con fármacos antisecretores en un 15-20% de los pacientes. Además, el mantenimiento a largo plazo del pH esofágico cercano a valores neutros puede actuar como un factor patogénico en la metaplasia y la displasia epitelial (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

En el tratamiento de la esofagitis por reflujos en los que hay presencia de bilis, se recomienda, además de los inhibidores bomba de protones al mismo tiempo prescribir preparaciones de ácido ursodesoxicólico. Su uso está justificado por el hecho de que, bajo su influencia, los ácidos biliares contenidos en el reflujo pasan a una forma soluble en agua, lo que irrita en menor medida la membrana mucosa del estómago y el esófago. El ácido ursodesoxicólico tiene la capacidad de cambiar el conjunto de ácidos biliares de tóxicos a no tóxicos. Cuando se trata con ácido ursodesoxicólico, en la mayoría de los casos, los síntomas como los eructos amargos desaparecen o se vuelven menos intensos. malestar en el abdomen, vómitos de bilis. Investigación años recientes demostraron que con reflujo biliar se debe considerar óptima la dosis de 500 mg por día, dividiéndola en 2 tomas. La duración del curso del tratamiento es de al menos 2 meses (

La bilis es un fluido complejo. reacción alcalina. Produce un residuo seco - alrededor del 3% y agua - 97%. En el residuo seco se encuentran dos grupos de sustancias:

• llegué aquí filtrando de la sangre sodio, potasio, iones bicarbonato (HCO 3 ¯), creatinina, colesterol (CS), fosfatidilcolina (PC),
• activamente secretado hepatocitos bilirrubina y ácidos biliares.

Normal entre los principales componentes de la bilis Ácidos biliares: Fosfatidilcolina: Colesterol mantener una proporción igual a 65: 12: 5 .

Se forman alrededor de 10 ml de bilis por kg de peso corporal por día, por lo tanto, en un adulto es de 500 a 700 ml. La formación de bilis es continua, aunque la intensidad fluctúa bruscamente a lo largo del día.

El papel de la bilis

1. Junto con Jugo pancreatico neutralización quimo ácido del estómago. En este caso, los iones HCO3 ¯ interactúan con el HCl, se libera dióxido de carbono y se suelta el quimo, lo que facilita la digestión.

2. Facilita la digestión de las grasas:

• emulsificación para la exposición posterior a la lipasa, una combinación de [ácidos biliares + ácido graso+monoacilgliceroles],
• reduce tensión superficial que evita que las gotas de grasa se drenen,
• educación micelas susceptible de ser absorbido.

3. Gracias a los elementos 1 y 2 proporciona succiónliposoluble vitaminas (vitamina A, vitamina D, vitamina K, vitamina E).

4. Fortalece peristalsis intestinos

5. Excreción exceso de colesterol, pigmentos biliares, creatinina, metales Zn, Cu, Hg, fármacos. Para el colesterol, la bilis es la única vía de excreción; con ella se pueden excretar 1-2 g/día.

La formación de la biliscoleresis) continúa continuamente, sin detenerse incluso durante la inanición.Ganar la coleresis ocurre bajo la influencia n.vago y al tomar carne y alimentos grasos. rechazar- bajo la influencia de simpatizantes sistema nervioso y subir presion hidrostatica en los conductos biliares.

secreción de bilis ( colequinesis) está provisto de baja presión en el duodeno, aumenta bajo la influencia n.vago y debilitado por el sistema nervioso simpático. Se estimula la contracción de la vesícula biliar. bombeando, secretina, insulina Y colecistoquinina-pancreozimina. Causa de relajación glucagón Y calcitonina.

La formación de ácidos biliares ocurre en el retículo endoplásmico con la participación del citocromo P 450, oxígeno, NADPH y ácido ascórbico. El 75% del colesterol formado en el hígado está involucrado en la síntesis de ácidos biliares.

Reacciones para la síntesis de ácidos biliares usando el ejemplo del ácido cólico

sintetizado en el hígado primarioácidos biliares:

• cólico (3α, 7β, 12α, hidroxilado en C 3, C 7, C 12),
• quenodesoxicólico(3α, 7α, hidroxilado en C3, C7).

Entonces se forman ácidos biliares emparejados- se conjuga con glicina(glicoderivados) y con taurina(derivados de tauro), en una proporción de 3:1, respectivamente.

La estructura de los ácidos biliares.

En el intestino, bajo la influencia de la microflora, estos ácidos biliares pierden su grupo OH en C 7 y se convierten en secundarioácidos biliares:

• cólico a desoxicólico (3α, 12α, hidroxilado en C 3 y C 12),
• quenodesoxicólico a litocólico (3α, hidroxilado solo en C 3) y 7-cetolitocólico(El grupo 7α-OH se convierte en un grupo ceto) ácidos.

también asignar terciarioácidos biliares. Éstas incluyen

• formado a partir de ácido litocólico (3α) - sulfolitocólico(sulfonación en C 3),
• formado a partir del ácido 7-cetolitocólico (3α, 7-ceto) durante la reducción del grupo 7-ceto al grupo OH - ursodesoxicólico(3α, 7β).

ursodesoxicólico el ácido es el ingrediente activo producto medicinal"Ursosan" y se utiliza en el tratamiento de enfermedades hepáticas como agente hepatoprotector. También tiene efecto colerético, colelitolítico, hipolipemiante, hipocolesterolémico e inmunomodulador.

circulación enterohepática

La circulación de los ácidos biliares consiste en su movimiento continuo desde los hepatocitos hacia la luz intestinal y la reabsorción de la mayor parte de los ácidos biliares en el íleon, lo que conserva los recursos de colesterol. Hay 6-10 ciclos de este tipo por día. Así que no un gran número deácidos biliares (sólo 3-5 g) asegura la digestión de los lípidos recibidos durante el día. Pérdidas de unos 0,5 g/día corresponden a la síntesis diaria de colesterol de novo.

Ácidos biliares hidroxiácidos monocarboxílicos tetracíclicos de la clase de los esteroides. Por naturaleza química son derivados del ácido colánico. Son el principal producto final del metabolismo del colesterol. Los ácidos biliares se producen en el hígado y se excretan en la bilis. forma libre, y como compuestos emparejados (ácidos biliares emparejados o conjugados) con glicina y taurina. La glicina y la taurina están unidas a los ácidos biliares por enlaces peptídicos. La bilis humana contiene principalmente cólico, desoxicólico y quenodesoxicólico. Además, los ácidos litocólico, alocólico y ureodesoxicólico están presentes en pequeñas cantidades. En los hepatocitos, los ácidos quenodesoxicólico y cólico se sintetizan directamente a partir del colesterol - ¿ácidos biliares primarios?. Después de la liberación de bilis en el intestino, bajo la acción de las enzimas de la microflora intestinal, se forman ácidos litocólicos y desoxicólicos a partir de ácidos biliares primarios, ácidos biliares secundarios. Se absorben de los intestinos, con la sangre de la vena porta ingresan al hígado y luego a la bilis. Cabe señalar que los microorganismos intestinales forman alrededor de 20 ácidos biliares secundarios diferentes, pero solo los ácidos desoxicólicos y, en menor medida, los litocólicos se absorben en cantidades apreciables; el resto se excreta del cuerpo.
Debido a la presencia de grupos α-hidroxilo en la estructura, los ácidos biliares y sus sales son compuestos anfifílicos y tienen propiedades detergentes. Las principales funciones de los ácidos son la formación de micelas, la emulsificación de grasas y la solubilización de lípidos en el intestino, lo que aumenta la eficacia de la lipasa pancreática y favorece la absorción de lípidos. Los ácidos biliares también están involucrados en la regulación de la síntesis de colesterol, minimizando la acumulación o deficiencia de colesterol en el cuerpo y la regulación de la producción y secreción de bilis. Su efecto pronunciado sobre estado funcional varios departamentos sistema nervioso. Se determina que actúan como superficie- sustancias activas el ambiente interno del cuerpo: no atraviesan la membrana, pero regulan los procesos de membrana de las células y las estructuras intracelulares.

En caso de violación de la formación de bilis o secreción de bilis (por ejemplo, debido a la obstrucción del conducto biliar por un cálculo biliar), empeoran las condiciones para la digestión de grasas y la absorción de productos de hidrólisis, y una parte significativa de ellos se excreta de el cuerpo. Vitaminas solubles en grasa al mismo tiempo, tampoco se absorben, lo que conduce al desarrollo de hipovitaminosis.
Un análisis de sangre está indicado para pacientes con alteración de la función excretora del hígado. Es posible un aumento en la cantidad de ácidos biliares incluso con desviaciones leves. El nivel aumenta con la colestasis (principalmente con curso largo), que se desarrolla en el contexto de la cirrosis biliar primaria. Otra razón para el aumento en el título es la secreción insuficiente de bilis durante el tratamiento con medicamentos, las pruebas también le permiten confirmar o excluir:

• ictericia subhepática,
• enfermedad hepática alcohólica
• síndrome similar a la hepatitis en bebés,
• hepatitis viral o tóxica,
• fibrosis quística,
• infección congénita de las vías biliares,
• colecistitis aguda.

Los ácidos biliares (AG) se producen exclusivamente en el hígado. Diariamente se sintetizan y se pierden en las heces 250-500 mg de ácidos grasos. La síntesis de LC está regulada por el mecanismo de retroalimentación negativa. Los ácidos grasos primarios se sintetizan a partir del colesterol: cólico y quenodesoxicólico. La síntesis está regulada por la cantidad de ácidos grasos que se devuelven al hígado durante la circulación enterohepática. Bajo la acción de las bacterias intestinales, los ácidos grasos primarios experimentan una deshidroxilación 7a con la formación de ácidos grasos secundarios: desoxicólicos y una cantidad muy pequeña de litocólicos. Los ácidos grasos terciarios, principalmente ácidos grasos ursodesoxicólicos, se forman en el hígado por isomerización de ácidos grasos secundarios. En la bilis humana, la cantidad de trihidroxiácido (ácido cólico) es aproximadamente igual a la suma de las concentraciones de dos dihidroxiácidos: quenodesoxicólico y desoxicólico.

Los AG se combinan en el hígado con los aminoácidos glicina o taurina. Esto impide su absorción en el tracto biliar y intestino delgado, sin embargo, no evita la succión en la sección terminal íleon. La sulfatación y la glucuronidación (que son mecanismos de desintoxicación) pueden aumentar en la cirrosis o la colestasis, en las que se encuentra un exceso de estos conjugados en la orina y la bilis. Las bacterias pueden hidrolizar las sales de ácidos grasos en ácidos grasos y glicina o taurina.

Las sales de FA se excretan en los conductos biliares en contra de un gran gradiente de concentración entre los hepatocitos y la bilis. La excreción depende en parte de la magnitud del potencial negativo intracelular, que es de aproximadamente 35 mV y proporciona una difusión acelerada dependiente del voltaje, así como mediada por el proceso de difusión del transportador (glucoproteína con un peso molecular de 100 kDa). Las sales de FA penetran en las micelas y vesículas, combinándose con el colesterol y los fosfolípidos. EN divisiones superiores En el intestino delgado, las micelas de las sales de FA son de tamaño bastante grande y tienen propiedades hidrofílicas, lo que impide su absorción. Intervienen en la digestión y absorción de lípidos. En el íleon terminal y el colon proximal se produce la absorción de AG, y en el íleon se produce la absorción por transporte activo. La difusión pasiva de ácidos grasos no ionizados se produce en todo el intestino y es más eficaz para los ácidos grasos dihidroxi no conjugados. ingesta oral El ácido ursodesoxicólico interfiere con la absorción de los ácidos quenodesoxicólico y cólico en el intestino delgado.

Las sales de FA absorbidas ingresan al sistema de la vena porta y al hígado, donde son intensamente capturadas por los hepatocitos. Este proceso ocurre debido al funcionamiento de un sistema amigable de transporte de moléculas a través de la membrana sinusoidal, basado en el gradiente de Na+. Los iones C1 - también participan en este proceso. Los AG más hidrofóbicos (mono y dihidroxiácidos biliares no unidos) probablemente ingresan al hepatocito por difusión simple (por el mecanismo de “flip-flop”) a través de la membrana lipídica. El mecanismo de transporte de ácidos grasos a través del hepatocito desde los sinusoides hasta los conductos biliares sigue sin estar claro. Este proceso involucra proteínas de unión a ácidos grasos citoplásmicos, como la 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Se desconoce el papel de los microtúbulos. Las vesículas están involucradas en la transferencia de ácidos grasos solo en una alta concentración de estos últimos. Los FA se reconjugan y se vuelven a excretar en la bilis. El ácido litocólico no se vuelve a excretar.

La circulación enterohepática de ácidos grasos descrita se produce de 2 a 15 veces al día. La capacidad de absorción de varios ácidos grasos, así como la velocidad de su síntesis y metabolismo, no es la misma.

En la colestasis, los ácidos grasos se excretan en la orina por transporte activo y difusión pasiva. Los ácidos grasos se sulfatan y los túbulos renales secretan activamente los conjugados resultantes.

Ácidos biliares en la enfermedad hepática

Los AG mejoran la excreción de agua, lecitina, colesterol y la fracción asociada de bilirrubina con la bilis. El ácido ursodesoxicólico produce una secreción de bilis significativamente mayor que el ácido quenodesoxicólico o el ácido cólico.

Un papel importante en la formación de cálculos en la vesícula biliar lo desempeña una violación de la excreción de bilis y un defecto en la formación de micelas biliares). También conduce a la esteatorrea en la colestasis.

Los AG, combinados con el colesterol y los fosfolípidos, forman una suspensión de micelas en solución y, así, contribuyen a la emulsificación de las grasas de la dieta, participando paralelamente en el proceso de absorción a través de las mucosas. La disminución de la secreción de ácidos grasos provoca esteatorrea. Los AG promueven la lipólisis por enzimas pancreáticas y estimulan la producción de hormonas gastrointestinales.

El metabolismo alterado de los ácidos grasos intrahepáticos puede desempeñar un papel importante en la patogenia de la colestasis. Anteriormente se pensaba que contribuían al desarrollo de la picazón en la colestasis, pero investigaciones recientes sugieren que la picazón se debe a otras sustancias.

La entrada de ácidos grasos en la sangre en pacientes con ictericia da lugar a la formación de células diana en Sangre periférica y excreción de bilirrubina conjugada en la orina. Si las bacterias del intestino delgado desconjugan los ácidos grasos, los ácidos grasos libres formados se absorben. La formación de micelas y la absorción de grasas se ven perjudicadas. Esto explica en parte el síndrome de malabsorción, que complica el curso de enfermedades que van acompañadas de estasis del contenido intestinal y aumento del crecimiento de bacterias en el intestino delgado.

La extirpación del íleon terminal interrumpe la circulación hepática enterohepática y permite que grandes cantidades de ácidos grasos primarios lleguen al colon y sean deshidroxilados por las bacterias, reduciendo así la reserva de ácidos grasos en el organismo. Un aumento en la cantidad de ácidos grasos en el colon provoca diarrea con pérdida importante de agua y electrolitos.

El ácido litocólico se excreta principalmente en las heces y solo se absorbe una pequeña parte. Su administración provoca cirrosis hepática en animales de experimentación y se utiliza para modelar colelitiasis. El ácido taurolitocólico también causa colestasis intrahepática, probablemente debido a la alteración del flujo de bilis independiente de la FA.

Ácidos biliares séricos

Los FA se pueden fraccionar mediante cromatografía gas-líquido, pero este método es costoso y requiere mucho tiempo.

El método enzimático se basa en el uso de 3-hidroxiesteroide deshidrogenasa de origen bacteriano. El uso de análisis bioluminiscentes capaces de detectar cantidades picomolares de ácidos grasos hizo que el método enzimático tuviera la misma sensibilidad que el método inmunorradiológico. Con el equipo necesario, el método es simple y económico. La concentración de fracciones individuales de AF también puede determinarse mediante el método inmunorradiológico; hay kits especiales para esto.

El nivel total de AG en suero refleja la reabsorción del intestino de aquellos AG que no fueron extraídos durante el primer paso por el hígado. Este valor sirve como criterio para evaluar la interacción entre dos procesos: la absorción en el intestino y la captación en el hígado. Los niveles séricos de FA dependen más de la absorción intestinal que de su extracción por el hígado.

Un aumento en los niveles séricos de FA es indicativo de enfermedad hepatobiliar. El valor de diagnóstico del nivel de FA en hepatitis viral Y enfermedades crónicas hígado fue más bajo de lo que se pensaba anteriormente. Sin embargo, este indicador es más valioso que la concentración de albúmina sérica y el tiempo de protrombina, ya que no solo confirma el daño hepático, sino que también permite evaluar su función excretora y la presencia de derivación portosistémica de la sangre. Los niveles séricos de FA también tienen valor pronóstico. En el síndrome de Gilbert, la concentración de ácidos grasos está dentro del rango normal)