Понятие о моногенных и хромосомных заболеваниях. Моногенные болезни. Частота некоторых рецессивных заболеваний и частота гетерозиготного носительства

Организационный момент

Изучение нового материала

План урока:

  1. Наследственные болезни:
  2. Классификация наследственных болезней
  3. Моногенные болезни
  4. Хромосомные болезни
  5. Полигенные болезни
  6. Факторы риска возникновения наследственных заболеваний
  7. Профилактика и лечение наследственных болезней

Наследственные болезни

Наследственные болезни связаны с нарушениями в генетическом материале (хромосомными и генными мутациями, возникающими у родителей или самого организма), или определенными комбинациями генов у потомков. Последствия наследуемых мутаций, фенотипическое их проявление приводит к определенным симптомам болезни. При нарушениях, обусловленных одним геном, аллель, вызывающий нарушения, может быть доминантен по отношению к нормальному аллелю или рецессивен. Такие болезни до сих пор еще не поддаются лечению, но выражение «наследственное – значит неизлечимое» сегодня уже не звучит как роковая обреченность. Успехи современной медицины, конечно сегодня не могут полностью решить в проблеме наследственных заболеваний всех вопросов лечения этой патологии. Однако возможность помочь больному есть. В тех случаях, когда наследственное заболевание не приводит к грубому дефекту развития, своевременное лечение позволяет в какой-то мере уменьшить страдания больного, облегчить его участь. Сделать возможным его социально-трудовую адаптацию.

Наследственные болезни – заболевания человека, обусловленные хромосомными и генными мутациями (Слайд 3)

От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности. Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время.

Классификация наследственных болезней

Среди наследственных болезней, развивающихся в результате мутаций, традиционно выделяют три подгруппы: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные (Слайд 4).

Моногенные болезни

Наследуются в соответствии с законами классической генетики Менделя. Соответственно этому, для них генеалогическое исследование позволяет выявить один из трех типов наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленное с полом наследование. Это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней. Подавляющее большинство которых встречается довольно редко (например, частота серповидноклеточной анемии – 1/6000).
(Слайд 5)


  • Обусловлены мутациями или отсутствием отдельных генов и наследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с X-хромосомой наследование, доминантное или рецессивное).
  • Мутации могут захватывать как один, так и оба аллеля.
  • Клинические проявления возникают в результате отсутствия определенной генетической информации либо реализации дефектной.
  • Хотя распространенность моногенных болезней невысока, полностью они не исчезают.
  • Для моногенных болезней характерны «молчащие» гены, действие которых проявляется под влиянием окружающей среды.

3.1. Аутосомно-доминантные болезни (Слайд 6)

  • В основе лежит нарушение синтеза структурных белков или белков, выполняющих специфические функции (например, гемоглобина)
  • Действие мутантного гена проявляется практически всегда
  • Больные мальчики и девочки рождаются с одинаковой частотой.
  • Вероятность развития болезни в потомстве составляет 50%.

Примеры болезней: (Слайд 7) Синдром Марфана, болезнь Олбрайта, дизостозы, отосклероз, пароксизмальная миоплегия, талассемия и др.

  • II. Ревматизм, полиартриты, диффузные заболевания соединительной ткани, пороки сердца, подострый септический эндокардит (бактериальный эндокардит)

    • Выполнила: магистр 1 года

    очной формы обучения

    Сулейманова Эльза

    Проверила: Гарипова М. И.

    Наследственные заболевания - заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в программном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы - генные болезни.

    Наследственные заболевания - болезни, обусловленные нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

    В основе наследственных заболеваний лежат нарушения (мутации) наследственной информации - хромосомные, генные и митохондриальные . Отсюда - классификация наследственных заболеваний. Наследственные болезни многочисленны (известно свыше 6000) и разнообразны по проявлениям. Для значительной части наследственных болезней тип наследования установлен - патологические признаки, также как и нормальные, могут наследоваться аутосомно-доминантно, аутосомно-рецессивно и сцепленно с полом (Х-сцепленный доминантный, Х-сцепленный рецессивный и Y-сцепленный типы наследования). Основные методы, с помощью которых устанавливается тот или иной тип наследования, - клинико-генеалогический, базирующийся на анализе родословных, и более точный сегрегационный анализ, объектом которого, как правило, являются так называемые ядерные семьи (т. е. родители и дети).

    Среди наследственных болезней, развивающихся в результате мутаций, традиционно выделяют три подгруппы: моногенные наследственные заболевания, полигенные наследственные болезни и хромосомные аберрации.

    От наследственных заболеваний следует отличать врождённые заболевания , которые обусловлены внутриутробными повреждениями, вызванными, например, инфекцией (сифилис или токсоплазмоз) или воздействием иных повреждающих факторов на плод во время беременности.

    Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое, порой весьма долгое, время. Так, при хорее Гентингтона дефектный ген обычно проявляет себя только на третьем-четвёртом десятилетии жизни, проявление признаков спинальной мускульной атрофии (СМА) наблюдается в возрасте от 6 месяцев до 4-50 лет (в зависимости от формы заболевания).

    Моногенные наследственные заболевания - это наиболее широкая группа наследственных заболеваний. В настоящее время описано более 4000 вариантов моногенных наследственных болезней, подавляющее большинство которых встречается довольно редко.

    Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной.

    Широкий круг моногенных болезней образуют наследственные нарушения обмена веществ, возникновение которых связано с мутацией генов, контролирующий синтез ферментов и обусловливающих их дефицит или дефект строения - ферментопатии .

    Моногенные болезни по типу наследования могут быть:

    Аутосомно-доминантными,

    Аутосомно-рецессивными,

    Сцепленными с полом;

    По фенотипическому проявлению могут быть:

    Ферментопатиями (болезнями обмена веществ, в т.ч. болезнями, обусловленными нарушением репарации ДНК),

    Болезнями, обусловленными молекулярной патологией структурных белков,

    Иммунопатологией, в т.ч. болезнями, вызванными нарушениями в системе комплемента; нарушениями синтеза транспортных белков (в т.ч. белков крови) и пептидных гормонов; патологией свертывающей системы крови,

    Дефектами механизма переноса веществ через клеточные мембраны.

    Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. Большинство известных наследственных болезней обусловлено мутациями структурных генов, возможность этиологической роли мутаций генов-регуляторов при некоторых заболеваниях до сих пор доказана лишь косвенно.

    Наследование моногенных болезней - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой - можно определить при изучении родословной. По характеру проявления признака в гетерозиготном организме наследование разделяют на доминантное и рецессивное. При доминантном наследовании заболевание проявляется, если хотя бы одна из гомологичных хромосом несет патологический аллель, при рецессивном - только в случае, когда обе гомологичные хромосомы несут патологический аллель.

    Аутосомно-доминантное наследование . К заболеваниям с аутосомно-доминантным типом наследования относятся болезнь Гентингтона , ахондроплазия и нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

    Сегодня известно около 5000 моногенных болезней. Более половины из них наследуются по аутосомно-доминантному типу.

    Аутосомно-доминантные заболевания передаются из поколения в поколение. У больного ребенка обязательно болен один из родителей.

    Если болен один из родителей, доля пораженных детей составляет примерно 50%. У здоровых членов семьи рождаются здоровые дети.

    Аутосомно-доминантные заболевания наследуются всегда, независимо от пола ребенка и пола больного родителя. Исключения встречаются в случаях новых мутаций и неполной пенетрантности гена.

    Аутосомно-рецессивное наследование . К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся болезнь Тея-Сакса , муковисцидоз и большинство наследственных нарушений обмена веществ. Аутосомно-рецессивные заболевания обычно протекают тяжелее аутосомно-доминантных.

    Если оба родителя здоровы, но являются носителями патологического гена, риск рождения больного ребенка составляет 25%.

    Здоровый ребенок при этом в 2/3 случаев оказывается гетерозиготным носителем патологического гена.

    У ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием, особенно редким, родители часто оказываются кровными родственниками.

    Лица мужского и женского пола болеют одинаково часто.

    Наследование, сцепленное с X-хромосомой . К заболеваниям с этим типом наследования относятся гемофилии A и B , а также миопатия Дюшенна . Сцепленное с X-хромосомой доминантное наследование встречается редко. К заболеваниям, наследуемым по этому типу, относятся X-сцепленный гипофосфатемический рахит (витамин-D-резистентный рахит) и недостаточность орнитинкарбамоилтрансферазы.

    Болеют преимущественно мужчины.

    При рецессивном типе наследования все сыновья больного здоровы. У дочерей заболевание не проявляется (гетерозиготное носительство), однако риск заболевания их сыновей составляет 50%.

    При доминантном типе наследования все сыновья больного здоровы, все дочери - больны. Риск заболевания детей, родившихся у дочерей больного, составляет 50% независимо от пола.

    Проявление гена . Количественные характеристики фенотипического проявления гена следующие:

    Пенетрантность - частота проявления гена в фенотипе его носителей. Если у части лиц, несущих данный ген, он фенотипически не проявляется, говорят о неполной пенетрантности.

    Экспрессивность - степень фенотипического проявления одного и того же гена у разных лиц. Различия одного и того же признака у кровных родственников объясняются разной экспрессивностью гена, контролирующего этот признак. Разная экспрессивность встречается при большинстве моногенных болезней.

    Начало клинических проявлений. Не все наследственные болезни проявляются сразу после рождения. Например, болезнь Гентингтона обычно проявляется после 30-40 лет. Фенилкетонурия не проявляется внутриутробно, первые признаки заболевания возникают только после того, как ребенка начинают кормить.

    Плейотропность. Мутация одного гена приводит к структурным и функциональным нарушениям только одного белка. Однако если этот белок участвует в нескольких физиологических процессах, то его повреждение проявится одновременно в нескольких формах. Примером служит синдром Марфана, заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутация гена, кодирующего синтез белка фибриллина, сопровождается многочисленными клиническими проявлениями: подвывихом хрусталика, аневризмой восходящей аорты, пролапсом митрального клапана и др.

    Ферментопатии , относящиеся к моногенным наследственным болезням по фенотипическому проявлению, составляют наиболее обширную и лучше всего изученную группу наследственных болезней. Первичный дефект фермента расшифрован более чем для 200 ферментопатий. Возможны следующие причины ферментопатии:

    а) фермент не синтезируется совсем;

    б) в молекуле фермента нарушена последовательность аминокислот, т.е. изменена его первичная структура;

    в) отсутствует или неправильно синтезируется кофермент соответствующего фермента;

    г) активность фермента изменена в связи с аномалиями в других ферментных системах;

    д) блокада фермента обусловлена генетически детерминированным синтезом веществ, вызывающих инактивацию этого фермента.

    Мутация гена может повлечь за собой нарушение синтеза белков, выполняющих пластические (структурные) функции. Нарушение синтеза структурных белков- вероятная причина таких заболеваний, как остеодисплазии и несовершенный остеогенез . Есть данные об определенной роли этих нарушений в патогенезе наследственных нефритоподобных заболеваний- синдрома Альпорта и семейной гематурии. Дисплазия ткани в результате аномалий в структуре белков может наблюдаться не только в почках, но и в любых других органах. Патология структурных белков характерна для большинства наследственных болезней, наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

    Мутация гена может привести к развитию болезней, вызванных иммунодефицитными состояниям. Наиболее тяжело протекает агаммаглобулинемия , особенно в сочетании с аплазией вилочковой железы. Причиной появления гемоглобина с аномальной структурой при серповидно-клеточной анемии является замена в его молекуле остатка глутаминовой кислоты на остаток валина. Подобная замена является результатом генной мутации. Это открытие послужило началом интенсивного изучения большой группы наследственной болезни, названных гемоглобинопатиями.

    Известен ряд мутантных генов, контролирующих синтез факторов свертывания крови. Генетически детерминированные нарушения синтеза антигемофилического глобулина (фактор VIII) приводят к развитию гемофилии А. При нарушении синтеза тромбопластического компонента (фактор IX) развивается гемофилия В. Недостаток предшественника тромбопластина лежит в основе патогенеза гемофилии С.

    Генные мутации могут быть причиной нарушения механизма транспорта различных соединений через клеточные мембраны. Наиболее изучены наследственная патология транспорта аминокислот в кишечнике и почках, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, отмечены генетически обусловленные нарушения нормального функционирования так называемый К + . Na + -иoннoro насоса (АТФ-азы) клетки. Известны заболевания, причиной которых служит дефект механизмов, ответственных за поддержание нормального градиента концентраций ионов К + и Mg 2+ по обе стороны клеточной мембраны, что клинически проявляется периодическими приступами тетании. Примером заболевания, вызванного генетически обусловленным дефектом механизма транспорта аминокислот через клеточные мембраны, является цистинурия , клиническим выражением которой является нефролитиаз и симптомы пиелонефрита. Классическая цистинурия обусловлена нарушением переноса ряда диаминокарбоновых кислот (аргинина, лизина) и цистина через клеточные мембраны, как в кишечнике, так и в почках. Патология реабсорбции глюкозы в почечных канальцах - почечная глюкозурия - связана с нарушением функции мембранных белков-переносчиков или с дефектами в системе обеспечения энергией процессов активного транспорта глюкозы; наследуется по аутосомно-доминантному типу. Нарушение реабсорбции бикарбонатов в проксимальных отделах почечных канальцев или нарушение секреции водородных ионов клетками почечного эпителия дистальных отделов почечных канальцев лежит в основе развития двух типов почечного канальцевого ацидоза.

    Наиболее распространенными моногенными заболеваниями являются:

    - неврофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;

    - миотоническая дистрофия с миотонией , мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью;

    - синдром Марфана - наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;

    - синдром Элерса - Данло - врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах;

    - фенилкетонурия , связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые, же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;

    - муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;

    - адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников - дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;

    - миопатия Дюшенна , вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;

    - гемофилия А - заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.

    Симптоматическое лечение

    Наследственным заболеваниям свойственны различные симптоматические проявления, и их лечение во многом является симптоматическим. Отдельные нарушения обмена веществ исправляют назначением специальных диет, направленных на уменьшение токсических веществ в организме, накопление которых обусловлено мутациями в определённых генах. Например, при фенилкетонурии назначают безаланиновую диету.

    Для ослабления симптомов наследственных болезней, связанных с дефектом определённого белка, вводят внутривенно такую его функциональную форму, которая не вызывает иммунной реакции. Такая замещающая терапия применяется при лечении гемофилии, тяжёлого комбинированного иммунодефицита и др. Иногда для компенсации определённых утраченных функций проводят трансплантацию костного мозга и других органов. Существующая терапия, к сожалению, в подавляющем большинстве случаев мало эффективна.

    Генная терапия

    Принципиально новым методом, эффективным и направленным на уничтожение генетической причины наследственного заболевания, является генотерапия. Суть метода генотерапии - введение нормальных генов в дефектные клетки.

    Концепция генной терапии заключатся в том, что наиболее радикальным способом борьбы с разного рода заболеваниями, вызываемыми изменениями генетического содержания клеток, должна быть обработка, направленная непосредственно на исправление или уничтожение самой генетической причины заболевания, а не ее следствий.

    Новые подходы к генной терапии соматических клеток можно поделить на две большие категории: генная терапия ex vivo и in vivo . Разрабатываются специфические лекарственные препараты на основе нуклеиновых кислот: РНК-ферменты, модифицированные методами генной инженерии олигонуклеотиды, корректирующие генные мутации in vivo и т. д.

    Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

    · фетальная генотерапия , при которой чужеродную ДНК вводят в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития; при этом ожидается, что введенный материал попадет во все клетки реципиента (и даже в половые клетки, обеспечив тем самым передачу следующему поколению);

    · соматическая генотерапия , при которой генетический материал вводят только в соматические клетки и он не передается половым клеткам.

    Методы генотерапии находятся пока на стадии разработки и не используются широко для лечения.

    Моногенные заболевания обусловлены мутациями или отсутствием отдельного гена. Мутации могут захватывать один или оба аллеля. Клинические проявления возникают в результате отсутствия генетической информации или реализации дефектной. Моногенные заболевания исследуются в полном соответствии с законами Менделя (аутосомное или сцепленное с Х-хромосомой). Известно около 5000 моногенных заболеваний, более половины наследуется по аутосомно-доминантному типу.

    К этой группе заболеваний относятся:

    • -- неврофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), при котором наиболее тяжело поражается нервная система;
    • -- миотоническая дистрофия с миотонией, мышечной слабостью, катарактой, сердечной аритмией, нарушенной толерантностью к глюкозе, умственной отсталостью;
    • -- синдром Марфана -- наследственная болезнь соединительной ткани. Наиболее специфическими признаками являются нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечнососудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки;
    • -- синдром Элерса - Данло -- врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи с нарушением синтеза коллагена, обусловленным мутациями в разных коллагеновых генах;
    • -- фенилкетонурия, связанная с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, локус которой расположен в длинном плече хромосомы 12. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые, же недели после рождения в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления заболевания: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки; от ребенка исходит «мышиный» запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия;
    • -- муковисцидоз (кистозный фиброз), в основе которого лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны (ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7), что приводит к избыточному выведению хлоридов. Отмечается гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта;
    • -- адреногенитальный синдром (врожденная гиперплазия коры надпочечников) относится к группе наследственных нарушений синтеза стероидных гормонов. Наиболее распространенная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников -- дефицит 21-гидроксилазы, ген локализован в коротком плече хромосомы 6;
    • -- миопатия Дюшенна, вызванная мутацией в гене, ответственном за синтез белка дистрофина (ген расположен в локусе X^21). Заболевание проявляется прогрессирующей мышечной слабостью, дистрофией и некрозом отдельных мышечных волокон;
    • -- гемофилия А -- заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, ген расположен в локусе Х28, мутация гена обусловливает дефицит фактора VIII. Клинические проявления состоят в нарушении гемостаза, увеличении времени свертывания.

    Полигенные болезни обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и экзогенных факторов. Заболевания контролируются сразу несколькими генами, не подчиняются законам Менделя и не соответствуют классическим типам аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного наследования и наследования, сцепленного с Х-хромосомой. Проявление признака во многом зависит от экзогенных факторов. Генетический риск полигенных болезней в большой степени зависит от семейной предрасположенности и от тяжести заболевания у родителей. Генетический риск полигенных болезней рассчитывают с помощью таблиц эмпирического риска. Определить прогноз нередко сложно.

    Синдром Марфана.

    В качестве примера клиники и генетики генных болезней рассмотрим некоторые нозологические формы более подробно.

    Синдром Марфана - наследственная доминантная болезнь соединительной ткани. Клиническая идентификация синдрома была сделана В. Марфаном в 1886 году. Причиной синдрома Марфана являются мутации в гене фибриллина, ведущие к нарушению его синтеза. Обнаружение этих генных нарушений дает возможность проводить молекулярно-генетическую диагностику, включая пренатальную. Симптоматика синдрома Марфана разнообразна с многосистемностью поражений. Клинический полиморфизм по тяжести течения выражен значительно: от легких форм, трудно отличимых от нормы, до инвалидизирующего течения. Наиболее специфическими для синдрома Марфана являются нарушения скелета, вывих хрусталика, изменения в сердечнососудистой системе, эктазия твердой мозговой оболочки.

    Характерные поражения:

    Для поражения опорно-двигательной характерно - арахнодактилия; высокий рост, длинные конечности; деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз); деформация грудной стенки(вдавленная или «куриная» грудь);ненормальная подвижность суставов(гиперподвижность или контрактура); плоская стопа; высокое арковидное небо; недоразвитость верхней вертлужной впадины или мышечная Поражения глаз, кроме вывиха хрусталика, проявляются также в виде, миопии, большой и уплощенной роговице. При исследовании сердечнососудистой системы выявляются аортальная и митральная регургитация, пролапс митрального клапана, аневризма восходящей части аорты и расслоение аорты. При исследовании нервной системы - уже упомянутая, эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, и другие аномалии развития. При несомненном наличии болезни у родственников первой степени родства диагноз можно поставить, если у пациента в двух и более системах есть проявления болезни, включая специфические (вывих хрусталика, расширение и расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки). При несомненном отсутствии больных родственников первой степени родства диагноз ставится при условии обнаружения нарушений скелета и вовлечения в патологический процесс еще, по меньшей мере, двух других систем, включая одну с наиболее специфическими проявлениями. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10000- 1:15000. Популяционных и этнических отличий в частоте и клинической картине болезни не отмечено. Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, но причины его неясны. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана повышается.

    Фенилкетонурия

    Фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Клинически фенилкетонурия выделена в самостоятельную форму в 1934 г. А. Фелингом. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы.

    Этиология. Патогенез.

    Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. Следствия этого - накопление фенилаланина в крови в больших концентрациях (фенилаланинемия), образование избыточного количества фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот и нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксона в ЦНС. Кроме того, высокая концентрация фенилаланина оказывает ингибирующее влияние на ряд ферментных систем, участвующих в метаболизме других аминокислот. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы жизни в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, судорожные эпилептиформные припадки, характерный "мышиный" запах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина, одно из проявлений заболевания - снижение уровня или прекращение образования меланина, поэтому у больных отмечается уменьшенная пигментация кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Течение болезни прогредиентное. При отсутствии лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени. Диагноз ставится на основании клинической картины и биохимического исследования мочи (обнаружение фенилпировиноградной кислоты) и крови (гиперфенилаланинемия).

    Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение (диета) предупреждают развитие клинической картины болезни. Генетика фенилкетонурии хорошо изучена. Уже через год после клинического описания болезни Л. Пенроуз доказал аутосомно-рецессивный характер наследования. Ген фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) расположен в длинном плече двенадцатой хромосомы. Для большинства семей возможны молекулярно-генетическая пренатальная диагностика и выявление гетерозигот. Популяционная генетика фенилкетонурии, как и большинства аутосомно-рецессивных болезней сложная. Частота заболевания в европейских странах в среднем составляет 1:10000 новорожденных, а частота гетерозигот 1:100.

    Синдром Дауна.

    Рассмотрим некоторые хромосомные болезни. Синдром Дауна, трисомия по 21-й хромосоме - самая частая и наиболее хорошо изученная хромосомная болезнь. Частота рождения детей с синдромом Дауна составляет примерно 1:750 и не имеет какой-либо временной, этнической или географической разницы и родителей одинакового возраста. С возрастом (в большей степени матери и в меньшей мере отца) вероятность рождения ребенка с данной патологией существенно возрастает, и в возрасте 45 лет составляет около 3 %. Цитогенетические варианты синдрома Дауна разнообразны. Основную долю составляют случаи полной трисомии 21 как следствие нерасхождения хромосом в мейозе. Наряду с этим известны случаи регулярной трисомии, связанной с транслокацией 21-й хромосомы на другую - 21, 22, 13, 14 или 15-ю хромосому. Почти 50 % транслокационных форм наследуется от родителей носителей и 50 % - вновь возникшие мутации. Соотношение мальчиков и девочек среди новорожденных с синдромом Дауна составляет 1:1. Клиническая картина синдрома Дауна разнообразна: врожденные пороки развития, нарушения постнатального развития нервной системы, иммунодефициты и другие отклонения. Многие симптомы заметны уже при рождении ребенка и дальнейшем проявляются еще более отчетливо. Из черепно-лицевых дизморфий отмечается монголоидный разрез глаз, круглое уплощенное лицо, плоская спинка носа, крупный язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины. Так же характерны мышечная гипотония и разболтанность суставов.

    Часто диагностируются врожденный порок сердца, клинодактилия. Встречаются изменения дерматоглифики в виде четырехпальцевой, или "обезьяньей", складки на ладони, две кожные складки вместо трех на мизинце. Характерен низкий рост (на 20 см ниже среднего). Диагноз синдрома Дауна ставится на основании клинически на основании сочетания ряда симптомов. Наиболее важные из которых: уплощение профиля лица (90 %), отсутствие сосательного рефлекса (85 %), избыток кожи на шее (80 %), монголоидный разрез глаз (80 %), мышечная гипотония (80 %), разболтанность суставов (80 %), диспластический таз (70 %), деформированные ушные раковины (40 %), клинодактилия мизинца (60 %), четырехпальцевая сгибательная складка (поперечная линия) на ладони (40 %). Большое значение для диагностики имеет задержка умственного и физического развития ребенка. Задержка умственного развития может достигать степени имбицильности, а коэффициент умственного развития у разных детей широко варьируется (IQ от 25 до 75). Больные с синдромом Дауна часто болеют пневмониями, тяжело переносят детские инфекции. У них отмечается недостаток массы тела. Врожденные пороки внутренних органов и недостаточность иммунной системы часто приводят к летальному исходу в первые 5 лет жизни. Дифференциальная диагностика проводится с другими формами хромосомных аномалий и врожденным гипотиреозом. Цитогенетическое исследование показано и при подозрении на синдром Дауна и при клинически установленном диагнозе. В последнем случае это необходимо для прогноза здоровья будущих детей у родителей ребенка и их родственников. Лечебная помощь детям с синдромом Дауна многопланова и неспецифична. Врожденные пороки сердца устраняют оперативно. Постоянно проводится общеукрепляющая терапия, защита от действия вредных факторов внешней среды. Многие больные с трисомией 21 способны вести самостоятельную жизнь, овладевают несложными профессиями, создают семью.

    Синдром Патау

    Синдром Патау - трисомия по 13-й хромосоме, выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1960 г. в результате генетического исследования у детей с врожденными пороками развития. Обнаружены простые и транслокационные формы трисомии 13, однако клинически и патологоанатомически они неразличимы. Частота синдрома Патау среди новорожденных составляет 1:6000. Соотношение полов при данной патологии близко 1:1. Частое осложнение при вынашивании плода с синдромом Патау - многоводие (50 %). Для заболевания характерны множественные, тяжелые пороки развития головного мозга, мозговой и лицевой частей черепа, внутренних органов. Окружность черепа обычно уменьшена, лоб скошенный, низкий; глазные щели узкие, переносье запавшее, ушные раковины низко расположены и деформированы (80 %). Типичный признак - расщелина верхней губы и неба (70 %). Всегда обнаруживаются пороки внутренних органов в разных комбинациях: пороки сердца (80 %), незавершенный поворот кишечника (40 %), кисты почек (42 %), аномалии внутренних половых органов (73 %), дефекты поджелудочной железы (43 %). Часто наблюдается полидактилия кистей (50 %) и их флексорное положение(44 %). Дети с синдромом Патау практически всегда имеют глубокую идиотию. Клиническая диагностика основывается на сочетании характерных пороков развития. Однако решающий фактор в диагностике - исследование хромосом. Цитогенетическое исследование показано во всех случаях, в том числе у умерших больных, с целью составления прогноза для будущих детей в семье. Лечебные мероприятия неспецифичны: общеукрепляющее лечение, тщательный уход, профилактика простудных и инфекционных болезней. В связи с тяжелыми врожденными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни, но некоторые больные живут до нескольких лет.

    Синдром Клайнфельтера.

    Синдром Клайнфельтера относится к группе полисомий по половым хромосомам. Заболевание включает в себя случаи полисомии, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто (примерно 1:600) встречается синдром Клайнфельтера с набором 47,XXY.Этот синдром является и наиболее типичным клинически. Варианты полисомии с большим числом Х - и Y-хромосом (XXXY,XYY,XXXXY,XXYY) встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются почти нормально. Вызываемый добавочной Х-хромосомой генетический дисбаланс проявляется клинически в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных мужских половых признаков. Мужчины с синдромом Клайнфельтера обычно имеют высокий рост, астеническое или евнухоидное телосложение, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка. Выявляется умственная отсталость легкой и средней степени, а в четверти случаев гинекомастия. Больные бесплодны (азооспермия, олигоспермия).

    Синдром Шерешевского-Тернера.

    Синдром Шерешевского-Тернера - единственная форма моносомии у живорожденных. Цитогенетика синдрома разнообразна. Более половины всех больных данным синдромом имеют простую полную моносомию по Х-хромосоме (45,Х). В остальных случаях наблюдаются мозаичные формы и более редкие формы со структурными аномалиями Х-хромосом (делеция, транслокация и другие аномалии). Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется следующими признаками. Со стороны половой системы отмечается либо полное отсутствие гонад (агенезия), либо гипоплазия матки и маточных труб, первичная аменорея, недостаток эстрогенов, половой инфантилизм. Встречаются различные пороки сердечно-сосудистой системы и почек. Снижения интеллекта не отмечается, однако больные обнаруживают эмоциональную неустойчивость и инфантилизм психических процессов. Внешний вид больных своеобразен. Отмечаются характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками; в подростковом возрасте выявляется отставание в росте и развитии вторичных половых признаков; для взрослых характерны нарушения скелета, черепно-лицевые дизморфии, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов, низкое расположение ушных раковин, диспропорции тела (укорочение ног, относительно широкий плечевой пояс, узкий таз). Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное и включает в себя реконструктивную и пластическую хирургию, гормональную терапию (эстрогены, гормон роста), психотерапию.

    Синдром кошачьего крика.

    Синдром кошачьего крика - частичная моносомия по короткому плечу 5-й хромосомы (5p-). Синдром обусловлен делецией короткого плеча 5-й хромосомы. У детей с этой хромосомной аномалией отмечается необычный плач, напоминающий требовательное кошачье мяуканье или крик. Частота синдрома достаточно велика для делеционных синдромов - 1:45000. Цитогенетически в большинстве случаев выявляется делеция с утратой от трети до половины короткого плеча 5-й хромосомы, реже наблюдается полная утрата короткого плеча. Для развития клинической картины синдрома имеет значение не величина утраченного участка, а конкретный незначительный фрагмент хромосомы. Клиническая картина синдрома довольно сильно варьируется у отдельных больных по сочетанию врожденных пороков развития органов. Наиболее характерный признак - "кошачий крик" - обусловлен изменением гортани. У большинства больных имеются те или иные изменения мозгового черепа и лица: лунообразное лицо, микроцефалия, микрогения, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, плоская спинка носа, деформация ушных раковин. Кроме того, встречаются врожденные пороки сердца, костно-мышечной системы и внутренних органов. Выраженность клинической симптоматики меняется с возрастом. "Кошачий крик", мышечная гипотония, лунообразность лица с возрастом исчезают, а микроцефалия выявляется более отчетливо, прогрессирует психомоторное недоразвитие, косоглазие. Продолжительность жизни больных зависит от выраженности клинической картины в целом, тяжести врожденных пороков внутренних органов (прежде всего сердца), уровня оказываемой медицинской помощи и повседневной жизни. Большинство больных умирает в первое десятилетие жизни. Во всех случаях больным и их родителям показано цитогенетическое обследование.

    Моногенные заболевания характеризуются сходными признаками - определяются одним геном и наследуются согласно законам Менделя. Гены делятся на доминантные и рецессивные и могут локализоваться на аутосомах или на половых хромосомах (практически всегда это Х-хромосома). Соответственно типу гена (доминантный или рецессивный) и его локализации (аутосома или X-хромосома) существуют различные типы наследования:

    Аутосомно доминантный тип наследования, который характеризуется «вертикальной» передачей патологического гена от одного из родителей. Вероятность передачи составляет 50%. Спорадические случаи (единственный пораженный в семье) аутосомно-доминантных заболеваний в семье трактуются как вновь возникшая «новая мутация» с чрезвычайно низким риском повторения;

    Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется наличием в геноме обоих родителей одинаковых рецессивных генов (гетерозиготное состояние). Вероятность передачи составляет 25%. Наличие в геноме ребенка таких родителей двух одинаковых генов (гомозиготное состояние) обусловливает развитие заболевания. Встреча двух супругов с одинаковыми аутосомно-рецессивными генами - случайное событие. Однако если будущие родители являются родственниками, то вероятность наличия у них одинаковых рецессивных генов резко возрастает, поэтому родственные отношения супругов при наличии у них ребенка с редким заболеванием с высокой вероятностью указывают на аутосомно-рецессивную природу этой патологии.

    Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. При этом типе наследования рецессивный ген располагается на Х-хромосоме и это никак не проявляется в фенотипе лиц женского пола, имеющих набор 46, XX (две половые Х-хромосомы). Однако при наличии кариотипа 47, XY, т.е. у лиц мужского пола, этот ген всегда будет проявляться в виде признака или определенного заболевания, например гемофилии. Таким образом, здоровые женщины являются кондукторами (носителями) патологического гена и могут с вероятностью 50% передать этот ген своим дочерям и с той же вероятностью 50% своим сыновьям. Однако при этом дочери будут здоровы (кондукторы), а сыновья больны.

    Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой тип наследования.

    Доминантный ген располагается на Х-хромосоме и, следовательно, может проявляться как у мальчиков, так и у девочек. Однако наличие двух половых хромосом у женского пола обусловливает менее выраженное проявление признака или болезни у девочек и значительное его проявление у мальчиков. Часто проявление Х-сцепленного доминантного гена является смертельным для лиц мужского пола (летальный эффект патологического гена). Матери с доминантным Х-сцепленным геном с вероятностью 50% передают этот ген своим дочерям и сыновьям. Пораженный отец может передать Х-сцепленный доминантный ген только всем своим дочерям, сыновья такого отца никогда не могут наследовать этот признак. Некоторые примеры моногенных заболеваний с частотами их встречаемости новорожденных приведены в таблице (табл. 36-3).

    Таблица 36-3. Моногенные заболевания у новорожденных

    Еще по теме Моногенные заболевания:

    1. Демилиенизирующие заболевания нервной системы. Этиология, патогенез, клинические формы заболеваний
    2. Сроки нормализации здоровья после перенесенных заболеваний. Особенности индивидуального подхода к учащимся с хроническими заболеваниями

    В основу классификации может быть положено 3 подхода – генетический, клинический, патогенетический. Генетическая классификация учитывает тип наследования.

    Генетическая классификация моногенных заболеваний с учетом типа наследования

    Аутосомно- Аутосомно- Сцепленные Митохондриальные

    доминантные рецессивные с полом

    сцепленные сцепленные

    с Х-хромосо- с У-хромосомой

    доминантные рецессивные

    Клиническая классификация учитывает, какая система органов или орган поражены. Так различают моногенные болезни нервной системы, нервно – мышечные, кожные, глазные, опорно – двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно – сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, легких.

    Патогенетическая классификация зависит от того, на что “направленно” основное патогенетическое звено.

    Патогенетическая классификация

    Наследственные Врожденные Комбинированные

    болезни обмена пороки разви- состояния

    веществ (ферменто- тия

    В настоящее время разработаны более сложные патогенетические и клинические классификации. Согласно этой классификации выделяют следующие группы моногенных болезней.

    1. Врожденные пороки развития (микроцефалия, эктродактилия).

    2. Ферментопатии – нарушения выработки ферментов, которые проявляются нарушениями обмена веществ или эндокринопатиями (фенилкетонурия).

    3. Болезни накопления – разновидность ферментопатий (мукополисахаридоз).

    4. Болезни, связанные с нарушением мембранного транспорта различных веществ в клетку (разновидность ферментопатий). Например, муковисцидоз.

    4. Патология синтеза структурных белков (чаще с аутосомно-доминантным типом наследования)- болезни соединительных тканей (синдром Марфана, несовершенный остеогенез и др.)

    5. Нарушения структуры и функций белков крови- гемоглобина, факторов свертывания крови, транспортных белков (серповидно-клеточная анемия, гемофилия).

    6. Наследственные болезни системы иммунитета (дефицит аденозиндезаминазы А).

    7. Болезни, связанные с нарушением репарации ДНК и болезни хромосомной нестабильности (пигментная ксеродерма, синдром Блума).

    8. Митохондриальные и пероксисомные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера).

    9. Болезни, обусловленные унипарентной дисомией (наследованием двух хромосом от одного родителя) - синдромы Рассела-Сильвера, Беквита-Видеманна.

    10. Болезни с неизвестной этиологией (синдром Корнелии-де-Ланге и др.)

    Для медико-генетического консультирования очень важно знать тип наследования.

    Поделиться: