Biosinteza viših masnih kiselina. Put sinteze masnih kiselina duži je od njihove oksidacije Sinteza malonil coa
Prijenos acetilnih ostataka iz mitohondrija u citosol. Aktivni enzimi: 1 - citrat sintaza; 2 - translokaza; 3 - citrat liaza; 4 - malat dehidrogenaza; 5 - malik-enzim.
Riža. 8-36 (prikaz, ostalo). Uloga biotina u reakciji karboksilacije acetil-CoA.
Riža. 8-37 (prikaz, ostalo).Struktura multienzimskog kompleksa – sinteze masne kiseline. Kompleks je dimer dva identična polipeptidna lanca, od kojih svaki ima 7 aktivnih mjesta i protein koji nosi acil (ACP). SH skupine protomera pripadaju različitim radikalima. Jedna SH grupa pripada cisteinu, druga pripada ostatku fosfopantetinske kiseline. Cisteinska SH grupa jednog monomera nalazi se pored 4-fosfopanteteinatne SH grupe drugog protomera. Dakle, protomeri enzima su raspoređeni od glave do repa. Iako svaki monomer sadrži sva katalitička mjesta, kompleks od 2 protomera je funkcionalno aktivan. Dakle, zapravo se istovremeno sintetiziraju 2 masne kiseline. Radi jednostavnosti, sheme obično prikazuju slijed reakcija u sintezi jedne molekule kiseline.
Sinteza palmitinske kiseline. Sintaza masnih kiselina: u prvom protomeru SH-skupina pripada cisteinu, u drugom fosfopanteteinu. Nakon završetka prvog ciklusa, butiril radikal se prenosi na SH skupinu prvog protomera. Zatim se ponavlja isti slijed reakcija kao u prvom ciklusu. Palmitoil-E je ostatak palmitinske kiseline povezan sa sintazom masne kiseline. U sintetiziranoj masnoj kiselini samo 2 distalna ugljika, označena *, potječu od acetil-CoA, a ostatak od malonil-CoA.
Riža. 8-42 (prikaz, ostalo).Elongacija palmitinske kiseline u ER. Radikal palmitinske kiseline produljen je za 2 ugljikova atoma, čiji je donor malonil-CoA.
2. Regulacija sinteze masnih kiselina
Regulacijski enzim za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA karboksilaza. Ovaj enzim se regulira na nekoliko načina.
Udruživanje/disocijacija kompleksa podjedinica enzima. U svom neaktivnom obliku, acetil-CoA karboksilaza je zaseban kompleks, od kojih se svaki sastoji od 4 podjedinice. Aktivator enzima - citrat; potiče udruživanje kompleksa, uslijed čega se povećava aktivnost enzima. Inhibitor - palmitoil-CoA; uzrokuje disocijaciju kompleksa i smanjenje aktivnosti enzima.
Fosforilacija/defosforilacija acetil-CoA karboksilaze. u postapsorpcijskom stanju ili fizički rad glukagon ili epinefrin kroz sustav adenilat ciklaze aktiviraju protein kinazu A i stimuliraju fosforilaciju podjedinica acetil-CoA karboksilaze. Fosforilirani enzim je neaktivan i sinteza masnih kiselina prestaje. Tijekom apsorpcijskog razdoblja inzulin aktivira fosfatazu, a acetil-CoA karboksilaza postaje defosforilirana (Slika 8-41). Tada pod djelovanjem citrata dolazi do polimerizacije protomera enzima i on postaje aktivan. Osim aktivacije enzima, citrat ima još jednu funkciju u sintezi masnih kiselina. Tijekom apsorpcijskog razdoblja citrat se nakuplja u mitohondrijima jetrenih stanica, u kojima se acetilni ostatak prenosi u citosol.
Indukcija sinteze enzima. Dugotrajna konzumacija hrane bogate ugljikohidratima, a siromašne mastima dovodi do povećanja lučenja inzulina, što potiče indukciju sinteze enzima: acetil-CoA karboksilaze, sintaze masnih kiselina, citrat-liaze, izocitrat-dehidrogenaze. Stoga prekomjerna konzumacija ugljikohidrata dovodi do ubrzanja pretvorbe produkata katabolizma glukoze u masti. Izgladnjivanje ili hrana bogata mastima dovodi do smanjenja sinteze enzima, a time i masti.
| " |
Sinteza masti u tijelu odvija se uglavnom iz ugljikohidrata koji dolaze u višku i ne koriste se za sintezu glikogena. Osim toga, neke aminokiseline također sudjeluju u sintezi lipida. U usporedbi s glikogenom, masti predstavljaju kompaktniji oblik skladištenja energije jer su manje oksidirane i hidrirane. Istodobno, količina energije rezervirane u obliku neutralnih lipida u masnim stanicama nije ni na koji način ograničena, za razliku od glikogena. Središnji proces u lipogenezi je sinteza masnih kiselina, jer one ulaze u sastav gotovo svih lipidnih skupina. Osim toga, treba imati na umu da su glavni izvor energije u mastima koji se mogu pretvoriti u kemijsku energiju molekula ATP-a procesi oksidativnih transformacija masnih kiselina.
Biosinteza masnih kiselina
Strukturni prekursor za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA. Ovaj spoj nastaje u mitohondrijskom matriksu uglavnom iz piruvata kao rezultat njegove reakcije oksidativne dekarboksilacije, kao iu procesu p-oksidacije masnih kiselina. Posljedično, ugljikovodični lanci se sklapaju tijekom sekvencijalnog dodavanja fragmenata s dva ugljika u obliku acetil-CoA, tj. biosinteza masne kiseline odvija se na isti način, ali u suprotnom smjeru od p-oksidacije.
Međutim, postoji niz karakteristika koje razlikuju ova dva procesa, zbog kojih oni postaju termodinamički povoljni, ireverzibilni i različito regulirani.
Treba napomenuti glavni razlikovna obilježja anabolizam masnih kiselina.
- Sinteza zasićenih kiselina s duljinom lanca ugljikovodika do C 16 (palmitinska kiselina) u eukariotskim stanicama odvija se u citosolu stanice. Daljnje produljenje lanca događa se u mitohondrijima i dijelom u ER-u, gdje se zasićene kiseline pretvaraju u nezasićene.
- Termodinamički je važna karboksilacija acetil-CoA i njegova transformacija u malonil-CoA (COOH-CH 2 -COOH), za čije nastajanje je potrebna jedna makroergička veza molekule ATP. Od osam molekula acetil-CoA potrebnih za sintezu palmitinske kiseline, samo jedna ulazi u reakciju u obliku acetil-CoA, preostalih sedam u obliku malonil-CoA.
- NADPH djeluje kao donor redukcijskih ekvivalenata za redukciju keto skupine u hidroksi skupinu, dok je povratna reakcija u procesu p-oksidacije dolazi do redukcije NADH ili FADH 2 u reakcijama dehidrogenacije acil-CoA.
- Enzimi koji kataliziraju anabolizam masnih kiselina kombinirani su u jedan multienzimski kompleks, nazvan "sintetaza viših masnih kiselina".
- U svim fazama sinteze masnih kiselina, aktivirani acilni ostaci povezani su s proteinom koji nosi acil, a ne s koenzimom A, kao u procesu p-oksidacije masnih kiselina.
Transport intramitohondrijskog acetil-CoA u citoplazmu. Acetil-CoA nastaje u stanici uglavnom u procesu intramitohondrijskih oksidacijskih reakcija. Poznato je da je mitohondrijska membrana nepropusna za acetil-CoA.
Poznata su dva transportna sustava koji osiguravaju prijenos acetil-CoA iz mitohondrija u citoplazmu: ranije opisani acil-karnitinski mehanizam i citratni transportni sustav (slika 23.14).
Riža. 23.14.
U procesu transporta unutar mitohondrija acetil-CoA u citoplazmu nitratnim mehanizmom najprije dolazi u interakciju s oksaloacetatom koji prelazi u citrat (prva reakcija triciklusa). karboksilne kiseline, kataliziran enzimom citrat sintazom; CH. 19). Nastali citrat se specifičnom translokazom prenosi u citoplazmu, gdje se cijepa enzimom citrat-liazom uz sudjelovanje koenzima A u oksaloacetat i acetil-CoA. Mehanizam ove reakcije, zajedno s hidrolizom ATP-a, dan je u nastavku:
Budući da je mitohondrijska membrana nepropusna za oksaloacetat, on se već u citoplazmi reducira pomoću NADH u malat, koji se uz sudjelovanje specifične translokaze može vratiti u matriks mitohondrija, gdje se oksidira u oksalat acetat. Time je takozvani shuttle mehanizam prijenosa acetila kroz metohondrijsku membranu završen. Dio citoplazmatskog malata podvrgava se oksidativnoj dskarboksilaciji i pretvara se u piruvat uz pomoć posebnog "malik" enzima, čiji je koenzim NADP +. Reducirani NADPH zajedno s acetil-CoA i CO 2 koristi se u sintezi masnih kiselina.
Imajte na umu da se citrat prenosi u citoplazmu samo kada je njegova koncentracija u mitohondrijskom matricu dovoljno visoka, na primjer, u prisutnosti viška ugljikohidrata, kada ciklus trikarboksilne kiseline osigurava acetil-CoA.
Dakle, citratni mehanizam osigurava i transport acetil-CoA iz mitohondrija i približno 50% potrebe za NADPH, koji se koristi u redukcijskim reakcijama sinteze masnih kiselina. Osim toga, potreba za NADPH također se zadovoljava pentozofosfatnim putem oksidacije glukoze.
20.1.1. Više masne kiseline mogu se sintetizirati u tijelu iz metabolita metabolizma ugljikohidrata. Polazni spoj za ovu biosintezu je acetil-CoA, nastaje u mitohondrijima iz piruvata - produkta glikolitičke razgradnje glukoze. Mjesto sinteze masnih kiselina je citoplazma stanica, gdje se nalazi multienzimski kompleks sintetaza viših masnih kiselina. Ovaj kompleks sastoji se od šest enzima povezanih s protein koji nosi acil, koji sadrži dvije slobodne SH skupine (APB-SH). Sinteza se odvija polimerizacijom fragmenata s dva ugljika, a krajnji proizvod je palmitinska kiselina - zasićena masna kiselina koja sadrži 16 atoma ugljika. Obavezne komponente uključene u sintezu su NADPH (koenzim koji nastaje u reakcijama pentozofosfatnog puta oksidacije ugljikohidrata) i ATP.
20.1.2. Acetil-CoA ulazi u citoplazmu iz mitohondrija citratnim mehanizmom (slika 20.1). U mitohondrijima acetil-CoA stupa u interakciju s oksaloacetatom (enzim - citrat sintaza), rezultirajući citrat transportira se kroz membranu mitohondrija pomoću posebnog transportnog sustava. U citoplazmi citrat reagira s HS-CoA i ATP-om, ponovno se razlažući na acetil-CoA i oksaloacetat (enzim - citrat liaza).
Slika 20.1. Prijenos acetilnih skupina iz mitohondrija u citoplazmu.
20.1.3. Početna reakcija za sintezu masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA uz stvaranje malonil-CoA (slika 20.2). Enzim acetil-CoA karboksilaza aktivira se citratom, a inhibira CoA derivati viših masnih kiselina.
Slika 20.2. Reakcija karboksilacije acetil-CoA.
Acetil-CoA i malonil-CoA zatim stupaju u interakciju sa SH skupinama proteina koji nosi acil (slika 20.3).
Slika 20.3. Interakcija acetil-CoA i malonil-CoA s proteinom koji nosi acil.
Slika 20.4. Reakcije jednog ciklusa biosinteze masnih kiselina.
Produkt reakcije stupa u interakciju s novom malonil-CoA molekulom i ciklus se ponavlja mnogo puta do stvaranja ostatka palmitinske kiseline.
20.1.4. Zapamtite glavne značajke biosinteze masnih kiselina u usporedbi s β-oksidacijom:
- sinteza masnih kiselina uglavnom se provodi u citoplazmi stanice, a oksidacija - u mitohondrijima;
- sudjelovanje u procesu vezanja CO2 na acetil-CoA;
- protein koji nosi acil sudjeluje u sintezi masnih kiselina, a koenzim A sudjeluje u oksidaciji;
- za biosintezu masnih kiselina potrebni su redoks koenzimi NADPH, a za β-oksidaciju NAD+ i FAD.
S hranom, razne masne kiseline, uključujući i esencijalne, ulaze u tijelo. Značajan dio esencijalnih masnih kiselina sintetizira se u jetri, u manjoj mjeri - u masnom tkivu i mliječnoj žlijezdi u laktaciji. Izvor ugljika za sintezu masnih kiselina je acetil-CoA koji nastaje pri razgradnji glukoze u apsorpcijskom razdoblju. Tako se višak ugljikohidrata koji ulazi u tijelo pretvara u masne kiseline, a zatim u masti.
Biosinteza masnih kiselina je najaktivnija u citosol stanica jetre, crijeva, masnog tkiva u mirovanju ili nakon jela.
Konvencionalno se mogu razlikovati 4 faze biosinteze:
1. Stvaranje acetil-SCoA iz glukoze, drugih monosaharida ili ketogenih aminokiselina.
2. Prijenos acetil-SCoA iz mitohondrija u citosol:
Biosinteza masnih kiselina odvija se uz sudjelovanje NADPH, ATP, Mn2+ i HCO3– (kao izvora CO2); supstrat je acetil-CoA
Stvaranje malonil-CoA. Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za što su potrebni ioni bikarbonata, ATP i mangana. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza.
Reakcija se odvija u dvije faze:
I - karboksilacija biotina uz sudjelovanje ATP-a i
II - prijenos karboksilne skupine na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA
multienzimski kompleks nazvan sintetaza masnih kiselina (sintaza) sastoji se od 6 enzima povezanih s takozvanim proteinom koji nosi acil (ACP).
Sinteza masnih kiselina dovršava se cijepanjem HS-ACP od acil-ACP pod utjecajem enzima deacilaze.
1. ideja o pentozofosfatnom putu transformacije glukoze. Oksidativne reakcije do stadija ribuloza-5-fosfata. Sažeti rezultati pentozofosfatnog puta. Stvaranje NADP*H i pentoze. Distribucija i fiziološki značaj.
PENTOZOFOSFATNI PUT PRETVORBE GLUKOZE
Pentozofosfatni put, također nazvan heksomonofosfatni shunt, alternativni je put za oksidaciju glukoza-6-fosfata. Pentozofosfatni put sastoji se od 2 faze (dijela) – oksidativne i neoksidativne.
U oksidativnoj fazi glukoza-6-fosfat nepovratno oksidira u pentozu - ribuloza-5-fosfat, te nastaje reducirani NADPH.
U neoksidativnoj fazi ribuloza-5-fosfat se reverzibilno pretvara u riboza-5-fosfat i metabolite glikolize.
Pentozofosfatni put osigurava stanicama ribozu za sintezu purinskih i pirimidinskih nukleotida i hidrogenirani koenzim NADPH, koji se koristi u procesima redukcije.
Ukupna jednadžba puta pentoza fosfata izražava se kako slijedi:
3 Glukoza-6-fosfat + 6 NADP+ -> 3 CO2 + 6 (NADPH + H+) + 2 Fruktoza-6-fosfat + Gliceraldehid-3-fosfat.
Enzimi pentozofosfatnog puta lokalizirani su u citosolu.
Najaktivniji pentozofosfatni put javlja se u masnom tkivu, jetri, kori nadbubrežne žlijezde, eritrocitima, mliječnoj žlijezdi tijekom dojenja, testisima.
Sinteza masnih kiselina odvija se u citoplazmi stanice. U mitohondrijima se uglavnom događa produljenje postojećih lanaca masnih kiselina. Utvrđeno je da se palmitinska kiselina (16 atoma ugljika) sintetizira u citoplazmi jetrenih stanica, au mitohondrijima tih stanica iz palmitinske kiseline već sintetizirane u citoplazmi stanice ili iz masnih kiselina egzogenog porijekla, tj. dolazeći iz crijeva, stvaraju se masne kiseline koje sadrže 18, 20 i 22 atoma ugljika.
Prva reakcija biosinteze masnih kiselina je karboksilacija acetil-CoA, za što su potrebni ioni bikarbonata, ATP i mangana. Ovu reakciju katalizira enzim acetil-CoA karboksilaza. Enzim sadrži biotin kao prostetičku skupinu. Avidin, inhibitor biotina, inhibira ovu reakciju, kao i sintezu masnih kiselina općenito.
Utvrđeno je da se acetil-CoA karboksilaza sastoji od različitog broja identičnih podjedinica od kojih svaka sadrži biotin, biotin karboksilazu, karboksibiotin prijenosni protein, transkarboksilazu i regulatorni alosterički centar, tj. je polienzimski kompleks.
Reakcija se odvija u dvije faze: I - karboksilacija biotina uz sudjelovanje ATP-a i II - prijenos karboksilne skupine na acetil-CoA, što rezultira stvaranjem malonil-CoA:
Multienzimski kompleks, nazvan sintetaza masnih kiselina (sintaza), sastoji se od 6 enzima povezanih s takozvanim acil prijenosnim proteinom (ACP). Ovaj protein u sustavu sintetaze igra ulogu CoA. Evo niza reakcija koje se događaju tijekom sinteze masnih kiselina:
formiranje butiril-ACB završava samo prvi od 7 ciklusa, u svakom od kojih je početak dodavanje molekule malonil-ACB na karboksilni kraj rastućeg lanca masne kiseline. U ovom slučaju, distalna karboksilna skupina malonil-APB se odcjepljuje u obliku CO2. Na primjer, butiril-APB nastao u prvom ciklusu stupa u interakciju s malonil-APB:
Sinteza masnih kiselina dovršava se cijepanjem HS-ACP od acil-ACP pod utjecajem enzima deacilaze. Na primjer:
Ukupna jednadžba za sintezu palmitinske kiseline može se napisati na sljedeći način:
Stvaranje nezasićenih masnih kiselina. elongacija masnih kiselina.
palmitooleinska i oleinska - sintetizirane iz palmitinske i stearinske kiseline.
Uz desaturaciju masnih kiselina (stvaranje dvostrukih veza) u mikrosomima se događa i njihova elongacija (elongacija), a oba se procesa mogu kombinirati i ponavljati. Produljenje lanca masne kiseline događa se sekvencijalnim dodavanjem fragmenata s dva ugljika na odgovarajući acil-CoA uz sudjelovanje malonil-CoA i NADPH. Enzimski sustav koji katalizira elongaciju masnih kiselina naziva se elongaza. Shema prikazuje putove transformacije palmitinske kiseline u reakcijama desaturacije i elongacije.
Regulacija sinteze FA:
asocijacija/disocijacija kompleksa podjedinica enzima Ac-CoA karboksilaze. Aktivator - citrat; inhibitor je palmitoil-CoA.
fosforilacija/de=//=. Fosforilirani f. neaktivni (glukagon i adrenalin). Inzulin uzrokuje defosforilaciju – postaje aktivan.
indukcija sinteze enzima. Pretjerana konzumacija u/v - ubrzanje pretvorbe proizvoda katabolizma u masti; gladovanje ili prehrana bogata mastima dovodi do smanjenja sinteze enzima i masti.