Biosintesi degli acidi grassi superiori. Il percorso di sintesi degli acidi grassi è più lungo della loro ossidazione Sintesi del malonil coa
Trasferimento di residui acetilici dai mitocondri al citosol. Enzimi attivi: 1 - citrato sintasi; 2 - traslocazione; 3 - citrato liasi; 4 - malato deidrogenasi; 5 - enzima malik.
Riso. 8-36. Il ruolo della biotina nella reazione di carbossilazione dell'acetil-CoA.
Riso. 8-37.La struttura del complesso multienzimatico - sintesi acidi grassi. Il complesso è un dimero di due catene polipeptidiche identiche, ognuna delle quali ha 7 siti attivi e una proteina che trasporta l'acile (ACP). I gruppi SH dei protomeri appartengono a diversi radicali. Un gruppo SH appartiene alla cisteina, l'altro appartiene a un residuo di acido fosfopanteteico. Il gruppo cisteina SH di un monomero si trova accanto al gruppo SH 4-fosfopanteteinato di un altro protomero. Pertanto, i protomeri dell'enzima sono disposti testa a coda. Sebbene ogni monomero contenga tutti i siti catalitici, un complesso di 2 protomeri è funzionalmente attivo. Pertanto, 2 acidi grassi vengono effettivamente sintetizzati contemporaneamente. Per semplicità, gli schemi di solito descrivono la sequenza delle reazioni nella sintesi di una molecola acida.
Sintesi dell'acido palmitico. Acidi grassi sintasi: nel primo protomero il gruppo SH appartiene alla cisteina, nel secondo alla fosfopanteteina. Dopo la fine del primo ciclo, il radicale butirrile viene trasferito al gruppo SH del primo protomero. Quindi si ripete la stessa sequenza di reazioni del primo ciclo. Il palmitoil-E è un residuo di acido palmitico associato alla sintasi degli acidi grassi. Nell'acido grasso sintetizzato, solo 2 carboni distali, contrassegnati con *, provengono dall'acetil-CoA, il resto dal malonil-CoA.
Riso. 8-42.Allungamento dell'acido palmitico nel pronto soccorso. Il radicale dell'acido palmitico è allungato di 2 atomi di carbonio, il cui donatore è il malonil-CoA.
2. Regolazione della sintesi degli acidi grassi
L'enzima regolatore della sintesi degli acidi grassi è l'acetil-CoA carbossilasi. Questo enzima è regolato in diversi modi.
Associazione/dissociazione di complessi di subunità enzimatiche. Nella sua forma inattiva, l'acetil-CoA carbossilasi è un complesso separato, ciascuno dei quali è costituito da 4 subunità. Attivatore enzimatico - citrato; stimola l'associazione di complessi, a seguito della quale aumenta l'attività dell'enzima. Inibitore - palmitoil-CoA; provoca la dissociazione del complesso e una diminuzione dell'attività enzimatica.
Fosforilazione/defosforilazione dell'acetil-CoA carbossilasi. in uno stato di postassorbimento o lavoro fisico il glucagone o l'epinefrina attraverso il sistema dell'adenilato ciclasi attivano la protein chinasi A e stimolano la fosforilazione delle subunità dell'acetil-CoA carbossilasi. L'enzima fosforilato è inattivo e la sintesi degli acidi grassi si arresta. Durante il periodo di assorbimento, l'insulina attiva la fosfatasi e l'acetil-CoA carbossilasi viene defosforilata (Fig. 8-41). Quindi, sotto l'azione del citrato, si verifica la polimerizzazione dei protomeri dell'enzima e diventa attivo. Oltre ad attivare l'enzima, il citrato ha un'altra funzione nella sintesi degli acidi grassi. Durante il periodo di assorbimento, il citrato si accumula nei mitocondri delle cellule epatiche, in cui il residuo acetilico viene trasportato al citosol.
Induzione della sintesi enzimatica. Il consumo a lungo termine di alimenti ricchi di carboidrati e poveri di grassi porta ad un aumento della secrezione di insulina, che stimola l'induzione della sintesi di enzimi: acetil-CoA carbossilasi, sintasi degli acidi grassi, citrato liasi, isocitrato deidrogenasi. Pertanto, un consumo eccessivo di carboidrati porta ad un'accelerazione della conversione dei prodotti del catabolismo del glucosio in grassi. La fame o il cibo ricco di grassi porta a una diminuzione della sintesi degli enzimi e, di conseguenza, dei grassi.
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La sintesi dei grassi nel corpo avviene principalmente dai carboidrati che arrivano in eccesso e non vengono utilizzati per la sintesi del glicogeno. Inoltre, alcuni amminoacidi sono coinvolti anche nella sintesi dei lipidi. Rispetto al glicogeno, i grassi rappresentano una forma più compatta di accumulo di energia perché sono meno ossidati e idratati. Allo stesso tempo, la quantità di energia riservata sotto forma di lipidi neutri nelle cellule adipose non è in alcun modo limitata, a differenza del glicogeno. Il processo centrale nella lipogenesi è la sintesi degli acidi grassi, poiché fanno parte di quasi tutti i gruppi lipidici. Inoltre, va ricordato che la principale fonte di energia nei grassi che può essere trasformata in energia chimica delle molecole di ATP sono i processi di trasformazione ossidativa degli acidi grassi.
Biosintesi degli acidi grassi
Il precursore strutturale per la sintesi degli acidi grassi è l'acetil-CoA. Questo composto si forma nella matrice mitocondriale principalmente dal piruvato a seguito della sua reazione di decarbossilazione ossidativa, nonché nel processo di p-ossidazione degli acidi grassi. Di conseguenza, le catene di idrocarburi vengono assemblate nel corso dell'aggiunta sequenziale di frammenti a due atomi di carbonio sotto forma di acetil-CoA, cioè la biosintesi degli acidi grassi avviene allo stesso modo, ma nella direzione opposta rispetto alla p-ossidazione.
Tuttavia, ci sono una serie di caratteristiche che distinguono questi due processi, per cui diventano termodinamicamente favorevoli, irreversibili e diversamente regolati.
Va notato il principale caratteristiche distintive anabolismo degli acidi grassi.
- La sintesi di acidi saturi con una lunghezza della catena idrocarburica fino a C 16 (acido palmitico) nelle cellule eucariotiche viene effettuata nel citosol della cellula. Un'ulteriore estensione della catena si verifica nei mitocondri e in parte nell'ER, dove gli acidi saturi vengono convertiti in acidi insaturi.
- Termodinamicamente importante è la carbossilazione dell'acetil-CoA e la sua trasformazione in malonil-CoA (COOH-CH 2 -COOH), la cui formazione richiede un legame macroergico della molecola di ATP. Delle otto molecole di acetil-CoA necessarie per la sintesi dell'acido palmitico, solo una è inclusa nella reazione sotto forma di acetil-CoA, le restanti sette sotto forma di malonil-CoA.
- Il NADPH funziona come donatore di equivalenti riducenti per la riduzione del gruppo cheto a gruppo idrossi, mentre a reazione posteriore nel processo di p-ossidazione, NADH o FADH 2 viene ridotto nelle reazioni di deidrogenazione dell'acil-CoA.
- Gli enzimi che catalizzano l'anabolismo degli acidi grassi sono combinati in un unico complesso multienzimatico, chiamato "sintetasi degli acidi grassi superiori".
- In tutte le fasi della sintesi degli acidi grassi, i residui acilici attivati sono associati a una proteina che trasporta acili e non al coenzima A, come nel processo di p-ossidazione degli acidi grassi.
Trasporto di acetil-CoA intramitocondriale nel citoplasma. L'acetil-CoA si forma nella cellula principalmente nel processo di reazioni di ossidazione intra-mitocondriale. La membrana mitocondriale è nota per essere impermeabile all'acetil-CoA.
Sono noti due sistemi di trasporto che assicurano il trasferimento dell'acetil-CoA dai mitocondri al citoplasma: il meccanismo dell'acil-carnitina descritto in precedenza e il sistema di trasporto del citrato (Fig. 23.14).
Riso. 23.14.
Nel processo di trasporto all'interno dell'acetil-CoA mitocondriale al citoplasma mediante il meccanismo del nitrato, interagisce prima con l'ossalacetato, che si trasforma in citrato (la prima reazione del triciclo). acidi carbossilici, catalizzata dall'enzima citrato sintasi; cap. 19). Il citrato risultante viene trasferito al citoplasma da una specifica translocasi, dove viene scisso dall'enzima citrato liasi con la partecipazione del coenzima A in ossalacetato e acetil-CoA. Il meccanismo di questa reazione, accoppiato con l'idrolisi dell'ATP, è riportato di seguito:
A causa del fatto che la membrana mitocondriale è impermeabile all'ossalacetato, già nel citoplasma viene ridotta dal NADH a malato, che, con la partecipazione di una specifica traslocasi, può tornare alla matrice mitocondriale, dove viene ossidata a ossalato acetato. Pertanto, il cosiddetto meccanismo navetta del trasporto dell'acetile attraverso la membrana metocondriale è completato. Parte del malato citoplasmatico subisce la dscarbossilazione ossidativa e viene convertita in piruvato con l'aiuto di uno speciale enzima "malik", il cui coenzima è NADP +. Il NADPH ridotto insieme all'acetil-CoA e alla CO 2 viene utilizzato nella sintesi degli acidi grassi.
Si noti che il citrato viene trasportato nel citoplasma solo quando la sua concentrazione nella matrice mitocondriale è sufficientemente elevata, ad esempio in presenza di un eccesso di carboidrati, quando il ciclo dell'acido tricarbossilico è fornito dall'acetil-CoA.
Pertanto, il meccanismo del citrato fornisce sia il trasporto di acetil-CoA dai mitocondri sia circa il 50% del fabbisogno di NADPH, che viene utilizzato nelle reazioni di riduzione della sintesi degli acidi grassi. Inoltre, la necessità di NADPH è soddisfatta anche dalla via del pentoso fosfato dell'ossidazione del glucosio.
20.1.1. Gli acidi grassi superiori possono essere sintetizzati nel corpo dai metaboliti del metabolismo dei carboidrati. Il composto di partenza per questa biosintesi è acetil-CoA, formato nei mitocondri dal piruvato, un prodotto della scomposizione glicolitica del glucosio. Il sito della sintesi degli acidi grassi è il citoplasma delle cellule, dove è presente un complesso multienzimatico sintetasi degli acidi grassi superiori. Questo complesso è costituito da sei enzimi associati a proteina portatrice di acile, che contiene due gruppi SH liberi (APB-SH). La sintesi avviene per polimerizzazione di frammenti a due atomi di carbonio, il suo prodotto finale è l'acido palmitico, un acido grasso saturo contenente 16 atomi di carbonio. I componenti obbligatori coinvolti nella sintesi sono il NADPH (un coenzima formato nelle reazioni della via del pentoso fosfato dell'ossidazione dei carboidrati) e l'ATP.
20.1.2. L'acetil-CoA entra nel citoplasma dai mitocondri attraverso il meccanismo del citrato (Figura 20.1). Nei mitocondri, l'acetil-CoA interagisce con l'ossalacetato (un enzima - citrato sintasi), il citrato risultante viene trasportato attraverso la membrana mitocondriale utilizzando uno speciale sistema di trasporto. Nel citoplasma, il citrato reagisce con HS-CoA e ATP, decomponendosi nuovamente in acetil-CoA e ossalacetato (un enzima - citrato liasi).
Figura 20.1. Trasferimento di gruppi acetilici dai mitocondri al citoplasma.
20.1.3. La reazione iniziale per la sintesi degli acidi grassi è la carbossilazione dell'acetil-CoA con formazione di malonil-CoA (Figura 20.2). L'enzima acetil-CoA carbossilasi è attivato dal citrato e inibito dai derivati del CoA degli acidi grassi superiori.
Figura 20.2. Reazione di carbossilazione dell'acetil-CoA.
L'acetil-CoA e il malonil-CoA interagiscono quindi con i gruppi SH della proteina che trasporta l'acile (Figura 20.3).
Figura 20.3. Interazione di acetil-CoA e malonil-CoA con una proteina che trasporta l'acile.
Figura 20.4. Reazioni di un ciclo di biosintesi degli acidi grassi.
Il prodotto di reazione interagisce con una nuova molecola di malonil-CoA e il ciclo si ripete più volte fino alla formazione di un residuo di acido palmitico.
20.1.4. Ricorda le caratteristiche principali della biosintesi degli acidi grassi rispetto alla β-ossidazione:
- la sintesi degli acidi grassi viene effettuata principalmente nel citoplasma della cellula e l'ossidazione nei mitocondri;
- partecipazione al processo di legame della CO2 all'acetil-CoA;
- la proteina che trasporta l'acile prende parte alla sintesi degli acidi grassi e il coenzima A prende parte all'ossidazione;
- per la biosintesi degli acidi grassi sono necessari i coenzimi redox NADPH e per la β-ossidazione sono necessari NAD+ e FAD.
Con il cibo, una varietà di acidi grassi, compresi quelli essenziali, entra nel corpo. Una parte significativa degli acidi grassi essenziali è sintetizzata nel fegato, in misura minore - nel tessuto adiposo e nella ghiandola mammaria in allattamento. La fonte di carbonio per la sintesi degli acidi grassi è l'acetil-CoA, che si forma durante la scomposizione del glucosio nel periodo di assorbimento. Pertanto, i carboidrati in eccesso che entrano nel corpo vengono trasformati in acidi grassi e quindi in grassi.
La biosintesi degli acidi grassi è più attiva in citosol delle cellule del fegato, dell'intestino, del tessuto adiposo a riposo o dopo aver mangiato.
Convenzionalmente, si possono distinguere 4 fasi della biosintesi:
1. Formazione di acetil-SCoA da glucosio, altri monosaccaridi o amminoacidi chetogenici.
2. Trasferimento di acetil-SCoA dai mitocondri al citosol:
La biosintesi degli acidi grassi procede con la partecipazione di NADPH, ATP, Mn2+ e HCO3– (come fonte di CO2); substrato è acetil-CoA
Formazione di malonil-CoA. La prima reazione della biosintesi degli acidi grassi è la carbossilazione dell'acetil-CoA, che richiede ioni bicarbonato, ATP e manganese. Questa reazione è catalizzata dall'enzima acetil-CoA carbossilasi.
La reazione procede in due stadi:
I - carbossilazione della biotina con la partecipazione di ATP e
II - trasferimento del gruppo carbossilico in acetil-CoA, con conseguente formazione di malonil-CoA
un complesso multienzimatico chiamato sintetasi degli acidi grassi (sintasi) è costituito da 6 enzimi associati alla cosiddetta proteina che trasporta l'acile (ACP).
La sintesi degli acidi grassi è completata dalla scissione di HS-ACP da acil-ACP sotto l'influenza dell'enzima deacilasi.
1. idea della via del pentoso fosfato delle trasformazioni del glucosio. Reazioni ossidative fino allo stadio di ribulosio-5-fosfato. Sintesi dei risultati della via del pentoso fosfato. Formazione di NADP*H e pentoso. Distribuzione e significato fisiologico.
VIA DEI PENTOSOFOSFATI DI CONVERSIONE DEL GLUCOSIO
La via del pentoso fosfato, chiamata anche shunt esomonofosfato, è una via alternativa per l'ossidazione del glucosio-6-fosfato. La via del pentoso fosfato è composta da 2 fasi (parti): ossidativa e non ossidativa.
Nella fase ossidativa, il glucosio-6-fosfato viene irreversibilmente ossidato a pentoso-ribulosio-5-fosfato e si forma NADPH ridotto.
Nella fase non ossidativa, il ribosio-5-fosfato viene convertito in modo reversibile in ribosio-5-fosfato e metaboliti della glicolisi.
La via del pentoso fosfato fornisce alle cellule il ribosio per la sintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici e il coenzima idrogenato NADPH, utilizzato nei processi di riduzione.
L'equazione complessiva della via del pentoso fosfato è espressa come segue:
3 Glucosio-6-fosfato + 6 NADP+ -> 3 CO2 + 6 (NADPH + H+) + 2 Fruttosio-6-fosfato + Gliceraldeide-3-fosfato.
Gli enzimi della via del pentoso fosfato sono localizzati nel citosol.
La via più attiva del pentoso fosfato si verifica nel tessuto adiposo, nel fegato, nella corteccia surrenale, negli eritrociti, nella ghiandola mammaria durante l'allattamento, nei testicoli.
La sintesi degli acidi grassi avviene nel citoplasma della cellula. Nei mitocondri si verifica principalmente l'allungamento delle catene di acidi grassi esistenti. È stato accertato che l'acido palmitico (16 atomi di carbonio) è sintetizzato nel citoplasma delle cellule epatiche, e nei mitocondri di queste cellule dall'acido palmitico già sintetizzato nel citoplasma della cellula o da acidi grassi di origine esogena, ad es. provenienti dall'intestino si formano acidi grassi contenenti 18, 20 e 22 atomi di carbonio.
La prima reazione della biosintesi degli acidi grassi è la carbossilazione dell'acetil-CoA, che richiede ioni bicarbonato, ATP e manganese. Questa reazione è catalizzata dall'enzima acetil-CoA carbossilasi. L'enzima contiene biotina come gruppo protesico. L'avidina, un inibitore della biotina, inibisce questa reazione, così come la sintesi degli acidi grassi in generale.
È stato stabilito che l'acetil-CoA carbossilasi è costituita da un numero variabile di subunità identiche, ciascuna delle quali contiene biotina, biotina carbossilasi, proteina di trasferimento della carbossibiotina, transcarbossilasi e un centro allosterico regolatore, cioè è un complesso polienzimatico.
La reazione procede in due fasi: I - carbossilazione della biotina con la partecipazione di ATP e II - trasferimento del gruppo carbossilico in acetil-CoA, con conseguente formazione di malonil-CoA:
Il complesso multienzimatico, chiamato sintetasi degli acidi grassi (sintasi), è costituito da 6 enzimi associati alla cosiddetta proteina di trasferimento dell'acile (ACP). Questa proteina nel sistema della sintetasi svolge il ruolo di CoA.Ecco una sequenza di reazioni che si verificano durante la sintesi degli acidi grassi:
la formazione di butirril-ACB completa solo il primo di 7 cicli, in ciascuno dei quali l'inizio è l'aggiunta di una molecola di malonil-ACB all'estremità carbossilica della catena di acidi grassi in crescita. In questo caso, il gruppo carbossilico distale del malonil-APB viene scisso sotto forma di CO2. Ad esempio, il butirril-APB formato nel primo ciclo interagisce con il malonil-APB:
La sintesi degli acidi grassi è completata dalla scissione di HS-ACP da acil-ACP sotto l'influenza dell'enzima deacilasi. Per esempio:
L'equazione generale per la sintesi dell'acido palmitico può essere scritta come segue:
Formazione di acidi grassi insaturi. allungamento degli acidi grassi.
palmitooleico e oleico - sintetizzato dagli acidi palmitico e stearico.
Insieme alla desaturazione degli acidi grassi (la formazione di doppi legami), il loro allungamento (allungamento) si verifica anche nei microsomi ed entrambi questi processi possono essere combinati e ripetuti. L'allungamento della catena degli acidi grassi avviene mediante aggiunta sequenziale di frammenti a due atomi di carbonio al corrispondente acil-CoA con la partecipazione di malonil-CoA e NADPH. Il sistema enzimatico che catalizza l'allungamento degli acidi grassi è chiamato elongasi. Lo schema mostra i percorsi per la trasformazione dell'acido palmitico nelle reazioni di desaturazione e allungamento.
Regolazione della sintesi di FA:
associazione/dissociazione di complessi di subunità dell'enzima Ac-CoA carbossilasi. Attivatore - citrato; inibitore è palmitoil-CoA.
fosforilazione/de=//=. fosforilato f. inattivo (glucagone e adrenalina). L'insulina provoca la defosforilazione - diventa attiva.
induzione della sintesi enzimatica. Consumo eccessivo di u/v - accelerazione della conversione dei prodotti del catabolismo in grassi; la fame o una dieta ricca di grassi porta a una diminuzione della sintesi di enzimi e grassi.