Лечение воспаления легких и бронхов - мембраностабилизирующие и антилейкотриеновые препараты. Антилейкотриеновые препараты. Зилеутон Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной

ЗИЛЕУТОН

Фармакодинамика .

ЗАФИРЛУКАСТ , МОНТЕЛУКАСТ

Фармакодинамика .

Фармакокинетика .

Таблица 2. Антилейкотриеновые препараты

Препарат	Торговое название 	Форма выпуска	Дозировка	Примечание
Монтелукаст	Сингулар	табл. 10 мг жевательные табл. 5 мг	Взрослые и дети > 12 лет: 10 мг 1 раз на ночь; дети 6-12 лет: 5 мг	Детям назначают жевательные таблетки
Зафирлукаст		табл. 20 мг	Взрослые и дети >12 лет: 20 мг 2 раза в день	Принимать за 1 час до или через 2 часа после еды
Зилеутон	Зуфло	табл. 600 мг	600 мг 4 раза в день

Лекарственные взаимодействия .

Дозировка и формы выпуска указаны в табл . 2.

Нежелательные реакции :

головная боль;

Эта группа включает ингибитор 5-липооксигеназы зилеутон, а также блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст и монтелукаст, представляющие собой новое поколение пероральных противовоспалительных препаратов для длительной терапии БА.

ЗИЛЕУТОН

Фармакодинамика . Уменьшает образование лейкотриенов С 4 , D 4 , E 4 и оказывает дополнительное блокирующее действие на лейкотриен В 4 , не характерное для блокаторов лейкотриеновых рецепторов.

Применяется для лечения легкой персистирующей астмы у взрослых и детей старше 12 лет. Проведенные клинические испытания показали меньшую клиническую эффективность зилеутона по сравнению с монтелукастом и зафирлукастом. В России в настоящее время не зарегистрирован.

ЗАФИРЛУКАСТ , МОНТЕЛУКАСТ

Стали использоваться в лечении БА в конце 90-х годов XX века, за рубежом включены в алгоритмы ступенчатой терапии. Рекомендованы в виде монотерапии на 1 и 2 ступенях лечения, и в качестве дополнительной терапии (например, в сочетании с ингаляционными ГК) — при более тяжелом течении астмы. Могут назначаться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, а также при лечении аспириновой астмы.

Фармакодинамика . Блокируют эффекты лейкотриенов, за счет чего подавляют сократительную способность гладкой мускулатуры дыхательных путей, уменьшают гиперреактивность бронхов, улучшают функцию легких, снижают выраженность симптомов астмы и снижают число эозинофилов в периферической крови.

Фармакокинетика . Быстро и полностью всасываются из ЖКТ. Пища снижает биодоступность на 20-25%, что не имеет клинического значения для монтелукаста и учитывается при назначении зафирлукаста. Хорошо распределяются в организме, но не проходят через гематоэнцефалический барьер. Период полувыведения — 2,7-5,5 часа. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ, минимальное количество — в неизмененном ввиде

мочой. При назначении монтелукаста больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; при применении зафирлукаста у больных с патологией печени необходимо соблюдать осторожность.

Таблица 2. Антилейкотриеновые препараты

Препарат	Торговое название 	Форма выпуска	Дозировка	Примечание
Монтелукаст	Сингулар	табл. 10 мг жевательные табл. 5 мг	Взрослые и дети > 12 лет: 10 мг 1 раз на ночь; дети 6-12 лет: 5 мг	Детям назначают жевательные таблетки
Зафирлукаст		табл. 20 мг	Взрослые и дети >12 лет: 20 мг 2 раза в день	Принимать за 1 час до или через 2 часа после еды
Зилеутон	Зуфло	табл. 600 мг	600 мг 4 раза в день	Контроль ACT до лечения и ежемесячно в течение 3 месяцев после

Лекарственные взаимодействия .

Зафирлукаст является ингибитором микросомальных ферментов печени, замедляет метаболизм варфарина. В то же время он не оказывает влияния на метаболизм теофиллина, пероральных контрацептивов. Клинически значимых лекарственных взаимодействий монтелукаста зарегистрировано не было.

Дозировка и формы выпуска указаны в табл . 2.

Нежелательные реакции :

головная боль;

Диспептические явления, как правило, преходящие и не требуют отмены;

Повышение уровня трансаминаз (Зафирлукаст);

Повышение частоты инфекционных заболеваний;

Гриппоподобный синдром (монтелукаст

(Visited 130 times, 1 visits today)

Антилейкотриеновые препараты представляют собой новый класс средств, уменьшающих воспалительные процессы, которые имеют инфекционную или аллергическую этиологию.

Для того чтобы понимать принцип действия подобных препаратов, стоит разобраться в том, что представляют собой лейкотриены.

Лейкотриены

Являются медиаторами воспалительных процессов. По своей химической структуре они являются жирными кислотами, которые образованы арахидоновой кислотой.

Лейкотриены принимают участие в процессе развития бронхиальной астмы. Так же как и гистамин, они являются медиатором аллергических реакций немедленного типа. Гистамин способен вызвать стремительный, но кратковременный спазм бронхов, а лейкотриены вызывают отсроченный и более продолжительный спазм.

Как классифицируются антилейкотриеновые препараты?

В настоящее время классифицированы следующие лейкотриены: A 4 , B 4 , C 4 , D 4 , E 4 .

Синтез лейкотриенов происходит из арахидоновой кислоты. Она под воздействием 5-липоксигеназы переходит в лейкотриен A 4 . После этого происходит каскадная реакция, в результате которой образуются следующие лейкотриены B 4 -C 4 -D 4 -E 4 . Конечный продукт такой реакции - ЛТЕ 4 .

Установлено, что ЛТЕ 4 , D 4 , E 4 способны вызывать бронхоконстрикторный эффект, повышать секрецию слизи, могут способствовать развитию отечности, тормозить

B 4 , D 4 , E 4 имеют хемотаксическую активность, то есть могут привлекать нейтрофилы и эозинофилы в зону воспалительного процесса.

Ученые доказали, что лейкотриены продуцированы макрофагами, тучными клетками, эозинофилами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами, которые принимают непосредственное участие в реакции воспалительного характера. Антилейкотриеновые часто применяют.

После того как клетки вступили в контакт с аллергеном и произошло охлаждение дыхательных путей либо после физической нагрузки, активируется синтез ЛТ. То есть синтез начинается, когда увеличивается осмолярность бронхиального содержимого.

Четыре группы препаратов

В настоящее время известно всего четыре группы антилейкотриеновых препаратов:

1. «Зилеутон», являющийся прямым ингибитором 5-липооксигеназы.
2. Препараты, являющиеся ингибиторами ФЛАП, предупреждающими процесс связывания данного белка с арахидоновой кислотой.
3. «Зафирлукаст», «Побилукаст», «Монтелукаст», «Пранлукаст», «Верлукаст», являющиеся антагонистами рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов.
4. Препараты, являющиеся антагонистами рецепторов лейкотриена В 4 .

Наиболее исследованными являются антилейкотриеновые препараты первой группы и средства третьей группы. Рассмотрим представителей этих групп немного подробнее.

«Зилеутон»

«Зилеутон» является обратимым ингибитором 5-липооксигеназы. Он способен угнетать процесс образования сульфидопептидных ЛТ и ЛТ В 4 . Препарат может оказывать бронхорасширяющее воздействие длительностью до пяти часов. Также он способен предупредить возникновение бронхиального спазма, который является следствием воздействия холодного воздуха или "Аспирина".

Многочисленные исследования доказывают, что «Зилеутон», назначенный пациентам, страдающим от бронхиальной астмы в течение от одного до шести месяцев, способен снизить потребность больного в ингаляции β2-адреномиметиков и глюкокортикоидов. Однократный прием «Зилеутона» предупреждает возникновение чихания и затрудненное носовое дыхание у тех пациентов, которые страдают аллергическим ринитом после введения аллергена назально.

Шестинедельная терапия с применением «Зилеутона» больных атопической астмой показывала значительный результат. Медики отмечают качественное понижение уровня эозинофилов и нейтрофилов. Также снижался в жидкости лаважа бронхоальвеолярного типа после теста аллергеном. Вот чем уникальны антилейкотриеновые препараты, механизм действия именно на этом основан.

«Зилеутон» характеризуется достаточно коротким сроком, в течение которого происходит его полувыведение. Это предполагает, что препарат следует принимать достаточно часто, до четырех раз в сутки. Помимо этого, «Зилеутон» способен понижать клиренс теофиллина. Это обязательно нужно учитывать, если предполагается параллельный прием теофиллина и «Зилеутона». То есть дозу первого следует снизить. Если «Зилеутон» назначается на длительный срок, то следует осуществлять контроль уровня печеночных ферментов.

Но есть антилейкотриеновые препараты нового поколения, перечень их представлен ниже.

Средства, которые являются антагонистами сульфидопептидных лейкотриенов, представляют собой высокоселективные конкуренты и обратимые блокаторы рецепторов ЛТ D 4 . К таким препаратам относятся «Пранлукаст», «Зафирлукаст», «Монтелукаст».

«Аколат» («Зафирлукаст»)

«Зафирлукаст», он же «Аколат», является наиболее изученным препаратом данной группы антилейкотриеновых веществ. Он также обладает активностью бронхорасширяющей направленности. Эффект держится довольно продолжительное время, до пяти часов. «Зафирлукаст» способен предупреждать процесс развития астматической реакции в случае ингаляции аллергеном. Его эффективность доказана и при профилактике спазма бронхов, который провоцируется холодным воздухом, аспирином, физической нагрузкой, поллютантами. Данный лекарственный препарат, а также препарат «Монтелукаст» способны усиливать бронхолитическую активность β2-адреномиметиков.

«Аколат» («Зафирлукаст») обладает хорошей всасываемостью, пик его концентрации в крови достигается по истечении трех часов после его приема. Период его полувыведения немного продолжительней, чем у «Зилеутона», и составляет 10 часов. Помимо этого, он не оказывает влияния на клиренс теофиллина. Принимать данный препарат следует либо за час до приема пищи, либо по истечении двух часов после него, так как еда значительно уменьшает его способность всасывания. Средство переносится пациентами довольно хорошо.

Заключение

Антилейкотриеновые препараты при аллергии можно использовать для детей, однако не ранее, чем они достигнут двухлетнего возраста. При помощи этих медикаментов у детей лечат рецидивирующий бронхит, аллергический ринит, легкую бронхиальную астму.

В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов:

• зафирлукаст (Аколат)
• монтелукаст (Сингуляр)
• пранлукаст

Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.

Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ 1 , ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.

Применение при монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β 2 -агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС.

Место в терапии. Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1_го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5_липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель, улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту обострений БА. Они могут использоваться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА, кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми средствами. Однако при использовании в качестве монотерапии антилейкотриеновые препараты, как правило, обеспечивают менее выраженный эффект, чем низкие дозы ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена антилейкотриеновыми препаратами будет сопровождаться повышенным риском утраты контроля над БА. Использование антилейкотриенов в дополнение к ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС, необходимых при БА средней тяжести или тяжелой БА, и может улучшить контроль над БА у пациентов с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС. За исключением одного исследования, в котором было показано, что сравниваемые препараты одинаково эффективно предотвращают обострения, в нескольких публикациях было продемонстрировано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β2_агонистов длительного действия.

Побочные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано,

что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилейтона сопровождался гепатотоксическим эффектом, поэтому при терапии этим препаратом рекомендован контроль

функции печени. Видимая взаимосвязь терапии антилейкотриеновыми препаратами с синдромом Черджа–Стросс, вероятно, в первую очередь объясняетстем, что снижение дозы системных и/или ингаляционных ГКС привело к проявлению фонового заболевания; однако у некоторых пациентов нельзя полностью исключить причинноследственной взаимосвязи.

Моноклональные антитела

Сравнительно недавно был разработан новый препарат - Омализумаб (фирмой Novartis производится под торговым названием Ксолар), представляющий концентрат антител к IgE. Ксолар связывает свободный IgE в крови, тем самым препятствуя дегрануляции и выходу БАВ, которые запускают ранние аллергические реакции.

Ксолар может применяться у лиц старше 12 лет со средней и тяжелой формами персистирующей бронхиальной астмы, с аллергической астмой, триггерами которой являются круглогодичные аллергены, подтвержденной кожными тестами или исследованием специфического IgE.

Препарат исследован в Study 1 и Study 2 с общим количеством пациентов 1071 в возрасте от 12 до 76 лет, получавших беклометазона дипропионат, разделенных на 2 группы (получавших подкожно ксолар или плацебо). Добавление Ксолара к имеющейся терапии ИГКС позволяют значительно снизить дозу ИГКС, сохранив при этом контроль над симптомами астмы. По данным Study 3, где в качестве ИГКС был выбран флутиказона пропионат, разрешалось добавлять к терапии длительнодействующие бронходилататоры, и в котором принимали участие более тяжелые пациенты, разницы между ксоларом и плацебо выявлено не было.

Об улучшении контроля над БА при применении анти_IgE свидетельствует уменьшение частоты симптомов и обострений, а также снижение потребности в препаратах неотложной помощи. Вероятно, дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о применении анти_IgE и в других клинических ситуациях.

Побочные эффекты. Результаты нескольких исследований, включавших пациентов с БА в возрасте от 11

до 50 лет, уже получавших ГКС (ингаляционные и/или пероральные) и β2_агонисты длительного действия, показали, что добавление анти_IgE к текущей терапии является достаточно безопасным.

β 2 -адреномиметики длительного действия

Ингаляционные β2_агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и сальметерол, не должны использоваться в качестве монотерапии БА, так как нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление приБА. Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС, и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Добавление ингаляционных β2_агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных β2_агонистах и количество обострений и позволяет достигнуть контроля над БА у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. Более высокая эффективность комбинированной терапии обусловила создание ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и β2_агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом и будесонида с формотеролом). Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью одного ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны для больных, могут улучшать комплаентность (выполнение пациентами назначений врача), их применение гарантирует то, что больные будут принимать β2_агонист длительного действия всегда вместе с ГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для неотложной помощи, так и для регулярной поддерживающей терапии.

Ингалятор салметерола

К β 2 -адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят:

• формотерол (Оксис, Форадил, атимос)
• салметерол (Серевент)
• индакатерол
• Сальбутамол (Сальтос – таблетированная форма).

Форадил - формотерол фирмы Новартис

В исследовании FACET, где использовался Оксис, выяснилось, что добавление формотерола снижает частоту легких и тяжелых приступов бронхиальной астмы как к низком дозам будесонида (на 26 % для тяжелых приступов и на 40 % для легких приступов), так и к высоким (высокие дозы будесонида без формотерола снижали частоту тяжелых приступов на 49 % и легких на 39 %, с формотеролом - соответственно на 63 и 62 %). β2_агонисты длительного действия также могут использоваться для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от бронхоспазма, чем β2_агонисты быстрого действия. Сальметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного и протективного эффекта (защита от воздействия факторов, вызывающих бронхоспазм), но имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с сальметеролом, что позволяет использовать формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов.

Побочные эффекты. Терапия ингаляционными β2_агонистами длительного действия сопровождается

меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечно_сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными β2_агонистами длительного действия. Регулярное использование β2_агонистов может приводить к развитию относительной рефрактерности к ним (это относится к препаратам и короткого, и длительного действия).

β 2 -адреномиметики короткого действия

Беротек - короткодействующий β 2 -агонист

Ассортимент β 2 -адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами:

• фенотерол (беротек)
• сальбутамол (вентолин)
• тербуталин (бриканил)

Место в терапии. Ингаляционные β2_агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2_агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ингаляционными ГКС.

Ингаляционные β2_агонисты быстрого действия должны применяться только по потребности; дозы и

кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Растущее, особенно ежедневное, применение этих препаратов указывает на потерю контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2_агониста при обострении БА указывает на необходимость продолжить наблюдение за пациентом и, возможно, назначить ему короткий курс терапии пероральными ГКС.

Побочные эффекты. Применение пероральных β2_агонистов в стандартных дозах сопровождается более выраженными, чем при использовании ингаляционных форм, нежелательными системными эффектами (такими, как тремор и тахикардия). Ингаляция β 2 -агониста обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма на фоне физической нагрузки и других провоцирующих факторов, в течение 0,5-2 ч.

Пероральные β2_ агонисты длительного действия. К пероральным β2_агонистам длительного действия относятся лекарственные формысальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарства, которое в организме превращается в тербуталин)с замедленным высвобождением. Они применяются вредких случаях при потребности в дополнительномбронхорасширяющем действии.Побочные эффекты. Пероральные β2_агонисты длительного действия чаще, чем ингаляционные, вызываютнежелательные эффекты, которые включают стимуляцию сердечно_сосудистой системы (тахикардию), тревогу и тремор скелетных мышц. Нежелательные сердечно_сосудистые реакции могут возникать и при применениипероральных β2_агонистов в комбинации с теофиллином.Регулярное использование пероральных β2_агонистовдлительного действия в виде монотерапии может бытьопасным для пациентов, и эти препараты необходимовсегда применять только в комбинации с ИГКС.

Ксантины .Теофиллин короткого действия может применяться для облегчения симптомов БА. Мнения о роли теофиллина в лечении обострений остаются противоречивыми. Добавление теофиллина короткого действия к адекватным дозам β2_агонистов быстрого действия может не сопровождаться дополнительным бронхорасширяющим эффектом, однако может стимулировать акт дыхания.

Побочные эффекты. Терапия теофиллином может сопровождаться значительными нежелательными эффектами, риск которых можно уменьшить путем адекватного подбора доз и динамического контроля концентраций препарата в крови. Теофиллин короткого действия не следует назначать пациентам, уже получающим теофиллин замедленного высвобождения, за исключением случаев, когда известно, что концентрация теофиллина в сыворотке крови низкая и/или имеется возможность ее контроля.

Предпочтение отдается препаратам замедленного высвобождения с изученным всасыванием и полной биодоступностью вне зависимости от приема пищи (Теопек, Теотард). В настоящее время терапия производными ксантинов имеет вспомогательное значение, как метод купирования приступов при малой эффективности, или отсутствии других групп препаратов.

1469 0

Мембраностабилизирующие препараты

К этой группе лекарственных средств относятся кромогликат натрия, недокромил натрия, кетотифен и антагонисты кальция.

Кромогликат натрия (интал, кромолин, ифирал и т.д.)

Один из основных противоаллергических препаратов, используемых в клинической практике с 1968 года. Применяется для лечения бронхиальной астмы (БА) и внелегочных проявлений аллергии (аллергического ринита, конъюнктивита, пищевой аллергии).

Его терапевтическая активность обусловлена следующими фармакологическими свойствами:

1. Подавлением выделения первичных и вторичных медиаторов, а также цитокинов из тучных клеток под влиянием аллергенов и неспецифических раздражителей (холода, физической нагрузки, поллютантов). Известно, что препарат угнетает лишь реакции, опосредованные Ig Е-антителами и малоэффективен в отношении Ig С4-зависимой дегрануляции мастоцитов. Поэтому он эффективен преимущественно у больных молодого возраста.

Следует подчеркнуть, что подавление секреции мастоцитов является ведущим механизмом действия кромогликата натрия.

2. Торможением активности эозинофилов, макрофагов, нейтрофилов и тромбоцитов, участвующих в развитии аллергического воспаления.

3. Уменьшением чувствительности афферентных нервов за счет действия на окончания С-волокон и рецепторы блуждающего нерва.

Таким образом, за счет действия на клетки-мишени аллергии I и II порядка, а также на нервные окончания препарат обладает противовоспалительной активностью и подавляет рефлекторный бронхоспазм.

Механизм действия кромогликата натрия является предметом интенсивных исследований. Установлено, что торможение высвобождения медиаторов из тучных клеток обусловлено его мембраностабилизирующим эффектом, ингибированием фосфодиэстеразы циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и снижением внутриклеточной концентрации кальция.

В последние годы показано, что этот препарат блокирует С1-каналы мембран, вовлеченные в процессы активации различных клеток. Так, установлено, что транспорт хлора в цитоплазму мастоцитов вызывает гиперполяризацию мембраны, необходимую для поступления кальция. Выход С1 из нейронов стимулирует деполяризацию рецепторов, повышающую тонус блуждающего нерва и стимулирующую секрецию нейропептидов С-волокнами.

Таким образом, блокада хлорных каналов, по-видимому, является единым механизмом, лежащим в основе противовоспалительного и противоаллергического действия кромогликата натрия. Последний оказывает преимущественное влияние на патохимическую стадию реакций гиперчувствительности I типа.

При использовании препарата в клинической практике важно учитывать его следующие особенности:

1. Как и другие противовоспалительные средства, кромогликат натрия оказывает профилактическое действие и не обладает бронхорасширяющей активностью. Он эффективен для предупреждения ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом и поллютантами.

2. Терапевтический эффект отчетливо проявляется через 10-14 дней после систематического применения препарата.

3. Целесообразно длительное использование препарата (3-4 месяца и более). После достижения ремиссии возможно уменьшение его дозы и кратности использования.

4. Безопасность для больных. Фармакокинетика кромогликата натрия делает его удобным для ингаляционного применения. В связи с коротким периодом полувыведения и низкой биодоступностью не существует опасности его кумуляции в организме при длительном приеме. Самым частым побочным эффектом является ирритация верхних дыхательных путей, приводящая к появлению надсадного кашля и затрудненного дыхания после ингаляции.

Кромогликат натрия может быть использован при любой форме БА. Однако его наибольшая эффективность отмечается при атопической бронхиальной астме и астме физического усилия у больных молодого возраста. Систематический прием препарата снижает потребность пациентов в ингаляциях в2-адреномиметиков (при наличии у больного бронхиальной обструкции).

Кромогликат натрия выпускается в капсулах в виде микроионизированного порошка (по 20 мг), распыление которого осуществляется с помощью спинхалера. Обычная доза - 4 капсулы, распределенные равномерно в течение суток. Максимальная доза - 8 капсул в день. Ингаляции осуществляются через 15-20 мин после вдыхания аэрозолей в2-адрено-миметиков.

В последние годы появились дозированные ингаляторы кромогликата натрия (интал-аэрозоль - 1 мг, интал - аэрозоль - 5 мг). Созданы комбинированные аэрозоли (интал плюс, дитэк), содержащие в одной дозе в2-адреномиметик (100 мкг сальбутамола или 50 мкг фенотерола соответственно) и кромогликат натрия (1 мг), оказывающие бронхорасширяющее и противовоспалительное действия. Препарат назначается по 2 вдоха 4 раза в день. Имеются специальные формы (глазные капли, назальный спрей, капсулы для перорального приема) кромогликата натрия для лечения внелегочных проявлений аллергии (аллергических ринитов , конъюнктивитов, пищевой аллергии).

Недокромил натрия (тайлед)

По механизму действия близок к кромогликату натрия. Считается, что его терапевтические эффекты также обусловлены блокадой хлорных каналов, вовлеченных в процессы активации различных клеток.

В отличие от интала, тайлед обладает следующими преимуществами:

1. Более высокой (примерно в 10 раз) противовоспалительной активностью. Это обусловлено способностью недокромила натрия подавлять секрецию всех клеток, участвующих в развитии воспаления при астме (мастоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, тромбоцитов). В последние годы показано, что тайлед тормозит выделение "воспалительных" цитокинов (интерлейкина 8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, фактора некроза опухоли) и растворимых молекул межклеточной адгезии из эпителия слизистой оболочки бронхов. Препарат также оказывает выраженное влияние на афферентные нервные окончания и уменьшает выделение нейропептидов из С-волокон.

2. Недокромил натрия эффективен для лечения аллергической и неаллергической БА у пациентов не только молодого возраста, но и старших возрастных групп. Он предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции на аллергены, а также бронхоспазма, вызываемого холодом, физической нагрузкой и холодным воздухом.

3. Препарат оказывает более быстрое действие. Его терапевтические эффекты максимально проявляются уже через 5-7 дней после начала применения.

4. По сравнению с инталом тайлед обладает отчетливой стероидсберегающей активостью. Прием препарата существенно снижает потребность больных в ингаляционных глюкокортикоидах. Этим обусловлена перспективность его использования у больных астмой среднетяжелого и тяжелого течения.

Недокромил натрия выпускается в аэрозольных балончиках по 56 и 112 доз. В отличие от интала, тайлед обычно назначается по 2 вдоха (4 мг) 2 раза в день (максимально - 8 ингаляций в сутки), что более удобно для пациентов. Как правило, он хорошо переносится больными. В редких случаях у них отмечается ухудшение вкуса.

За рубежом имеются лекарственные формы недокромила натрия для лечения аллергических ринитов (тиларин) и конъюнктивитов (тилавист).

Кетотифеи (задитен, позитан)

Это полифункционатьное соединение, тормозящее развитие патохимической и патофизиологической стадии аллергических реакций.

Его терапевтическая активность обусловлена следующими свойствами:

1. Снижением секреции медиаторов тучными клетками и базофилами под влиянием аллергенов (за счет ингибирования фосфодиэстеразы цАМФ и торможения транспорта Са+2).

2. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.

3. Торможением действия на дыхательные пути лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов.

4. Восстановлением чувствительности в2-адренорецепторов к агонистам.

5. Торможением активности клеток-мишеней аллергии II порядка (эозинофилов и тромбоцитов).

Препарат эффективен при атопической бронхиальной астмы и внелегочных аллергических заболеваниях (поллинозах, аллергических ринитах, конъюнктивитах, крапивнице, отеке Квинке и атопическом дерматите).

Следует подчеркнуть, что кетотифен лишен бронхорасширяющего действия и применяется для профилактики приступов удушья. Его назначение показано больным атопической БА с пищевой и пыльцевой сенсибилизацией, имеющим внелегочные аллергические синдромы. Прием препарата приводит к снижению потребности пациентов в в2-адреномиметиках и теофиллине. Полный терапевтический эффект кетотифена наблюдается через 2-3 недели после начала приема. Препарат можно непрерывно использовать в течение 3-6 месяцев. Он наиболее эффективен у детей и лиц молодого возраста.

При внелегочных проявлениях аллергии, в отличие от астмы, действие кетотифена обусловлено его антигистаминной и мембраностабилизирующей активностью. Поэтому препарат может быть использован как для предупреждения, так и купирования уже развившихся симптомов болезни.

Выпускается в таблетках по 1 мг. Обычная дозировка - 1 табл 2 раза в день. При необходимости ежедневную дозу можно увеличить до 4 таблеток. Самым частым побочным эффектом кетотифена является седативный (у 10-20% больных), поэтому начинать его применение предпочтительнее вечером. Следует помнить, что снотворное действие препарата часто проходит при его дальнейшем приеме. При длительном использовании кетотифен может вызвать стимуляцию аппетита и прибавку массы тела. Из-за возможности тромбоцитопении нежелательно его назначение при геморрагических диатезах.

Антагонисты кальция (нифедипин, верапамил, форидон)

Эти лекарственные средства блокируют потенциалзависимые кальциевые канаты и уменьшают поступление Са+2 в цитоплазму из внеклеточного пространства. Они не обладают бронхолитическим эффектом. Профилактическое действие антагонистов кальция обусловлено их способностью уменьшать секрецию медиаторов из тучных клеток и сократимость гладких мышц бронхов.

Установлено, что эти препараты снижают неспецифическую и специфическую гиперреактивность бронхов, а также потребность больных БА в бета2-адреномиметиках и теофиллине. Антагонисты Са+2 наиболее эффективны в лечении астмы физического усилия. Они также показаны больным БА с сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензией.

Нифедипин назначается по 1-2 табл (0,01-0,02) 3-4 раза в день. После его приема возможны тахикардия, гипотония, гиперемия кожных покровов, отеки, головная боль. Этих побочных эффектов лишены ингаляции 6%-ного раствора сульфата магния, являющегося естественным антагонистом Са+2 (10-14 ингаляций ежедневно или через день).

Следует отметить, что в настоящее время отсутствуют прямые доказательства противовоспалительной активности антагонистов кальция. Однако их эффективность при некоторых формах БА свидетельствует о возможности ее существования.

Антилейкотриеновые препараты

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов (см. схему 2):

1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).

2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП) , предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).

3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).

4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).

Схема 2. Механизмы действия антилейкотриеновых препаратов

Зилеутон (zyflo, leutrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.

В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях в2-адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту объема форсированного выдоха (ОФВ) . Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность - 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом.

В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в в2-адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости.

Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений. В настоящее время уточняются показания для их применения при бронхиальной астме. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения.

Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы. Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.

Федосеев Г.Б.

В последние годы были синтезированы 4 класса антилейкотриеновых препаратов :
1. Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон, АВТ-761, Z-D2138).
2. Ингибиторы активирующего протеина (ФЛАП), предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-886, МК-0591, BAYxl005 и др.).
3. Антагонисты рецепторов сульфидопептидных (С4, D4, Е4) лейкотриенов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст, томелукаст, побилукаст, верлукаст и др.).
4. Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302 и др.).

Наиболее изучены терапевтические эффекты ингибиторов 5-липооксигеназы (зилеутона) и антагонистов рецепторов сульфидопептидных лейкотриенов (зафирлукаста, монтелукаста, пранлукаста).

Зилеутон (zyflo, lentrol), селективный и обратимый ингибитор 5-липооксигеназы, уменьшает образование сульфидопептидных лейкотриенов (ЛТ) и ЛТВ4. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом. В многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях показано, что зилеутон, назначаемый больным легкой и среднетяжелой астмой в суточной дозе 1,6-2,4 г в течение 1-6 месяцев, уменьшает выраженность дневных и ночных симптомов заболевания, снижает потребность в глюкокортикоидах и ингаляциях адреномиметиков. а также приводит к достоверному приросту ОФВ. Однократный прием 800 мг препарата по сравнению с плацебо предупреждал появление затруднения носового дыхания и чихания у пациентов с аллергическим ринитом после интраназального введения антигена.

Зилеутон выпускается в таблетках по 300 и 600 мг. Его особенностью является короткий период полувыведения, что требует 4-кратного приема в течение суток. Следует подчеркнуть, что зилеутон снижает клиренс теофиллина, поэтому при их совместном использовании доза последнего должна быть снижена. При длительном применении препарата необходимо контролировать у больных уровень печеночных ферментов.

Антагонисты сульфидопептидных ЛТ (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.) являются высокоселективными, конкурентными и обратимыми блокаторами рецепторов ЛТД4. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что они обладают бронхорасширяющей активностью (начало в течение 2-х часов, продолжительность - 4-5 часов после приема), предупреждают развитие ранней и поздней астматической реакции при ингаляции аллергена, а также эффективны для профилактики бронхоспазма, вызываемого ЛТД4, фактором активации тромбоцитов, аспирином, физической нагрузкой, холодным воздухом . В двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных испытаниях было установлено, что продолжительный (1-12 месяцев) прием этих препаратов достоверно снижает выраженность дневных и ночных симптомов астмы, вариабельность обструкции бронхов. Уменьшает потребность больных в адреномиметиках и глюкокортикоидах, а также улучшает показатели бронхиальной проходимости. Установлено, что зафирлукаст существенно снижает генерацию активных форм кислорода макрофагами, а также количество лимфоцитов, базофилов и гистамина у больных БА в жидкости бронхоальвеолярного лаважа после бронхопровокационного теста с аллергеном. 4-недельная терапия монтелукастом достоверно уменьшала содержание эозинофилов в мокроте и крови у пациентов с легкой астмой.

В настоящее время осуществляется промышленный выпуск зафирлукаста (аколат, таблетки по 20 и 40 мг, суточная доза 40-160 мг делится на 2 приема), монтелукаста (сингуляр, таблетки по 5 и 10 мг назначаются 1 раз в сутки, на ночь), пранлукаста (Ultair).

Таким образом, результаты цитируемых выше работ свидетельствуют о противовоспалительном и бронхорасширяющем действии антилейкотриеновых соединений . В настоящее время уточняются показания для их применения при БА. Эксперты национального института сердца, крови и легких США рекомендуют использовать их в качестве базисных средств первого ряда при лечении астмы легкого течения. Стероидсберегающая активность открывает перспективы их назначения больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов. В качестве других показаний рассматриваются аспириновая астма и астма физического усилия. Дополнительным преимуществом антилейкотриеновых соединений считается наличие их таблетированных форм для перорального приема 1-2 раза в сутки. Некоторые исследователи рассматривают их в качестве альтернативы ингаляционным препаратам у больных с низкой дисциплиной и плохой техникой ингаляций.

Таким образом, синтезированные в последние 25 лет антилейкотриеновые соединения являются новым классом средств для лечения бронхиальной астмы . Ожидается, что их внедрение в клиническую практику позволит существенно повысить эффективность лечения различных форм этого заболевания.