Žučne kiseline. Žučne kiseline: jednostavne i uparene Gdje i od čega nastaju žučne kiseline

Žučne kiseline- monokarboksilne hidroksi kiseline iz klase steroida, derivati ​​holanske kiseline C 23 H 39 COOH. Sinonimi: žučne kiseline, holne kiseline, holne kiseline ili holenske kiseline.

Glavne vrste žučnih kiselina koje kruže u ljudskom tijelu su tzv primarne žučne kiseline, koje prvenstveno proizvodi jetra, holični i henodeoksiholni, kao i sekundarno nastaje iz primarnih žučnih kiselina u debelom crijevu pod djelovanjem crijevne mikroflore: deoksiholna, litoholna, aloholna i ursodeoksiholna. Od sekundarnih kiselina u enterohepatičkoj cirkulaciji u značajnoj količini sudjeluje samo deoksiholna kiselina, koja se apsorbira u krv, a zatim izlučuje u jetri kao dio žuči. U žuči ljudske žučne kese, žučne kiseline su u obliku konjugata holne, deoksiholne i kenodeoksiholne kiseline sa glicinom i taurinom: glikoholna, glikodeoksiholna, glikokenodeoksiholna, tauroholna, taurodeoksiholna i kenodeoksiholna kiselina - jedinjenje koje se naziva i jedinjenje taurodeoksiholne i taurohenodeoksiholne kiseline. uparene kiseline. Različiti sisari imaju različite skupove žučnih kiselina.

Žučne kiseline u lijekovima
Žučne kiseline, kenodeoksiholna i ursodeoksiholna su osnova lijekova koji se koriste u liječenju bolesti žučne kese. Nedavno je prepoznata ursodeoksiholna kiselina efikasan alat u liječenju refluksa žuči.

U aprilu 2015. FDA je odobrila Kybelli za nehirurško liječenje dvostruke brade. aktivna supstanca koja je sintetička deoksiholna kiselina.

Krajem maja 2016. godine, FDA je odobrila upotrebu obetiholne kiseline Ocaliva za liječenje primarnog bilijarnog kolangitisa kod odraslih.


Metabolizam žučnih kiselina uz učešće crijevne mikroflore

Žučne kiseline i bolesti jednjaka
Pored hlorovodonične kiseline i pepsina, koji se luče u želucu, na sluzokožu jednjaka mogu štetno delovati i sastojci duodenalnog sadržaja pri ulasku u nju: žučne kiseline, lizolecitin i tripsin. Od njih, najviše je istražena uloga žučnih kiselina, koje, po svemu sudeći, igraju glavnu ulogu u patogenezi oštećenja jednjaka kod duodenogastričnog ezofagealnog refluksa. Utvrđeno je da konjugirane žučne kiseline (prvenstveno konjugati taurina) i lizolecitin imaju izraženiji štetni učinak na sluznicu jednjaka pri kiselom pH, što određuje njihov sinergizam sa hlorovodonične kiseline u patogenezi ezofagitisa. Nekonjugirane žučne kiseline i tripsin su toksičniji pri neutralnom i blago alkalnom pH, odnosno njihov štetni učinak u prisustvu duodenogastroezofagealnog refluksa se povećava na pozadini supresije kiselog refluksa lijekovima. Toksičnost nekonjugiranih žučnih kiselina uglavnom je posljedica njihovih joniziranih oblika, koji lakše prodiru u sluznicu jednjaka. Ovi podaci mogu objasniti nedostatak adekvatnog kliničkog odgovora na monoterapiju antisekretornim lijekovima kod 15-20% pacijenata. Štaviše, dugotrajno održavanje pH vrednosti jednjaka blizu neutralnih vrednosti može delovati kao patogenetski faktor kod metaplazije i epitelne displazije (Bueverov A.O., Lapina T.L.).

U liječenju ezofagitisa uzrokovanog refluksom u kojem je prisutna žuč preporučuje se, pored inhibitora protonska pumpa istovremeno propisivati ​​preparate ursodeoksiholne kiseline. Njihova upotreba opravdana je činjenicom da pod njegovim utjecajem žučne kiseline sadržane u refluksatu prelaze u vodotopiv oblik, koji u manjoj mjeri iritira sluznicu želuca i jednjaka. Ursodeoksiholna kiselina ima sposobnost da promijeni sastav žučnih kiselina iz toksičnih u netoksične. Kada se liječi ursodeoksiholnom kiselinom, u većini slučajeva simptomi kao što je gorko podrigivanje nestaju ili postaju manje intenzivni. nelagodnost u abdomenu, povraćanje žuči. Istraživanja posljednjih godina pokazalo je da se kod refluksa žuči optimalnom treba smatrati doza od 500 mg dnevno, dijeleći je u 2 doze. Trajanje kursa lečenja je najmanje 2 meseca (

Žuč je složena tečnost alkalna reakcija. Proizvodi suvi ostatak - oko 3% i vodu - 97%. U suhom ostatku nalaze se dvije grupe tvari:

  • stigao je filtriranjem od krvi natrijum, kalijum, bikarbonatni joni (HCO 3 ¯), kreatinin, holesterol (CS), fosfatidilholin (PC),
  • aktivno tajno hepatociti bilirubin i žučne kiseline.

Normalno između glavnih komponenti žuči Žučne kiseline: Fosfatidilholin: Holesterol održavati omjer jednak 65: 12: 5 .

Dnevno se formira oko 10 ml žuči po kg tjelesne težine, tako da je kod odrasle osobe 500-700 ml. Formiranje žuči je kontinuirano, iako intenzitet naglo fluktuira tokom dana.

Uloga žuči

1. Zajedno sa sok pankreasa neutralizacija kiseli himus iz želuca. U ovom slučaju, HCO3 ¯ joni stupaju u interakciju sa HCl, oslobađa se ugljični dioksid i himus se opušta, što olakšava probavu.

2. Omogućava varenje masti:

  • emulgiranje za naknadno izlaganje lipazi, kombinacija [žučne kiseline + masna kiselina+monoacilgliceroli],
  • smanjuje površinski napon koji sprečava da se kapljice masti ocijede,
  • obrazovanje micele sposoban da se apsorbuje.

3. Zahvaljujući stavkama 1 i 2 pruža usisavanjerastvorljiv u mastima vitamini (vitamin A, vitamin D, vitamin K, vitamin E).

4. Jača peristaltiku crijeva.

5. Izlučivanje višak holesterola, žučnih pigmenata, kreatinina, metala Zn, Cu, Hg, lekova. Za holesterol, žuč je jedini put izlučivanja, sa njom se može izlučiti 1-2 g dnevno.

Formiranje žučikolereza) nastavlja se neprekidno, ne prestajući čak ni tokom gladovanja.Dobitak pod uticajem nastaje kolereza n.vagus i prilikom uzimanja mesa i masne hrane. odbiti- pod uticajem simpatikusa nervni sistem i podići hidrostatički pritisak u žučnim kanalima.

lučenje žuči ( holekineza) ima nizak pritisak u duodenumu, povećava se pod uticajem n.vagus i oslabljen simpatičkim nervnim sistemom. Stimulira se kontrakcija žučne kese bombesin, secretin, insulin I holecistokinin-pankreozimin. Uzrok opuštanja glukagon I kalcitonin.

Do stvaranja žučnih kiselina dolazi u endoplazmatskom retikulumu uz učešće citokroma P 450, kiseonika, NADPH i askorbinska kiselina. 75% holesterola koji se formira u jetri učestvuje u sintezi žučnih kiselina.

Reakcije za sintezu žučnih kiselina na primjeru holne kiseline

sintetizirana u jetri primarnižučne kiseline:

  • holik (3α, 7β, 12α, hidroksiliran na C 3, C 7, C 12),
  • chenodeoxycholic(3α, 7α, hidroksiliran na C 3 , C 7).

Zatim se formiraju uparene žučne kiseline- konjugati sa glicin(derivati ​​gliko) i sa taurin(tauro derivati), u omjeru 3:1, respektivno.

Struktura žučnih kiselina

U crijevima, pod utjecajem mikroflore, ove žučne kiseline gube svoju OH grupu na C 7 i pretvaraju se u sekundarnožučne kiseline:

  • holični do deoksiholni (3α, 12α, hidroksilirani na C 3 i C 12),
  • kenodeoksiholni do litoholni (3α, hidroksiliran samo na C 3) i 7-ketolitoholna(7α-OH grupa se pretvara u keto grupu) kiseline.

Također dodijelite tercijarnižučne kiseline. To uključuje

  • nastao od litoholne kiseline (3α) - sulfolitoholik(sulfonacija na C 3),
  • nastala od 7-ketolitoholne kiseline (3α, 7-keto) tokom redukcije 7-keto grupe u OH grupu - ursodeoxycholic(3α, 7β).

Ursodeoxycholic kiselina je aktivni sastojak medicinski proizvod"Ursosan" i koristi se u liječenju bolesti jetre kao hepatoprotektivno sredstvo. Takođe ima koleretsko, holelitolitičko, hipolipidemijsko, hipoholesterolemično i imunomodulatorno dejstvo.

enterohepatična cirkulacija

Cirkulacija žučnih kiselina se sastoji u njihovom kontinuiranom kretanju iz hepatocita u lumen crijeva i reapsorpciji većine žučnih kiselina u ileumu, čime se čuvaju resursi kolesterola. Ima 6-10 takvih ciklusa dnevno. Zato nemoj veliki brojžučne kiseline (samo 3-5 g) osiguravaju probavu lipida primljenih tokom dana. Gubici od oko 0,5 g/dan odgovaraju dnevnoj sintezi holesterola de novo.

Žučne kiseline tetraciklične monokarboksilne hidroksi kiseline iz klase steroida. By hemijske prirode su derivati ​​holanske kiseline. Oni su glavni krajnji proizvod metabolizma holesterola. Žučne kiseline se proizvode u jetri i izlučuju u žuči slobodnoj formi i kao upareni spojevi (uparene ili konjugirane žučne kiseline) s glicinom i taurinom. Glicin i taurin su povezani sa žučnim kiselinama peptidnim vezama. Ljudska žuč uglavnom sadrži holičnu, deoksiholnu i henodeoksiholnu. Osim toga, u malim količinama prisutne su litoholna, aloholna i ureodeoksiholna kiselina. U hepatocitima, henodeoksiholna i holna kiselina se direktno sintetiziraju iz holesterola – primarne žučne kiseline?. Nakon otpuštanja žuči u crijevo, pod djelovanjem enzima crijevne mikroflore, iz primarnih žučnih kiselina, sekundarnih žučnih kiselina nastaju litoholna i deoksiholna kiselina. Apsorbiraju se iz crijeva, s krvlju portalne vene ulaze u jetru, a zatim u žuč. Treba napomenuti da crijevni mikroorganizmi formiraju oko 20 različitih sekundarnih žučnih kiselina, ali se samo deoksiholna i, u manjoj mjeri, litoholna kiselina apsorbiraju u primjetnim količinama; ostatak se izlučuje iz organizma.
Zbog prisustva α-hidroksilnih grupa u strukturi, žučne kiseline i njihove soli su amfifilna jedinjenja i imaju detergentna svojstva. Glavne funkcije kiselina su stvaranje micela, emulgiranje masti i solubilizacija lipida u crijevima, što povećava efikasnost pankreasne lipaze i pospješuje apsorpciju lipida. Žučne kiseline su također uključene u regulaciju sinteze kolesterola, smanjujući nakupljanje ili nedostatak kolesterola u tijelu, te regulaciju proizvodnje i lučenja žuči. Njihovo izraženo dejstvo na funkcionalno stanje raznim odjelima nervni sistem. Utvrđeno je da djeluju kao površinski- aktivne supstance unutrašnje okruženje tela: ne prolaze kroz membranu, već regulišu membranske procese ćelija i unutarćelijskih struktura.

U slučaju kršenja stvaranja žuči ili izlučivanja žuči (na primjer, zbog začepljenja žučnog kanala kamenom u žuči), pogoršavaju se uvjeti za probavu masti i apsorpciju produkata hidrolize, a značajan dio njih se izlučuje iz tijelo. Vitamini rastvorljivi u mastima u isto vrijeme, oni se također ne apsorbiraju, što dovodi do razvoja hipovitaminoze.
Test krvi je indiciran za pacijente s oštećenom ekskretornom funkcijom jetre. Povećanje količine žučnih kiselina moguće je i kod blagih odstupanja. Nivo raste sa holestazom (prvenstveno sa dug kurs), koji se razvija u pozadini primarne bilijarne ciroze. Drugi razlog za povećanje titra je nedovoljno lučenje žuči tokom liječenja lijekovima, testovi vam također omogućavaju da potvrdite ili isključite:

  • subhepatična žutica,
  • alkoholno oboljenje jetre
  • sindrom sličan hepatitisu kod novorođenčadi,
  • virusni ili toksični hepatitis,
  • cistična fibroza,
  • kongenitalna infekcija žučnih puteva,
  • akutni holecistitis.

Žučne kiseline (FA) se proizvode isključivo u jetri. Dnevno se sintetiše 250-500 mg masnih kiselina koje se gube izmetom. LC sinteza je regulirana mehanizmom negativne povratne sprege. Iz holesterola se sintetiziraju primarne masne kiseline: holna i kenodeoksiholna. Sinteza se reguliše količinom masnih kiselina koje se vraćaju u jetru tokom enterohepatične cirkulacije. Pod dejstvom crevnih bakterija, primarne FA podležu 7a-dehidroksilaciji sa stvaranjem sekundarnih FA: deoksiholnih i vrlo male količine litoholnih. Tercijarne masne kiseline, uglavnom ursodeoksiholne masne kiseline, nastaju u jetri izomerizacijom sekundarnih masnih kiselina. U ljudskoj žuči, količina trihidroksi kiseline (holne kiseline) približno je jednaka zbroju koncentracija dvije dihidroksi kiseline - kenodeoksiholne i deoksiholne.

FA se kombinuju u jetri sa aminokiselinama glicinom ili taurinom. To sprječava njihovu apsorpciju u bilijarnom traktu i tanko crijevo, međutim, ne sprječava usisavanje u dijelu terminala ileum. Sulfacija i glukuronidacija (koji su mehanizmi detoksikacije) mogu biti pojačani kod ciroze ili kolestaze, kod kojih se višak ovih konjugata nalazi u urinu i žuči. Bakterije mogu hidrolizirati FA soli u FA i glicin ili taurin.

FA soli se izlučuju u žučne kanale protiv velikog gradijenta koncentracije između hepatocita i žuči. Izlučivanje dijelom ovisi o veličini intracelularnog negativnog potencijala, koji iznosi približno 35 mV i obezbjeđuje ubrzanu difuziju zavisno od napona, kao i posredovano difuzionim procesom nosioca (glikoproteina molekulske težine 100 kDa). FA soli prodiru u micele i vezikule, spajajući se s holesterolom i fosfolipidima. IN gornjim divizijama U tankom crijevu micele FA soli su prilično velike veličine i imaju hidrofilna svojstva, što onemogućuje njihovu apsorpciju. Učestvuju u varenju i apsorpciji lipida. U terminalnom ileumu i proksimalnom kolonu dolazi do apsorpcije FA, au ileumu do apsorpcije dolazi aktivnim transportom. Pasivna difuzija nejonizovanih masnih kiselina dešava se kroz crevo i najefikasnija je za nekonjugovane dihidroksi masne kiseline. oralni unos ursodeoksiholna kiselina ometa apsorpciju kenodeoksiholne i holne kiseline u tankom crevu.

Apsorbovane soli FA ulaze u sistem portalne vene i jetru, gde ih intenzivno hvataju hepatociti. Ovaj proces nastaje zbog funkcionisanja prijateljskog sistema transporta molekula kroz sinusnu membranu, zasnovanog na Na + gradijentu. C1 - joni takođe učestvuju u ovom procesu. Najviše hidrofobnih FA (nevezane mono- i dihidroksi žučne kiseline) vjerovatno ulaze u hepatocit jednostavnom difuzijom (po mehanizmu „flip-flop”) kroz lipidnu membranu. Mehanizam transporta masnih kiselina kroz hepatocit od sinusoida do žučnih kanala ostaje nejasan. Ovaj proces uključuje citoplazmatske FA-vezujuće proteine, kao što je 3-hidroksisteroid dehidrogenaza. Uloga mikrotubula je nepoznata. Vezikule su uključene u prijenos masnih kiselina samo u visokoj koncentraciji potonjih. FA se rekonjugiraju i ponovo izlučuju u žuč. Litoholna kiselina se ne izlučuje ponovo.

Opisana enterohepatična cirkulacija masnih kiselina događa se od 2 do 15 puta dnevno. Kapacitet apsorpcije različitih masnih kiselina, kao i brzina njihove sinteze i metabolizma, nije isti.

Kod holestaze, masne kiseline se izlučuju u urinu aktivnim transportom i pasivnom difuzijom. FA su sulfatirani, a nastali konjugati se aktivno luče u bubrežnim tubulima.

Žučne kiseline u bolesti jetre

FA pospješuju izlučivanje vode, lecitina, kolesterola i povezane frakcije bilirubina sa žuči. Ursodeoksiholna kiselina proizvodi znatno više sekrecije žuči od kenodeoksiholne kiseline ili holne kiseline.

Važnu ulogu u stvaranju kamena u žučnoj kesi igra kršenje izlučivanja žuči i defekt u stvaranju žučnih micela). Takođe dovodi do steatoreje u holestazi.

FA, kombinujući se sa holesterolom i fosfolipidima, formiraju suspenziju micela u rastvoru i na taj način doprinose emulzifikaciji dijetalnih masti, učestvujući paralelno u procesu apsorpcije kroz mukozne membrane. Smanjeno lučenje FA uzrokuje steatoreju. FA potiču lipolizu pomoću enzima pankreasa i stimulišu proizvodnju gastrointestinalnih hormona.

Poremećaj intrahepatičnog metabolizma FA može igrati važnu ulogu u patogenezi kolestaze. Ranije se smatralo da doprinose razvoju svraba kod holestaze, ali nedavna istraživanja sugeriraju da je svrab uzrokovan drugim supstancama.

Ulazak masnih kiselina u krv kod pacijenata sa žuticom dovodi do stvaranja ciljnih stanica u periferna krv i izlučivanje konjugovanog bilirubina u urinu. Ako su FA dekonjugirane bakterijama tankog crijeva, tada se formirane slobodne FA apsorbiraju. Poremećeno je stvaranje micela i apsorpcija masti. Ovo dijelom objašnjava sindrom malapsorpcije, koji komplikuje tok bolesti koje su praćene zastojem crijevnog sadržaja i pojačanim rastom bakterija u tankom crijevu.

Uklanjanje terminalnog ileuma prekida enterohepatičnu jetrenu cirkulaciju i omogućava velikim količinama primarnih masnih kiselina da dođu do debelog crijeva i dehidroksiliraju ih bakterije, čime se smanjuje količina masnih kiselina u tijelu. Povećanje količine masnih kiselina u debelom crijevu uzrokuje dijareju sa značajnim gubitkom vode i elektrolita.

Litoholna kiselina se uglavnom izlučuje izmetom, a samo mali dio se apsorbira. Njegova primjena uzrokuje cirozu jetre kod eksperimentalnih životinja i koristi se za modeliranje kolelitijaza. Taurolitoholna kiselina takođe izaziva intrahepatičnu kolestazu, verovatno zbog poremećenog protoka žuči nezavisno od FA.

Serumske žučne kiseline

FA se može frakcionisati pomoću gasno-tečne hromatografije, ali ova metoda je skupa i dugotrajna.

Enzimska metoda se zasniva na upotrebi 3-hidroksisteroid dehidrogenaze bakterijskog porijekla. Upotreba bioluminiscentne analize sposobne da detektuje pikomolarne količine FA, učinila je enzimsku metodu jednakom po osetljivosti sa imunoradiološkom. Uz potrebnu opremu, metoda je jednostavna i jeftina. Koncentracija pojedinačnih frakcija FA može se odrediti i imunoradiološkom metodom; postoje posebni setovi za ovo.

Ukupni nivo FA u serumu odražava reapsorpciju iz creva onih FA koji nisu ekstrahovani tokom prvog prolaska kroz jetru. Ova vrijednost služi kao kriterij za procjenu interakcije između dva procesa: apsorpcije u crijevima i apsorpcije u jetri. Nivoi FA u serumu više zavise od crijevne apsorpcije nego od ekstrakcije iz jetre.

Povećanje nivoa FA u serumu ukazuje na hepatobilijarnu bolest. Dijagnostička vrijednost nivoa FA na virusni hepatitis I hronične bolesti jetra je bila niža nego što se ranije mislilo. Ipak, ovaj pokazatelj je vrijedniji od koncentracije albumina u serumu i protrombinskog vremena, jer ne samo da potvrđuje oštećenje jetre, već i omogućava procjenu njegove funkcije izlučivanja i prisutnosti portosistemskog ranžiranja krvi. Nivoi FA u serumu su takođe od prognostičke vrijednosti. Kod Gilbertovog sindroma koncentracija masnih kiselina je u granicama normale)

Podijeli: