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Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica estadio a. Leucemia linfocítica crónica: síntomas y tratamiento. Vea qué es "leucemia linfocítica crónica" en otros diccionarios

Leucemia linfocítica crónica(LLC, linfoma de linfocitos pequeños o linfoma linfocítico) es una enfermedad neoplásica linfoproliferativa clonal caracterizada por la proliferación y el aumento del número de linfocitos maduros en la sangre periférica en un contexto de infiltración linfocítica de la médula ósea, los ganglios linfáticos, el bazo y otros órganos .

La incidencia anual de la leucemia linfocítica crónica en Europa y América del norte es 3-3.5 por 100 000 de la población, y entre las personas mayores de 65 años, hasta 20 por 100 000. Los hombres se enferman con más frecuencia que las mujeres (2: 1).

Diagnósticos. La suposición de la presencia de leucemia linfocítica crónica se puede hacer sobre la base de cambios en el cuadro sanguíneo: la presencia de leucocitosis con linfocitosis relativa y absoluta. Se cree que la leucemia linfocítica ya debe sospecharse cuando el número absoluto de linfocitos en la sangre es superior a 5,0x10 9 /l.

Según criterios modernos establecidos por el Taller Internacional en 1989. Para hacer un diagnóstico de leucemia linfocítica crónica, deben estar presentes tres signos:

1) el número absoluto de linfocitos en sangre superior a 10,0 10 9 /l;

2) detección de más del 30% de linfocitos en el punteado de médula ósea;

3) confirmación inmunológica de la presencia de un clon de células B de linfocitos leucémicos.

En la variante de células B de la enfermedad, la expresión de antígenos de células B CD 19 , CD 20 , CD 24 y antígenos de activación CD 5 y CD 23 se detecta en la superficie de los linfocitos leucémicos. Las características inmunológicas de la LLC de células B nos permiten considerarla como un tumor cuyo sustrato morfológico son los linfocitos B activados primarios. La activación primaria (el primer encuentro con un antígeno) de los linfocitos B ocurre en la zona paracortical del ganglio linfático, por lo tanto, según las últimas clasificaciones de tumores linfoides (OMS), la LLC de células B se clasifica como un tumor del órganos periféricos del sistema inmunológico.

Para los linfocitos B en la LLC, a diferencia de los linfocitos B normales, también es característica una expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Por lo general, la IgM se encuentra en la superficie de los linfocitos B en la CLL, a menudo simultáneamente con la IgD. En este caso, las moléculas de inmunoglobulina de ambas clases tienen las mismas cadenas ligeras, idiotipos y partes variables, es decir, pertenecen al mismo clon de células. Al igual que los linfocitos B normales, los linfocitos B-CLL forman rosetas con eritrocitos de ratón. La expresión del antígeno CD 5, la expresión débil de inmunoglobulinas de superficie y la formación de rosetas con eritrocitos murinos se consideran las características inmunológicas más importantes de los linfocitos B en la LLC-B. La cantidad de linfocitos T en pacientes con B-CLL puede ser normal, aumentada o reducida, pero la proporción de T-helpers y T-supresores a menudo se altera y la cantidad de T-killers disminuye.

Numerosos estudios epidemiológicos aún no han podido evaluar el papel de ningún factor mutagénico (radiaciones, agentes químicos o fármacos alquilantes, etc.), así como el papel del virus de Epstein-Barr, en la aparición de la leucemia linfocítica crónica. Al mismo tiempo, se ha establecido que en la mayoría de los pacientes con CLL se observan aberraciones cromosómicas no aleatorias, que generalmente ocurren bajo la influencia de mutágenos. Por viii Taller Internacional sobre LLC (1999), pueden ser detectados por FISH en casi el 90% de los pacientes. La más común de las aberraciones cromosómicas estructurales es la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-). Se determina en el 55% de los pacientes con LLC. En el 18% de los pacientes hay una deleción del brazo largo del cromosoma 11 (llq-), en el 7% - deleción del brazo corto del cromosoma 17 (17p-), en el 6% - 6q-. En el 4% de los casos se detectan translocaciones que afectan al cromosoma 14 (14q32). En 8-10% - alargamiento del brazo largo del cromosoma 14 (14q+).

La deleción llq- afecta a la localización del gen ATM (gen de la ataxia-telangiectasia), que está implicado en el control del ciclo de división celular. La pérdida o disminución en la producción del gen ATM puede conducir al desarrollo de un tumor. La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC con presencia de llq- es 2-3 veces menor que en pacientes sin esta anomalía. Deleción 17p: captura los exones 5-9 del brazo corto del cromosoma 17, donde se encuentra el gen p53 - supresor del crecimiento tumoral. Solo 13q- no afecta el pronóstico, otras aberraciones cromosómicas tienen un efecto adverso en el curso de la enfermedad (ver Apéndice No. 2).

cuadro clinico. La leucemia linfocítica crónica comienza gradualmente y en la mayoría de los casos progresa lentamente en las primeras etapas. A medida que se desarrolla la enfermedad, la leucocitosis aumenta gradualmente, mientras que el número de linfocitos en la fórmula leucocitaria aumenta gradualmente hasta el 75-85-99%. Predominan las formas maduras, pero, por regla general, se encuentran del 5 al 10% de los prolinfocitos ya menudo del 1 al 2% de los linfoblastos. El número de eritrocitos, el contenido de hemoglobina y el número de plaquetas en las primeras etapas de la enfermedad a menudo son normales, y con leucocitosis alta y linfocitosis significativa, generalmente se reducen debido al desplazamiento de brotes sanos por linfocitos patológicos, o debido a la adición de complicaciones autoinmunes. La LLC se caracteriza por la presencia de sombras de Gumprecht-Botkin en un frotis de sangre: núcleos diluidos de linfocitos que se deterioran durante la preparación de un frotis. Al examinar el punteado de médula ósea de un paciente con CLL, ya se encuentra un aumento en la cantidad de linfocitos de hasta 40-50-60% en las primeras etapas de la enfermedad. Los cambios hematológicos pueden ser la única manifestación de la enfermedad en el momento del diagnóstico, pero en la mayoría de los casos, incluso con cambios sanguíneos leves, se puede detectar un ligero aumento de los ganglios linfáticos. Con el tiempo, la gran mayoría de los pacientes tienen un aumento lento generalizado de los ganglios linfáticos que tienen una consistencia pastosa y son completamente indoloros sin infección. Un examen de rayos X en este momento, por regla general, revela un aumento de los ganglios linfáticos del mediastino, y un examen de ultrasonido revela un aumento de los ganglios en la cavidad abdominal y el espacio retroperitoneal. El tamaño de los ganglios en diferentes pacientes e incluso en un paciente en diferentes áreas puede variar ampliamente, de 1,5 a 2 a 10 a 15 cm de diámetro. El examen histológico revela un borrado del patrón de la estructura del ganglio linfático, infiltración difusa de linfocitos y prolinfocitos.

El agrandamiento del bazo en la mayoría de los pacientes aparece más tarde que el agrandamiento de los ganglios linfáticos, y solo en algunos de ellos alcanza un tamaño enorme. Aún más tarde, el hígado suele agrandarse. Sin embargo, en algunos pacientes, un aumento en el bazo y (o) el hígado se expresa a lo largo de la enfermedad.

La tasa de desarrollo de la enfermedad, la tasa de aumento en el número de leucocitos, el tamaño de los ganglios linfáticos y el bazo en la CLL fluctúan ampliamente.

En la leucemia linfocítica crónica, en el desarrollo de la enfermedad y sus manifestaciones clínicas, además de la proliferación linfoide leucémica, los cambios cuantitativos y cualitativos en los linfocitos tanto patológicos como normales juegan un papel importante. Se sabe que los linfocitos B leucémicos en la LLC son poco sensibles a los estímulos antigénicos y producen una cantidad reducida de inmunoglobulinas normales. Al mismo tiempo, la cantidad de linfocitos B normales se reduce drásticamente, lo que conduce a la hipogammaglobulinemia característica de la CLL, que empeora a medida que avanza la enfermedad. Los niveles reducidos de inmunoglobulina, a menudo un reflejo de la incapacidad de los linfocitos B leucémicos para formar anticuerpos, generalmente se correlacionan con la incidencia de infecciones bacterianas. Además, incluso en pacientes con un número normal de linfocitos T y asesinos naturales (células NK), su función se reduce drásticamente, lo que también contribuye a la tendencia a la reinfección y su curso severo característico de la leucemia linfocítica crónica. Las infecciones más comunes del tracto respiratorio (bronquitis, neumonía, pleuresía), que representan más de la mitad de las enfermedades infecciosas en la LLC. La neumonía en la CLL tiende a diseminarse a ambos pulmones. Cabe recalcar que en las etapas iniciales del desarrollo de la neumonía en un paciente con LLC, los hallazgos físicos suelen ser escasos, por lo que si se presenta fiebre, se debe realizar un examen radiográfico de inmediato. También son bastante frecuentes las infecciones bacterianas o fúngicas del tracto urinario, la piel y los tejidos blandos con el desarrollo de abscesos y flemones, herpes zoster. A menudo hay una combinación de varios focos infecciosos: neumonía, infecciones de tejidos blandos, piel, que terminan con una imagen de sepsis.

Otra consecuencia importante de los trastornos inmunitarios en la LLC es la aparición de complicaciones autoinmunes. La anemia hemolítica autoinmune se desarrolla con mayor frecuencia y ocupa el segundo lugar (después de las infecciones) entre las complicaciones características de la CLL. Se detecta una prueba de antiglobulina positiva (prueba de Coombs) en 20 a 35% de los pacientes, pero se desarrolla anemia hemolítica autoinmune durante el curso de la enfermedad en 10 a 25%. La trombocitopenia autoinmune es mucho menos común, en alrededor del 2-3% de los pacientes. Sin embargo, representa un peligro mayor que la anemia autoinmune, ya que una fuerte disminución en el número de plaquetas a menudo conduce a enfermedades potencialmente mortales. sangrado peligroso. Con menos frecuencia, se presenta aplasia parcial de glóbulos rojos, caracterizada por anemia severa con disminución del hematocrito al 25-20% en ausencia de reticulocitos en la sangre y ausencia casi completa de eritrocariocitos en la médula ósea. Más raramente aparecen anticuerpos contra los neutrófilos.

Existir dos clasificaciones modernas de CLL reflejando la estadificación del curso de la enfermedad. Uno de ellos fue propuesto en 1975. k. Raiet al.. (Cuadro 5).

Tabla 5 Clasificación de LLC pork. Raiet al.

etapas	Característica	Pronóstico	Supervivencia mediana (años)
	Sólo linfocitosis más de 15,0 10 9 /l en la sangre, más del 40% en la médula ósea		Igual que la población
	Linfocitosis + ganglios linfáticos inflamados	Intermedio
	Linfocitosis + esplenomegalia y/o hepatomegalia independientemente del agrandamiento de los ganglios linfáticos
	Linfocitosis + contenido de hemoglobina inferior a 110 g/l, independientemente del agrandamiento de los ganglios linfáticos y órganos
	Linfocitosis + recuento de plaquetas inferior a 100,0 x 10 9 /l, independientemente de la presencia de anemia, ganglios linfáticos y órganos agrandados

Otro propuesto en 1981 . j. Binetet al.(Cuadro 6).

Tabla 6Clasificación de LLC porj. Binetet al.

Actualmente, estas 2 clasificaciones se utilizan para evaluar y comparar los resultados de la terapia.

Tratamiento. La cuestión más importante en el tratamiento de la LLC es la cuestión del momento de inicio del tratamiento, ya que la tasa de desarrollo de la enfermedad, la tasa de aumento en el número de leucocitos, el tamaño de los ganglios linfáticos y el bazo en la LLC fluctúan. ampliamente. El paciente no necesita tratamiento siempre y cuando el estadio 0–I no K.Rai o A según J.Binet sea estable. Las siguientes indicaciones para el inicio inmediato de la terapia con citostáticos ahora se consideran generalmente aceptadas y se dan en todas las guías:

1) la presencia de síntomas "generales": fatiga, sudoración, pérdida de peso;

2) anemia o trombocitopenia por infiltración de la médula ósea con células leucémicas;

3) anemia autoinmune o trombocitopenia;

4) linfadenopatía masiva o esplenomegalia, creando problemas de compresión;

5) una gran cantidad de linfocitos en la sangre (por encima de 150,0 10 9 /l);

6) duplicar el número absoluto de linfocitos en la sangre en menos de 12 meses;

7) mayor susceptibilidad a infecciones bacterianas;

8) infiltración masiva de linfocitos en la médula ósea (más del 80% de los linfocitos en el mielograma);

9) la presencia de aberraciones cromosómicas complejas;

10) estadio avanzado de la enfermedad (estadio C según J.Binet, III-IV según K.Rai).

La mayoría de los hematólogos comienzan el tratamiento del paciente ya con signos de estadio B según J.Binet o I-II según K.Rai, sin esperar la aparición de síntomas de descompensación.

La era moderna en el tratamiento de la CLL comenzó a mediados del siglo XX. en 1949 O. Pearson et al. informó por primera vez una disminución en la proliferación linfoide en CLL bajo la influencia de hormonas esteroides. El segundo avance importante en el desarrollo de la terapia de CLL fue la aparición de agentes alquilantes. El primero de ellos, un derivado de la mostaza nitrogenada, el clorambucilo (clorbutina, leukerano) se sintetizó en 1953. J. Everett et al, que se ha utilizado con éxito. Después del clorambucil, se sintetizaron una serie de fármacos alquilantes que se probaron en el tratamiento de la LLC: ciclofosfamida, degranol, dipin, fotrin, pafencil, etc., de los cuales solo la ciclofosfamida conserva su importancia hasta el día de hoy.

En el tratamiento de pacientes primarios con CLL, el fármaco más preferido en el régimen de monoterapia es fludarabina Sin embargo, en pacientes mayores con un estado clínico desfavorable y enfermedades inflamatorias crónicas concomitantes o infección recurrente, se debe iniciar la terapia con clorambucilo. La fludarabina es actualmente el agente más activo para el tratamiento de la CLL. Se administra por vía intravenosa diariamente durante 5 días cada 28 días a razón de 25 mg/m 2 . Los pacientes que no responden a 2-3 ciclos de tratamiento con fludarabina generalmente deben cambiarse a programas de terapia alternativa. En pacientes con remisión parcial, el tratamiento con fludarabina puede continuarse (1-2 ciclos) hasta que se obtenga un efecto terapéutico más significativo, si no hay amenaza de mielotoxicidad o complicaciones infecciosas. Como regla general, el efecto terapéutico se observa después de 3-6 ciclos de terapia con fludarabina. Se logran remisiones completas en alrededor del 30 % de los pacientes con CLL no tratados, con una tasa de respuesta positiva total de más del 70 %.

El deseo de mejorar los resultados existentes condujo a la creación en los años 70-80 sobre la base de regímenes de tratamiento combinados con fármacos alquilantes (más a menudo ciclofosfamida). Los esquemas COP, CHOP y CAP se han convertido en los más utilizados, los cuales se han convertido en el estándar de oro en el tratamiento de los linfomas y han sido probados en grandes grupos de pacientes con leucemia linfocítica crónica.

ciclofosfamida - 400 mg / m 2 por día por vía intravenosa o intramuscular del 1 al 5 día

vincristina: 1,4 mg / m 2 (pero no más de 2 mg) por vía intravenosa el primer día

CORTAR:

ciclofosfamida - 750 mg / m 2 por vía intravenosa el primer día

vincristina - 1,4 mg / m 2 por vía intravenosa el primer día

prednisolona - 60 mg / m 2 dentro del 1 al 5 día

ciclofosfamida - 500 mg / m 2 por vía intravenosa el primer día

adriamicina - 50 mg / m 2 por vía intravenosa el primer día

prednisolona - 60 mg / m 2 dentro del 1 al 5 día

Los intervalos entre ciclos son de 21 a 28 días, dependiendo de los recuentos sanguíneos. Las dosis de medicamentos individuales en estos esquemas a veces varían.Diferentes autores gastan de 6 a 12 ciclos, tratando de obtener el máximo efecto.

Criterios para la eficacia del tratamiento de la LLC presentado en la tabla 7.

Tabla 7Criterios para evaluar la respuesta al tratamiento de la LLC

Resultado	trabajo internacional reunión sobre CLL (1989)	Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
remisión	No hay signos de enfermedad. El número de linfocitos es inferior a 40,0 10 9 /l, granulocitos superior a 1,5 10 9 /l, plaquetas superior a 100,0 10 9 /l, la médula ósea es normal, es posible que haya infiltrados linfoides nodulares.	No hay signos de la enfermedad, el nivel de Hb está por encima de 110 g/l sin transfusiones. Todos los indicadores se almacenan durante al menos 2 meses.
Parcial remisión	Regreso de la etapa C a A o B, o de B a A.	La gravedad de todos los signos de la enfermedad observados antes del tratamiento se reduce en un 50 % o más.
Estabilización	No hubo cambios en el estadio de la enfermedad.	No se logra la remisión total o parcial, pero la enfermedad no progresa.
Progresión	Regreso de la etapa A a la B o C, o de la B a la C.	Un aumento del 50% o más en la severidad de cualquiera de los signos anteriores de la enfermedad o la aparición de otros nuevos. Transformación maligna de CLL a pro leucemia linfocítica o el síndrome de Richter (linfoma difuso de células grandes).

Transplante de médula osea tiene limitaciones en LLC (edad y comorbilidades).

Esplenectomía está indicado para pacientes con LLC con anemia autoinmune, trombocitopenia con baja eficacia de la terapia con corticosteroides en ellos o pacientes con esplenomegalia pronunciada con una clínica de compresión de órganos internos y quimioterapia ineficaz.

Pacientes con bajo riesgo de agresividad el curso de la enfermedad durante muchos años no requiere tratamiento citostático y, por regla general, muere por causas no relacionadas con la LLC; describieron remisiones espontáneas en pacientes con LLC. En pacientes Con intermedio riesgo Durante el curso de la enfermedad, la estabilidad del cuadro clínico también se puede observar durante mucho tiempo, mientras que otra parte de los pacientes con LLC mueren de LLC varios meses después de que se verifica el diagnóstico, a pesar de la terapia. La muerte en pacientes con linfoma ocurre más a menudo por complicaciones infecciosas y hemorrágicas que se desarrollan con la progresión de la enfermedad, así como por complicaciones de la terapia con citostáticos.

Las formaciones malignas en las que se produce una división celular descontrolada, capaces de infectar tejidos adyacentes y trasladarse a órganos individuales, son bastante comunes en la práctica médica moderna.

Los especialistas distinguen muchas variedades de tales tumores malignos, que también incluyen la leucemia linfocítica.

Para iniciar el tratamiento de manera oportuna y prevenir el desarrollo de complicaciones, cada persona debe tener una idea de qué es, qué causas contribuyen al desarrollo de la enfermedad y cómo se manifiesta.

Descripción de la enfermedad

Esta es una condición patológica en la que se forma un tumor maligno en el tejido linfático.

No hace mucho tiempo, se diagnosticó una forma aguda de la enfermedad en niños menores de cuatro años. Actualmente, la patología es cada vez más común en adultos y ancianos.

Dichos indicadores están más asociados con condiciones ambientales adversas y una disminución en la defensa inmunológica humana. La leucemia linfocítica crónica se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

La leucemia linfocítica es una patología caracterizada por la formación y distribución descontrolada de células en el organismo. Como resultado, se observa proliferación de tejidos afectados por la presencia de errores genéticos..

En esta enfermedad, las células tumorales se ven afectadas por:

Médula ósea;
hígado;
Los ganglios linfáticos;
bazo;
Sangre periférica.

Los hombres son más susceptibles a la enfermedad. En las mujeres, la patología se diagnostica con mucha menos frecuencia. Los síntomas suelen aparecer de forma inesperada. Igualmente importante es el factor de la herencia.

Clasificación

Dependiendo del desarrollo del proceso patológico, a los pacientes se les diagnostica una de las siguientes etapas del curso de la enfermedad:

1 grado: hay una lesión de un órgano o grupo de ganglios linfáticos;
2 grados: se ve afectado un grupo de linfocitos, cuya ubicación es la parte superior o inferior del diafragma;
3 grados: se caracteriza por el desarrollo del proceso inflamatorio de los ganglios linfáticos que rodean el diafragma;
4 grados: en este caso, hay una lesión de tejido no linfoide de varios órganos.

Para prescribir un tratamiento adecuado, es necesario determinar con la mayor precisión posible no solo la etapa de la enfermedad, sino también su tipo, que se distinguen por dos.

forma crónica

En este caso, la enfermedad oncológica afecta directamente a los tejidos linfáticos. Este proceso se caracteriza por la acumulación de linfocitos tumorales en la sangre periférica.

La forma crónica típicamente tiene un curso lento. Los trastornos hematopoyéticos se observan solo en las últimas etapas de la enfermedad.

Para este tipo de leucemia linfocítica, según los signos, son características las siguientes etapas:

Inicial. En este caso, hay un ligero aumento en los ganglios linfáticos de uno o más grupos. La esperanza de vida se verá influenciada por dos factores principales: una violación de la hematopoyesis en la médula ósea y la tasa de prevalencia característica de una neoplasia maligna.
desplegada. Hay un aumento gradual de la leucocitosis. Se observa progresión de los tejidos linfáticos y recurrencia de la infección.
Terminal. Se caracteriza por una transformación maligna de una enfermedad crónica. Se desarrollan anemia y trombocitopenia.

EN designación de letras los detalles de la patología se verán así:

I - linfadenopatía;
II - agrandamiento del bazo;
III - anemia;
IV - trombocitopenia.

Entre los principales tipos de leucemia linfocítica crónica se encuentran:

benigno, que contribuye aumento lento, que se vuelve perceptible solo después de unos pocos años;
clásico, cuyo comienzo del desarrollo es similar a la forma anterior, sin embargo, los leucocitos crecen mucho más rápido, también hay un aumento en los ganglios linfáticos;
tumor, mientras que la consistencia y densidad del tejido linfático aumenta significativamente, mientras que el nivel de leucocitos no es tan alto;
médula ósea, se caracteriza por pancitopenia rápidamente progresiva;
prolinfocítico, cuyo signo es un rápido agrandamiento del bazo con un crecimiento moderado de los ganglios linfáticos, lo que contribuye al rápido desarrollo de esta forma;
célula pilosa: el cuadro clínico tiene sus propias características, en particular, también se observa citopenia tallas grandes bazo con volúmenes normales de ganglios linfáticos.

Además, también existe la forma T, que se diagnostica en el cinco por ciento de los casos. El tejido de la piel y las capas profundas de la dermis se ven afectados.

Agudo

Para diagnosticar la leucemia linfocítica aguda, se usa sangre periférica, que contiene blastos característicos. Los hemogramas generales se caracterizan por una falla leucémica, es decir, solo están presentes células maduras. Este tipo se caracteriza por trombocitopenia, anemia monocromática.

En algunas situaciones, si consideramos el cuadro general de la sangre, que se complementa con los síntomas correspondientes, podemos hacer una suposición sobre la relevancia de la leucemia linfocítica. tipo agudo. Sin embargo, para poder hacer un diagnóstico más preciso, se hace necesario realizar estudios de médula ósea.

Razones para el desarrollo

El principal factor que contribuye a la aparición de la patología es la mutación de las células madre. En este contexto, no hay posibilidad de maduración completa de las células restantes.

En un estado ideal, tales células se encuentran en casi todos los órganos internos, lo que se considera bastante normal. La formación de partículas patológicas ya no es la norma.

Los factores para el desarrollo de una forma aguda son:

trastornos a nivel genético;
Enfermedades autoinmunes;
impacto radiactivo;
productos químicos y sustancias tóxicas.

Entre los factores predisponentes de la leucemia linfocítica crónica se encuentran:

predisposición hereditaria;
disminución del sistema inmunológico;
enfermedades infecciosas;
uso excesivo algunos medicamentos;
oleadas frecuentes de estrés.

Vale la pena señalar que la mitad masculina de la población es más susceptible al tipo de enfermedad de células b.

Síntomas

Dependiendo del curso de la enfermedad, las manifestaciones clínicas diferirán notablemente. La forma aguda de leucemia linfoblástica se acompaña de los siguientes síntomas:

ganglios linfáticos y bazo agrandados;
un fuerte aumento de la temperatura;
condiciones convulsivas;
sangrado frecuente;
piel pálida;
dificultad para respirar y tos seca;
anemia
fiebre;
dolor en el abdomen, grandes articulaciones y huesos.

Entre los indicadores de leucemia linfocítica en los análisis de sangre, se encuentran:

leucocitosis;
trombocitopenia;
anemia normocrómica.

Si el sistema nervioso central se ve afectado, el paciente estará acompañado de vómitos, fuertes dolores de cabeza y mareos, y aumento de la irritabilidad.

En un curso crónico, la enfermedad puede no hacerse sentir durante varios años. Los signos de patología aparecen solo en las últimas etapas del desarrollo de la enfermedad.

Principales síntomas:

pérdida de peso;
enfermedades frecuentes de naturaleza viral e infecciosa;
falta de apetito, anorexia;
abundante sudoración;
alérgico a muchos irritantes;
anemia;
debilidad muscular;
pesadez en el área del estómago;
Debilidad general.

Un análisis de sangre también indica neutropenia y trombocitopenia.

¿Cómo se diagnostica la leucemia linfocítica?

Diagnóstico enfermedad oncológica incluye pruebas como:

estudiar la anamnesis del estilo de vida y las enfermedades del paciente;
examen de la piel, medición de presión y pulso;
realizar análisis de orina y sangre;
punción de la médula ósea y los ganglios linfáticos;
trepanobiopsia;
ultrasonografíaórganos internos;
electrocardiografía;
resonancia magnética y tomografía computarizada helicoidal;
radiografía de pecho;
punción de la médula espinal.

Ya puede sospechar la enfermedad por los resultados de un análisis de sangre. Casi todos los procesos patológicos que ocurren dentro del cuerpo contribuyen a un cambio en la composición de la sangre. Al mismo tiempo, cambian los indicadores cuantitativos y cualitativos de sus elementos individuales.

Con un aumento en el nivel de leucocitos, podemos hablar con seguridad sobre la desviación patológica existente. Independientemente de la etapa de desarrollo de la leucemia linfocítica, en cualquier caso, se notará un aumento en la tasa de sedimentación de eritrocitos. El llenado completo de células tumorales en la médula ósea indica trombocitopenia.

Medidas terapéuticas

Independientemente del grado del curso de la enfermedad, el tratamiento debe llevarse a cabo en un complejo. El resultado más efectivo, por supuesto, lo da el trasplante de médula ósea, pero esto no siempre es posible.

Terapia medica

En las primeras etapas del desarrollo de la enfermedad, los especialistas prescriben medicamentos de los siguientes grupos:

antifúngico y antiviral;
antibióticos;
hemostático;
inmunomodulador;
desintoxicación

Procedimientos

En etapas más severas, la quimioterapia es el pilar del tratamiento. Promueve la destrucción de las células malignas y previene su mayor propagación.

Los medicamentos de quimioterapia se pueden administrar en forma de tabletas o en forma de inyecciones, que se administran solo por vía intravenosa. En la mayoría de los casos, el especialista prescribe medicamentos como Campas, Ciclofosfamida, Fludarabina.

Además, Leukeran se prescribe sin falta, ya que reduce el nivel de linfocitos y reduce el tamaño de los ganglios linfáticos.

En el caso de que los ganglios linfáticos comiencen a comprimir los órganos vecinos, se realiza radioterapia. Ayuda a prevenir la infiltración de las meninges.

Si se observa anemia o trombocitopenia, se realiza una transfusión de sangre.

El trasplante es la forma más confiable y efectiva de curar completamente la leucemia linfocítica crónica. Debido al aumento de la toxicidad, dicha intervención quirúrgica se realiza en casos excepcionales.

Para lograr la remisión, se realiza un trasplante autólogo. Sin embargo, este procedimiento no excluye el desarrollo de recaídas. Pero para eliminarlos, hacen un trasplante alogénico.

etnociencia

también hay muchos remedios caseros que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la leucemia linfocítica.

Entre las recetas más comunes se encuentran las siguientes:

Mezcla 2 tazas de miel con un vaso de semillas de eneldo picadas. Agregue dos cucharadas de raíz de valeriana molida a la composición. Mezcle todo, coloque en un termo y vierta agua hervida. Después de un día, la infusión se filtra y se toma en una cucharada por la mañana, tarde y noche media hora antes de comer. El curso del tratamiento es de 30 días.
Vierta la hierba de pulmón seca en la cantidad de dos cucharadas con 500 mililitros de agua hirviendo y déjela reposar durante 120 minutos. Tras la infusión resultante, colar a través de una gasa y beber 100 ml tres veces al día.

Solo es importante recordar que el tratamiento a base de hierbas solo es posible después de consultar previamente con su médico.

como comer bien

Cuando se diagnostica leucemia linfocítica, es necesario adherirse a nutrición apropiada. El hígado y la carne deben estar presentes en la dieta.

Además, la dieta implica el consumo de alimentos que contengan una cantidad suficiente de hierro y sus sales.

Éstas incluyen:

papa;
fresa;
calabaza;
espinaca;
alforfón;
grosella;
remolacha;
cereza;
albaricoque.

Es igualmente importante llevar un estilo de vida saludable.

Pronóstico y métodos de prevención.

Muy a menudo, en la forma crónica de la enfermedad, el pronóstico de recuperación es bastante positivo. En la leucemia linfocítica aguda, en la mayoría de los casos, todo acaba en muerte.

Si no se toman medidas oportunas para tratar la patología, una persona con dicho diagnóstico no vive más de cuatro meses.

Con un diagnóstico oportuno y medidas terapéuticas seleccionadas adecuadamente, es posible extender la vida del paciente hasta cinco años.

Como medida preventiva para el desarrollo de la enfermedad, es necesario, en primer lugar, tratar de limitarse a los efectos de los factores provocadores. Al trabajar en la producción, se deben observar las precauciones de seguridad.

Además, es importante tratar todas las enfermedades a tiempo y de forma completa, para mantener el sistema inmunológico en forma normal someterse a exámenes médicos periódicos.

Si no fue posible evitar la enfermedad, debe seguir todas las instrucciones del médico, comer bien, incluir más alimentos que contengan proteínas y vitaminas en la dieta.

Cuando aparecen las primeras sospechas de leucemia linfocítica (agrandamiento de los tejidos linfáticos, molestias en el abdomen, etc.), se debe buscar ayuda médica de inmediato.

Médico-terapeuta, candidato a ciencias médicas, médico en ejercicio.

Las enfermedades oncológicas suelen ser muy difíciles. Cualquier manifestación de cáncer tiene un impacto negativo complejo en el cuerpo y el bienestar humano. Las enfermedades tumorales de la sangre pueden afectar a cualquier órgano del cuerpo humano. La leucemia linfocítica crónica (LLC) ocurre en las células sanguíneas de los linfocitos y causa lesiones malignas del tejido linfático. Hoy en día no existe un tratamiento que garantice al paciente una recuperación completa, pero la medicina moderna dispone de todos los medios disponibles para frenar el curso de la enfermedad y prolongar la vida.

Causas

La especificidad de las enfermedades de la sangre indica un cierto proceso patológico que conduce a un cambio y degeneración de las células. La leucemia linfocítica crónica es causada por cambios en los glóbulos blancos, linfocitos. esta enfermedad en forma aguda afecta a las células leucocitarias inmaduras, formas crónicas destruir los linfocitos maduros. Hasta el momento, la medicina no conoce las causas exactas de esta enfermedad. El conocimiento sobre el orden de desarrollo y propagación de la enfermedad se basa en observaciones médicas y estudios estadísticos.

Entre las razones que provocan el desarrollo de leucemia linfocítica crónica, los médicos llaman a lo siguiente.

factor hereditario. Esta es una de las principales razones que se pueden rastrear al examinar el historial médico de una familia en particular. Si ha habido casos de tumores sanguíneos en el pasado, esto aumenta la probabilidad de desarrollar leucemia linfocítica en las generaciones futuras.
Enfermedades y patologías congénitas. Varios estudios médicos han encontrado que ciertos tipos de condiciones patológicas aumentan significativamente el riesgo de desarrollar cáncer. La leucemia linfocítica crónica es más probable que aparezca en una persona con síndrome de Down, Wiskott-Aldrich, etc.
El efecto de los virus en el cuerpo. Durante investigación médica en animales, se confirmó el efecto negativo de los virus sobre el ADN y el ARN. Por lo tanto, esto da derecho a suponer que algunas enfermedades virales graves pueden provocar leucemia linfocítica crónica. Por ejemplo, el virus de Epstein-Barr, también conocido como virus del herpes tipo 4.
Consecuencias de la irradiación. A bajas dosis de radiación, por regla general, el cuerpo no recibe daños significativos. Al mismo tiempo, con una influencia grave de la radiación, la radioterapia, existe el riesgo de enfermedades de la sangre. Alrededor del 10% de los pacientes que se someten a radioterapia desarrollan posteriormente leucemia linfocítica.

Hasta la fecha, los científicos no han llegado a un consenso sobre los factores que provocan el desarrollo de la leucemia linfocítica crónica. Una de las principales teorías es factor hereditario. Sin embargo, se han realizado estudios en los que no se ha establecido una relación clara entre el material genético y la probabilidad de un tumor sanguíneo. Otros investigadores refutan la influencia de carcinógenos y sustancias tóxicas. Las causas del desarrollo de la enfermedad se ven en observaciones estadísticas pero requieren confirmación.

Síntomas de la enfermedad

Antes del inicio del diagnóstico, cualquier enfermedad se manifiesta con signos específicos que empeoran el estado de salud humana. La leucemia linfocítica crónica se desarrolla gradualmente. Los síntomas de este tipo de cáncer también se desarrollan lentamente. Se distinguen los siguientes signos de la enfermedad.

Debilidad general y sensación de cansancio que acompañan a la persona durante todo el día. Este síntoma a menudo se confunde con la fatiga normal. La mayoría de las veces, una persona realmente se cansa debido a problemas físicos o tension nerviosa Sin embargo, si las molestias duran más de una semana, debe consultar a un médico.
Ganglios linfáticos agrandados.
La leucemia linfocítica crónica causa sudoración intensa en una persona, especialmente durante la noche de sueño.
Con el desarrollo de un tumor sanguíneo, se observa un aumento en el hígado y el bazo. Como resultado, una persona puede sentir dolor y una sensación de pesadez en el abdomen, más a menudo en el lado izquierdo.
Durante el esfuerzo físico, incluso menor, se observa dificultad para respirar.
En la leucemia linfocítica crónica, los síntomas se complementan con la pérdida de apetito.
Un análisis de sangre suele detectar una disminución de la concentración de plaquetas en la sangre del paciente.
La leucemia linfocítica crónica conduce a una disminución de los neutrófilos. Esto se debe a cambios en las células de granulocitos en la sangre, en particular aquellas células que maduran en la médula ósea.
Los pacientes a menudo están expuestos a la manifestación de alergias.
La leucemia linfocítica crónica reduce el sistema inmunológico general del cuerpo. Una persona comienza a enfermarse con más frecuencia, especialmente infecciosa y enfermedades virales(SARS, gripe, etc.).

Es poco probable que uno o dos de estos síntomas indiquen que el paciente está desarrollando leucemia o leucemia, pero si una persona tiene varias formas de malestar, debe consultar a un médico de inmediato. Solo inspección por un especialista calificado y posterior entrega análisis necesarios puede confirmar o refutar el desarrollo de la enfermedad.

Diagnóstico

La mayoría de las pruebas y estudios en el diagnóstico de cualquier enfermedad comienzan con un análisis de sangre general o clínico. La leucemia linfocítica crónica no es una excepción. El proceso de diagnóstico no es difícil para un médico calificado. Las principales pruebas que el médico puede prescribir son las siguientes.

Análisis de sangre generales. Este tipo de estudio de la forma autoinmune de la enfermedad tiene como objetivo identificar la cantidad de leucocitos y linfocitos en la sangre del paciente. Con un aumento en la concentración de células linfocíticas de más de 5 × 10 9 g/l, se diagnostica leucemia linfoblástica.
Bioquímica de la sangre. La investigación bioquímica le permite determinar las desviaciones en el trabajo del cuerpo causadas por un sistema inmunológico debilitado. De acuerdo con los indicadores generales, el médico puede juzgar qué órganos se vieron afectados. En la etapa inicial de desarrollo de la leucemia linfocítica, la bioquímica no revela ninguna violación.
mielograma. Este es un tipo especial de estudio para la leucemia linfocítica, que le permite determinar el reemplazo de células rojas de la médula ósea con tejido linfático. En fases iniciales enfermedad, la concentración de células linfáticas no supera el 50%. Con el desarrollo del cáncer, el número de linfocitos alcanza el 98%.
Inmunofenotipificación. Estudio específico destinado a la búsqueda de marcadores oncológicos de leucemia linfocítica.
Biopsia de tejido linfático. Este tipo de diagnóstico suele ir acompañado de un examen citológico, ecografía, tomografía computarizada y una serie de otros procedimientos. Se lleva a cabo para confirmar el diagnóstico, así como para determinar la etapa de la enfermedad y el grado de daño al cuerpo.

Clasificación y pronóstico de la enfermedad

Hoy, en la medicina mundial, se utilizan dos formas para reflejar la gravedad de la leucemia linfocítica crónica. El primero fue desarrollado por el científico estadounidense Rai en 1975. Posteriormente, esta metodología fue complementada y revisada. El desarrollo de la enfermedad según Rai tiene 5 etapas de 0 a IV. La forma inicial de leucemia linfocítica se considera una marca cero, en la que no hay síntomas y la vida del paciente que pertenece al tratamiento supera una década.

En Europa, así como en medicina doméstica, se utiliza la división en etapas desarrollada por científicos franceses en 1981. La escala se conoce como etapas de Binet. Para la estadificación se utiliza un análisis de sangre que determina los niveles de hemoglobina y plaquetas del paciente. También se tiene en cuenta el daño a los ganglios linfáticos de las zonas principales: regiones axilares e inguinales, cuello, bazo, hígado y cabeza. Según los datos obtenidos, la leucemia linfocítica se divide en 3 estadios.

Etapa A.B cuerpo humano la enfermedad afectó a menos de 3 zonas principales. Al mismo tiempo, el nivel de hemoglobina no es inferior a 100 g/ly la concentración de plaquetas supera los 100 × 10 9 g/l. En esta etapa, los médicos hacen el pronóstico más optimista para el paciente, la esperanza de vida supera los 10 años.
Etapa B. La segunda etapa de gravedad de la leucemia linfocítica se diagnostica cuando se ven afectadas 3 o más áreas principales de los ganglios linfáticos. Este estado corresponde a parámetros sanguíneos: hemoglobina superior a 100 g/l, plaquetas superior a 100 × 10 9 g/l. El pronóstico para tal lesión del cuerpo es, en promedio, de 6 a 7 años de vida.
Etapa C. La tercera etapa más grave de la enfermedad se caracteriza por análisis de sangre con un contenido de hemoglobina de menos de 100 g/l y plaquetas de menos de 100 × 10 9 g/l. Esto significa que tal daño al cuerpo es casi irreversible. Se puede observar cualquier número de áreas afectadas de los ganglios linfáticos. La tasa de supervivencia promedio para este escenario la enfermedad es de aproximadamente un año y medio.

Tratamiento

El desarrollo de la medicina y la ciencia modernas, respaldado por el equipo tecnológico de las instituciones médicas, brinda a los médicos la oportunidad de tratar muchas enfermedades. Sin embargo, el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica es de apoyo. Esta enfermedad no se puede curar por completo.

Cada año, se desarrollan nuevos medios y métodos para influir en la enfermedad.

En las etapas iniciales de exposición especial a medicamentos no se requiere. La medicina conoce muchos casos en los que el curso de la leucemia linfocítica crónica es tan lento que no causa molestias a una persona. La terapia se prescribe para el desarrollo progresivo del cáncer. Un aumento significativo en la concentración de linfocitos en la sangre, así como un deterioro en el funcionamiento del bazo y el hígado, son una indicación para el nombramiento de medicamentos especiales.

Para la leucemia linfocítica crónica, el tratamiento siempre es complejo. La forma más eficaz y común de exposición al fármaco incluye fludarabina intravenosa, ciclofosfamida intravenosa y ruthiximab. Dependiendo de características individuales Al paciente se le pueden recetar otros medicamentos o combinaciones de medicamentos.
En ausencia de la eficacia del tratamiento farmacológico, así como en las últimas etapas de la enfermedad, se puede utilizar la radioterapia. Como regla general, en esta etapa, hay un aumento significativo en los ganglios linfáticos y la penetración del tejido linfático en los troncos nerviosos, órganos internos y sistemas humanos.
Si el bazo está muy agrandado, se puede realizar una cirugía para extirparlo. Este método se considera insuficientemente eficaz para combatir la leucemia linfocítica crónica y aumentar el número de linfocitos. Sin embargo, todavía se usa en medicina.

No importa cuán terrible pueda parecer la enfermedad, definitivamente debe recurrir a la ayuda médica profesional. El curso activo de la enfermedad sin tratamiento de la leucemia linfocítica provoca daños en el cuerpo y la muerte del paciente. Al mismo tiempo, la exposición a medicamentos en el 70% de los casos conduce a la remisión y prolonga la vida.

En contacto con

1 GBOU VPO KrasGMU nombrado después. profesor V. F. Voyno-Yasenetsky

2 KGBUZ "Hospital Clínico Regional"

3 Centro de Investigación Hematológica de la Institución Presupuestaria del Estado Federal del Ministerio de Salud de Rusia

4 Centro Médico y Quirúrgico Nacional N.I. Pirogov del Ministerio de Salud de Rusia

La leucemia linfocítica crónica de células B es una enfermedad heterogénea en términos de manifestaciones clínicas y características biológicas. En el momento del diagnóstico de la enfermedad, casi el 70% de los pacientes tienen más de 65 años, la mayoría presenta varias enfermedades concomitantes en ese momento. El efecto del tratamiento depende de la sensibilidad individual de las células tumorales, la toxicidad de la quimioterapia y la comorbilidad. El objetivo de la terapia es garantizar la mejor calidad de vida para el paciente y comenzar el tratamiento solo cuando el paciente presenta síntomas de la enfermedad. A pesar de que la leucemia linfocítica crónica (LLC) sigue siendo una enfermedad incurable, durante la última década ha habido avances significativos en la comprensión de la fisiopatología y los enfoques para el tratamiento de la LLC. Este artículo describe los problemas de diagnóstico y los métodos modernos de tratamiento de esta enfermedad.

leucemia linfocítica crónica

criterios de diagnóstico

factores de mal pronostico

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La leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma de linfocitos pequeños es una enfermedad linfoproliferativa, cuyo sustrato morfológico son células linfoides clonales tumorales que tienen el tamaño y la morfología de un linfocito maduro y un inmunofenotipo correspondiente a linfocitos B en estadios tardíos de diferenciación.

En Europa y América del Norte, la CLL es el tipo de leucemia más común. En estos países, representa alrededor del 30% de todas las leucemias. La incidencia anual es de 3 a 3,5 por 100 000 habitantes y aumenta a 20 por 100 000 después de los 70 años. La CLL es extremadamente rara entre los uzbekos. Entre los residentes de Japón, no se registra más de un caso nuevo por año.

La CLL es más común en hombres, con una proporción de hombre a mujer de 2:1. edad promedio 72 años Casi el 70% de los pacientes tienen más de 65 años, la mayoría de ellos en este momento tienen varias enfermedades concomitantes. Esto es especialmente importante de considerar cuando, después de la quimioterapia, se desarrollan numerosas complicaciones, las enfermedades crónicas se agravan. La mediana de edad de los pacientes que fallecieron por CLL es de 79 años. Las complicaciones infecciosas son la principal causa de muerte en pacientes con LLC. La mortalidad por infecciones es del 30-50% de todos los casos mortales.

A pesar del progreso significativo en la terapia, la CLL sigue siendo una enfermedad incurable. El objetivo actual del tratamiento es aumentar la supervivencia general (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) mientras se minimiza la toxicidad. Esto es especialmente importante en personas mayores con comorbilidades.

HLL - lo más forma común leucemia en parientes consanguíneos. La mediana de edad en el momento del diagnóstico de la enfermedad entre los casos familiares es de 58 años.

Durante el estudio del curso de la enfermedad en 16367 pacientes con CLL de 1973 a 1996, se reveló un aumento en la frecuencia de segundos tumores en 1,2 veces. Se encontró un mayor riesgo de desarrollar melanoma, linfoma de Hodgkin y leucemia mieloide aguda entre los pacientes tratados con fármacos alquilantes, y no aumentó entre los pacientes no tratados y los tratados con fludarabina sola.

Los criterios para el diagnóstico de LLC son la detección de linfocitos B en sangre periférica en una cantidad superior a 5 × 10 9 /l, la presencia de al menos un 30 % de linfocitos en el aspirado de médula ósea y la detección de marcadores específicos por citometría de flujo. Las células de CLL coexpresan el antígeno CD5 y los marcadores de células B CD19, CD20, CD23. El nivel de inmunoglobulinas de superficie CD20 y CD79b en las células tumorales es más bajo que en los linfocitos B normales.

El linfoma de linfocitos pequeños se diagnostica en presencia de linfadenopatía, esplenomegalia, citopenia, siempre que el número de linfocitos B en la sangre no supere los 5 × 10 9 /l. Un requisito previo para establecer un diagnóstico es la biopsia del ganglio linfático.

Por curso clínico La LLC es extremadamente heterogénea. El pronóstico de la enfermedad depende de la presencia o ausencia de características clínicas, morfológicas y genéticas moleculares adversas. La heterogeneidad de las manifestaciones clínicas y de laboratorio formó la base para la clasificación de la LLC desarrollada por Vorobyov A.I. y Brilliant M.D. Existen ocho formas de la enfermedad: 1) benigna, 2) tumoral, 3) progresiva, 4) esplénica, 5) medular, 6) abdominal, 7) prolinfocítica y 8) linfoplasmocítica.

Los marcadores pronósticos clínicos y de laboratorio incluyen leucocitosis en sangre periférica al inicio de la terapia, tiempo de duplicación de linfocitos, estadio clínico de la enfermedad, tipo de lesión de la médula ósea, sexo, edad, estado del paciente en la escala ECOG y estado somático general. La biología tumoral se refleja en las aberraciones cromosómicas determinadas por el método FISH, el estado mutacional de los genes VH, el nivel de expresión de CD 38, ZAP 70. Los cambios cromosómicos más comunes son del 13q14 (40-60%), trisomía 12 cromosomas (15 -30%), del 17p13 (10%).

El análisis del cariotipo, las manifestaciones clínicas y la duración de la enfermedad mostraron que con una deleción 13q aislada se observa un estado estable y de lenta evolución con buena respuesta a la terapia. El valor pronóstico de la trisomía 12 sigue siendo un tema de debate. La presencia de 17p a menudo se asocia con una mutación en el gen supresor de tumores TP53 y se asocia con un curso desfavorable de la enfermedad. La mediana de supervivencia de los pacientes con trisomía 12 es de 114 meses, con una deleción de 11q - 79 meses y con una deleción de 17p - 32 meses.

El estado mutacional de los genes JgVH en la CLL refleja las características biológicas más significativas de la enfermedad. Varios estudios han encontrado que la mediana de supervivencia con la terapia moderna oscila entre 79 y 119 meses en ausencia de mutaciones, mientras que en presencia de ellas es de 200 a 300 meses.

CD38+ fue el primer marcador en correlacionarse con el estado mutacional. El nivel umbral de expresión de CD38+ en los linfocitos de sangre periférica en la CLL es del 30 %. La mediana de supervivencia en el grupo CD38 positivo fue de 109 meses, en el grupo CD38 negativo - 293 meses. Se encontró una relación directa entre la ausencia de mutaciones en los genes IgVH y la expresión de tirosina quinasa ZAP-70, lipoproteína lipasa (LPL) y metaloproteasa (ADAM29) . Además de los factores anteriores, hay al menos una docena de otros factores pronósticos, que incluyen mutación del gen BCL6, expresión del gen BCL2, nivel de lactato deshidrogenasa (LDH), β2-microglobulina sérica, expresión de citoquinas (IL-4, IL-6 ) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

La elección de la terapia y el momento de inicio del tratamiento depende de la edad, las comorbilidades y la presencia de factores de pronóstico desfavorable.

A su vez, la efectividad de la terapia depende en gran medida del cumplimiento de la dosis y el modo de administración de los medicamentos de quimioterapia. El objetivo de la terapia en la CLL es lograr la remisión. Los criterios clínicos y hematológicos para la respuesta al tratamiento en B-CLL no permiten juzgar la profundidad de la remisión, es decir, el número de linfocitos B-CLL restantes en la sangre y la médula ósea del paciente. Se ha demostrado que cuanto menor sea el nivel de células tumorales B-CLL restantes, determinado por citometría de flujo o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), mejor será el pronóstico de la enfermedad (SLP y SG más prolongadas). Se ha demostrado que los métodos semicuantitativos para determinar la enfermedad residual mínima (ERM) no son adecuados para la clínica. Actualmente, la citometría de flujo de cuatro colores se ha convertido en el método más accesible y ampliamente utilizado para determinar la MRD.

Los primeros medicamentos para el tratamiento de la leucemia linfoide crónica fueron las sales de arsénico y uretano. Desde 1905 y los siguientes 50 años, el principal método de tratamiento fue la radioterapia local. Actualmente, la radioterapia prácticamente no se usa. En 1953 aparecieron los fármacos alquilantes, el primero de los cuales fue la emboquina, actualmente se utiliza el clorambucilo. Según los resultados de los estudios, no hubo diferencia en la supervivencia entre la administración temprana y tardía de clorambucilo. Después del clorambucilo, se sintetizaron nuevos agentes alquilantes, hasta ahora solo se ha utilizado la ciclofosfamida (C). El tercer paso importante en el tratamiento de la CLL fue la creación de análogos de purina. La fludarabina (F) fue una de las primeras en sintetizarse. Casi simultáneamente, se obtuvieron otros análogos de purina: pentostatina, cladribina.

Los primeros ensayos clínicos se realizaron en pacientes previamente tratados y mostraron una alta eficacia de fludarabina. En el 45% de los pacientes refractarios a toda la terapia se obtuvo la remisión: el 13% tuvo una remisión completa (RP) de 21 meses, el 32% tuvo una remisión parcial (RP) de 13 meses. El International Working Group on CLL, que estudió a 695 pacientes, evaluó la eficacia de CHOP, CAP y fludarabina en pacientes en estadios B y C. Se lograron RC y PR en el 66 % de los pacientes tratados con CAP, en el 77 % de los pacientes que recibieron CHOP, y en el 81 % después del tratamiento con fludarabina. El número de RP fue del 13, 28 y 37%, respectivamente. La mediana de supervivencia fue de 70 meses con CAP, 68 meses con CHOP y 74 meses con fludarabina.

Desde finales de la década de 1990, se ha utilizado activamente en la práctica clínica un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD20, el rituximab (R). En pacientes no tratados previamente, la respuesta global (OR) de la monoterapia con rituximab es del 51 al 86 %, la frecuencia de RC es del 4 al 19 %. En el grupo que recibió tratamiento antes, la respuesta global se obtuvo en el 25-45% de los pacientes, RC solo en el 3%.

Los resultados de la segunda fase de un estudio aleatorizado de eficacia de fludarabina con rituximab (FR) en varias pautas demostraron que el uso combinado de FR en pacientes no tratados previamente permite lograr remisiones clínicas y hematológicas completas y parciales en el 90% de los casos, de cual RC en 47%. Cuando se trató con fludarabina durante 6 meses, seguido de la designación de rituximab durante 2 meses, solo se obtuvo el 77% de las remisiones, de las cuales el 28% fueron RC. Con una mediana de seguimiento de 23 meses, ambos grupos no lograron alcanzar la mediana de supervivencia general y sin recaídas.

Combinaciones de fludarabina con mitoxantrona (M) (77% remisiones, 20% de ellas - PR), epirubicina (92% de remisiones, 40% - PR) y ciclofosfamida (88-100% de remisiones, 35-50% - PR) resultó ser muy eficaz.

Se añadió mitoxantrona a fludarabina y ciclofosfamida en un estudio español de 69 pacientes menores de 65 años con LLC recién diagnosticada. La respuesta general fue del 90 %, la respuesta completa negativa para MRD fue del 26 %, la respuesta completa positiva para MRD fue del 38 %, la RP fue del 26 %. Se desarrolló neutropenia severa (grado 3 o 4) en el 10% de los pacientes. Se informaron complicaciones infecciosas en el 9% de los casos, respectivamente. La mediana de duración de la respuesta fue de 37 meses. En pacientes con una deleción de 17p, no se logró RC.

Un estudio evaluó fludarabina más diferentes dosis de ciclofosfamida y mitoxantrona en 60 pacientes con LLC recidivante o resistente. Se obtuvo respuesta completa en 30 pacientes (50%), de los cuales 10 casos (17%) fueron con EMR negativa y 17 (28%) con respuesta parcial. Duración promedio la respuesta fue de 19 meses. Las principales complicaciones fueron infecciones - 8%, neutropenia, náuseas y vómitos. En el contexto del tratamiento, la letalidad por complicaciones infecciosas fue del 5%.

Algunos investigadores han intentado obtener una mayor tasa de remisión agregando dexametasona (D) a fludarabina y ciclofosfamida. Un gran número de trabajos están dedicados al régimen FMD, cuyo uso permite obtener hasta un 94% de respuestas (47% de RC), incluso en pacientes previamente tratados en cuidados intensivos. Y al usar este protocolo como terapia de primera línea, la frecuencia de lograr RC fue aún mayor (79 %) con una respuesta general en el 95 % de los pacientes. Es de suma importancia prestar atención al hecho de que cuando se logró la RP, se registraron remisiones moleculares en el 82% de los casos y la RP se mantuvo durante 2 años en el 84% de los casos. De los efectos secundarios de esta combinación, solo se observaron infecciones oportunistas.

Un grupo de investigadores de Barcelona utilizó una combinación de medicamentos de quimioterapia fludarabina, ciclofosfamida, mitoxantrona, rituximab (R-FSM). Se llevaron a cabo seis cursos de terapia. Los pacientes que lograron respuesta recibieron rituximab cada 4 meses como terapia de mantenimiento. OS, PR en ausencia de MRD, PR en presencia de MRD, CR - ascendieron a 93%, 46%, 36% y 11%, respectivamente. Se desarrolló neutropenia severa en el 13% de los pacientes. Se informaron infecciones mayores y menores en el 8% y el 5% de los pacientes, respectivamente. Se ha encontrado que las etapas posteriores, la deleción de 17p o los niveles altos de beta-2-microglobulina en suero se correlacionan con una menor probabilidad de lograr una RC.

En 2010, científicos rusos publicaron datos que evaluaron la efectividad de varios regímenes de terapia para la CLL, incluida la fludarabina (RFC, FCM, FC). El estudio incluyó a 229 pacientes, de los cuales 78 recibieron el programa RFC, 72 - FCM, 79 - FC. Como resultado de la combinación de RFC, una clínicamente significativa efecto curativo obtenido en el 96% de los pacientes, PR en el 80% de los pacientes primarios y en el 53% de los pacientes tratados previamente. Al prescribir el programa FCM, se observó una respuesta positiva en el 93% de los pacientes, PR: en el 75% de los pacientes primarios y en el 42% de los tratados previamente. En el tratamiento de FC, el efecto global fue del 80 %, se observó RC en el 41 % de los pacientes primarios y en el 14 % de los tratados previamente. Análisis comparativo La respuesta a la terapia mostró que la efectividad de la combinación RFC supera significativamente la efectividad de los programas FCM y FC sin aumentar la toxicidad, lo que nos permite considerar el régimen RFC como el programa de elección en el tratamiento de la LLC.

La terapia combinada con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR) es actualmente el tratamiento estándar de primera línea para la CLL. Sin embargo, debido a la toxicidad, el régimen FCR solo puede usarse en pacientes sin comorbilidades significativas.

No debe olvidarse que la LLC es una enfermedad de los ancianos y, a menudo, las comorbilidades y las complicaciones graves pueden convertirse en un obstáculo para el nombramiento de la terapia RFC. Al elegir un curso, se necesita un enfoque equilibrado, porque en este momento esta enfermedad no es curable, es necesario lograr un equilibrio entre la toxicidad y la eficacia.

Uno de los enfoques para el tratamiento de pacientes de edad avanzada que padecen CLL es el uso de un curso de RFC en dosis reducidas (RFClite). En un estudio, se administró RFC lite a 50 pacientes de 58 años. La duración media de la respuesta fue de 22,3 meses (5,2-42,5). Se observó neutropenia de grado III-IV en el 13 % de los casos durante los ciclos de PCT. Además, para pacientes de edad avanzada, se puede usar la terapia con leukeran (clorambucilo) en combinación con rituximab. El estudio de este esquema incluyó 100 pacientes, edad media 70 años (43-86), mediana de seguimiento 30 meses. La respuesta global fue del 84%, la RP alcanzada en el 10%. La terapia con R-clorambucilo aumenta la tasa de respuesta en mayor medida que el clorambucilo solo, aunque las remisiones se logran en menor medida que con RFC.

Una gran cantidad de trabajos se dedican a la designación de interferones para la quimioterapia, lo que contribuye a aumentar la supervivencia libre de recaídas en pacientes con linfomas indolentes, que incluyen linfomas de linfocitos pequeños. La respuesta general en pacientes que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad subyacente fue del 75 %, en pacientes tratados previamente: 76 %. La mediana de progresión de la enfermedad fue de 12 meses. La toxicidad de grado III se manifestó por neutropenia en el 39 % de los pacientes, anemia en el 17 %, trombocitopenia en el 5 %.

Desde 2008, los Estados Unidos aprobaron el uso del fármaco bendamustina, que tiene actividad alquilante bifuncional y propiedades antimetabólicas de los análogos de purina. Durante el tratamiento con bendamustina, hubo una mejora en las tasas de respuesta objetiva (68 % frente a 31 %) y respuesta completa (31 % frente a 2 %) en comparación con clorambucilo. Además, durante el tratamiento con bendamustina, se observó un aumento significativo de la SLP en comparación con clorambucilo (21,6 frente a 8,3 meses).

Se ha demostrado la alta eficacia de bendamustina en combinación con Rituximab (protocolo CLL2M). La respuesta global al tratamiento fue del 90,9 %: 36 (32,7 %) pacientes tenían RP, 61 (55,5 %) tenían RP y 3 (2,7 %) tenían RP ganglionar. Se registró estabilización de la enfermedad en 10 (9,1%) pacientes. Sin embargo, entre 7 pacientes con una deleción 17p, solo 3 (42,9%) desarrollaron PR.

Una extensión de este trabajo es el CLL10, un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase III que compara la combinación de BR con el estándar de la terapia FCR de primera línea. Se incluyeron en el estudio un total de 688 pacientes sin una deleción 17p. Este trabajo confirmó la ventaja de eficacia de la terapia FCR, donde había más alto rendimiento PR, supervivencia sin progresión y sin eventos. La ventaja del programa BR fue un menor número de complicaciones infecciosas, lo que es especialmente importante para los pacientes debilitados y de edad avanzada.

La refractariedad de la fludarabina sigue siendo un problema grave en el tratamiento de la LLC, que se asocia con la resistencia a otros citostáticos y una mediana de SG baja, que no supera los 1-2 años.

Alemtuzumab (Campas), que es un anticuerpo anti-CD52, se ha utilizado en el tratamiento de formas resistentes de CLL. Alemtuzumab induce una respuesta clínica en el 40 % de los pacientes con LLC refractaria y en el 80 % de los pacientes cuando se usa como tratamiento de primera línea. A diferencia de la mayoría de los demás regímenes para la LLC, alemtuzumab fue igualmente eficaz en pacientes con una deleción del cromosoma 17p en comparación con otros subgrupos citogenéticos. La adición de alemtuzumab al programa FCR dio como resultado una respuesta rápida en pacientes con LLC recidivante, pero se asoció con gran cantidad Complicaciones infecciosas tanto durante la terapia como después de su finalización.

En los últimos cinco años han aparecido anticuerpos monoclonales anti-CD20 de nueva generación. Se han obtenido buenos resultados en el tratamiento de la LLC con el uso de ofatumumab. Ofatotomumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD20 completamente humano que tiene la capacidad de inhibir la activación temprana de los linfocitos B. En un estudio internacional, 138 pacientes se dividieron en dos grupos: 59 personas resistentes a fludarabina y alemtuzumab (FA-ref.), 79 - resistentes a fludarabina (BF-ref.), y la presencia de contraindicaciones para el nombramiento de alemtuzumab. Grupo BF-ref. se caracterizó por una gran masa tumoral (ganglios linfáticos de más de 5 cm). porcentaje total La respuesta fue del 58% en el primer grupo y del 47% en el segundo. La regresión completa de los síntomas de la enfermedad y la mejora del bienestar general se lograron en el 57 % y el 48 % de los casos, respectivamente. La mediana de supervivencia libre de progresión y SG fue de 5,7 y 13,7 meses en el FA-ref. grupo, y 5,9 y 15,4 meses en BF-ref. grupo, respectivamente. Obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado de tipo II modificado por glicoingeniería que se une específicamente a una proteína específica del antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B malignos.

El estudio abierto, aleatorizado, de 2 etapas y 3 brazos CLL11 (Fase III) comparó la seguridad y eficacia de la combinación de obinutuzumab + clorambucilo (G-Clb) con clorambucilo solo (Clb; etapa 1a) y evaluó la eficacia de la combinación G-Clb frente a rituximab más Clb (R-Clb; estadio 2) en pacientes con LLC no tratada previamente y al menos una comorbilidad y/o aclaramiento de creatinina< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Se recomienda a todos los pacientes primarios jóvenes somáticamente intactos con una deleción 17p que busquen un donante para un alotrasplante de células madre hematopoyéticas. El uso del trasplante de células madre sanguíneas autólogas no se ha justificado debido al desarrollo de un gran número de recaídas.

A pesar de la aparición de nuevos fármacos, los pacientes con una mutación por deleción (17p)/TP53 representan un grupo con mal pronóstico. Una dirección prometedora en el tratamiento de pacientes de alto riesgo es la terapia dirigida: el uso de medicamentos dirigidos a las quinasas asociadas a BCR. Estos incluyen fostamatinib, un inhibidor de Syk, PCI-32765 (ibrutinib), un inhibidor de Btk y CAL-101 (idelalisib), un inhibidor de PI3K. Estos medicamentos muestran una eficiencia bastante alta. característica distintiva La acción de las drogas es la rápida regresión de los ganglios linfáticos en combinación con la linfocitosis transitoria, que probablemente se asocia con la movilización de células de los tejidos al torrente sanguíneo. Según las recomendaciones de un grupo de investigadores de Alemania, si se detecta una mutación (17p)/TP53 en primera línea, es necesario prescribir PCI-32765 o CAL-101 en combinación con rituximab. El uso de CAL-101 se acompañó del desarrollo de un gran número de complicaciones infecciosas, en algunos pacientes con desenlace fatal. Hasta la fecha, debido al aumento de las complicaciones, se han cerrado algunos estudios.

De acuerdo con los resultados de las observaciones de pacientes que tomaron ibrutinib durante tres años, se encontró una disminución en la toxicidad hematológica y el número de complicaciones infecciosas, mientras que se notó un aumento en la tasa de respuesta general a la terapia y la duración de las remisiones.

Recientemente, se han realizado activamente estudios sobre el uso de inhibidores de las proteínas de la familia Bcl-2 (AT-101), ABT-263 (navitoxlax) y ABT-199 (venetoclax). Inicialmente, el uso de AVT-199 en monoterapia parecía prometedor, pero luego se reveló un efecto secundario importante: la trombocitopenia. En un protocolo de tratamiento, una dosis única de ABT-199 en tres pacientes con CLL resistente provocó la lisis del tumor en 24 horas. A pesar de los buenos resultados asociados al uso de nuevos fármacos, su mecanismo de acción y el potencial beneficio de su combinación con fármacos tradicionales aún requieren un estudio más profundo.

La inmunoterapia y la quimioterapia exacerban la hipogammaglobulinemia presente en pacientes con CLL. Además, la quimioterapia conduce a la supresión de todos los eslabones de la respuesta inmunitaria, lo que conlleva un aumento del riesgo de desarrollar complicaciones infecciosas, que limitan significativamente las posibilidades de un tratamiento específico y, en la mayoría de los casos, sirven como uno de los eslabones de tanatogénesis. El pronóstico de recuperación depende de varias razones, como el curso de la enfermedad subyacente, el estado del germen granulocitario de la hematopoyesis, el agente causante de una enfermedad infecciosa, su prevalencia, la ubicación de la infección, la sensibilidad del agente causal de una enfermedad infecciosa a las drogas, y la presencia de patología concomitante. Para determinar el papel de la comorbilidad en la supervivencia de los pacientes, el German Lymphoma Group realizó dos estudios multicéntricos que incluyeron un total de 555 pacientes con LLC. Los pacientes se dividieron en tres grupos según la quimioterapia en curso: tratados con fludarabina con ciclofosfamida, monoterapia con fludarabina y clorbutina. Los estudios han demostrado que la terapia de primera línea más efectiva es el uso combinado de fludarabina con ciclofosfamida, y la comorbilidad es un factor pronóstico negativo independiente. Así, la SG de los pacientes con dos o más comorbilidades fue de 71,7 frente a 90,2 meses en el grupo de pacientes con una enfermedad o sin comorbilidades. La SLP en el primer y segundo grupo fue del 21 % y del 31,5 %, respectivamente. Me gustaría llamar la atención sobre tal combinación de datos, a saber, la baja supervivencia global y progresiva de los pacientes del primer grupo con un índice de comorbilidad ≥2 Atención especial, ya que la alta incidencia de progresión de la LLC en este grupo se asocia a una reducción de las dosis de fármacos antineoplásicos por comorbilidad para minimizar las complicaciones. El deseo de reducir la letalidad debida a la toxicidad del fármaco condujo a un aumento de la frecuencia de recaídas y progresión de la LLC, lo que finalmente afectó a la supervivencia global de los pacientes y condujo a su reducción.

Por lo tanto, el desarrollo de algoritmos para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica debe basarse en los siguientes puntos principales: primero, deben usarse los regímenes antitumorales más efectivos; en segundo lugar, en el tratamiento es necesario tener en cuenta no solo las características citogenéticas de la LLC, sino también la edad de los pacientes y patología concomitante; en tercer lugar, es necesario mejorar la terapia de acompañamiento, diseñada para minimizar la mortalidad relacionada con los medicamentos.

Enlace bibliográfico

Bakhtina V.I., Demko I.V., Kravchenko S.K., Protopopova E.B. LINFOLEUCOSIS CRÓNICA // Problemas modernos de la ciencia y la educación. - 2016. - Nº 3.;
URL: http://site/ru/article/view?id=24706 (fecha de acceso: 12/12/2019).

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