Nel 2005, il II Congresso dei nefrologi dell'Ucraina ha approvato i termini " malattia cronica reni" (CKD) per pazienti adulti e " malattia cronica reni" per i bambini. Questi termini sono di natura collettiva e sono simili ai concetti malattia coronarica malattie cardiache (CHD) e malattie polmonari croniche non specifiche.

D.D. Ivanov, Dipartimento di Nefrologia, Accademia nazionale di istruzione post-laurea intitolata a P.L. shupik

L'opportunità della loro introduzione in nefrologia è dovuta alla necessità di indicare il decorso progressivo delle malattie renali che durano più di 3 mesi o inizialmente accompagnate da una diminuzione della funzionalità renale.

Stadi CKD in base alla velocità filtrazione glomerulare(GFR), calcolato sulla base della determinazione del livello di creatinina nel sangue, sono presentati nella tabella 1. Va notato che le formule per il calcolo del GFR (C-G, MDRD) escludono la possibilità di identificare l'iperfiltrazione, che si osserva su fasi iniziali disfunzione renale ed è considerata come compensazione funzionale. Ad esempio, l'iperfiltrazione è caratteristica del primo stadio della nefropatia diabetica e viene diagnosticata mediante scintigrafia renale o nel tradizionale test di Roberg-Tareev.

L'aumento annuale del numero di pazienti con dialisi cronica insufficienza renale(CKD) - CKD 5a st. è di circa 100 persone per 1 milione di abitanti (60-150). Allo stesso tempo, ci sono circa 100 volte più pazienti con tutti i gradi di CKD. Ad esempio, i dati sulla prevalenza di CKD nel Regno Unito sono disponibili dallo studio NeoERICA (The New Opportunities for Early Renal Intervention by Computerized Assessment) (Tabella 2).

Se si sospetta una malattia renale cronica, le linee guida NKF KDOQI raccomandano:

1. determinare il livello di creatinina nel sangue per il successivo calcolo del GFR;
2. analisi delle urine per la presenza di albuminuria.

Queste raccomandazioni derivano dal fatto che la malattia renale cronica è spesso accompagnata da una diminuzione del GFR e dalla presenza di microalbuminuria. Secondo i risultati dello studio NHANES III ( Sanità nazionale e Nutrition Examination Survey), il 20% di quelli con diabete e il 43% di quelli con ipertensione in assenza di proteinuria hanno un GFR inferiore a 30 ml/min. Il 20% dei pazienti con diabete e il 14,2% di quelli con ipertensione senza diabete hanno una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 60 ml/min e il numero di tali pazienti aumenta con l'età. I risultati dello studio indicano che la reale prevalenza di CKD è molto più alta. In questo caso, l'indicazione per indirizzare il paziente a un nefrologo è il livello di creatinina 133-177 mmol/l (o GFR inferiore a 60 ml/min).

Per determinare lo stadio della malattia renale cronica, si consiglia di utilizzare il derivato del livello di creatinina nel sangue, vale a dire il GFR stimato. Ci sono diversi motivi per utilizzare GFR piuttosto che la creatinina sierica. La relazione tra concentrazione di creatinina e GFR non è lineare, quindi fasi iniziali CKD a valori molto simili dei livelli di creatinina sierica, i valori GFR possono differire di quasi due volte (figura). A questo proposito, il GFR dovrebbe essere considerato un indicatore molto più sensibile stato funzionale reni.

In nefrologia sono stati formulati numerosi principi che vengono seguiti nel trattamento dei pazienti con insufficienza renale cronica:

1. Raggiungimento del livello target di pressione sanguigna<130/80 мм рт. ст. или САД<98 мм рт. ст. при протеинурии до 1 г/сут и АД<125/75 мм рт. ст. и САД<92 мм рт. ст. при протеинурии, превышающей 1 г/сут .
2. Non esiste un livello target per la proteinuria, dovrebbe essere minimo o assente. I termini per ridurre della metà la proteinuria non devono superare i 6 mesi (J. Redon, 2006).
3. Il raggiungimento del livello target di pressione sanguigna e l'eliminazione della proteinuria sono compiti indipendenti e comportano l'uso di tutti i possibili farmaci antipertensivi in ​​una certa sequenza.
4. Farmaci di scelta (solitamente in combinazione) nella seguente sequenza: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori), sartani, diuretici/moxonidina, calcio-antagonisti selettivi, β-bloccanti selettivi. Tra i calcio-bloccanti, viene data preferenza a diltasem (verapamil), felodipina, lercandipina, tra β-bloccanti - nevibololo, carvedilolo, bisoprololo e metoprololo succinato.

Ci sono tre possibili esiti del trattamento della malattia renale cronica:

1. sviluppo inverso di CKD (se eGFR> 60 ml/min);
2. stabilizzazione della CKD con un significativo allungamento del periodo di pre-dialisi;
3. progressione continua della malattia renale cronica verso la malattia renale cronica da dialisi.

Pazienti con CKD 1-4 stadio. hanno un rischio 6-12 volte maggiore di morire che sopravvivere allo stadio terminale. In un follow-up a cinque anni di 27.998 pazienti con CKD stadio 3. la morte si è verificata nel 24,3% dei pazienti. Allo stesso tempo, il rischio di morte per eventi cardiovascolari è superiore alla possibilità di progressione verso la CRF terminale. Il rischio di sviluppare eventi cardiovascolari aumenta con una diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 90 ml/min.

Quali sono le principali cause di morte del paziente? La risposta a questa domanda è stata ottenuta nello studio HOT (Hypertension Optimal Treatment Study) (Tabelle 3, 4).

Le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) del 2006 inizialmente suggeriscono l'uso di metodi non invasivi come l'ECG da sforzo, l'eco da sforzo o la scintigrafia miocardica perfusionale per confermare la diagnosi di CAD. Ovviamente, questi metodi possono essere implementati per i pazienti con insufficienza renale cronica per valutare il rischio di eventi cardiovascolari.

La necessità di prevenire lo sviluppo di complicanze del sistema cardiovascolare dovrebbe essere presa in considerazione quando si selezionano i farmaci per la terapia antipertensiva e si elimina la proteinuria (cioè rallentando la progressione della malattia renale cronica). A questo proposito, è probabile che gli ACE-inibitori come principale gruppo di scelta vengano classificati tenendo conto non solo del loro effetto renoprotettivo di classe, ma anche delle differenze intraclasse basate sull'evidenza basata sulla prevenzione degli eventi cardiovascolari. Pertanto, nella prescrizione di ACE-inibitori con funzione renale preservata, la preferenza va ovviamente data a farmaci che abbiano una base di evidenza per la prevenzione di eventi cardiovascolari, e al diminuire della funzione renale, ACE-inibitori con proprietà nefroprotettive.

Le linee guida NKF (2004) e ESC (2004) definiscono gli ACE-inibitori come i farmaci di scelta per il trattamento dell'ipertensione nel diabete, della nefropatia diabetica, della disfunzione ventricolare sinistra e di tutte le malattie renali croniche. Questo in realtà riconosce l'effetto di classe degli ACE-inibitori nel ridurre la pressione sanguigna (ESC, 2004; NKF, 2004) e la proteinuria (NKF, 2004).

La base di prove per gli ACE-inibitori nella malattia renale cronica è presentata per ramipril (MICROHOPE, REIN, DIABHYCAR, TRENDY), lisinopril (ALLHAT, CALM, EUCLID, BRILLIANT), trandolapril (COOPERATE), benazepril (AIPRI), enalapril (DETTAGLIO). Per questi ACE-inibitori (ad eccezione del benazepril), le linee guida della Società Europea di Cardiologia indicano le dosi iniziali e target per il trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Nei pazienti con nefropatia iniziale nel diabete mellito di tipo 1, captopril, lisinopril, enalapril, perindopril e ramipril hanno una base di evidenza (livello di evidenza 1A). Nella nefropatia da diabete mellito di tipo 1 tardivo, solo il captopril ha una base di evidenza. Nella nefropatia diabetica di tipo 2 precoce, ramipril ed enalapril riducono l'endpoint combinato di infarto del miocardio, ictus o morte cardiovascolare.

Ramipril e perindopril sono raccomandati per la prevenzione secondaria delle malattie cardiovascolari senza insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra (ESC, 2004), così come angina stabile, CAD asintomatica o sospetta (ACP, 2004; ESC, 2004). Quest'ultimo mostra una buona efficacia nell'anziano (PREAMI). Tuttavia, si dovrebbe essere consapevoli della compromissione subclinica della funzione renale, rilevata dalla GFR stimata, in questa categoria di pazienti. A questo proposito, la nomina di perindopril richiede la consultazione di un nefrologo. Allo stesso tempo, la combinazione di ACE inibitori con farmaci che non appartengono al gruppo nefroprotettivo (amlodipina - ASCOT, atenololo / nitrendipina; G.M. London, 2001) porta ad una diminuzione dei rischi di sviluppare infarto miocardico non fatale, fatale eventi coronarici, danno renale e mortalità.

Pertanto, la nomina di un ACE inibitore nella CKD è dovuta all'effetto del farmaco sui rischi cardiovascolari che determinano la sopravvivenza del paziente. I criteri pratici per l'efficacia degli ACE-inibitori sono la normalizzazione della pressione arteriosa e l'eliminazione della proteinuria/albuminuria come una delle manifestazioni della disfunzione endoteliale. I farmaci basati sull'evidenza includono enalapril, ramipril e perindopril in Ucraina. Tutti hanno una via di eliminazione prevalentemente renale, che determina ovviamente la loro elevata attività inibitoria sull'angiotensina II tissutale (un'analogia con i β-bloccanti non selettivi) e allo stesso tempo è la loro debolezza in una progressiva diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, costringendo un riduzione della dose con creatinina ematica superiore a 221 mmol / l (ESC, 2004) o passaggio agli ACE-inibitori con escrezione extrarenale (monopril, quadropril, moexipril). Il proseguimento della terapia con ACE inibitori a una dose terapeutica con grave disfunzione renale riduce anche i rischi cardiovascolari e la proteinuria, ma è accompagnato da un aumento dei livelli di creatinina nel sangue. A questo proposito, se si sospetta una compromissione della funzionalità renale, è consigliabile calcolare la velocità di filtrazione glomerulare. Gli ACE-inibitori dovrebbero essere utilizzati all'inizio dello sviluppo della malattia renale cronica, il che la rende reversibile e riduce la mortalità cardiovascolare.

Riassumendo quanto sopra, possiamo concludere che la scelta degli ACE-inibitori nella malattia renale cronica è determinata dai rischi di eventi cardiovascolari o renali. Con la funzione renale preservata e la presenza di ipertensione, insufficienza cardiaca e malattia coronarica, così come nei pazienti post-infartuati, la base di prove consente l'uso di ramipril e perindopril per aumentare la sopravvivenza del paziente. Nella malattia renale cronica con rischi renali (GFR inferiore, diabete), dovrebbe essere preferito un ACE-inibitore con una doppia via di eliminazione renale/epatica. Nonostante la diminuzione dell'efficacia, i farmaci con una via di escrezione non renale (moexipril) sono i più sicuri. Il rafforzamento dell'azione antiipertensiva e antiproteinurica è ottenuto da una combinazione di ACE-inibitori e sartan.

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Per citazione: Kutirina I.M. TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONE ARTERIOSA NELLE MALATTIE RENALI CRONICHE // RMJ. 1997. N. 23. S. 7

Questo articolo è dedicato ai problemi moderni dell'ipertensione arteriosa nefrogenica (AH): la diffusione dell'ipertensione nella malattia renale cronica, i meccanismi del suo sviluppo e progressione, nonché le tattiche del suo trattamento. Quando si discutono i problemi della terapia dell'ipertensione, l'attenzione principale è rivolta ai farmaci di prima scelta: inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e bloccanti dei canali del calcio. Viene fornita la gamma principale di questi gruppi di farmaci, vengono descritti i meccanismi della loro azione e il meccanismo dell'effetto nefroprotettivo.

Il presente lavoro affronta i problemi attuali dell'ipertensione arteriosa nefrogenica (AH), con la prevalenza dell'AH nelle malattie renali croniche, con i meccanismi del suo sviluppo e progressione, nonché con la sua politica di trattamento. Durante la discussione dei problemi terapeutici nell'AH, viene data grande attenzione ai farmaci di prima linea, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e agenti bloccanti dei canali del calcio. Viene presentato lo spettro di base di questi gruppi di farmaci, vengono descritti i meccanismi della loro azione nefroprotettiva.

LORO. Kutirina - Dr. med. Sci., Professore del Dipartimento di Nefrologia (membro capo corrispondente dell'Accademia russa delle scienze mediche Prof. I.E. Tareeva) della Facoltà di educazione post-laurea dell'MMA dal nome. LORO. Sechenov
Professor I.M.Kutyrina, MD, Dipartimento di Nefrologia (Il capo è I.Ye.Tareyeva, CorrispondenteMembro dell'Accademia russa delle scienze mediche), Facoltà di formazione post-laurea, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

A La classificazione dell'ipertensione arteriosa (AH) allo stadio attuale viene effettuata in base a tre segni principali: il livello di pressione arteriosa (BP), il grado di danno agli organi bersaglio e l'eziologia.
Negli ultimi anni si è verificata la tendenza a inasprire i criteri per la diagnosi di ipertensione e attualmente l'ipertensione è intesa come una condizione in cui il livello della pressione arteriosa supera i 140/90 mm Hg. o l'ha superato almeno 3 volte durante la misurazione della pressione arteriosa da 3 a 6 mesi.
IN scheda. 1 mostra la moderna classificazione dell'ipertensione, presentata dagli esperti del National Joint Committee per l'individuazione, la valutazione e il trattamento dell'ipertensione (USA, 1993). Il livello di pressione sanguigna fino a 120/80 mm Hg è considerato ottimale. La pressione sanguigna è considerata normale se la pressione diastolica durante una doppia misurazione non supera i 90 mm Hg e la pressione sistolica non supera i 140 mm Hg. Nell'ipertensione si distinguono 4 stadi, ognuno dei quali differisce dal successivo nella pressione sistolica di 20 mm Hg e nella pressione diastolica di 10 mm Hg.
In oltre il 95% dei pazienti con ipertensione non è possibile identificarne la causa. Tale ipertensione è caratterizzata come primaria o essenziale. Tra l'ipertensione con un'eziologia nota - ipertensione secondaria - la malattia renale occupa una posizione di primo piano.
La frequenza di rilevazione dell'ipertensione nelle malattie renali dipende dalla forma nosologica della patologia renale e dallo stato delle funzioni renali. In quasi il 100% dei casi, la sindrome da ipertensione accompagna tumori renali - reninoma (tumore renale che secerne renina), ipernefroma e danni ai principali vasi renali - ipertensione nefrovascolare. Nelle malattie renali diffuse, la sindrome da ipertensione è più spesso rilevata nelle malattie dei glomeruli renali - glomerulopatie primarie e secondarie: glomerulonefrite primaria, nefrite nelle malattie sistemiche (periarterite nodosa, sclerodermia sistemica, lupus eritematoso sistemico), nefropatia diabetica. L'incidenza dell'ipertensione in queste malattie con funzione renale intatta varia entro il 30 - 85%. Nella nefrite cronica, la frequenza dell'ipertensione è in gran parte determinata dalla variante morfologica della nefrite. Quindi, con la frequenza più alta (85%), l'AH viene rilevata nella nefrite membranoproliferativa, con glomerulosclerosi segmentale focale la frequenza di AH è del 65%, significativamente meno spesso AH si verifica in membranoso (51%), mesangioproliferativo (49%), IgA-nefrite (43%) e nefrite con cambiamenti minimi (34%). Alta incidenza di ipertensione nella nefropatia diabetica. Secondo le statistiche internazionali, nel diabete mellito, l'ipertensione si sviluppa spesso nelle donne (50-64% dei casi) e un po' meno spesso negli uomini (30-55%). Molto meno spesso, l'AH viene rilevata nelle malattie dei tubuli renali e dell'interstizio (con amiloidosi renale, interstiziale, nefrite indotta da farmaci, tubulopatie), in cui l'incidenza di AH raramente supera il 20%.
Quando la funzione renale diminuisce, la frequenza di AH aumenta bruscamente, raggiungendo un livello dell'85-70% nella fase dell'insufficienza renale, indipendentemente dalla nosologia del processo renale.
La relazione tra stato renale e ipertensione è complessa e forma un circolo vizioso: i reni sono sia la causa dell'ipertensione che l'organo bersaglio. Quindi, da un lato, il danno ai reni e soprattutto ai vasi renali attraverso i meccanismi di ritenzione di sodio e l'attivazione dei sistemi pressori porta allo sviluppo dell'ipertensione. D'altra parte, l'ipertensione stessa può causare danni ai reni e lo sviluppo di nefroangiosclerosi (rene rugoso primario) e l'ipertensione che si è sviluppata sullo sfondo di una patologia renale esistente aggrava il danno renale e accelera lo sviluppo dell'insufficienza renale. Ciò si verifica a causa di violazioni dell'emodinamica intrarenale: un aumento della pressione all'interno dei capillari renali (ipertensione intraglomerulare) e lo sviluppo dell'iperfiltrazione. Gli ultimi due fattori (ipertensione intraglomerulare e iperfiltrazione)sono attualmente considerati i fattori principali nella progressione emodinamica non immunitaria dell'insufficienza renale.
Tabella 1. Classificazione dell'ipertensione nelle persone di età pari o superiore a 18 anni

I dati presentati sulla relazione tra lo stato dei reni e l'ipertensione impongono la necessità di un attento monitoraggio della pressione arteriosa in tutti i pazienti con malattia renale cronica.
Attualmente, viene prestata molta attenzione alle tattiche della terapia antipertensiva: il tasso di riduzione della pressione sanguigna e l'instaurazione del livello di pressione sanguigna a cui dovrebbe essere ridotta la pressione sanguigna inizialmente elevata.
Si ritiene provato che:
- la diminuzione della pressione sanguigna dovrebbe essere graduale; la diminuzione massima simultanea della pressione sanguigna elevata non deve superare il 25% del livello iniziale;
- nei pazienti con patologia renale e sindrome AH, la terapia antipertensiva dovrebbe essere finalizzata alla completa normalizzazione della pressione arteriosa, anche nonostante una temporanea diminuzione della funzione depurativa dei reni.
Questa tattica è progettata per eliminare l'ipertensione sistemica al fine di normalizzare l'emodinamica intrarenale e rallentare la progressione dell'insufficienza renale.
Nel trattamento dell'AD nelle malattie renali rimangono importanti le disposizioni generali su cui si basa il trattamento dell'ipertensione in generale. Questa è la modalità del lavoro e del riposo; perdita di peso; aumento dell'attività fisica; aderenza a una dieta con restrizione di sale e prodotti contenenti colesterolo; ridurre il consumo di alcol; l'abolizione dei farmaci che causano l'ipertensione.
Di particolare importanza per i pazienti nefrologici è una rigorosa restrizione dell'assunzione di sodio. La ritenzione renale di sodio e un aumento del suo contenuto nel corpo è uno dei valori principali nella patogenesi dell'ipertensione. Nelle malattie dei reni, a causa del trasporto alterato del sodio nel nefrone e della diminuzione della sua escrezione, questo meccanismo diventa decisivo. Con questo in mente, l'assunzione giornaliera totale di sale (compreso il sale contenuto negli alimenti) nell'ipertensione nefrogenica dovrebbe essere limitata a 5-6 g, mentre il sale dovrebbe essere limitato a 2-3 g al giorno. La restrizione del sale dovrebbe essere meno grave nei pazienti con malattia renale policistica, pielonefrite "perdente di sale", in alcune varianti del decorso dell'insufficienza renale cronica, quando, a causa del danno ai tubuli renali, il riassorbimento di sodio in essi è compromesso e la ritenzione di sodio nel corpo non è osservato. In queste situazioni, i criteri per determinare il regime salino del paziente sono l'escrezione giornaliera dell'elettrolita e il volume del sangue circolante. In presenza di ipovolemia e/o con aumentata escrezione di sodio nelle urine, l'assunzione di sale non deve essere limitata.
Una caratteristica del trattamento dell'ipertensione nella malattia renale cronica è la necessità di una combinazione di terapia antipertensiva e terapia patogenetica della malattia di base. I mezzi di terapia patogenetica delle malattie renali (glucocorticosteroidi, eparina, carillon, farmaci antinfiammatori non steroidei - FANS, sandimmun) possono avere un effetto diverso sulla pressione sanguigna e la loro combinazione con farmaci antipertensivi può annullare o aumentare l'effetto ipotensivo di l'ultimo.
Sulla base di molti anni della nostra esperienza nel trattamento dell'ipertensione nefrogenica, siamo giunti alla conclusione che nei pazienti con malattia renale, i glucocorticosteroidi possono aumentare l'ipertensione nefrogenica se la loro somministrazione non sviluppa un pronunciato effetto diuretico e natriuretico. Di norma, una tale reazione agli steroidi si osserva in pazienti con una grave ritenzione iniziale di sodio e ipervolemia. Pertanto, l'ipertensione grave, in particolare diastolica, deve essere considerata una controindicazione relativa alla nomina di alte dosi di glucocorticosteroidi.
I FANS - indometacina, ibuprofene, ecc. - sono inibitori della sintesi delle prostaglandine. I nostri studi hanno dimostrato che i FANS possono ridurre la diuresi, la natriuresi e aumentare la pressione sanguigna, il che ne limita l'uso nel trattamento di pazienti con ipertensione nefrogenica. La nomina di FANS contemporaneamente ai farmaci antipertensivi può neutralizzare l'effetto di quest'ultimo o ridurne significativamente l'efficacia.
A differenza di questi farmaci, l'eparina ha un effetto diuretico, natriuretico e ipotensivo. Il farmaco aumenta l'effetto ipotensivo di altri farmaci. La nostra esperienza suggerisce che la somministrazione simultanea di eparina e farmaci antipertensivi richiede cautela, in quanto può portare a un forte calo della pressione sanguigna. In questi casi è consigliabile iniziare la terapia con eparina con una piccola dose (15.000 - 17.500 UI/die) e aumentarla gradualmente sotto il controllo della pressione arteriosa. In presenza di grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 35 ml/min), l'eparina in combinazione con farmaci antipertensivi deve essere usata con grande cautela.
I farmaci antipertensivi usati per trattare l'ipertensione nefrogenica sono soggetti ai seguenti requisiti:
- la capacità di influenzare i meccanismi patogenetici dello sviluppo dell'ipertensione;
- nessun deterioramento dell'afflusso di sangue ai reni e inibizione delle funzioni renali;
- la capacità di correggere l'ipertensione intraglomerulare;
- nessun disordine metabolico e minimo effetto collaterale.

Tabella 2. Dosi giornaliere di ACE inibitori

Farmaci antipertensivi (antipertensivi).

Attualmente, 5 classi di farmaci antipertensivi sono utilizzate per il trattamento di pazienti con ipertensione nefrogenica:
- inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori);
- calcioantagonisti;
- beta-bloccanti;
- diuretici;
- alfa bloccanti.
I farmaci con un meccanismo d'azione centrale (preparati di Rauwolfia, clonidina) sono di importanza secondaria e sono attualmente utilizzati solo per indicazioni ristrette.
I farmaci di prima scelta includono gli ACE-inibitori e i bloccanti dei canali del calcio (antagonisti del calcio). Questi due gruppi di farmaci soddisfano tutti i requisiti per i farmaci antipertensivi destinati al trattamento dell'ipertensione nefrogenica e, soprattutto, possiedono contemporaneamente proprietà nefroprotettive. A questo proposito, questo articolo si concentrerà su questi due gruppi di farmaci.

IACF

La base dell'azione farmacologica di tutti gli ACE-inibitori è l'inibizione dell'ACE (nota anche come chininasi II).
L'azione fisiologica dell'ACF è duplice. Da un lato, converte l'angiotensina I in angiotensina II, che è uno dei più potenti vasocostrittori. D'altra parte, essendo chininasi II, distrugge le chinine, gli ormoni vasodilatatori dei tessuti. Di conseguenza, l'inibizione farmacologica di questo enzima blocca la sintesi sistemica e organica dell'angiotensina II e porta all'accumulo di chinine nella circolazione e nei tessuti. Clinicamente, ciò si manifesta con un pronunciato effetto ipotensivo, che si basa su una diminuzione della resistenza periferica renale totale e localmente, e sulla correzione dell'emodinamica intraglomerulare, che si basa sull'espansione dell'efferente arteriola renale - il principale sito di applicazione dell'angiotensina II renale locale. Negli ultimi anni è stato attivamente discusso il ruolo nefroprotettivo della IACF, che è associato all'eliminazione dell'effetto dell'angiotensina, che determina la rapida sclerosi dei reni, t.e. con un blocco della proliferazione delle cellule mesangiali, la loro produzione di collagene e fattore di crescita epidermico dei tubuli renali.
A seconda del tempo di escrezione dall'organismo, vengono isolati gli IACF di prima generazione (captopril con un'emivita inferiore a 2 ore e durata dell'effetto emodinamico di 4-5 ore) e IACF di seconda generazione con un'emivita del farmaco di 11-14 ore e una durata dell'effetto emodinamico superiore a 24 ore.
A tavola. La Tabella 2 elenca gli ACE-inibitori più comuni con i loro dosaggi.
L'eliminazione di captopril ed enalapril viene effettuata solo dai reni, ramipril - del 60% dai reni e del 40% per via extrarenale. A questo proposito, con lo sviluppo dell'insufficienza renale cronica, la dose dei farmaci dovrebbe essere ridotta, con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 30 ml / min, dovrebbe essere dimezzata.
L'effetto ipotensivo di IACF si sviluppa rapidamente (entro un giorno), ma sono necessarie diverse settimane di assunzione costante del farmaco per sviluppare un effetto terapeutico completo.

L'effetto di IACF sul rene

Nei pazienti nefrologici con ipertensione con funzionalità renale inizialmente intatta, l'uso a lungo termine di ACE-inibitori (mesi, anni) aumenta il flusso sanguigno renale, non modifica o riduce leggermente il livello di creatinina nel sangue, aumentando la velocità di filtrazione glomerulare. Nella prima settimana di trattamento è possibile un leggero aumento del livello di creatinina e K nel sangue, che torna alla normalità da solo nei giorni successivi senza interrompere il farmaco. Un fattore di rischio per una diminuzione stabile della funzionalità renale e un aumento della concentrazione di K nel sangue è l'età anziana e senile dei pazienti. La dose di IACF in questo gruppo di età dovrebbe essere ridotta.
La terapia IACF nei pazienti con insufficienza renale richiede particolare attenzione. Nella stragrande maggioranza dei pazienti, la terapia a lungo termine con ACE-inibitore, corretta per il grado di insufficienza renale, ha avuto un effetto benefico sulla funzione renale: la creatininemia è diminuita, la velocità di filtrazione glomerulare aumentata, i livelli sierici di K sono rimasti stabili e lo sviluppo di insufficienza renale terminale fallimento rallentato. Tuttavia, un aumento del livello di creatinina e K nel sangue che persiste per 10-14 giorni dall'inizio della terapia IACF è un'indicazione per la sospensione del farmaco.
Gli ACE-inibitori hanno la capacità di correggere l'emodinamica intrarenale, riducendo l'ipertensione intrarenale e l'iperfiltrazione. Nelle nostre osservazioni, la correzione dell'emodinamica intrarenale sotto l'influenza di IACF (Capoten, Renitek, Tritace) è stata raggiunta nel 77% dei pazienti.
La stragrande maggioranza degli ACE-inibitori ha spiccate proprietà antiproteinuriche. Il massimo effetto antiproteinurico si sviluppa sullo sfondo di una dieta a basso contenuto di sale. L'aumento dell'assunzione di sale inibisce l'azione proteinurica degli ACE-inibitori.

Complicanze ed effetti collaterali osservati durante l'assunzione di ACE-inibitori

Gli ACE-inibitori sono un gruppo di farmaci relativamente sicuri con poche reazioni avverse.
Le complicanze più comuni sono la tosse e l'ipotensione. La tosse può manifestarsi in vari momenti del trattamento con farmaci, sia al più presto che dopo 20-24 mesi dall'inizio della terapia. Il meccanismo di insorgenza della tosse è associato all'attivazione di chinine e prostaglandine. Il motivo dell'abolizione dei farmaci in caso di tosse è un significativo deterioramento della qualità della vita del paziente. Dopo la sospensione dei farmaci, la tosse scompare entro pochi giorni.
Una complicazione più grave della terapia IACF è lo sviluppo di ipotensione. Il rischio di ipotensione è elevato nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, specialmente negli anziani, con ipertensione maligna ad alto contenuto di renina, con ipertensione nefrovascolare. Importante per il medico è la capacità di prevedere lo sviluppo di ipotensione durante l'uso di IACF. A tale scopo viene valutato l'effetto ipotensivo della prima piccola dose del farmaco (12,5-25 mg di capoten, 2,5 mg di renitec, 1,25 mg di tritace). Una pronunciata risposta ipotensiva a questa dose può essere un precursore dello sviluppo di ipotensione durante il trattamento farmacologico a lungo termine. quando l'assenza di una risposta ipotensiva pronunciata, il rischio di sviluppare ipotensione con ulteriore trattamento è significativamente ridotto.
Le complicanze abbastanza frequenti del trattamento IACF sono mal di testa, vertigini. Queste complicazioni di solito non richiedono l'interruzione dei farmaci.
Le reazioni allergiche - angioedema, orticaria - non sono così comuni. Neutropenia, agranulocitosi possono svilupparsi con l'uso di alte dosi di captopril in pazienti con malattie sistemiche (lupus eritematoso sistemico, sclerodermia sistemica, ecc.) e richiedono l'interruzione del farmaco. Di solito, il numero di leucociti viene ripristinato entro un mese dall'interruzione del farmaco.
Nella pratica nefrologica, l'uso di IACF è controindicato in:
- la presenza di stenosi dell'arteria renale di entrambi i reni;
- la presenza di stenosi dell'arteria renale di un singolo rene (compreso trapiantato);
- combinazione di patologia renale con insufficienza cardiaca grave;
- insufficienza renale cronica (IRC), trattamento a lungo termine con diuretici.
La nomina di IACF in questi casi può essere complicata da un aumento del livello di creatinina nel sangue, una diminuzione della filtrazione glomerulare, fino allo sviluppo di insufficienza renale acuta.
IACF non sono indicati durante la gravidanza, poiché il loro uso nel II e III trimestre può portare a ipotensione fetale e malnutrizione.
Nei pazienti anziani e senili, IACF deve essere usato con cautela a causa del rischio di ipotensione e ridotta funzionalità renale. La compromissione della funzionalità epatica crea complicazioni nel trattamento dei farmaci a causa del deterioramento del metabolismo degli inibitori nel fegato.

calcioantagonisti

Il meccanismo dell'azione ipotensiva degli antagonisti del calcio (AK) è associato all'espansione delle arteriole e ad una diminuzione dell'aumento della resistenza vascolare periferica totale (OPS) a causa dell'inibizione dell'ingresso degli ioni Ca 2+ nella cellula. È stata anche dimostrata la capacità dei farmaci di bloccare l'ormone vasocostrittore - l'endotelina.
Secondo la moderna classificazione di AK, esistono tre gruppi di farmaci: derivati ​​​​della papaverina - verapamil, thiapamil; derivati ​​diidropiridinici - nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nimodipina; derivati ​​​​della benzotiazepina - diltiazem. Si chiamano farmaci prototipo o AK di prima generazione. In termini di attività antipertensiva, tutti e tre i gruppi di farmaci prototipo sono equivalenti, cioè l'effetto della nifedipina alla dose di 30-60 mg/die è paragonabile a quello del verapamil alla dose di 240-480 mg/die e del diltiazem alla dose di 240-360 mg/die.
Negli anni '80 apparve la generazione AK II. I loro principali vantaggi erano la lunga durata d'azione (12 h o più), buona tollerabilità e specificità tissutale. Tra le AK di seconda generazione, verapamil e nifedipina a lento rilascio, note come verapamil SR (Isoptin SR) e nifedipina GITS, sono le più comunemente usate; derivati ​​​​della nifedipina - isradipina (Lomir), amlodipina (Norvasc), nitrendipina (Biotensin); derivati ​​del diltiazem - klentiazem.
Nella pratica clinica e in nefrologia in particolare, i farmaci a breve durata d'azione sono meno preferiti, in quanto presentano proprietà farmacodinamiche sfavorevoli. La nifedipina (Corinfar) ha un breve periodo di azione (4 - 6 ore), l'emivita varia da 1,5 a 5 ore.In breve tempo, la concentrazione di nifedipina nel sangue varia in un ampio intervallo - da 65 a 100 a 5 - 10 ng/ml.Un profilo farmacocinetico scadente con un picco di aumento della concentrazione del farmaco nel sangue, con conseguente diminuzione a breve termine della pressione sanguigna e una serie di reazioni neuroumorali, come il rilascio di catecolamine, l'attivazione del RAS e di altri ormoni dello stress , determina la presenza delle principali reazioni avverse durante l'assunzione di farmaci: tachicardia, aritmia, sindrome da "furto" con esacerbazione dell'angina pectoris, arrossamento del viso e altri sintomi di ipercatecolaminemia, che sono sfavorevoli per la funzione sia del cuore che dei reni .
Le nifedipine ad azione prolungata ea rilascio continuo (forma GITS) forniscono una concentrazione costante del farmaco nel sangue per lungo tempo, per cui sono prive delle suddette proprietà indesiderabili e possono essere raccomandate per il trattamento dell'ipertensione nefrogenica.
Le preparazioni dei gruppi verapamil e diltiazem sono esenti dagli svantaggi delle diidropiridine a breve durata d'azione.
Secondo la loro attività antiipertensiva, le AK rappresentano un gruppo di farmaci altamente efficaci. I vantaggi rispetto ad altri farmaci antipertensivi sono le loro proprietà antilipidemiche pronunciate (i farmaci non influenzano lo spettro delle lipoproteine ​​​​del sangue) e le proprietà antiaggreganti. Queste qualità li rendono i farmaci di scelta per il trattamento degli anziani.

L'azione di AK sui reni

Gli AA hanno un effetto benefico sulla funzione renale: aumentano il flusso sanguigno renale e causano natriuresi. Meno chiaro è l'effetto dei farmaci sulla velocità di filtrazione glomerulare e sull'ipertensione intrarenale. Esistono prove che verapamil e diltiazem riducono l'ipertensione intraglomerulare, mentre la nifedipina non la influenza o aumenta la pressione intraglomerulare. A questo proposito, per il trattamento dell'ipertensione nefrogenica tra i farmaci del gruppo AK, viene data preferenza a verapamil e diltiazem e loro derivati.
Tutte le AK hanno proprietà nefroprotettive, che sono determinate dalla capacità dei farmaci di ridurre l'ipertrofia renale, inibire il metabolismo e la proliferazione mesangiale, e in questo modo rallentare la velocità di progressione dell'insufficienza renale.

Complicazioni e reazioni avverse osservate durante l'assunzione di AK

Gli effetti collaterali sono solitamente associati all'assunzione di AK diidropiridinici a breve durata d'azione e comprendono tachicardia, mal di testa, arrossamento del viso, gonfiore della caviglia e dei piedi. Il gonfiore delle gambe e dei piedi diminuisce con una diminuzione della dose di farmaci, con la limitazione dell'attività fisica del paziente e la nomina di diuretici.
A causa dell'effetto cardiosoppressivo, il verapamil può causare bradicardia, blocco atrioventricolare e in rari casi (quando si usano dosi elevate) - dissociazione atrioventricolare. Quando si assume verapamil, si verifica spesso stitichezza.
Sebbene le AK non causino effetti metabolici avversi, la sicurezza del loro uso all'inizio della gravidanza non è stata ancora stabilita.
Il ricevimento di AC è controindicato nell'ipotensione iniziale, nella sindrome del seno malato. Verapamil è controindicato nei disturbi della conduzione atrioventricolare, sindrome del seno malato, insufficienza cardiaca grave.

Trattamento dell'ipertensione nella fase di insufficienza renale cronica

Lo sviluppo di CKD grave (GFR 30 ml/min e inferiore) richiede aggiustamenti nel trattamento dell'ipertensione. Nell'insufficienza renale cronica, di norma, è necessaria una terapia complessa dell'ipertensione, compresa la restrizione di sale nella dieta senza restrizione di liquidi, la rimozione dell'eccesso di sodio con l'aiuto di saluretici e l'uso di farmaci antipertensivi efficaci e le loro combinazioni.
Tra i diuretici, i diuretici dell'ansa più efficaci sono la furosemide e l'acido etacrinico, la cui dose può essere aumentata, rispettivamente, a 300 e 150 mg al giorno. Entrambi i farmaci aumentano leggermente la velocità di filtrazione glomerulare e aumentano significativamente l'escrezione di K. Di solito sono prescritti in compresse e in condizioni urgenti (edema polmonare) vengono somministrati per via endovenosa. Quando si utilizzano dosi elevate, si dovrebbe essere consapevoli della possibilità di effetti ototossici. A causa del fatto che l'iperkaliemia si sviluppa spesso contemporaneamente alla ritenzione di sodio nell'insufficienza renale cronica, i diuretici risparmiatori di potassio sono usati raramente e con grande cautela. I diuretici tiazidici (ipotiazide, ciclometazide, oxodolina, ecc.) sono controindicati nell'insufficienza renale cronica. AK è uno dei principali gruppi di farmaci antipertensivi utilizzati nell'insufficienza renale cronica. I farmaci influenzano favorevolmente il flusso sanguigno renale, non causano ritenzione di sodio, non attivano il RAS, non influenzano il metabolismo lipidico. Viene spesso utilizzata una combinazione di farmaci con beta-bloccanti, simpaticolitici ad azione centrale (ad esempio: corinfar + anaprilin + dopegyt, ecc.).
Nell'ipertensione grave, refrattaria al trattamento e maligna nei pazienti con IRC, viene prescritto IACF (Capoten, Renitek, Tritace, ecc.) In combinazione con saluretici e beta-bloccanti, ma la dose del farmaco deve essere ridotta, tenendo conto del diminuzione del suo rilascio con il progredire del CRF. È necessario monitorare costantemente il GFR, il livello di azotemia e K nel siero del sangue, poiché con la predominanza del meccanismo renovascolare dell'ipertensione, la pressione di filtrazione nei glomeruli e il GFR possono diminuire drasticamente.
Con l'inefficacia della terapia farmacologica, è indicata l'escrezione extracorporea di sodio in eccesso: ultrafiltrazione isolata, emodialisi (HD), emofiltrazione.
Nella fase terminale dell'insufficienza renale cronica dopo il passaggio al programma HD, il trattamento dell'ipertensione volume-sodio-dipendente consiste nel mantenere un adeguato regime HD e di ultrafiltrazione e un appropriato regime idrosalino nel periodo interdialitico per mantenere il cosiddetto "peso a secco". Se è necessario un ulteriore trattamento antipertensivo, vengono utilizzati AK o simpaticolitici. Nella sindrome ipercinetica grave, oltre al trattamento dell'anemia e alla correzione chirurgica della fistola artero-venosa, è utile l'uso di beta-bloccanti a piccole dosi. Allo stesso tempo, poiché la farmacocinetica dei beta-bloccanti nell'insufficienza renale cronica non è disturbata e grandi dosi di essi sopprimono la secrezione di renina, questi stessi farmaci vengono utilizzati anche nel trattamento dell'ipertensione renina-dipendente in combinazione con vasodilatatori e simpaticolitici.
Le combinazioni di diversi farmaci antipertensivi spesso si rivelano più efficaci nell'ipertensione non controllata dalla MH, ad esempio: beta-bloccante + alfa-bloccante + AK e soprattutto IACF, e si deve tener conto del fatto che il captopril viene attivamente escreto durante la MH procedura (fino al 40% in GD a 4 ore). In assenza dell'effetto della terapia antipertensiva nella preparazione del paziente al trapianto di rene, la nefrectomia bilaterale viene utilizzata per convertire l'ipertensione non controllata renina-dipendente in una forma controllata volume-sodio-dipendente renoprivale.
Nel trattamento dell'ipertensione che si ripresenta nei pazienti in HD e dopo trapianto di rene (KT), è importante identificare ed eliminare le cause: aggiustamento della dose dei farmaci che contribuiscono all'ipertensione (eritropoietina, corticosteroidi, sandimmune), trattamento chirurgico del trapianto stenosi dell'arteria, resezione delle ghiandole paratiroidi, tumori e così via. Nella farmacoterapia dell'ipertensione dopo LT, vengono utilizzati principalmente AC e IACF e i diuretici sono prescritti con cautela, poiché aumentano i disturbi del metabolismo lipidico e possono contribuire alla formazione di aterosclerosi, responsabile di una serie di complicanze dopo LT.
In conclusione, si può affermare che allo stato attuale vi sono grandi opportunità per il trattamento dell'ipertensione nefrogenica in tutte le sue fasi: con funzionalità renale intatta, allo stadio dell'insufficienza renale cronica e terminale, nel trattamento della MH programmatica e dopo LT. La scelta dei farmaci antipertensivi dovrebbe basarsi su una chiara comprensione dei meccanismi di sviluppo dell'ipertensione e sulla chiarificazione del meccanismo principale in ciascun caso.

Letteratura:

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Catad_tema Diabete mellito di tipo II - articoli

Combinazioni fisse di farmaci antipertensivi e gestione del rischio di nefropatia nel diabete mellito di tipo 2

V.V. Fomina
GBOU VPO Prima Università medica statale di Mosca. LORO. Sechenov Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa, 119992 Mosca, st. Trubetskaya, 8, edificio 2

Combinazioni a dose fissa di farmaci antipertensivi e gestione del rischio di nefropatia di sviluppo nel diabete mellito di tipo 2

V.V. Fomina
IO SONO. Sechenov Prima Università Statale di Medicina di Mosca, ul. Trubetckay 8 str. 2, 119992 Mosca, Russia

L'importanza dell'abbassamento della pressione arteriosa (PA) come uno dei principali strumenti per la gestione del rischio di sviluppare danno d'organo nel diabete mellito di tipo 2 (DM) è al momento fuori dubbio, e in generale, da questo punto di vista, come una delle prova decisiva è ancora risultati UKPDS possono essere presi in considerazione. Nonostante i risultati di alcuni studi clinici controllati pubblicati negli ultimi 5 anni siano diventati la base per un'altra discussione sulla misura in cui la massima riduzione possibile della pressione arteriosa sia necessaria nel diabete di tipo 2 e, in generale, se standard speciali sono necessari per i pazienti in questa categoria target di pressione sanguigna, non c'è motivo di credere che sia possibile evitare la comparsa di segni di danno d'organo in essi senza l'aiuto di farmaci antipertensivi. Ovviamente, nel prossimo futuro non ci saranno cambiamenti "rivoluzionari" nelle tattiche di gestione di un paziente con diabete di tipo 2 e le posizioni principali delle raccomandazioni generalmente accettate degli esperti rimarranno le stesse.

Il problema della nefropatia diabetica è diventato un oggetto indipendente di ricerca clinica su larga scala a causa di una serie di circostanze: in primo luogo, sono diventati evidenti la sua prevalenza epidemica e il ruolo principale nella struttura delle cause dell'insufficienza renale allo stadio terminale; in secondo luogo, i suoi segni, in particolare la microalbuminuria (MAU) - un fattore relativamente precoce e potenzialmente rimovibile - possono essere considerati uno dei marcatori più affidabili di una prognosi sfavorevole a lungo termine; Da un punto di vista pratico, possiamo dire che tra tutti i pazienti con diabete di tipo 2, il rischio di morte è massimo e l'aspettativa di vita è minima in coloro che possono rilevare segni di danno renale. Va sottolineato che questa affermazione può essere estrapolata alla popolazione generale a ragione: ampi studi epidemiologici e meta-analisi basate su di essi hanno chiaramente dimostrato che il rischio di sviluppare complicanze cardiovascolari (CVD) è massimo in presenza di segni di malattia cronica malattia renale (CKD). ) - albuminuria e/o diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata. Ci sono molti di questi pazienti: questi segni di CKD possono essere rilevati nel 5-15% della popolazione generale, a seconda della composizione etnica e per età dell'esaminato. A loro volta, l'ipertensione arteriosa (AH) e il diabete di tipo 2, soprattutto in combinazione, mantengono le loro posizioni di primo piano tra i determinanti della CKD nella popolazione generale, e quindi l'importanza di studi clinici controllati volti a migliorare le tattiche della sua prevenzione in questa categoria dei pazienti è molto importante.

Quali risultati di studi clinici controllati che hanno valutato la componente "renale" dell'efficacia dei farmaci antiipertensivi nel diabete di tipo 2 possono essere considerati non soggetti a revisione? Prima di tutto, i risultati di quegli studi che hanno dimostrato la capacità degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina - ACE (ad esempio, uno dei primi - EUCLID) e, un po 'più tardi, i bloccanti del recettore dell'angiotensina II (noto RENAAL, IDNT, ecc. .) per ridurre significativamente l'escrezione urinaria di albumina . La dinamica di questo indicatore è risultata significativamente associata ad un aumento della sopravvivenza renale (UNCLEAR!) e ad una diminuzione del rischio di ulteriore deterioramento della funzionalità renale fino allo stadio terminale dell'insufficienza renale. Da questo punto di vista, i risultati dello studio HOPE e della sua parte MICRO-HOPE si sono rivelati particolarmente istruttivi, dimostrando che l'uso di un ACE inibitore nei pazienti con diabete di tipo 2 può ridurre l'albuminuria e migliorare significativamente la prognosi renale (UNCLEAR! ), incluso se presentano anche altri fattori di rischio per lo sviluppo di CVD, che sono anch'essi determinanti di CKD, in particolare, in assenza di ipertensione documentata. Tuttavia, nella combinazione di diabete di tipo 2 e ipertensione, l'uso combinato di un bloccante del sistema renina-angiotensina-aldosterone e, se possibile, il raggiungimento della sua dose massima sono considerati elementi iniziali e assolutamente necessari della tattica di protezione renale.

Ovviamente, la terapia antipertensiva utilizzata nei pazienti con diabete di tipo 2 e comprendente un ACE inibitore o un bloccante del recettore dell'angiotensina II dovrebbe suggerire la possibilità della loro combinazione. Dal punto di vista patogenetico, l'associazione di un ACE inibitore con un calcioantagonista non diidropiridinico può affermare di essere una delle più giustificate. Lo studio BENEDICT ha dimostrato la capacità di questa combinazione di farmaci antipertensivi di rallentare la progressione delle prime fasi della nefropatia diabetica. Naturalmente, l'associazione di un ACE inibitore (va sottolineato che i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non sono stati studiati in tale combinazione) con un calcioantagonista non diidropiridinico merita un uso diffuso nei pazienti con diabete di tipo 2, ma non può pretendere di essere l'unico possibile, se non altro perché esso stesso un calcioantagonista non diidropiridinico (verapamil o diltiazem) non sempre può essere utilizzato. Quindi, la presenza di scompenso cardiaco cronico e/o disturbi della conduzione intracardiaca può diventare una limitazione significativa.

La questione della combinazione prioritaria di farmaci antipertensivi in ​​termini di miglioramento della prognosi renale nel DM di tipo 2 è stata a lungo una delle più acute e la risposta è stata in gran parte dovuta allo studio ADVANCE. In questo studio, la combinazione di perindopril e indapamide ha ridotto del 21% il rischio di tutti i tipi di malattia renale diabetica (p<0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, принимавших плацебо; на ту же величину уменьшилась вероятность возникновения МАУ (p<0,0001). Снижение риска вновь возникающего или прогрессирующего диабетического поражения почек, достигнутое при применении комбинированного препарата периндоприла с индапамидом по сравнению с плацебо, составило 18%, различие между группами было близким к статистически значимому (p=0,055). Ориентируясь на результаты исследования ADVANCE, можно утверждать, что благодаря использованию периндоприла с индапамидом у 1 из 20 больных СД 2-го типа в течение 5 лет можно предупредить диабетическую нефропатию, особенно ее III стадию, характеризующуюся появлением МАУ. Специально предпринятый анализ эффективности комбинированного препарата периндоприла и индапамида в зависимости от скорости клубочковой фильтрации в исследовании ADVANCE выявил, что при ХБП III и последующих стадий (расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м 2) выраженность положительного влияния этого комбинированного препарата на прогноз ССО, как минимум, удваивается. Благодаря комбинации периндоприла с индапамидом в группе с ХБП III и последующих стадий (n=2033, т. е. примерно каждый пятый больной из включенных в исследование) в течение 5 лет удается предотвратить 12 осложнений на 1000 пациентов, в то время как в группе с сохранной фильтрационной функцией почек - 6 осложнений на 1000 пациентов. Необходимо подчеркнуть, что нефропротективный эффект комбинированного препарата периндоприла с индапамидом в исследовании ADVANCE оказался ассоциированным со снижением риска развития ССО. Основные микро- и макрососудистые осложнения были констатированы в течение периода наблюдения у 15,5% больных, принимавших периндоприл с индапамидом, и у 16,8% представителей группы, в которой назначали плацебо. Таким образом, комбинация периндоприла с индапамидом обеспечивала достоверное снижение риска развития осложнений СД 2-го типа на 9% (p=0,041). Это означает, что их удается предупредить благодаря применению названных препаратов в течение 5 лет у 1 из 66 подобных пациентов.

Particolarmente istruttivi sono stati i risultati di un'analisi appositamente condotta dei dati dello studio ADVANCE dal punto di vista dell'effetto della dinamica della pressione sanguigna raggiunta a seguito del trattamento sui segni della nefropatia diabetica. All'inizio dello studio, la pressione arteriosa nei pazienti inclusi era in media di 145/81 mm Hg, nel 20% di essi inizialmente non superava i 130/80 mm Hg. Durante il trattamento, nel gruppo che ha ricevuto la preparazione combinata di perindopril con indapamide, è stata raggiunta una pressione sanguigna di 134,7 / 74,8 mm Hg, nel gruppo placebo - 140,3 / 77,0 mm Hg. (p<0,0001). У получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом за время исследования масса тела уменьшилась в среднем на 0,3 кг, в то время как у получавших плацебо увеличилась на 0,2 кг (p<0,0001). Практически одинаковое (74 и 73%) число представителей обеих групп к завершению исследования продолжали принимать назначенную терапию. Достигли исхода, относящегося к комбинированному показателю функции почек (дебют МАУ, признаков нефропатии, удвоение уровня креатинина до ≥200 мкмоль/л или терминальная стадия почечной недостаточности), 22,3% из принимавших комбинированный препарат периндоприла и индапамида и 26,9% из принимавших плацебо (p<0,0001). Таким образом, использование комбинации периндоприла с индапамидом позволяет предупредить наступление неблагоприятного почечного исхода в течение 5 лет у 1 из 20 больных СД 2-го типа; вероятность его развития, таким образом, снижается на 21%. Комбинированный препарат периндоприла с индапамидом снижал вероятность дебюта МАУ на 21% (p<0,0001), вероятность появления альбуминурии при исходной нормо- или МАУ - на 22% (p<0,0001). Развитие тяжелой нефропатии, которую констатировали при появлении альбуминурии, констатировано у 2,1% принимавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом и у 3% получавших плацебо (p=0,003). У пациентов, получавших комбинированный препарат периндоприла с индапамидом, чаще отмечался регресс МАУ вплоть до ее исчезновения. Скорость снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации в обеих группах оказалась практически одинаковой.

L'effetto antialbuminurico della combinazione di perindopril e indapamide persisteva indipendentemente dal livello iniziale di pressione arteriosa sistolica (SBP), anche nel gruppo di pazienti in cui era inizialmente inferiore a 120 mm Hg. Questo effetto è stato mantenuto in tutti i gruppi di pazienti, suddivisi in base al livello iniziale di SBP (ad esempio, inferiore e superiore a 130/80 mm Hg, inferiore e superiore a 140/90 mm Hg). Tuttavia, il rischio di esiti di funzionalità renale composita è stato significativamente ridotto nei gruppi con SBP minima raggiunta, essendo più basso nei pazienti con una SBP media di 106 mmHg alla fine del trattamento. Un modello simile è stato ottenuto nell'analisi della relazione tra rischio renale e pressione arteriosa diastolica (DBP).

L'analisi dei risultati dello studio ADVANCE in termini di effetto della dinamica della PA raggiunta sul rischio di progressione della nefropatia diabetica è molto istruttiva e ci consente di trarre una serie di conclusioni pratiche. Innanzitutto è ovvio che l'associazione di perindopril con indapamide ha un effetto positivo sulla prognosi renale, indipendentemente dal livello iniziale di pressione arteriosa, e questo ci permette di discutere l'ampliamento del gruppo di pazienti con diabete di tipo 2, in il cui uso può ritenersi indicato, nei confronti di persone con pressione arteriosa normale. Tuttavia, il confronto della dinamica della pressione sanguigna con il rischio di aumento dell'albuminuria e deterioramento della funzione di filtrazione dei reni indica che nel diabete di tipo 2 è ancora necessario lottare per la massima diminuzione possibile della pressione sanguigna, che, a sua volta , indica l'opportunità di utilizzare il farmaco combinato perindopril con indapamide nelle dosi massime. A favore dell'opportunità di raggiungere il livello massimo di dose in questa combinazione è evidenziato, in particolare, dall'esperienza dell'analisi combinata dei dati degli studi PIXCEL e PREMIER. Insieme alla massima riduzione di SBP e DBP, ottenuta con l'uso della dose massima di perindopril e indapamide, grazie all'uso di questa combinazione, è stato possibile ottenere la diminuzione più pronunciata dell'indice di massa del miocardio ventricolare sinistro. Nello studio PREMIER, la combinazione di perindopril con indapamide alla dose massima ha causato la maggiore diminuzione dei livelli di albumina/creatinina (va notato che questo non è stato raggiunto nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto enalapril 40 mg). Pertanto, si può sostenere che la combinazione di perindopril con indapamide in termini di nefroprotezione nel diabete di tipo 2 presenta vantaggi significativi rispetto alla monoterapia con un ACE inibitore alla dose massima, soprattutto perché spesso non è ben tollerata dai pazienti.

La tattica di aumentare le dosi al massimo quando si utilizza una preparazione combinata di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico è riconosciuta come razionale. Un esempio sono le linee guida britanniche per la gestione dell'ipertensione, che, come sapete, differiscono in uno degli approcci più rigorosi all'analisi della base di prove che giustifica l'uso dell'una o dell'altra tattica della terapia antipertensiva. L'associazione di perindopril con indapamide alla massima dose (10 mg/2,5 mg) attualmente disponibile in forma fissa (Noliprel A Bi-Forte) è stata oggetto di numerosi studi controllati. Lo studio FALCO-FORTE ha incluso 2237 pazienti con PA >140/90 mmHg. o con PA >130/85 mmHg e 3 o più fattori di rischio a cui è stata prescritta una preparazione combinata di perindopril con indapamide alla dose di 2,5 mg/0,625 mg al giorno (noliprel A) o 5 mg/2,5 SPECIFICARE!! mg al giorno (noliprel A forte); entro 3 mesi dal trattamento, è stato consentito aumentare la dose a 10 mg/2,5 mg al giorno (Noliprel A Bi-forte). Dei pazienti inclusi nello studio FALCO-FORTE, il 69% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto altri farmaci antipertensivi che si sono rivelati inefficaci, il 4,6% non ha tollerato precedenti regimi terapeutici e il 26,8% di AH è stato diagnosticato per la prima volta. Nel 52,6% dei pazienti inclusi, è stata identificata l'ipertensione, che apparteneva alla categoria di rischio alto o molto alto di sviluppare CVD (ad esempio, il 24,3% aveva 2 e il 21,9% - 3 fattori di rischio concomitanti per lo sviluppo di CVD). Dopo 3 mesi di trattamento, la PA media era 132,3±10,6/81,3±6,3 mm Hg, rispetto al basale, la sua differenza era altamente significativa. La pressione arteriosa target è stata raggiunta nell'81,7% dei pazienti. La dinamica della pressione sanguigna era distinta e la sua gravità non dipendeva dalla presenza di DM (19,2% dei pazienti), sindrome metabolica (32,7% dei pazienti) e ipertrofia ventricolare sinistra (31,6% dei pazienti). Il grado di riduzione della pressione arteriosa aumentava all'aumentare della dose dei farmaci: ad esempio, in coloro che ricevevano perindopril / indapamide alla dose di 2,5 mg / 0,625 mg al giorno (Noliprel A), la SBP diminuiva in media di 21,5 ± 11,5 mm Hg e in coloro che hanno ricevuto perindopril / indapamide alla dose di 10 mg / 2,5 mg al giorno (Noliprel A Bi-forte) - di 29,7 ± 14,5 mm Hg. La terapia antipertensiva con la preparazione combinata di perindopril con indapamide ha anche permesso di ottenere un netto miglioramento della qualità della vita dei pazienti. Pertanto, i risultati dello studio FALCO-FORTE ci consentono di concludere che la combinazione di perindopril con indapamide è altamente efficace nell'abbassare la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione ad alto rischio, in particolare associata al diabete, ma la massima efficienza può essere raggiunta quando questi farmaci sono usati alle dosi massime. Pertanto, è dalla combinazione di perindopril con indapamide alle dosi massime che ci si può aspettare l'azione organoprotettiva più pronunciata, inclusa quella nefroprotettiva.

Allo stato attuale, si può già affermare che la preparazione combinata di perindopril e indapamide con le loro dosi massime fisse ha un effetto nefroprotettivo nel diabete di tipo 2. In particolare, ciò è supportato dai risultati dello studio VECTOR LIFE condotto in Ucraina, che ha incluso 2747 pazienti con ipertensione scarsamente controllata e diabete di tipo 2. A tutti i pazienti è stato prescritto un farmaco combinato con una dose fissa di perindopril e indapamide 10 mg/2,5 mg al giorno (Noliprel A Bi-forte), la durata del trattamento è stata di 60 giorni. L'età media dei pazienti inclusi nello studio VECTOR OF LIFE era di circa 60 anni, più del 50% di loro aveva una durata del diabete superiore a 5 anni, tutti ricevevano terapia ipoglicemizzante (più dell'80% - farmaci orali, meno del 15% - insuline, anche in combinazione con ipoglicemizzanti orali). Inizialmente i valori pressori erano molto elevati (174,4±0,3/62,0±0,3 mm Hg) con tendenza alla predominanza dell'ipertensione sistolica isolata, che presenta un rischio molto elevato di complicanze, compreso il danno renale, anche in assenza di ipertensione di tipo 2 diabete. Durante l'esame iniziale, è stato notato che esisteva una relazione pronunciata tra l'aumento della pressione sanguigna e un aumento del peso corporeo, nonché la durata del diabete; con l'aumentare dell'età, è stato notato un netto aumento della SBP con una diminuzione della DBP. La maggior parte dei pazienti ha inizialmente ricevuto una monoterapia con un ACE-inibitore, circa il 10% - un calcioantagonista, quasi l'8% - p-bloccanti, circa il 3% - diuretici. La monoterapia, così come la terapia di combinazione, nei pazienti inclusi nello studio LIFE VECTOR non ha fornito il necessario controllo della pressione arteriosa.

Un netto cambiamento della pressione arteriosa è stato ottenuto attraverso la terapia con una combinazione di perindopril con indapamide alla dose massima (10 mg/2,5 mg al giorno) già il 14° giorno di trattamento: SBP è diminuito in media di 26,4 mm Hg, DBP - a 11,9 mmHg. Dopo 60 giorni di assunzione del farmaco, SBP è diminuito di 39,5 mm Hg, DBP - di 18,2 mm Hg. Pertanto, alla fine dello studio, è stata osservata la normalizzazione della pressione arteriosa (134,9±0,8/82,4±0,1 mm Hg) nel gruppo nel suo insieme. Nel 6%, alla fine dello studio, la pressione arteriosa è rimasta entro i limiti<130/80 мм рт. ст. Нормализации АД в целом удалось достичь у 57,5% пациентов. На антигипертензивную эффективность комбинации периндоприла с индапамидом в дозе 10 мг/ 2,5 мг в сутки не оказывало заметного влияния наличие ожирения. Прием комбинированного препарата периндоприла и индапамида в максимальных фиксированных дозах хорошо переносился больными. Таким образом, согласно результатам исследования ВЕКТОР ЖИЗНИ, фиксированная комбинация периндоприла с индапамидом обусловливает четкое снижение (у большинства больных - нормализацию) АД при исходно очень высоких его уровнях и низкой эффективности предшествующей терапии. С точки зрения органопротекции, в том числе нефропротекции, особое значение имеют полученные в исследовании ВЕКТОР ЖИЗНИ результаты, указывающие на существенные возможности Нолипрела А Би-форте в снижении САД, в том числе при исходном изолированном систолическом варианте АГ.

La strategia di nefroprotezione nel diabete di tipo 2 sarà ovviamente ulteriormente migliorata. Allo stesso tempo, non c'è dubbio che la strategia della terapia antipertensiva basata sull'uso di una combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico manterrà posizioni prioritarie in questo senso. Allo stato attuale, è del tutto possibile ottenere il massimo effetto dall'uso di questo farmaco combinato grazie alla combinazione di perindopril e indapamide nelle dosi fisse massime. L'uso di questa combinazione è giustificato in tutte le situazioni in cui vi sono segni di malattia renale diabetica e/o il rischio che si verifichi è significativo, anche quando altre combinazioni fisse a dose piena di farmaci antipertensivi non sono state sufficientemente efficaci.

Informazioni sugli autori:
GBOU VPO Prima Università medica statale di Mosca. LORO. Sechenov, Mosca
Fomin V.V. - MD, prof. Dipartimento di Terapia e Malattie Professionali della Facoltà di Medicina e Prevenzione, Preside della Facoltà di Medicina.

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L'insufficienza renale sta diventando una vera epidemia del 21 ° secolo in tutti, in particolare nei paesi sviluppati. Ovunque cresce il numero di persone con un progressivo declino della funzionalità renale, così come le persone che necessitano di metodiche di terapia sostitutiva (emodialisi, dialisi peritoneale, trapianto di rene). L'aumento del numero di pazienti non è in alcun modo associato alla diffusione di malattie renali croniche, la cui crescita non è osservata, ma con uno stile di vita cambiato e, stranamente, con fattori di rischio tradizionalmente considerati importanti per lo sviluppo di patologia cardiovascolare (vedi tabella n. 2), tra cui: ipertensione, diabete mellito, iperlipidemia, obesità, fumo. Pertanto, secondo gli studi sulla popolazione (NHANES, 2006), oltre il 16,8% della popolazione di età superiore ai 20 anni soffre di insufficienza renale! Allo stesso tempo, l'aspettativa di vita è aumentata e continua ad aumentare in molti paesi, il che porta all'invecchiamento della popolazione e, quindi, ad un aumento della percentuale di pazienti anziani e anziani che hanno un alto rischio di sviluppare non solo malattie cardiovascolari patologia, ma anche insufficienza renale. I dati di studi epidemiologici, fattori di rischio, nuovi dati sulla patogenesi dell'insufficienza renale e l'emergere di nuovi metodi di trattamento hanno portato alla formazione di nuovi termini e nuovi approcci: "renoprotezione" e "malattia renale cronica" (CKD).

CKD si riferisce alla presenza di ridotta funzionalità renale o danno renale per tre mesi o più, indipendentemente dalla diagnosi. CKD, quindi, non sostituisce la diagnosi, ma sostituisce il termine CRF (entrambi i termini sono attualmente utilizzati in Russia) e definisce principalmente:

- individuazione tempestiva di un paziente con segni di diminuzione della funzionalità renale

— individuazione dei fattori di rischio e loro correzione

– determinazione dei segni di progressione del processo patologico e loro eliminazione (renoprotezione)

- determinare la prognosi della malattia

– preparazione tempestiva per la terapia sostitutiva

Tabella numero 1.

Classificazione della malattia renale cronica

Il rilevamento tempestivo della malattia renale cronica non richiede una grande quantità di ricerca:

- esame del sangue biochimico - creatinina, lipidi

– misurazione di peso, altezza, indice di massa corporea

– calcolo della filtrazione glomerulare

- analisi generale delle urine

- studio della proteinuria giornaliera, microalbuminuria (in assenza di proteine ​​in una singola porzione). Se la malattia renale cronica è confermata, ulteriori studi, principalmente test biochimici per identificare i fattori di rischio.

Per renoprotezione si intende un insieme di misure volte a preservare la funzione renale, rallentare la progressione dell'insufficienza renale, prolungare la vita "pre-dialisi" dei pazienti, mantenere la qualità della vita preservando le funzioni di tutti gli organi bersaglio. Si effettua influenzando i fattori di rischio, tra i quali vi sono i cosiddetti modificabili e non modificabili, questi ultimi in netta minoranza.

Tabella numero 2.

Fattori di rischio

Vorrei attirare l'attenzione sul fumo come fattore di rischio indipendente per lo sviluppo dell'insufficienza renale, soprattutto negli uomini di età superiore ai 40 anni. Il fumo di tabacco ha un effetto vasocostrittore, trombofilico e tossico diretto sull'endotelio. È stato dimostrato il ruolo del fumo nella progressione della nefropatia diabetica, policistica, IgA.

La strategia di protezione renale implica solo un effetto combinato sui rimovibili (fattori di rischio modificabili) e si basa sui risultati di studi che soddisfano i requisiti della medicina basata sull'evidenza. Ricordiamo che il livello di evidenza A (il più alto) corrisponde a studi prospettici, in cieco, randomizzati e controllati.

Livello di evidenza "A" nella nenoprotezione:

Pertanto, la componente più importante della nenoprotezione è la terapia antipertensiva, che è associata al concetto di autoregolazione renale. Grazie al meccanismo di autoregolazione, la costanza della pressione glomerulocapillare (5 mm Hg) viene mantenuta nonostante le varie variazioni della pressione di perfusione. Un aumento della pressione sistemica induce un riflesso miogenico, che porta alla contrazione delle cellule muscolari lisce delle arteriole afferenti e, di conseguenza, a una diminuzione della pressione intraglomerulare. Un adeguato controllo della pressione glomerulocapillare è uno dei principali fattori che riduce il rischio di progressione del danno renale, ma questo controllo può essere esercitato anche con un flusso sanguigno renale normale. Nei pazienti con alterata autoregolazione dell'arteriola afferente, il danno si sviluppa anche a un livello normale di pressione sanguigna (120-140 mm Hg). L'unico intervento farmacologico possibile in questa fase è la vasodilatazione dell'arteriola efferente, che viene effettuata a causa del blocco dei recettori della renina e dell'angiotensina II, il secondo punto più importante è la normalizzazione della pressione sistemica.

Prima di prescrivere farmaci antipertensivi, il medico deve affrontare le seguenti domande:

- Il tasso di diminuzione della pressione sanguigna

- A quale livello ridurre la pressione sanguigna?

— Criteri per l'efficacia della terapia

Quale gruppo di farmaci è preferito?

– Scelta del farmaco all'interno del gruppo

— Scelta della forma farmaceutica

– Scelta di un farmaco con un nome specifico (farmaco originale – generico)

– Monitoraggio dei possibili effetti collaterali

È necessario tenere conto del fatto che nelle malattie renali croniche viene spesso utilizzata la terapia di base, che a sua volta può influenzare il livello della pressione sanguigna e interagire sia sinergicamente che antagonisticamente con i farmaci antipertensivi (farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei, campanelli, ciclosporina).

I farmaci usati per trattare l'ipertensione nefrogenica dovrebbero avere un effetto sui meccanismi patogenetici dello sviluppo dell'ipertensione, non peggiorare l'afflusso di sangue ai reni, non inibire la funzione renale, correggere l'ipertensione intraglomerulare, non causare disordini metabolici e avere effetti collaterali minimi.

La diminuzione della pressione sanguigna dovrebbe essere graduale, la diminuzione massima simultanea della pressione sanguigna elevata non dovrebbe superare il 25% del livello iniziale. Nei pazienti con patologia renale e sindrome AH, la terapia antipertensiva dovrebbe essere finalizzata alla completa normalizzazione della pressione arteriosa, anche nonostante una temporanea diminuzione della funzione depurativa dei reni.

I farmaci del gruppo hanno il massimo effetto nefroprotettivo. ACE-inibitore. La questione più controversa rimane l'ammissibilità dell'uso di ACE-inibitori nella fase di insufficienza renale cronica, poiché questi farmaci possono aumentare il livello di creatinina sierica e aumentare l'iperkaliemia. Nell'insufficienza renale cronica, che si è sviluppata a seguito di danno renale ischemico (in particolare con stenosi bilaterale dell'arteria renale), in combinazione con grave insufficienza cardiaca e ipertensione, che esiste da molto tempo sullo sfondo di grave nefrosclerosi, la nomina di ACE-inibitori è controindicato a causa del rischio di un significativo deterioramento della funzione di filtrazione dei reni. I primi marcatori degli effetti avversi degli ACE-inibitori sono una rapida diminuzione irreversibile della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e un aumento della creatinina nel sangue (oltre il 20% dei valori basali) in risposta alla nomina di questi farmaci. Una situazione simile può verificarsi entro i primi 2 mesi dall'inizio di un ACE-inibitore e deve essere diagnosticata il prima possibile a causa del rischio di declino irreversibile della funzionalità renale. Pertanto, un aumento della creatinina ematica di oltre il 20% rispetto al basale durante la prima settimana dopo la nomina di un ACE-inibitore con una corrispondente diminuzione pronunciata della velocità di filtrazione glomerulare è considerata un'indicazione assoluta per l'interruzione di questi farmaci.

Regole per la nomina di ACE-inibitori per danno renale:

- La terapia dovrebbe iniziare con una piccola dose del farmaco, aumentandola gradualmente fino alla massima efficacia

- Nel trattamento degli ACE-inibitori è necessario seguire una dieta iposodica (non più di 5 g di sale da tavola al giorno)

- La terapia con ACE inibitori deve essere effettuata sotto controllo della pressione sanguigna, della creatinina e dei livelli di potassio nel siero del sangue (soprattutto in presenza di insufficienza renale cronica)

- Si deve prestare attenzione quando si usano ACE-inibitori in pazienti anziani con aterosclerosi diffusa (dato il rischio di stenosi bilaterale dell'arteria renale)

Va ricordato che per la maggior parte degli ACE-inibitori esiste una stretta correlazione lineare tra clearance della creatinina e velocità di eliminazione. Innanzitutto, questo vale per i farmaci con una via di eliminazione prevalentemente renale. Quindi, nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'escrezione rallenta e la concentrazione sierica di captopril, lisinopril, enalapril e quinapril aumenta, il che richiede l'uso di questi farmaci a metà dose se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml / min. Sebbene la farmacocinetica del perindopril nell'insufficienza renale cronica non sia compromessa, vi è un aumento dell'intensità e della durata dell'ACE-inibizione sierica e pertanto si raccomanda di ridurre la dose del farmaco nei pazienti con grave insufficienza renale. Si ritiene che i farmaci con significativa eliminazione epatica siano più sicuri nella CRF. In particolare, è stato stabilito che l'eliminazione del fosinopril non rallenta in caso di compromissione della funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, si raccomanda una riduzione della dose di trandolapril e moexipril. Pertanto, nella CRF, qualsiasi ACE-inibitore dovrebbe essere utilizzato a dosi inferiori del 25-50% rispetto agli individui con funzionalità renale preservata.

Emodialisi e ACE-inibitori(vedi tabella 3). Captopril, perindopril ed enalapril vengono eliminati dall'organismo durante l'emodialisi e la dialisi peritoneale. Di conseguenza, può essere necessaria un'assunzione aggiuntiva di questi farmaci dopo la disintossicazione extracorporea. Altri ACE-inibitori (in particolare quinapril e cilazapril) non vengono eliminati dall'organismo durante l'emodialisi.

È possibile indebolire l'attivazione indesiderata del sistema renina-angiotensina, anche a livello tissutale, bloccando specifici recettori (AT1) che mediano l'azione dei farmaci angiotensina II - ARA.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica durante l'assunzione ARA, avendo una via di eliminazione prevalentemente epatica, non vi è alcuna correlazione tra clearance della creatinina e concentrazione di farmaci nel plasma sanguigno, pertanto non è praticamente richiesta una riduzione della dose, inoltre, effetti collaterali (tosse, angioedema, ecc.) caratteristici di Gli ACE-inibitori si verificano raramente.

Valsartan e telmisartan possono essere utilizzati nell'insufficienza renale. Nella CRF moderata e grave, la concentrazione di eprosartan nel plasma sanguigno aumenta, tuttavia, tenendo conto della via di escrezione prevalentemente epatica, anche l'uso di questo farmaco nella CRF è considerato sicuro. È necessario prestare molta attenzione quando si utilizzano ARA che hanno una doppia via di escrezione. Quindi, con una leggera e moderata diminuzione della funzionalità renale, la farmacocinetica del candesartan non cambia, tuttavia, in caso di insufficienza renale grave, vi è un aumento significativo della concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno e un prolungamento della sua emivita , che può richiedere una riduzione della sua dose. Come per losartan e irbesartan, l'uso di questi farmaci a dosaggi standard è sicuro solo nell'insufficienza renale lieve e moderata, mentre nei pazienti con insufficienza renale cronica grave, questi farmaci dovrebbero essere usati solo a basse dosi giornaliere.

Emodialisi e ARA(vedi tabella 1). Losartan e il suo metabolita attivo E-3174, così come irbesartan e candesartan, non vengono eliminati dal plasma sanguigno durante l'emodialisi. A differenza di questi farmaci, l'eprosartan si trova nel dialisato, tuttavia la proporzione del farmaco eliminato in questo modo è insignificante e non è necessaria la sua assunzione aggiuntiva.

Tabella 1

L'effetto dell'emodialisi sull'eliminazione dei farmaci

calcioantagonisti(AK) è uno dei gruppi importanti di farmaci antipertensivi utilizzati nell'insufficienza renale cronica. I farmaci influenzano favorevolmente il flusso sanguigno renale, non causano ritenzione di sodio, non attivano il RAAS e non influenzano il metabolismo lipidico. Una proprietà comune degli AA è la lipofilia, che spiega il loro buon assorbimento nel tratto gastrointestinale (90-100%) e l'unica via di eliminazione dall'organismo è il metabolismo nel fegato, che ne garantisce la sicurezza nell'insufficienza renale cronica. La farmacocinetica e l'effetto ipotensivo del verapamil nei pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale e negli individui sani sono quasi gli stessi e non cambiano durante l'emodialisi. Nella nefropatia diabetica, verapamil e diltiazem hanno effetti antiproteinurici, ma non nifedipina. L'efficacia di AK aumenta se assunto contemporaneamente ad ACE inibitori e β-bloccanti.

Nel 90% dei pazienti con insufficienza renale cronica, l'ipertensione è associata a iperidratazione a causa di un ritardo nel rilascio di sodio e liquidi. La rimozione dell'eccesso di sodio e fluido dal corpo si ottiene su appuntamento diuretici, i più efficienti dei quali sono loopback diuretici - furosemide e acido etacrinico.

Nell'insufficienza renale cronica grave, in condizioni di aumento del carico di filtrazione sui nefroni funzionanti a causa del trasporto competitivo di acidi organici, il flusso di diuretici nello spazio luminale dei tubuli viene interrotto, dove essi, legandosi ai corrispondenti trasportatori , inibiscono il riassorbimento del sodio. L'aumento della concentrazione luminale di farmaci, come i diuretici dell'ansa aumentando la dose o la somministrazione endovenosa continua di questi ultimi, può, in una certa misura, potenziare l'effetto diuretico di furosemide, bufenox, torasemide e altri farmaci di questa classe. Con insufficienza renale cronica, la dose di furosemide viene aumentata a 300 mg / die, acido etacrinico - fino a 150 mg / die. I farmaci aumentano leggermente la velocità di filtrazione glomerulare e aumentano significativamente l'escrezione di potassio.

A causa del fatto che contemporaneamente alla ritenzione di sodio nell'insufficienza renale cronica, spesso si sviluppa iperkaliemia, risparmiatori di potassio i diuretici (spironolattone (veroshpiron), triamterene, amiloride e altri farmaci) sono usati raramente e con molta cura.

Tiazidico i diuretici (ipotiazide, ciclometazide, oxodolina, ecc.) sono controindicati nell'insufficienza renale cronica. Il sito d'azione dei tiazidici sono i tubuli corticali distali, che, con funzionalità renale normale, hanno un moderato effetto sodico e diuretico (nel sito della loro azione, solo il 5% del sodio filtrato viene riassorbito nel nefrone), con FC meno superiori a 20 ml/min, questi farmaci diventano poco o del tutto inefficaci.

Nell'ipertensione grave refrattaria al trattamento nei pazienti con insufficienza renale cronica, l'attività della renina aumenta. ß-bloccanti adrenergici in grado di ridurre la secrezione di renina. Quasi tutti i β-bloccanti riducono il flusso sanguigno renale abbastanza rapidamente, ma la funzione renale è raramente compromessa, anche con l'uso a lungo termine. Tuttavia, è possibile una lieve diminuzione persistente del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare, specialmente se trattata con beta-bloccanti non selettivi. I β-bloccanti idrofili (atenololo, sotalolo, ecc.) sono solitamente escreti dai reni nelle urine immodificati (40-70%) o come metaboliti. La funzione renale deve essere presa in considerazione quando si somministrano questi farmaci. Nei pazienti con GFR basso (inferiore a 30-50 ml/min), la dose giornaliera di farmaci idrofili deve essere ridotta.

Interazioni farmacologiche

• Con la nomina simultanea di glucocorticoidi e diuretici, la perdita di elettroliti, in particolare il potassio, viene intensificata e aumenta il rischio di ipokaliemia.
• L'aggiunta di farmaci antinfiammatori non steroidei al regime di trattamento riduce l'efficacia della terapia antipertensiva in corso
• La combinazione di farmaci antinfiammatori non steroidei con ACE-inibitori riduce l'effetto ipotensivo di questi ultimi e aumenta anche il rischio di sviluppare insufficienza renale e iperkaliemia
• Quando i FANS sono combinati con diuretici, l'effetto diuretico, natriuretico e ipotensivo dei diuretici è ridotto.

In conclusione, si può affermare che un controllo affidabile della pressione arteriosa è molto importante per i pazienti con malattie renali e allo stato attuale esistono grandi opportunità per il trattamento dell'ipertensione nefrogenica in tutte le sue fasi: con funzionalità renale preservata, nella fase di insufficienza renale cronica e allo stadio terminale. La scelta dei farmaci antipertensivi dovrebbe basarsi su una chiara comprensione dei meccanismi di sviluppo dell'ipertensione e sulla chiarificazione del meccanismo principale in ciascun caso.

Maksudova A.n. – Professore Associato del Dipartimento di Terapia Ospedaliera, Ph.D.

Yakupova S.P. – Professore Associato del Dipartimento di Terapia Ospedaliera, Ph.D.

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L'uso dell'inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina spirapril nell'insufficienza renale cronica, nell'ipertensione e nella nefropatia diabetica

G. L. Elliot
Facoltà di Medicina e Terapia, Università di Glasgow, Scozia

Riepilogo

I dati dei moderni studi clinici sull'ipertensione arteriosa (AT) e le raccomandazioni delle società nazionali e internazionali per il suo trattamento indicano l'importanza di una rigorosa regolazione della pressione sanguigna (BP). Ciò, in particolare, è ben illustrato dal fatto che nel trattamento di pazienti con diabete mellito (DM) con stretta regolazione della pressione arteriosa, gli esiti clinici sono nettamente migliorati con una diminuzione dell'incidenza di complicanze cardiovascolari fatali e non fatali.

Gli studi clinici per il trattamento dell'ipertensione hanno dimostrato che un certo numero di farmaci antiipertensivi riducono con successo la pressione arteriosa, ma esiste una quantità significativa di informazioni secondo cui il trattamento ottimale della nefropatia diabetica e della (micro)albuminuria dovrebbe basarsi sull'uso di ACE-inibitori. Nonostante il dibattito in corso sul fatto che i benefici del trattamento dei pazienti diabetici e ipertesi siano correlati alla riduzione della pressione arteriosa di per sé, è opinione diffusa che l'inibizione del sistema renina-angiotensina intrarenale fornisca un successo maggiore rispetto al raggiungimento dei soli cambiamenti emodinamici. Pertanto, l'ipertensione e la nefropatia nella DM e in altre forme di malattia renale possono essere gestite con gli ACE-inibitori.

Per la selezione di un ACE inibitore specifico nella nefropatia diabetica, non ci sono confronti diretti tra loro. Vi sono prove che lo spirapril è efficace almeno quanto l'enalapril ACE inibitore di riferimento, ma con una tendenza verso una maggiore riduzione della pressione diastolica.

Ovviamente, i pazienti con nefropatia diabetica e/o insufficienza renale cronica sono a potenziale rischio di accumulo del farmaco se l'escrezione è assicurata unicamente dalla filtrazione glomerulare. A questo proposito, spirapril ha dei vantaggi. Sono stati pubblicati dati che dimostrano che lo spirapril(at) non produce cambiamenti marcati nelle concentrazioni end-point (24 ore post-dose) del farmaco, anche nell'insufficienza renale avanzata (GFR).< 20 мл/мин). Таким образом, не требуется модификации лечебного режима и можно не беспокоиться о кумуляции препарата, возможных избыточных действиях и неблагоприятных побочных эффектах его. Можно сказать, что ингибиторы АПФ являются интегральным компонентом лекарственной терапии для пациентов с диабетической нефропатией. При почечной недостаточности желательно назначать такие препараты, как спираприл, поскольку он обладает и внепочечным механизмом выведения, не кумулируется и не дает неблагоприятных побочных эффектов.

Parole chiave: spirapril, insufficienza renale cronica, nefropatia diabetica, ipertensione arteriosa, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina

L'ACE-INIBITORE SPIRAPRIL NELL'INSUFFICIENZA RENALE CRONICA, NELL'IPERTENSIONE E NELLA NEFROPATIA DIABETICA

HL Elliott

Le prove dei recenti studi sugli esiti clinici nell'ipertensione arteriosa (AH) e le linee guida terapeutiche delle autorità nazionali e internazionali hanno posto una chiara enfasi sul controllo "stretto" della pressione arteriosa (BP). Ciò è stato particolarmente ben illustrato nel trattamento di pazienti con diabete mellito e AH in cui il controllo "stretto" della pressione arteriosa migliora chiaramente l'esito con un numero ridotto di eventi cardiovascolari fatali e non fatali. Mentre gli studi clinici sull'AH hanno identificato benefici attraverso la riduzione della pressione arteriosa con una gamma di farmaci antipertensivi, esiste un volume considerevole di prove che suggeriscono che il trattamento ottimale per la nefropatia diabetica e la microalbuminuria dovrebbe essere basato sull'inibizione dell'ACE. È opinione diffusa che l'inibizione dei sistemi renina-angiotensina intra-renale porti a un beneficio maggiore di quello che può essere ottenuto dai soli cambiamenti emodinamici. Pertanto, la gestione dell'AH e della nefropatia sia nel DM che in altre forme di malattia renale ruota attorno alla riduzione della pressione arteriosa attraverso un regime di trattamento basato su ACE-inibitori.

In presenza di insufficienza renale può essere prudente somministrare un farmaco come lo spirapril che ha meccanismi di eliminazione non renali e che ha dimostrato di non avere problemi di accumulo o aumento degli effetti avversi.

parole chiave: spirapril, insufficienza renale cronica, nefropatia diabetica, ipertensione, ACE inibitori

L'ipertensione arteriosa (AH) si trova in circa il 50% dei casi con malattia renale parenchimale, indipendentemente dalla diagnosi di base. Tuttavia, quantitativamente, il diabete mellito (DM) è la causa più comune di disfunzione renale e l'incidenza sia della nefropatia diabetica che della pressione arteriosa elevata aumenta con l'età e la durata della malattia. A qualsiasi livello di pressione sanguigna, un paziente con diabete è significativamente più a rischio di malattie cardiovascolari, e questa è un'ovvia indicazione per un'efficace terapia antipertensiva.

Il beneficio dell'abbassamento della pressione arteriosa nei pazienti ipertesi con diabete è supportato dai risultati di numerosi studi clinici recenti e vi è una quantità significativa di prove a favore dell'uso di regimi terapeutici antipertensivi basati sull'uso dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) inibitori.

In uno studio fondamentale di E. J. Lewis et al. sono stati confermati i benefici del trattamento dei pazienti con diabete di tipo 1 basato sull'uso di captopril in termini non solo di riduzione del tasso di ulteriore deterioramento della funzione renale, ma anche di una significativa riduzione della mortalità e di rallentamento della necessità di terapia sostitutiva renale utilizzando dialisi o trapianto (Tabella 1). Il captopril è stato utilizzato anche nello studio prospettico sul diabete del Regno Unito (UK-PDS), che ha esaminato i benefici della regolazione della pressione arteriosa stretta e allentata nel trattamento di pazienti con diabete di tipo 2. Sulla base dei dati ottenuti per captopril e risultati simili di studi su altri ACE-inibitori, la maggior parte delle raccomandazioni nazionali e internazionali per il trattamento dell'ipertensione hanno identificato gli ACE-inibitori come i farmaci di scelta per i pazienti ad alto rischio di morbilità cardiovascolare e morte a causa della combinazione di ipertensione e diabete.

Tabella 1
Risultati del trattamento con ACE-inibitori in pazienti con DM insulino-dipendente (tipo 1) con nefropatia diabetica

Malattie renali, regolazione della pressione arteriosa e scelta della terapia farmacologica antipertensiva

È noto da tempo che il declino della velocità di filtrazione glomerulare nei pazienti con nefropatia diabetica può essere rallentato da un'efficace terapia antipertensiva e dall'abbassamento della pressione arteriosa. Il risultato degli studi clinici sull'uso degli ACE-inibitori è l'attuale riconoscimento diffuso che gli ACE-inibitori sono il trattamento principale per i pazienti con una combinazione di ipertensione, diabete e nefropatia diabetica o malattia renale. Tuttavia, nella pratica clinica di routine, sorgono una serie di compiti e aspetti aggiuntivi: a) conformità del paziente al trattamento prescritto; b) rigorosa regolazione della pressione sanguigna; c) meccanismi di eliminazione non renale; d) sicurezza e tollerabilità.

Aderenza del paziente al trattamento prescritto. Indipendentemente dal fatto che i pazienti siano diabetici o abbiano altre malattie, sono ugualmente scarsa aderenza alla terapia farmacologica prescritta. Per questo motivo, un ACE-inibitore che può essere assunto una volta al giorno ha un chiaro vantaggio. Detto questo, e nonostante i buoni risultati degli studi clinici, il captopril con la necessità di prescriverlo 2 o 3 volte al giorno non è probabilmente il farmaco di scelta.

Rigorosa regolazione della pressione sanguigna. Ovviamente, indipendentemente dalla frequenza della somministrazione del farmaco, è necessario ottenere una regolazione affidabile della pressione sanguigna 24 ore su 24. Sebbene ciò possa spesso richiedere una combinazione di diversi farmaci, il regime di trattamento deve essere basato su un ACE inibitore in grado di fornire un effetto antipertensivo consistente ea lungo termine. Per quanto riguarda la qualità della regolazione della pressione arteriosa, i risultati di un recente studio indicano che lo spirapril è almeno altrettanto efficace dell'enalapril, sia in termini di entità che di consistenza del suo effetto antiipertensivo.

Meccanismi di eliminazione non renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la ridotta clearance renale può portare ad un eccessivo accumulo del farmaco (o del metabolita attivo), che a sua volta può aumentare il rischio di effetti avversi e possibile tossicità del farmaco. Pertanto, il più preferito è un farmaco che viene completamente o parzialmente eliminato per via non renale (cioè attraverso il fegato).

Sicurezza e portabilità. Ovviamente, ciò che serve è un farmaco che non provochi di per sé un deterioramento della funzionalità renale. Inoltre, nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'incidenza di effetti collaterali o ridotta tollerabilità del farmaco non dovrebbe aumentare.

L'uso di spirapril in pazienti con insufficienza renale

Spirapril è un ACE inibitore con due vie di eliminazione, con circa il 50% di metabolismo epatico e il 50% di escrezione renale. L'effetto del danno renale di varia gravità sulla farmacocinetica di spirapril è stato studiato in dettaglio in pazienti con clearance della creatinina da 11 a 126 ml/min. In questo studio, 34 pazienti sono stati divisi in 4 gruppi in base alla clearance della creatinina: nel gruppo I, la clearance media della creatinina era di 102 ml/min, in II, III e IV - 63, 32 e 17 ml/min, rispettivamente. Sebbene sia stato dimostrato un aumento statisticamente significativo della concentrazione massima (Cmax) e dell'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) in accordo con la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, non è stato possibile rilevare un aumento significativo della velocità minima di filtrazione glomerulare. concentrazione plasmatica del farmaco (C min ) sia dopo una singola dose di spirapril (6 mg) sia a concentrazioni plasmatiche costanti dopo 4 settimane di trattamento con spirapril se assunto una volta al giorno a 6 mg. Pertanto, non vi è evidenza di un significativo accumulo di farmaco anche in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min.

Un'ulteriore caratteristica di questo studio farmacologico clinico è l'evidenza che il grado di ACE-inibizione e di riduzione della pressione arteriosa è stato mantenuto in tutti gli intervalli di funzionalità renale, sia con una singola dose di spirapril che con il trattamento con esso a una concentrazione costante nel sangue. Ad esempio, in condizioni di concentrazione costante, è stato osservato un livello significativamente più elevato di ACE-inibizione durante le concentrazioni massima e minima del farmaco nei pazienti con danno renale più grave (Tabella 2). Tuttavia, non sono stati riscontrati cambiamenti nella funzionalità renale; non vi è stato alcun aumento della frequenza degli effetti collaterali, così come differenze significative nei livelli pressori raggiunti (Tabella 3).

L'efficacia antiipertensiva di spirapril è stata documentata in numerosi studi clinici. Di particolare interesse è uno studio comparativo con l'ACE inibitore enalapril, che ha valutato la risposta a 6 settimane di trattamento. In generale, il grado di riduzione della pressione sanguigna era quasi lo stesso, vale a dire di 13/7 mm Hg. Arte. (rispetto al placebo) per enalapril e 12/10 mm Hg. Arte. per spirapril. Una maggiore diminuzione della pressione arteriosa diastolica durante il trattamento con spirapril è risultata statisticamente significativa (p< 0,01).

Tavolo 2
Inibizione dell'attività dell'ACE alla concentrazione massima e minima del farmaco dopo una singola dose di spirapril e in condizioni di concentrazione costante

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Tabella 3
BP nella posizione seduta dei pazienti dopo 4 settimane di trattamento con spirapril

* R< 0,01 по сравнению с исходными.

Una caratteristica di questo studio è stata la determinazione del rapporto T/P (effetti ipotensivi finali e di picco) come indicatore della durata dell'azione del farmaco (Tabella 4). Per spirapril alla dose di 6 mg, il rapporto T/P era dell'83%, per enalapril alla dose fino a 10 mg - solo il 71%. Quando la dose di enalapril è stata aumentata a 20 mg, il rapporto T/P è aumentato all'82% e il corrispondente valore comparativo per spirapril 6 mg è stato dell'84%. Spirapril al dosaggio standard di 6 mg fornisce un rapporto T/P soddisfacente costantemente superiore a quello ottenuto con il trattamento con enalapril. Questo studio ha riscontrato un altro importante vantaggio pratico: non è necessaria né la titolazione né l'aggiustamento dinamico della dose per ottenere l'effetto antipertensivo ottimale dello spirapril.

Tabella 4
Confronto dell'azione di spirapril ed enalapril - effetto finale/effetto di picco per la PA diastolica

Non ci sono studi su spirapril che coinvolgano un gran numero di pazienti con nefropatia diabetica, ma le informazioni disponibili sono pienamente coerenti con i risultati degli studi su altri ACE-inibitori. Ad esempio, uno studio comparativo di spirapril e isradipina in un piccolo numero di pazienti ha mostrato che spirapril riduce significativamente la proteinuria e non influenza la velocità di filtrazione glomerulare (Tabella 5). Al contrario, l'uso di isradipina è stato associato ad un significativo aumento della proteinuria e ad una tendenza al peggioramento della filtrazione glomerulare.

Tabella 5
Trattamento della nefropatia diabetica: risultati comparativi di spirapril e isradipina dopo 6 mesi di trattamento

Trattamento combinato con spirapril.

È noto che il trattamento farmacologico combinato è necessario in oltre il 50% dei pazienti con ipertensione essenziale (ipertensione). I benefici del trattamento combinato sono stati dimostrati nello studio UKPD, in cui i pazienti che hanno ricevuto un rigoroso controllo della pressione arteriosa hanno sperimentato una significativa riduzione del 24% nella somma degli endpoint correlati al diabete rispetto a quelli dei pazienti che hanno ricevuto un controllo meno rigoroso della pressione arteriosa (p< 0,005). Это включало достоверное снижение (на 44%) случаев инсульта, а также недостоверное снижение (на 21%) частоты возникновения инфаркта миокарда, уменьшение на 18% общей смертности . Чтобы достигнуть этих успехов более чем у 60% пациентов, требовалось применение двух лекарственных препаратов или более. Комбинации ингибиторов АПФ и диуретиков были широко использованы при лечении больных СД с АГ.

Recentemente, le combinazioni di ACE-inibitori e bloccanti dei canali del calcio sono diventate sempre più comuni a causa della combinazione della loro azione antipertensiva e dell'assenza di effetti metabolici indesiderati a lungo termine.

Abbiamo studiato l'effetto del trattamento con spirapril in combinazione con il bloccante dei canali del calcio isradipina sulla pressione sanguigna, l'ipertrofia ventricolare sinistra e la funzione renale. Sulla base delle misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa in uno di questi studi, questa combinazione ha prodotto i livelli più bassi di pressione arteriosa, in particolare la pressione arteriosa sistolica, che era significativamente inferiore rispetto a entrambi i farmaci da soli. I livelli medi (approssimativi) di pressione arteriosa raggiunti quando si combina spirapril con isradipina erano 132/88 mm Hg nelle misurazioni giornaliere. Arte. e di notte misurazioni 130/80 mm Hg. Arte. La monoterapia con ciascuno di questi farmaci non ha permesso di raggiungere il livello di pressione arteriosa sistolica inferiore a 140 mm Hg. Arte.

Conclusione.

I pazienti con una combinazione di ipertensione e diabete sono ad alto rischio di malattie cardiovascolari. Esistono prove che la terapia antipertensiva non solo inibisce l'ulteriore progressione del danno renale, ma migliora anche gli esiti riducendo la morbilità e la mortalità cardiovascolare. Questo non è così ovvio per altre malattie renali, ma le prove disponibili sono coerenti con il concetto che un buon controllo della pressione arteriosa è una parte centrale della gestione dei pazienti con ipertensione e malattie renali.

Il vantaggio di spirapril è la possibilità di assumerlo una volta al giorno, nonché il fatto che non si accumula in misura apprezzabile in presenza di funzionalità renale compromessa. Per questo motivo, come farmaco di scelta si preferisce un farmaco con un meccanismo di doppia eliminazione e lo spirapril non ha dimostrato di mostrare un accumulo significativo del farmaco anche in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

Pertanto, lo spirapril è un farmaco di prima scelta per i pazienti con ipertensione e danno renale, compresi i pazienti con nefropatia diabetica.

LETTERATURA
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